CN102781490A - 复合基质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及复合基质，所述复合基质包含具有两个表面的增强纺织品部分，所述两个表面在其至少90%的相应表面区域上涂覆有至少第一层，所述第一层包含至少一种可吸收高分子以及相对于第一层的总重量，所述第一层的胶原含量为50-100wt%；本发明还涉及包含这种基质的假体和制备所述基质的方法。

Description

复合基质
技术领域
本发明涉及复合基质，其包含增强纺织品部分，所述增强纺织品部分全部或部分地涂有至少一种高分子，特别为可吸收生物聚合物。具体地，所述基质可在外科手术和假体领域中使用。所述基质因此可使得有可能形成假体，所述假体可用于外科手术中，特别是心血管外科手术，例如为了代替动脉；用于内脏外科手术中，例如为了治疗疝或腹脏突出，特别是作为壁加强物；或者用于矫形外科手术中，例如为了全部或部分地代替腱或韧带。
背景技术
医用纺织品一般为来自纺织业的可植入材料。这种医用纺织品可旨在用于物理加强受损的组织，特别是在外科手术或创伤后。它们可例如用于修复支持组织，例如腹膜、肌肉壁或基本关节组织如腱或韧带。特别对于这些类型的组织，硬医疗装置(特别是金属制造的硬医疗装置)一般不能使用，因为它们的机械性能与周围组织的机械性能差别太大，以及软医疗装置(其一般为可吸收的)一般具有不足的机械抗性。
医用纺织品具体可用于心血管外科手术，特别用于代替动脉；用于内脏外科手术，特别作为壁加强物，例如用于治疗疝和腹脏突出；以及用于矫形外科手术，具体地，用于代替腱或韧带。
在内脏外科手术中，待治疗的病理经常为疝和腹脏突出。在腹部大外科手术特别是剖腹术后，腹脏突出经常发生。
对疝和腹脏突出的治疗目的是封闭开口和恢复腹壁的功能。这些治疗最常见的是外科手术以及由放置被称为壁加强物(也被称为加强网眼、网、补片或幕)的医用纺织品组成。
第一种壁加强物在二战后出现。使用的外科手术材料包括例如聚乙烯基醇；聚乙烯；聚丙烯
Figure GDA00002083316300011
氟化有机聚合物，例如聚四氟乙烯(PTFE)；聚酰胺，例如尼龙；和高分子密度饱和聚酯，例如
Figure GDA00002083316300012
这些柔性材料经常触发严重的炎性反应。而且，正是炎性反应导致网眼被纤维和抗性胶原组织居留，其确保壁的坚硬度。炎性反应(其为居留所必需)能够并且确实经常产生不希望的副作用如硬疤、应答传播和/或全身性不良反应。
现今，存在两种定位加强物的方法：可将加强物置于腹膜前的位置，即，在腹膜的深肌肉层中，或者置于腹膜内的位置。可根据待实施的修复类型选择方法。一般而言，由于组织的完全破裂，腹脏突出的治疗涉及在腹膜内定位材料，而疝的治疗涉及腹膜前定位，因为内部肌肉层放松而不必涉及腹膜的破裂。
然而，所述选择也可由以下事实支配：适于腹膜内定位的材料具有不令人满意的性质和/或特征，特别是在以下方面：在面对内脏的侧面上粘附的激活。
结果，腹膜内定位意味着，纺织品的与腹壁接触的侧面稳固地锚定至壁，如腹膜前定位一样，以及，外部侧面限制粘附的形成，特别是在邻近内脏和组织的情况下。然而，目前的产品在这些特征方面通常不令人满意，以及具体地，不同时具有这种特征和以下特征：能够得到令人满意的加强和结疤。
更精确地，现今，大部分壁加强物置于腹膜前位置。置于腹膜内位置的植入物极少。然而，在后者的情况中，存在两种用于防止或者在很大程度上限制粘附的策略：
-用合成物质如PET、有机硅或PTFE涂覆一个侧面，和/或
-用生物抗粘附产品如胶原或多糖衍生物涂覆一个侧面，例如，Parietex
Figure GDA00002083316300021
现今最常用的产品之一，其为通过在一个侧面上涂有抗粘附胶原膜的三维聚酯纺织品形成的假体。
包含涂覆的合成材料的植入产品是不可吸收的。它们因此不能被整合，并变为紧靠腹壁的异物，很明显其可导致不希望的反应。事实上，在具有基于有机硅的合成涂层的假体的情况中已经明显地观察到这种情况。
涂有可吸收材料的产品似乎表现稍好。然而，它们的主要问题之一涉及可吸收层。事实上，操纵抗粘附层的组成和吸收时间以协调抗粘附和在它的表面上形成新腹膜是相当复杂的。而且，作为使用的多糖和交联剂的功能，也可发生炎性反应，由于它们的“连接体生成(adhesiogenic)”能力，其在内脏侧上可相当有害。
然而，在肌肉侧上，仅在一个侧面上涂覆的产品，并且特别是涂有抗粘附生物产品的那些产品，使用发炎作为锚定机制，但是这可导致不希望的反应(如上所述)。
最近，使用快速再吸收抗粘附生物产品的涂覆可为有害的，例如在以下方面：确保抗粘附效果持续足够长的时间和/或通过在表面上形成腹膜的薄层而使得纺织品整合终止。
在矫形外科手术中，代替或加强受伤的腱和/或韧带的操作是常见的。损害的范围可从纤维的简单拉伸，至若干纤维破裂而未断开，或者至完全破裂。
扭伤为一些最常见的事故，涉及对韧带的损害而不永久损失关节的正常功能。这使扭伤区别于脱位，在脱位中，关节永久地失去正常功能。
扭伤具有数个阶段：当韧带仅为拉伸时，简单地扩张；纤维束破裂，但是其它纤维束健康；以及最终整个韧带破裂。取决于损害的程度，可将扭伤分为温和，或者严重(在韧带破裂的情况中)。
最公知的韧带破裂是膝的前十字韧带(ACL)的破裂。踝扭伤通常通过简单的固定处理，而ACL破裂经常需要外科手术和修复。
具有两种基本的ACL重建技术，这两种技术均牵涉自体移植物的植入：
-Kenneth-Jones技术，其使用骨-膑腱-骨移植物，其中髌骨韧带取自髌骨和前胫骨结节，和
-半腱肌(腘腱)技术，其采用来自内股的股薄肌和半腱肌的下端的纯腱移植物。
移植物为惰性元件，被剥夺了血管化和神经支配，以及它的初始抵抗使得患者足以从夹板迅速前进至小心地步行。“韧带化(ligamentization)”的生物过程帮助将移植物整合至关节中，同时提供稳定膝所需的强度。
各种问题可导致自体移植失败，例如技术错误和成熟化或韧带化失败。在所有情况中，这种类型的移植需要供区，通常为手术的膝，有时为对侧膝，这增加所述位置的发病率、操作的持续时间和止血带使用的持续时间。在复发的情况中，供区的可用度可变得严重。
为了减轻该问题，同种异体移植(在美国最常用，益处为大量FDA批准的组织库)避免了对自体供区的依赖。同种异体移植的缺点涉及与它们的来源(器官提供患者)相关的危险，涉及必需的后勤、它们较慢的成熟化、感染和潜在的排斥，以及消毒、保存和免疫原性降低处理导致的移植物损坏。在二十世纪八十年代常常使用经常含有纺织品如尼龙、大可纶(Dacron)或戈尔特克斯(Goretex)或者碳的合成移植物，但是迄今为止，它们的对骨导致的磨损的低耐性、频繁诱发滑膜炎和它们的弱整合能力已经使它们的使用无价值。
因此仍需要复合基质，用于制造假体，特别是仿生假体，其便宜、有效、耐受良好、导致很少的不希望的副作用或不导致不希望的副作用、机械上耐牵引、缝合和磨损，其具有能够得到良好的粘附和/或良好的细胞居留并因此使组织能够与材料整合的部分和/或其也具有能够得到令人满意的滑动和/或很少或没有细胞或组织粘附的部分，其全部或部分地可吸收，其在缝合时不滑动，其在操作中如果需要重新定位的话可移动和/或其可容易地使用，具体地由外科医师容易地使用。
具体地，仍需要可容易植入的假体，其提供有效的壁增强或韧带增强，同时将不利影响最小化，例如通过导致很少的炎症或不导致炎症，以及通过使纺织品得到令人满意的细胞居留，同时防止粘附，视情况而定。
发明内容
因此本发明的目的是解决上述问题的全部或部分。
根据第一方面，本发明具有复合基质作为目标，所述复合基质包含增强纺织品部分，所述增强纺织品部分的两侧的相应表面的至少90%被至少一个第一层覆盖，所述第一层包含至少一种可吸收高分子，或者由至少一种可吸收高分子组成。
所述第一层可在纺织品的每侧上包含两个相同的层或者相反地，在每侧上包含不同的层。在后一种情况中：
-可吸收高分子可为相同的，在这种情况中它可例如与不同的组分关联或在每层中以不同的浓度存在，或
-可吸收高分子在每层中可为不同的。
这些可吸收高分子特别为生物源的、合成或半合成源的，或者半合成源的，以及特别地，具有与生物源的高分子接枝的合成部分。
在本发明的上下文中，“生物源的高分子”是指从活体物质提取的聚合物或其合成等价物，任选地通过物理、化学或酶促方法修饰它的化学结构，只要这些修饰基本上不改变在本发明中的有用性质即可。
生物源的可吸收高分子可选自：
-蛋白质，具体地，分子量大于或等于10,000Da的蛋白质，或聚氨基酸，具体地，分子量大于或等于1,000Da的聚氨基酸，
-多糖，具体地，具有至少10个糖单元和/或分子量大于或等于1,500Da的多糖，和
-核酸，具体地，具有至少40个核苷酸和/或分子量大于或等于10,000Da的核酸。
在本发明的上下文中，“合成高分子”是指通过化学合成得到的聚合物，而不是从活体物质提取的，以及具体地，不是生物源的高分子的合成等价物。
可吸收合成高分子可选自：
-聚乳酸、聚乙醇酸或其混合物，和
-杂聚或均聚的合成聚氨基酸，例如聚赖氨酸。
在本发明的上下文中，“可吸收”是指在给定的时间内通过活生物体的细胞和酶系统分解的高分子，具体地，通过与生物流体接触和响应于环境的化学变化(例如pH的变化)的水解，或者通过酶攻击，从而导致低聚物、单体、单体片段和/或组成元件的释放。
具体地，本发明的可吸收材料可为这样的材料，即，当将其置于目的地或皮下时，具体地在大鼠中，最终完全消失，特别是在18个月或较少时间内，具体地在12个月或较少时间内，具体地在8个月或较少时间内，甚至在4个月或较少时间内，以及在某些情况中在2个月或较少时间内最终完全消失。
而且，在大鼠中皮下植入10天，特别为20天，特别为30天，甚至40天后，与最初干重相比，可吸收材料可保存至少80%，特别为至少90%的干重。
具体地，可吸收材料的演变可通过以下方法测量：在小鼠或大鼠中皮下植入1cm2试验基质，然后测量某些参数，特别是作为植入时间的函数的重量损失，具体地，以核实是否所述材料以本说明中限定的方式演变。
增强纺织品的密度可大于或等于10g/m2，特别是大于或等于15g/m2，并且特别是大于或等于20g/m2。
增强纺织品的密度可小于或等于400g/m2，特别是小于或等于300g/m2，并且特别是小于或等于200g/m2。
增强纺织品的密度可为15-400g/m2，特别是20-200g/m2。
根据第一变型，增强纺织品可为非吸收性的。具体地，纺织品包含以下物质或由以下物质组成：聚丙烯、聚酯和/或聚氨酯。
根据另一变型，增强纺织品为可吸收的。具体地，纺织品包含以下物质或由以下物质组成：至少一种生物源的可吸收高分子和/或至少一种合成或天然聚合物如胶原、壳聚糖、蚕丝、聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸交酯(PGA)，及其混合物。
具体地，可吸收增强纺织品可为这样的纺织品，即，当将其置于目的地或皮下时，具体地在小鼠或大鼠中最终完全消失，具体地在18个月内最终完全消失。
具体地，可吸收增强纺织品的演变可通过以下方法测量：在小鼠或大鼠中经皮下或肌内途径植入1cm2试验基质或单独的增强纺织品，然后测量某些参数，特别是重量损失。
增强纺织品(可吸收或不可吸收的)可为二维或三维的。“三维”是指包含数种厚度的丝线的纤维。
增强纺织品可为非织造的、机织的或针织的。
第一层可覆盖至少90%，特别是至少95%，特别是至少99%，甚至100%的增强纺织品部分的表面。
第一层可与纺织品直接接触或通过中间层与纺织品分离。所述中间层可具有任何性质。
根据一种具体变型，第一层和/或中间层不是透明质酸和羧甲基纤维素的混合物。
第一层可通过各种类型的涂覆技术得到。
表面涂覆可产生这样的基质：其中第一层覆盖增强纺织品，而深涂覆产生这样的基质：其中第一层同时整合在增强纺织品中和涂覆增强纺织品。具体地，在后一种情况中，纺织品可为三维的。
第一层可为非织造的。相当特殊地，第一层包含纤维或者甚至由纤维制成，并且特别地，不包含丝线。
测定是否纺织品完全涂覆的一种方式是使产物或基质水合；如果涂覆彻底或完全，则纺织品不再能够通过触摸感觉到。根据另一种变型，如果根据测定，最终产物在20°C不透水达至少5分钟，则纺织品被完全涂覆。
第一层可包含以下物质或由以下物质组成：胶原类型I、I+III、III和/或IV，聚氨基酸，例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸，糖胺聚糖，特别为硫酸化糖胺聚糖，和天然或改性多糖，例如糖原和支链淀粉，特别是不同于透明质酸和羧甲基纤维素的。
第一层可包含以下物质或由以下物质组成：腱的酸性纤维胶原，特别是在2009年4月28日提交的专利申请FR 09/52768中描述的胶原，或含有可变比例的酸溶性胶原和/或端胶原(atelocollagen)的皮肤的酸性纤维胶原。所述胶原，例如在专利申请FR 09/52768中和下面描述的那些，可提供抗粘附层。
相对于第一层的总重量，第一层包含的胶原(特别是在专利申请FR09/52768中描述的胶原)比例可为50-100重量%，特别为75-100重量%，并且特别为90-100重量%。
特别地，第一层的胶原为交联的，具体地用戊二醛、甲醛或氧化多糖交联，具体地如专利申请FR 09/52768中所述。
第一层，具体地当所述层具有抗粘附性能时，可包含以下物质或由以下物质组成：胶原，特别是在专利申请FR 09/52768中所述的胶原，特别是补充有聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸的胶原，相对于第一层的总重量，所述聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸的浓度为0.001-50重量%，特别是0.001-30重量%。在本说明的上下文中，在专利申请FR 09/52768中所述的胶原为抗粘附物质。
当第一层包含胶原(特别是在专利申请FR 09/52768中所述的胶原)时，它也可包含琥珀酰化胶原，具体地，混合在一起的胶原和琥珀酰化胶原。所述琥珀酰化胶原可改善抗粘附质量和/或使表面在细胞居留方面更“排斥”。
第一层的外表面可覆盖有改善第一层的抗粘附能力的产品，特别是接枝有改善第一层的抗粘附能力的产品，或者在结构中包含改善第一层的抗粘附能力的产品。具体地，所述产品可选自合成甘油三酯，胶原，所述胶原为变性的或非变性的，接枝有脂肪酸的胶原，特别是如专利申请FR 2877669中所述的胶原，特别是琥珀酰化胶原，和/或接枝有硬脂酸的胶原、聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸。
在本发明的上下文中，“在结构中包含”意味着均匀分布在所述结构(特别是第一层)中。
第一层的干厚度可为10-200μm，特别为30-120μm。干厚度意味着相对于第一层的总重量，含水量小于或等于25重量%。
第一层的密度可为大于1-20mg/cm2，并且特别是3-12mg/cm2。
第一层的溶胀率可小于6，特别是2–6。
溶胀率可按以下方式测量：将20mg产品在37°C浸没在pH 7.4的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，保持60分钟。在60分钟后，用吸收纸除去过量的水并将样品再次称重。溶胀率通过潮湿产品重量与干燥产品重量的比率来计算。
第一层(特别是当它被交联时)单独地(即无纺织品支撑物)具有的缝合强度可为大于1N，特别为1-2.5N。当然，一旦与增强纺织品组合，缝合强度将大得多。
而且，第一层的弹性至少等于增强纺织品的弹性，即，增强纺织品的最大延长不使第一层破裂。
这种破裂能够在视觉上明显检测到，明显地，用裸眼明显检测到这种破裂。
第一层(特别是当它被交联时)单独地(即，无纺织品支撑物)具有的拉伸强度可大于2MPa，特别为4-7MPa。当然，一旦与增强纺织品组合，拉伸强度将大得多。
第一层和与纺织品有关的其它层(如果需要的话)的重量(干)的范围可为10-600重量%，特别为10-400重量%，相对于纺织品的重量。
特别地，第一层包含交联胶原，特别是用戊二醛、甲醛或氧化多糖交联的胶原，特别是如专利申请FR 09/52768中所述的胶原。
因此，复合基质可在它的第一层中包含通过以下方法得到的胶原：通过用氨气处理，在含有在酸性pH不反应的醛交联剂的酸性水溶液中使胶原凝结和伴随地交联，特别地，如专利申请FR 09/52768中所述。
第一层，特别是包含胶原或由胶原组成时，所述胶原具体为交联胶原，具体为用戊二醛、甲醛或氧化多糖交联的胶原，具体如专利申请FR 09/52768中所述的胶原，所述胶原可任选涂有至少一种改善抗粘附能力的产品，特别地，如下面定义。所述第一层任选涂有至少一种改善抗粘附能力的产品，例如改性胶原如琥珀酰化胶原和/或聚氨基酸，干重可为纺织品重量的10-600重量%，特别为10-400重量%。
机械应力(缝合强度和应力)的测量值可在阻尼的(dampened)5mm宽试管上使用拉伸强度试验台测量。在缝合方面，使3/0编织的聚酰胺缝合丝线穿过所述膜，然后使用拉伸强度试验台测量施加以破坏缝合的最大力。
第一层的胰蛋白酶酶降解百分数(其与厚度和交联率有关)低于60%，具体为20-35%。
为测定胰蛋白酶酶降解，将重10mg-20mg的产品碎片浸没在3ml pH7.6的1X PBS中，然后将500单位的胰蛋白酶添加至样品。在48小时的降解后，可将经消化的样品收集，脱水并称重。然后可计算相对于起始重量的重量损失。
根据一个变型，纺织品具有两个侧面，内部侧面和外部侧面，以及覆盖外部侧面的第一外层与覆盖内部侧面的第一内层相同。具体地，两个侧面具有抗粘附性能。
根据另一个变型，其中纺织品具有两个侧面，内部侧面和外部侧面，覆盖外部侧面的第一外层与覆盖内部侧面的第一内层不同。在本发明的上下文中，“外部”表示朝向内脏放置的侧面以及“内部”表示朝向肌肉放置的侧面。
具体地，一个侧面具有抗粘附性能以及另一个具有粘附性能。有利地，外部侧面具有抗粘附性能，即，涂有如上定义的第一抗粘附层，以及内部侧面具有粘附性能，即，涂有如下定义的粘附层。
抗粘附侧面可包含如上面和在实施例中定义的第一抗粘附层。
粘附侧面可包含以下物质或由以下物质组成：覆盖纺织品部分的表面的粘附层，或任选地，覆盖纺织品部分的表面上的抗粘附层的粘附层。一旦阻尼和/或施加粘附强度，所述粘附层特别不可光滑，即，一旦将产品定位，必须施加垂直力以移动它和/或当平行于平面施加力时，特别为合理的力，例如缝合时用手施加的力，产品不移动。
具体地，所述粘附层可允许细胞居留，甚至促进细胞居留。
所述粘附层防止基质和假体在其定位的组织上滑动，这允许例如缝合而不必用另外的装置支撑基质或假体。特别地，这可使得有可能缝合或钉住基质或假体，而无需来自组织的另外支撑或无需固定至组织。
另外，所述粘附层允许置于组织上的基质或假体剥离或脱离。
所述粘附层也可使得有可能在它的侧面上募集细胞，特别是通过激活成纤维细胞繁殖。这可使得有可能得到更有序和/或更快速的募集，具体地，得到与天然组织的性质更相似的性质。不希望被这种理论束缚，似乎这种粘附层导致“受控的”发炎，其导致这些改善的特征。
所述粘附层可包含以下物质，甚至由以下物质组成：相对未结构化胶原，例如明胶、变性胶原、端胶原，所述胶原任选通过传统交联方式弱交联，聚赖氨酸，和/或多糖，例如壳聚糖，特别地，具有低分子量的多糖，所述多糖能够被氧化，使得交联率为0.001-0.5CHO/胶原NH2，优先为0.005-0.2CHO/胶原NH2。
粘附侧面可包含涂有如上定义的粘附层的抗粘附层，如上面和在实施例中所定义以及具体地在专利申请FR 09/52768中所描述。
第一抗粘附层可为光滑的和/或无孔的。
具体地，特别是在抗粘附层的情况中，大部分高分子，即，以干重计至少50%，特别为至少75%，特别为至少85%，甚至至少90%并且更特别为至少95%，或者全部高分子为通过如法国专利申请FR 09/52768中所述的方法得到的胶原。
特别地，“如法国专利申请FR 09/52768中所述”指的是下述内容。
制备腱的酸性纤维胶原的方法可包括以下步骤：
a)将猪、小牛、羔羊、小驴的腱或其混合物在0.1-0.5M乙酸水溶液中溶胀至少7天，
b)机械碾磨所述腱，得到水悬浮液，
c)从步骤b)的水悬浮液沉淀和洗涤纤维胶原，以及
d)将胶原脱水。
具体地，纤维胶原的提取可用小于10个月的动物的腱并且更优先用小于10个月的猪的腱实施。
然后第一步骤可包括从小于10个月的猪的脚除去腱(腱也可取自小牛、羔羊和小驴)，清洁，最大地清除结合组织和其它非腱组织，然后将腱切成大概长1cm的片并用水漂洗这些片。
溶胀可在乙酸浴中在搅拌下进行至少7天至最多15天，特别为15天，乙酸浓度为0.1M-0.5M，并且具体为0.3M，比率为1kg腱在20升至30升，特别为25升的体积中。
第二步骤可包括温和碾磨，从而使长腱纤维能够从溶胀腱碎片释放。一定体积的含溶胀腱碎片的溶胀浴的碾磨以3,000rpm实施例如2分钟，然后实施以下步骤：每个步骤包括用水稀释介质，接着在相同条件下碾磨，直到得到干物质浓度为4.8g/kg-6.5g/kg的糊。
第三步骤可包括从碾磨步骤的糊沉淀纤维胶原，和根据标准方法纯化。该步骤可包括一次或多次用最终浓度为0.45M-1.2M，并且更特别为0.6M的氯化钠沉淀，和一个或多个洗涤0.45-1.2M(特别为0.6M)NaCl溶液中的沉淀胶原的步骤。通常，还设想以下步骤：在1N氢氧化钠溶液中在20°C病毒失活1小时。通过它的对非胶原蛋白的水解作用，该步骤构成补充纯化。在该步骤的末尾，可实施用0.6M NaCl的新洗涤。为了使胶原脱水和消除盐，然后可实施丙酮处理以导致干纤维。
由于高含量的长纤维而不含组织碎片，这种施用于腱的特殊方法导致不同于现有胶原的胶原，同时在所有情况下维持一部分胶原可溶。
酸性胶原可通过包括以下步骤的方法形成：
a)制备包含0.05-3重量%酸形式的胶原的水溶液，
b)模制(molding)或流延(casting)胶原水溶液，
c)通过用氨气处理使胶原水溶液凝结，
d)消除氨并得到胶原物质。
具体地，用于形成胶原的方法包括以下步骤：
a)制备酸形式的胶原水溶液，
b)添加在酸性pH不反应的醛交联剂，
c)模制或流延胶原水溶液，
d)通过用氨气处理凝结和交联胶原水溶液，以及
e)消除氨并得到胶原物质。
第一步骤包括胶原水溶液的制备。“胶原水溶液”也包括胶原悬浮液。
“酸形式的胶原”是指大部分羧基官能团质子化的胶原，以及其在水溶液或水悬浮液中具有酸性pH。
胶原物质可使用酸性纤维胶原。
“纤维胶原”是指这样的胶原：其中胶原分子几乎不个体化或完全不个体化，以及其因此包含由通过弱的和共价的键天然互联的胶原分子组成的纤维和原纤维，和所述结构的聚集体。特别地，纤维胶原由大粒子(当含水时大部分大于5μm)组成，其通过悬浮在含水介质中得到均匀悬浮液。
特别地，纤维胶原可为皮肤纤维胶原或腱纤维胶原。皮肤纤维胶原包含相对短的纤维(由于组织的天然组织)、酸溶性胶原和小的聚集体。腱胶原包含长纤维和极低可溶性胶原。
纤维胶原可为腱纤维胶原，优选为猪腱纤维胶原并且更优选为小于10个月的猪腱纤维胶原。
具体地，腱的酸性纤维胶原根据上述方法制备和具有长纤维。
因此第一步骤由在水中增溶胶原组成以及根据文献中所述的标准方法实施。当胶原为酸性纤维胶原时，该步骤悬浮由微原纤维胶原和保持原纤化必需的结构的所谓的可溶性胶原包围的纤维。
通常，胶原水溶液包含0.05重量%-3重量%胶原，并且优选包含0.05%，0.1%，0.8%，1%，1.5%，2，2.5%至3%胶原。有利地，水溶液包含0.8重量%胶原。这种增溶通常在水中通过机械搅拌优选在减压下进行。也可将悬浮液或溶液在30°C-100°C的温度加热2–20分钟，以部分或完全地变性胶原。
所述方法使得有可能根据在模制或流延期间选择的形式得到各种胶原材料。胶原材料因此可特别地采取膜(membrane)、基质、膜层(film)、丝线、凝胶、管或海绵体的形式。
胶原水溶液的流延或模制是本领域技术人员公知的并描述在文献中。第二步骤因此是胶原溶液在模具中的流延或模制，厚度根据希望的材料和根据模具的表面积改变。
胶原膜是由含一定比例的纤维和原纤维的胶原的均匀悬浮液或溶液在平坦模具中干燥得到的二维材料。胶原可为交联的或非交联的。干燥的悬浮液的浓度决定最终材料的厚度，其可为几微米至几百微米。
胶原膜是均匀胶原溶液在平坦模具中干燥得到的二维材料。胶原可为交联的或非交联的。干燥的溶液的浓度决定最终材料的厚度。可将膜层和膜折叠以形成套筒，如果需要的话，可将其通过缝合或胶合封闭。厚度可为几微米至几百微米。胶原管为中空三维圆柱形物体，其壁可为胶原膜或膜。管可通过围绕模具成形或通过挤出得到。胶原可为交联的或非交联的。壁厚度由在模具上沉积的或在挤出溶液中使用的胶原量决定。
为得到膜或膜层，将胶原溶液沉积在平坦模具上，以在溶液或悬浮液干燥后得到二维材料。膜层或膜通过溶剂的蒸发得到。
胶原管通过以下方法得到：将溶液或悬浮液沉积在圆柱模具上并干燥或冻干。
为得到海绵体，将溶剂通过冻干移除，而非通过蒸发液体形式的溶剂。
使用氨凝结和形成胶原已经是已知的，但是一般而言，例如，在挤出过程中使用氨凝结溶液或凝胶是一个问题。氨处理因此非常迅速和在浴中。本发明方法依靠在胶原溶液中扩散氨的速度，该速度主要取决于所述碱在溶液表面上的浓度。胶原和氨接触足够长的时间，以使得胶原在整个处理溶液中凝结并原纤化。这制备了这样的胶原材料：其在拉伸强度、弹性和缝合强度方面的机械性能不能用现有技术的方法得到。
第三步骤因此是通过以下方法凝结胶原：用氨处理，持续足以凝结和原纤化胶原的时间。通常，氨处理持续时间为4，8，12，24，36至48小时。优选地，处理时间长于24或36小时。
应调节氨量，以使得胶原凝胶的pH从酸性pH提高至pH至少大于8。事实上，当胶原凝胶达到至少大于8的pH时，胶原交联开始。这种长时间处理使得胶原pH能够逐渐提高，从而不仅导致它的凝结，而且导致它的原纤化。根据使用的胶原纤维的长度，这种原纤化形成网眼，其给予产品机械抗性和弹性。
在一个优选实施方案中，氨气从氨溶液制备，氨气从氨溶液释放。用至少30%氨溶液，在10°C-25°C的温度，通常得到适合的量的氨气。优选地，该步骤以下面的方式在密封容器(enclosure)中实施，即，使得氨气在容器中传播并与胶原溶液接触，所述胶原溶液不接触氨溶液。
处理所得胶原凝胶以消除过量的氨，并将其按原样保存或脱水。为此，可将凝胶置于配有除水系统和/或氨吸收剂的容器中。在消除过量的氨之后，膜、膜层和管通过在干燥空气流下使凝胶脱水得到，而海绵体、3-D基质或管也通过冻干凝胶得到。凝胶可维持在水合状态。
在这种制备胶原材料的方法中，原纤化过程在高粘性液体介质中进行。这种原纤化从外部朝向溶液内部进行并随着氨扩散导致的pH提高在深度上渐进。它在pH达到大于4-5的值时发生。氨蒸气法的优点是，产品不需要浸没在中和溶液中，其节省时间并提高收益率和均匀性。
当希望增加胶原医疗器材的吸收时间和强化机械性质时，必须将胶原材料交联。存在大量本领域技术人员公知的胶原交联方法。它们主要分为两类：物理交联，例如，热脱水，和通过添加或掺混交联剂的化学交联。最常见的胶原交联剂是醛试剂，特别为甲醛和戊二醛。当然，这些交联方法可在上面得到的胶原材料上使用。
因此，通过交联加工，可将胶原或胶原材料的机械抗性提高。因此这种交联步骤在所述方法最后的步骤d)后实施，从而得到胶原材料。它例如通过以下方法实施：将胶原材料浸没在包含选自甲醛、戊二醛、氧化糖原和氧化支链淀粉的交联剂的浴中。
在一种特别有利的方式中，相反，交联可在单一步骤中但是与胶原凝结和原纤化一起按顺序进行。在这种情况中，将在酸性pH不与胶原反应的醛交联剂引入起始胶原溶液中，然后实施氨处理以得到至少大于8的pH。
醛交联剂优选选自多糖，并且更特别地，氧化多糖。优选地，醛交联剂选自氧化糖原和氧化支链淀粉。在本发明方法中可使用的交联剂例如为本领域技术人员公知的氧化淀粉、氧化右旋糖酐和氧化纤维素。优选地，醛交联剂为氧化糖原。
按比例添加交联剂，使得醛交联剂的CHO与胶原的NH2的比率为0.05，0.1，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5至5。交联剂的比例可由本领域技术人员根据希望的交联比率来调节。应引入到胶原溶液中的交联剂的量因此可通过使用本领域技术人员的一般知识确定。
优选地，下一步骤是制备选择的氧化多糖的浓缩(15%)水溶液。添加的交联剂的氧化速率和量根据希望的吸收和寻求的机械性能来确定。因此可按完全受控和可复制的量将交联剂添加至胶原(差别为例如，通过福尔马林蒸气，或者通过浸没在浴中交联)。这里，仅引入的交联剂可反应。在流延或成形之前，即，在减压下均化结束时，将交联溶液添加至胶原溶液。所得介质为胶原和交联剂的均匀混合物，但是在二者之间的键合未形成，因为整体未达到碱性pH。下列步骤与胶原原纤化的步骤相同；原纤化和交联连续地和以此顺序进行。
本领域技术人员将能够调节氨量和暴露时间以实现希望的原纤化和交联。
因为数个原因，所述方法的该步骤是卓越的。
通过醛多糖交联已经描述在文献(Gagnieu CH和Forest PO，EP 0862468)中。这种交联可通过以下方法进行：浸没产品以在氧化多糖溶液中交联，或将氧化多糖引入到产品中，然后将干燥产品浸没在能够发生交联反应的浴中(pH提高)。通常，使用缓冲剂改变pH，以及考虑到公知的交联原理(Maillard反应→交联剂的CHO与胶原的NH2反应)，避免使用本身具有氨基残基的碱改变pH。因此，在氨的存在下，理论预测，氧化多糖将与氨的胺反应，并结果变得失活。因此交联不能发生。
实际上变成，氨的存在确实改变了胶原凝胶允许原纤化并且交联的pH。以完全意料不到的方式，交联以有效的速度进行，因为Maillard反应(其不得不在氨和交联剂的醛之间发生，从而使交联剂失活)不存在，或者程度低，或者与氧化多糖的醛基和胶原的赖氨酸的胺之间的交联反应相比没有竞争力。这通过以下事实得以证实：以此方式交联的材料在酸性含水介质中不再可溶，以及与非交联材料相比，在接触蛋白水解酶时呈现较少的降解，以及，水合形式的材料的机械性能，并且特别是机械抗性，与非交联材料相比也改善。
根据另一方面，本发明还具有一个目的，即，制备基质的方法，所述方法至少包括以下步骤：
-用层涂覆增强纺织品的至少90%，特别为至少95%，特别为至少98%，甚至全部外部表面，所述层包含至少一种可吸收高分子，特别是如上定义的至少一种可吸收高分子，甚至由至少一种可吸收高分子，特别是如上定义的至少一种可吸收高分子组成，以及
-回收由此得到的基质。
具体地，使用这种方法以得到本发明的基质。
具体地，所述基质可通过包括以下的方法得到：用氨气处理第一层，所述第一层包含酸性胶原和在酸性pH不反应的醛交联剂。
更具体地，用于制备基质的方法可包括以下步骤：
a)流延包含至少一种可吸收高分子的层，
b)粘附(affixing)增强纺织品，
c)胶凝，
d)流延包含至少一种可吸收高分子的层，
e)干燥，以及
f)回收基质，其中至少90%的增强纺织品表面覆盖有包含至少一种可吸收高分子的层。
具体地，在步骤a)或d)中的至少一个中，包含至少一种可吸收高分子的层为抗粘附层，并且特别地，它包含以下物质，甚至由以下物质组成：胶原，具体地，使得可形成抗粘附侧面的胶原。
相当特别地，第一层包含以下物质，甚至由以下物质组成：通过在本说明书和/或FR 09/52768中限定的方法得到的或者能够通过在本说明书和/或FR 09/52768中限定的方法得到的胶原，取决于寻求的效果，任选涂覆和/或混合有呈现和/或改善抗粘附或粘附能力的化合物。
所述方法可进一步包括以下步骤：流延疏水性物质，具体地，在步骤a)之前和/或在步骤d)之后。
具体地，在步骤a)或d)中的一个中，包含至少一种可吸收高分子的层为粘附层。
所述方法可进一步包括以下步骤：交联，特别是使粘附层和/或抗粘附层交联，其中具体地，通过暴露于氨蒸气引发或催化交联。
交联步骤可在步骤d)之前或之后实施。当然，可实施两个交联步骤，一个在步骤d)之前以及另一个在步骤d)之后。
特别地，这可使得有可能在每个层中得到不同的交联或某些层交联而其它层不交联，其可使得有可能得到不同的吸收性并因此得到不同的活性。粘附侧面相当迅速地为细胞居留的细胞外基质腾出地方。
根据另一方面，本发明具有假体作为目标，所述假体包含以下物质，或者由以下物质组成：本发明的基质。所述假体可预期用于外科手术。
根据第一变型，所述假体预期用于壁加强物或韧带外科手术。在这种情况中，具体地，使用的基质可具有粘附内部侧面和抗粘附外部侧面。在这种情况中，所述基质可为双层，例如所述增强纺织品可在一个侧面上覆盖有抗粘附层以及在另一个侧面上覆盖有不同的粘附层。
根据第二变型，所述假体预期用于代替至少部分的韧带，或者甚至整个韧带。
因此，基质可具有相同的内部和外部侧面，其具体为粘附性的。如果所述侧面相同，那么基质可为“单层”，即，所述增强纺织品可包含在仅一层可吸收高分子中。
所述基质也可具有相同的内部和外部侧面，其具体为抗粘附性的。
生物组合物(biological composition)使得能够吸引和附着韧带细胞，用于假体整合和韧带/腱组织再生。例如，所述韧带假体通过以下方法得到：以得到圆筒的方式卷起本发明基质的“片材”。
根据第三变型，所述假体包含具有相同抗粘附内部和外部侧面的基质。
根据一个方面，本发明还具有一个目标，即，使用本发明基质制备假体，具体地，预期用于韧带外科手术，特别地，代替全部或部分的腱或韧带，或者用于壁加强物，特别地，预期置于腹膜前或腹膜内位置。
具体实施方式
给出下列实施例，仅用于说明本发明。
实施例
实施例1：多层基质
将50mg接枝有硬脂酸的变性胶原(接枝率26%，根据专利FR 2877669制备)在60°C溶解在25ml乙醇/水混合物(60:40v/v)中。
然后将溶液在模具上以0.4mg接枝变性胶原/cm2的密度流延。在受控的空气流下蒸发溶剂。
将800mg腱的酸性纤维胶原(根据专利申请FR 09/52768得到)在机械搅拌下悬浮在100ml水中16小时。在得到均匀悬浮液后，添加氧化支链淀粉溶解在pH 7.7磷酸盐缓冲液中的15%溶液，以得到以下的比率：对于1个胶原NH2，0.4个氧化支链淀粉CHO。将粘性悬浮液在已经含有接枝变性胶原层的模具中，以6mg胶原/cm2的密度流延。将密度为150m2/g的聚丙烯纺织品沉积在胶原层上。
然后将30g 2.5%变性胶原溶液在整个纺织品上以5mg/平方厘米纺织品的密度流延。
将含有胶原溶液和纺织品的模具在20°C置于含有2ml 30%氨水的3升密封容器中24小时。接着，将所得凝胶置于容器中以用氨和水分吸收剂除去过量的氨，以蒸发凝胶中所含的水，以得到含水量低于20%的材料。
特别地，这种基质可用作壁加强物。
实施例2：单层基质
将400g腱的酸性纤维胶原(专利申请FR 09/52768)在机械搅拌下在10升水中悬浮16小时。
在得到均匀溶液后，添加氧化糖原溶解在pH 7.7磷酸盐缓冲液中的15%溶液，以得到以下的比率：对于1个胶原NH2，0.25个氧化糖原CHO。
在匀化后，将粘性悬浮液在模具上以4mg/cm2的密度流延。将表面等于模具表面的密度为250g/m2的纺织品沉积在溶液上。
将模具在20°C置于含有160ml均匀分布的32%氨水的大概300升密封容器中达1小时。
在原纤化和交联的时间后，将另一层溶液在整个纺织品上以4mg/cm2的密度流延。
将模具在20°C再次置于密封容器中48小时，以终止原纤化和交联。
然后将凝胶置于容器中，以使用氨吸收剂除去过量的氨，以得到包含在两层胶原膜之间的纺织品。
特别地，这种基质可用作韧带增强物。

Claims (17)

1.复合基质，其包含增强纺织品部分，所述增强纺织品部分的两个侧面在至少90%的相应表面上覆盖有至少一个第一层，所述第一层包含至少一种可吸收高分子，以及相对于所述第一层的总重量，所述第一层的胶原含量为50重量%-100重量%，特别为75重量%-100重量%，并且特别为90重量%-100重量%。
2.权利要求1的复合基质，其特征在于所述可吸收高分子为生物源的。
3.权利要求2的复合基质，其特征在于所述生物源的可吸收高分子选自：
-蛋白质，具体地，分子量大于或等于10,000Da的蛋白质，或者聚氨基酸，具体地，杂聚或均聚氨基酸，具体地，分子量大于或等于1,000Da的聚氨基酸，
-多糖，具体地，具有至少10个糖单元和/或分子量大于或等于1,500Da的多糖，和
-核酸，具体地，具有至少40个核苷酸和/或分子量大于或等于10,000Da的核酸。
4.权利要求1的复合基质，其特征在于所述可吸收高分子为合成的。
5.权利要求4的复合基质，其特征在于所述可吸收合成高分子选自：
-聚乳酸、聚乙醇酸或其混合物，和
-合成聚氨基酸，具体地，杂聚或均聚氨基酸，例如聚赖氨酸。
6.权利要求1-5中的任一项的复合基质，其特征在于所述第一层包含至少一种选自以下的化合物：胶原类型I、I+III、III和/或IV，聚氨基酸，糖胺聚糖，天然或改性多糖，及其混合物。
7.权利要求1-6中的任一项的复合基质，其特征在于所述第一层包含腱的酸性纤维胶原，含有可变比例的酸溶性胶原和/或端胶原的皮肤的酸性纤维胶原，及其混合物。
8.权利要求1-7中的任一项的复合基质，其特征在于所述第一层的胶原为交联的。
9.权利要求8的复合基质，其特征在于所述能够交联的第一层的胶原通过以下方法得到：通过用氨气处理，在含有在酸性pH不反应的醛交联剂的酸性水溶液中使胶原凝结和伴随地交联。
10.权利要求1-9中的任一项的复合基质，其特征在于所述第一层的干厚度为10-200μm，特别为30-120μm。
11.权利要求1-10中的任一项的复合基质，其特征在于所述第一层的密度大于1-20mg/cm2，并且特别为3-12mg/cm2。
12.权利要求1-11中的任一项的复合基质，其特征在于所述第一层具体地在一个侧面上覆盖有至少一种改善抗粘附能力的产品，所述产品选自合成甘油三酯，胶原，所述胶原为变性的或非变性的，接枝有脂肪酸的胶原，具体地所述第一层具体地在一个侧面上覆盖有接枝有硬脂酸的胶原，琥珀酰化胶原，聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸。
13.权利要求1-12中的任一项的复合基质，其特征在于它包含覆盖有第一抗粘附层的第一侧面和覆盖有特别有利于细胞居留的粘附层的第二侧面。
14.权利要求13的复合基质，其特征在于所述粘附层包含低结构化胶原例如明胶、变性胶原、端胶原，所述胶原任选弱交联，聚赖氨酸和/或多糖，例如壳聚糖。
15.假体，其包含权利要求1-14中的任一项定义的复合基质，特别地预期用于外科手术以及具体用于壁加强物或用于代替至少部分的韧带。
16.制备基质的方法，其至少包括以下步骤：
-用第一层覆盖增强纺织品的两个侧面的至少90%，特别为至少95%，特别为至少98%，甚至全部表面，所述第一层包含至少一种可吸收高分子以及相对于所述第一层的总重量，所述第一层的胶原含量为50-100重量%，特别为75-100重量%，并且特别为90-100重量%，以及
-回收由此得到的基质。
17.权利要求16的方法，其特征在于它包括：用氨气处理包含酸性胶原和在酸性pH不反应的醛交联剂的第一层。
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