EP2459174A2

EP2459174A2 - Copräzipitate umfassend einen phosphodiesterase-5-inhibitor (pde-5-inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen trägerstoff, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: EP2459174A2
Application number: EP10730104A
Authority: EP
Inventors: Katrin Rimkus; Frank Muskulus
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2009-07-29
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2012-06-06
Also published as: EA022037B1; US20120189694A1; EA201270206A1; WO2011012217A2; DE102009035211A1; WO2011012217A3; DE102009035211A8

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Copolymer-Trägerstoff bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten, Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Arzneimittel, umfassend das erfindungsgemäße Copräzipitat, Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels und die Verwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, bei der Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist.

Description

Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Copolymer- Trägerstoff bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten, Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Arzneimittel, umfassend das erfindungsgemäße Copräzipitat, Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels und die Verwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, bei der die Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist.

Zahlreiche Wirkstoffe, die zur Verwendung als Arzneimittel potentiell von Interesse sind, bringen den Nachteil mit sich, dass sie nur schwer in wässrigen Lösung bzw. in Wasser löslich sind. Mit der Schwerlöslichkeit dieser Wirkstoffe verbunden ist eine lediglich langsame Freisetzung des Wirkstoffes verbunden. Eine schnelle und somit für den zu erzielenden Effekt ausreichende Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes im Körper ist somit nicht gewährleistet. Insbesondere Phosphodiesterase-5 -Inhibitoren (PDE-5-Inhibitoren), wie beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, zeichnen sich nachteiligerweise durch Schwerlöslichkeit in wässrigen Lösungen bzw. in Wasser aus. Dies beeinträchtigt sowohl deren Verarbeitung als auch deren Bioverfügbarkeit. Eine Möglichkeit zur Löslichkeitsverbesserung von schwerlöslichen Wirkstoffen beruht auf der Oberflächenvergrößerung der Wirkstoffteilchen durch Vermählen bzw. Mikronisieren, wie in WO 01/08688 offenbart. Aus WO 01/08688 sind orale Formulierungen mit schneller Freisetzung bekannt. Die gewünschte Löslichkeit bzw. Freisetzung konnte durch Verkleinerung der Tadalafil-Teilchengröße auf unter 40 μm erreicht werden. Das Mahlen bzw. Mikronisieren von Wirkstoffen kann jedoch Nachteile mit sich bringen, wie zum Beispiel die Bildung von Agglomeraten. Dadurch entstehen schwer definierbare Partikelgrößen mit wiederum schwer definierbarer Löslichkeit. Zudem wirkt sich eine mögliche statische Aufladung des Wirkstoffstoffs negativ auf die Verarbeitbarkeit aus. Ein weiterer möglicher Nachteil ist die schlechte Fließfähigkeit des gemahlenen Wirkstoffs. Insbesondere für die Verpressung zu Tabletten oder die Befüllung _ von Kapseln werden weitere Verarbeitungsschritte, wie beispielsweise Granulierung, erforderlich. Oftmals muss trotz kleiner Partikel viel Tensid hinzugegeben werden, um eine ausreichende Löslichkeit zu erreichen. Schließlich ist deren Herstellung kompliziert und aufwendig.

Ein Verfahren zur Herstellung einer einen schwerlöslichen Wirkstoff enthaltenden Feststoffdispersion beschreibt WO 96/38131. Die Löslichkeit des Wirkstoffes soll durch Copräzipitierung verbessert werden, jedoch haben Versuche zur Freisetzung des Wirkstoffes Tadalafil gezeigt, dass Tabletten, welche diese Copräzipitate enthalten, den Wirkstoff sehr langsam freisetzen (siehe auch Beispiel 1 der vorliegenden Schrift).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Copräzipitate mit einem in wässriger Lösung schwerlöslichen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) bereitzustellen, welche den Wirkstoff schneller freisetzen als die aus dem Stand der Technik bekannten Copräzipitate und somit eine schnelle Bioverfügbarkeit des Phosphodiesterase-5 -Inhibitors (PDE-5 -Inhibitors) im Körper gewährleisten.

Überraschenderweise wurde nun herausgefunden, dass ein Copräzipitat, umfassend einen in wässriger Lösung bzw. in Wasser schwerlöslichen Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE- 5-Inhibitor) und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten ist, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid ist, eine schnelle Freisetzung und Bioverfügbarkeit des Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) gewährleistet.

Der Begriff Bioverfügbarkeit wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und bezeichnet eine pharmazeutische Messgröße für den Anteil eines Stoffes, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Die Bioverfügbarkeit gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Stoff resorbiert wird und am Wirkungsort zur Verfügung steht.

Präzipitieren, auch Fällen oder Ausfällen genannt, ist die Bezeichnung für das Verfahren, einen gelösten Stoff durch Zusätze geeigneter Substanzen ganz oder teilweise als unlöslichen Niederschlag in Form von beispielsweise Kristallen, Flocken oder Tröpfchen niederzuschlagen. Bei diesem Verfahren ist es gleichgültig, ob durch das Fällungsmittel die chemische Zusammensetzung des gelösten Stoffes geändert wird. In einer speziellen Form des Präzipitierens, dem sogenannten Copräzipitieren, auch Mitfällen genannt, wird _ _ der Niederschlag eines Stoffes mit einer Substanz vermengt, die im Lösungsmittel enthalten ist, und die beim Ausfallen in den Niederschlag eingebaut wird.

Unter einem„Präzipitat" oder„Niederschlag" wird im allgemeinen Sinne eine Ausfallung einer chemischen Verbindung in Anwesenheit von Stoffen, die löslich sind, verstanden. Ein Copräzipitat ist demnach eine mit einem anderen Stoff vermischte Ausfallung einer chemischen Verbindung.

M.A. Khan et al. (S.T. Pharma Sciences 7 (6) 483-490, 1997) berichten Copräzipitate des Ibuprofens mit Acrylsäure- und Methacrylsäureester-Polymeren, wie Eudragit und

Carbopol. Aus Ibuprofen/Eudragit S100-Copräzipitaten hergestellte Tabletten setzen den

Wirkstoff allerdings nicht innerhalb möglichst kurzer Zeit nahezu vollständig frei, sondern weisen eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes über einen Zeitraum von 8 Stunden auf. Es war damit umso überraschender, dass die im Falle von Phosphodiesterase-5- Inhibitoren (PDE-5-Inhibitor), die insbesondere als Potenzmittel (z.B. Viagra) Berühmtheit erlangt haben, erforderliche schnelle Freisetzung (und eben keine kontrollierte Freisetzung über einen langen Zeitraum) bei den erfindungsgemäßen Copräzipitaten beobachtet wurde.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) ist, wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander Rl H oder ein geradkettiger oder verzweigter Cl -C6 Alkylrest ist, n 0 oder 1 ist,

ALK ein geradkettiger oder verzweigter C 1 -C6 Alkylrest ist,

Q H oder -OR2, -NR2R3 oder -N⁺R2R3R4 ist, wobei R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger oder verzweigter C 1 -C6 Alkylrest sind, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid ist.

Phosphodiesterasen (PDE), genauer 3',5'-Zyklonukleotid-Phosphodiesterasen sind eine Gruppe von Enzymen, die second messenger, wie cAMP und cGMP, zu AMP und GMP abbauen. Aufgrund ihrer Einbeziehung in die Signaltransduktion von Zellen stellen sie ein interessantes pharmakologisches Ziel dar. Es werden sieben Subtypen unterschieden, die im menschlichen Organismus unterschiedlich in den Geweben lokalisiert sind. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) ist der Name für eines der Enzyme, welche die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-GMP entsteht. Beim Menschen kommt Phosphodiesterase-5 in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (corpus cavernosum penis) und der Lungenarterie vor. Blockierung des cGMP-Abbaus durch Hemmung von PDE-5 (beispielsweise mit Sildenafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr im Penisschwellkörper und zu Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge.

Der Begriff„Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)" oder -Hemmer bezeichnet daher im Allgemeinen Verbindungen, die PDE-5 durch spezifische Wechselwirkung, also z.B. nicht durch Denaturierung u.a. inhibieren. Hierdurch wird die cGMP-Konzentration erhöhen, was zum Beispiel zu einer Erschlaffung der Muskulatur und damit im Penis zu einer Erektion bzw. in der Lunge zu einem Blutdruckabfall führt. PDE-5 -Inhibitoren werden u.a. zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Insbesondere kann unter spezifischer Inhibierung eine Inhibierung verstanden werden, wenn der jeweiligen PDE-5-Inhibitor die PDE-5 mit einem IC₅₀- Wert von weniger als 100 nM, insbesondere von weniger als 10 nM, inhibiert.

In diesem Zusammenhang ist der Terminus IC ₅₀ ein Maß für die Wirksamkeit einer Verbindung, ein bestimmtes Phosphodiesterase-Enzym (PDE-Enzym), im vorliegenden Fall PDE-5, zu inhibieren. Der IC₅₀ gibt die Konzentration einer Verbindung an, die zu einer 50%-igen Inhibierung des Enzyms in einem„single dose reponse"-Experimentes führt. Die Bestimmung des IC₅₀-Wertes für eine Verbindung kann zum Beispiel durhceine bekannte in vitro-Methode, wie sie allgemein in Y.Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099-3108 (1973) beschrieben ist, erfolgen. Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren sind selektiv für die Inhibierung von PDE-5, d.h. sie inhibieren die PDE-5 bevorzugt gegenüber anderen Phosphodiesterasen. Ferner sind solche PDE-5-Inhibitoren durch die folgenden Charakteristika gekennzeichnet: (1) einen ICs₀-WeIt für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens lOOmal kleiner ist als der IC₅₀- Wert für die Inhibierung von PDE-6;

(2) einen IC₅o-Wert für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens lOOOmal kleiner ist als der IC₅₀- Wert für die Inhibierung von PDE-Ic; und

(3) einen ICs₀-WeIt von weniger als 10 nM für die Inhibierung von PDE-5.

Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren inhibieren PDE-5 selektiv im Vergleich zu PDE-6 und PDE-Ic. Diese Selektivität wird widergespiegelt durch die Unterschiede im IC₅₀. Dieser Unterschied wird als PDE-6/PDE-5 -Verhältnis von IC₅₀-Weten ausgedrückt, d.h. das Verhältnis von dem IC₅₀-WeIt für die Inhibierung von PDE-6 zu dem IC₅₀- Wert für die Inhibierung von PDE-5 (PDE-6/PDE-5) ist größer als 100, bevorzugt größer als 300 und stärker bevorzugt größer als 500. Gleichermaßen ist das Verhältnis des IC₅₀- Wertes für die Inhibierung von PDE-Ic zum IC₅₀-Wert für die Inhibierung von PDE-5 (PDE- lc/PDE-5) größer als 1.000. bevorzugte Inhibitoren zeigen einen über 3.000-fachen Unterschied zwischen der Inhibierung von PDE-5 gegenüber PDE-Ic, bevorzugt einen über 5.000-fachen Unterschied zwischen den IC₅₀- Werten für die Inhibierung von PDE-5 und PDE-Ic. Die Wirksamkeit des Inhibitors, wie er durch den IC₅₀-WeIt für die Inhibierung von PDE-5 wiedergegeben wird, beträgt weniger als 10 nM, bevorzugt weniger als 5 nM, stärker bevorzugt weniger als 2nM und am stärksten bevorzugt weniger als 1 nM.

Beispiele von verwendbaren PDE-5-Inhibitoren schließen die folgenden Substanzen ein: Zaprinast, MY5445, Dipyridamol, Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil. Weitere PDE-5-

Inhibitoren sind z.B. in US 6,548,490; U.S. 2003/0139384, WO 94/28902 und WO

96/16644 beschrieben. Die Eigenschaften erfindungsgemäßen Copräzipitate wirken sich insbesondere bei schwerlöslichen PDE-5 -Inhibioren vorteilhaft aus, so dass Copräzipite, die schwerlösliche, insbesondere in Wasser oder wässrigen Lösungen schwerlösliche, PDE-5 -Inhibitoren umfassen, besonders bevorzugt sind.

Unter einem„Trägerstoff' wird im Allgemeinen eine Substanz verstanden, an die andere Substanzen angelagert, und in welche gemäß dem vorliegenden Sachverhalt auch Stoffe eingelagert werden können. Somit kann eine solche Substanz einen anderen Stoff„tragen". Im weitesten Sinne umfasst der Begriff„Trägerstoff' einen oder mehrere mit einander sowie mit dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil kompatible feste oder flüssige Trägerstoffe. Bevorzugt sind die Trägerstoffe in der vorliegenden Erfindung fest. Die Bezeichnung„pharmazeutisch verträglich" betrifft einen Stoff, der in der Regel keine signifikante Reizung, Komplikationen irgendwelcher Art oder sogar Toxizität beim behandelten Subjekt hervorruft und die biologische Aktivität und Eigenschaften des wirksamen Bestandteils nicht vermindert, sogar aufhebt oder mit diesem in Wechsel- wirkung(en) tritt.

Die Bezeichnung„Polymer" betrifft eine chemische Verbindung, die aus Ketten- oder verzweigten Molekülen (Makromolekülen) besteht, die aus gleichen oder gleichartigen Einheiten, den sogenannten Monomeren, aufgebaut ist. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung betrifft die Bezeichnung„Copolymere" folglich Polymere, welche aus zwei oder mehr verschiedenartigen Monomereinheiten zusammengesetzt sind.

Die Bezeichnung„Acrylsäure" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung derart gebraucht wie sie der Fachmann kennt und betrifft die Propensäure, auch bekannt als 2-Propensäure, Ethylencarbonsäure oder Vinylcarbonsäure.

Die im Zusammenhang mit dem Begriff Copolymer verwendete Bezeichnung„Acrylsäure- derivat" betrifft Acrylsäure und ihre Derivate, wobei dies sowohl die Ester der Acrylsäure als auch die Derivate der Methacrylsäure, wie beispielsweise Butylmethacrylat, (2- Dimethyl-aminoethyl)-methacrylat oder Methylmethacrylat, betrifft. Aus diesen Acrylsäurederivaten können Copolymere hergestellt werden, die sich als Trägerstoffe eignen.

Geeignete Copolymere, welche sich als Trägerstoffe eignen, sind unter anderem die Acrylpolymere der sogenannten Eudragit-Marken (Evonik Röhm GmbH, Darmstadt). Beispielhaft sei in diesem Zusammenhang Eudragit E genannt, welches ein Copolymer mit kationischem Charakter auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern im Verhältnis von 1 :2:1 mit einem mittleren Molgewicht von ca. 150.000 ist, dessen chemische Bezeichnung Poly[butymiethacrylat,(2-dimethylamino- ethyl)methacrylat,methylmethacrylat] lautet. Weitere Eudragit-Marken sind unter anderem Eudragit FS 30 D (Copolymer aus Methacrylsäure, Methacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 10:65:25), Eudragit L- Marken (Copolymere auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester oder Ethylacrylat), Eudragit NE 30 D (Copolymer mit neutralem Charakter auf Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat), Eudragit RL-Marken (Copolymere auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen), Eudragit RS-Marken (Copolymere auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern) und Eudragit S-Marken (Copolymere auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester). _ _

Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Eudragit E mit der chemischen Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacry- IaI].

Die Cellulose (Summenformel (C₆Hi₀Os)_n) ist der Hauptbestandteil von pflanzlichen Zellwänden (Massenanteil 50%) und damit die häufigste organische Verbindung der Erde. Die Cellulose ist deshalb auch das häufigste Polysaccharid. Sie ist ein unverzweigtes Polysaccharid, das aus mehreren hundert bis zehntausend /?-D-Glucose-Molekülen ((l→4)/?-glykosidische Bindung) bzw. Cellobiose-Einheiten besteht. Cellulose wird in der Plasmamembran gebildet und vernetzt sich untereinander zu fibrilären Strukturen. Die räumliche Anordnung der Cellulosefibrillen wird durch die Mikrotubuli gesteuert. Technisch wird Cellulose als sogenannter Zellstoff aus Holz gewonnen. Der Begriff„Celluloseacetat" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Essigsäureester der Cellulose, die technisch durch Umsetzung von Linters oder Zellstoff mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure oder Methylenchlorid als Lösungsmittel unter Einsatz von starken Säuren, wie Schwefel- oder Perchlorsäure als Katalysatoren in diskontinuierlichem Verfahren hergestellt werden können. Umgangssprachlich wird das Celluloseacetat auch als Acetylcellulose bezeichnet, sein ursprünglicher Handelsname lautet Lonarit. Celluloseacetat ist ein thermoplastischer Kunststoff mit verschieden starker Transparenz, welcher sich als Tablettenbindemittel eignet. Ein bevorzugtes Celluloseacetat im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Celluloseacetatphthalat (unter anderem auch unter der Abkürzung C-A-P bekannt), welches durch Reaktion eines partiellen Acetatesters der Cellulose mit Phthalsäureanhydrid hergestellt werden kann. Ein weiteres bevorzugtes Celluloseacetat im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat.

Stärke ist ein Polysaccharid mit der Formel (C₆H₁₀O₅)_n, welches aus α-D-Gluose-Einheiten besteht, die über glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind. Das Makromolekül zählt daher zu den Kohlenhydraten. Im Normalfall liegt sie in der Pflanzenzelle in Form organisierter Körner vor. Diese Stärkekörner besitzen, je nach Pflanzenart, eine unterschiedliche Größe und Form. Stärke besteht zu jeweils variablen prozentualen Anteilen aus Amylose (ca. 20-30%), linearen Ketten mit helikaler (Schrauben-)Struktur, die nur α-l,4-glykosidisch verknüpft sind, und aus Amylopektin (ca. 70-80%) mit α-1,6- glykosidischen und α-l,4-glykosidischen Verknüpfungen. _ _

Derivatisierungen der Stärke können unter Verfolgung unterschiedlicher Ziele durchgeführt werden, u.a. zur Erzielung einer Erniedrigung ihrer Verkleisterungs- Temperatur, zur Erhöhung ihrer Lösungs-Stabilität oder zur Beeinflussung anderer (Lösungs-)Eigenschaften über die Variation des polaren Charakters der Polysaccharide. Modifizierungen können beispielsweise über eine Veränderung des Amylose/Amy- lopektin- Verhältnisses, eine Vorverkleisterung, einen partiellen hydrolytischen Abbau oder eine chemische Derivatisierung der Stärken. Beispielhafte Stärkederivate im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind Stärke, Stärkeester, wie Xanthogenate (O,S-Dialkylester) sowie entsprechende Acetate, Phosphate, Sulfate und Nitrate, sowie quervernetzte Stärken oder substituiertes n- Octenylsuccinat der Stärke. Die Bezeichnung„Oligosaccharide" wird hier derart verwendet wie sie dem Fachmann bekannt ist und betrifft Moleküle, die durch Kondensation von 2 bis ca. 10 Monosacchariden entstehen. Hierbei können lineare, verzweigte und cyclische Oligosaccharide gebildet werden. Im Gegensatz zu den Polysacchariden entsprechen die Eigenschaften der Oligosaccharide noch weitgehend denen der Monosaccharide. Oligosaccharide kommen in freier Form hauptsächlich im Pflanzenreich vor und bestehen vorwiegend aus Hexosen, selten aus Pentosen oder Aminozuckern. Es werden Disaccharide, Trisaccharide und Tetrasaccharide verwendet.

Bevorzugte Oligosaccharide im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Disaccharide. Die Bezeichnung Disaccharide wird derart verwendet wie sie dem Fachmann bekannt ist und betrifft Kohlenhydrate, die meist die Bruttoformel C₁₂H₂₂O₁₁ haben und aus zwei einfachen, durch glykosidische Bindung verknüpften Monosaccharid-Molekülen (D- Glucose, D-Fructose u.a.) aufgebaut sind. Disaccharide treten entweder frei auf, wie Saccharose, als Bestandteile von Oligo- und Polysacchariden (Cellobiose) oder an Pflanzen-Farb- u.a. -Inhaltsstoffe (an Aglykone wie Anthocyandidine) glykosidisch gebunden. Die wichtigsten Disaccharide sind Cellobiose, Maltose (Malzzucker), Lactose (Milchzucker) und Saccharose (Rohrzucker). Bevorzugte Disaccharide im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind Maltose, Lactose und Saccharose. Ferner ist das Celluloseacetat in dem erfindungsgemäßen Copräzpitat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphtalat oder Celluloseacetatbutyrat, wobei Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat besonders bevorzugt ist. Außerdem ist in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n- Octenylsuccinat der Stärke.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform ein Copräzipitat, wobei das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 2, 3, 4 oder 5, vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I), wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander Rl H oder ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl, ist,

n 0 oder 1, insbesondere 1, ist,

Alk ein geradkettiger C1-C4 Alkylenrest, Methylen, Ethyl en, Propylen oder Butylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Butylen ist, Q H oder -NR2R3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl, sind.

Alternativ oder zusätzlich ist das Celluloseacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben oder Celluloseacetatbutyrat, insbesondere Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat, und/oder ist das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Ocetnylsuccinat der Stärke, und/oder ist das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder Saccharose.

Insbesondere bevorzugt ist das Copolymer in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat ein Eudragit der E-Marke, dessen chemische Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2- dimethylaminoethyl)methacrylat,methyhnethacrylat] lautet. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausfuhrungsform ein wie oben definiertes Copräzipitat, wobei das Copolymer Poly[butylmethacrylat,(2-dimethyl- ammoethyl)methacrylat,methylmethacrylat] ist.

Der Begriff„Lösung" wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft im weitesten Sinne homogene Gemische verschiedener Stoffe, wobei noch die winzigsten Teilvolumina eine gleichartige Zusammensetzung aufweisen. Unter Lösungen im engeren Sinne versteht man flüssige Gemische aus mindestens zwei Komponenten, in denen die Partner molekular-dispers in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vorliegen. In einer Lösung hat mindestens eine Komponente die Funktion eines Lösungsmittels, denkbar sind daher auch Lösungen in denen zwei Lösungsmittel zur Lösung des Stoffes, bevorzugt eines festen Stoffes, eingesetzt werden. Die Teilchen des aufgelösten Stoffes sind in einer Lösung von einer Solvathülle des/der Lösungsmittel(s) umgeben.

Eine Lösung im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat ist auch eine Lösung, die neben Salzen beispielsweise auch Säuren oder Basen zusätzlich enthalten kann, bevorzugt Säuren. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist hierbei Wasser. Eine wässrige Lösung ist demgemäß eine Lösung, die überwiegend Wasser als Lösungsmittel enthält.

Die Löslichkeit eines Stoffes gibt an, in welchem Umfang ein Reinstoff in einem Lösungsmittel gelöst werden kann. Sie bezeichnet also die Eigenschaft eines Stoffes, sich unter homogener Verteilung (als Atome, Moleküle oder Ionen) mit dem Lösungsmittel zu vermischen. Meistens ist das Lösungsmittel eine Flüssigkeit.

In welchen Flüssigkeiten ein Feststoff gut löslich ist, hängt von den molekularen Eigenschaften des Stoffes und der Flüssigkeit ab. So sind salzartige Stoffe (Ionen- Verbindungen) fast nur in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder auch Fluorwasserstoff (HF) löslich. Viele lipophile, z.B. wachsartige, Stoffe sind dagegen nur in organischen Lösungsmitteln wie Benzin (einem „apolaren" Lösungsmittel) nennenswert löslich. „Polar" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Moleküle des Lösungsmittels ein Dipolmoment aufweisen und deshalb mit geladenen (Ionen) oder ihrerseits polaren Molekülen der zu lösenden Substanz in Wechselwirkung treten, jedoch ohne dass es zu einer Reaktion kommt. Die Polarität von Lösungsmitteln ist skalierbar. Unterschiedliche Polaritäten und damit unterschiedliche Löslichkeiten werden in Chromatographie- Verfahren ausgiebig genutzt. Eine mögliche Einteilung der Löslichkeiten ist über die Menge an maximal gelöstem Stoff gegeben. Unter 0,1 mg/mL gelöstem Stoff spricht man von schwerlöslich, zwischen 10 und 33 mg/mL von mäßig löslich und bei Löslichkeiten von größer 100 mg/mL von gut löslich. Ein schwerlöslicher Stoff ist beispielsweise Tadalafil, der gemäß WO 01/08687 in Wasser nur zu etwa 2 μg/ml löslich ist.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) in Wasser schwerlöslich. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5 -Inhibitor _ _

(PDE-5 -Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in Wasser schwerlöslich ist.

Die Klassifizierung eines Stoffes kann sich auch auf andere reine Lösungsmittel beziehen. So betrifft die Bezeichnung in Wasser schwerlöslich die vorstehend definierte Schwerlöslichkeit eines Stoffes in Wasser als reinem Lösungsmittel.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Bestandteil, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE- 5-Inhibitor) in einer wässrigen Lösung, insbesondere in Wasser schwer löslich ist und Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil, ist.

Neben dem in der breiten Öffentlichkeit wohl bekanntesten PDE-5-Inhibitor Sildenafil (Viagra^®) hat sich vor allem Tadalafil als äußerst wirksamer PDE-5-Inhibitor erwiesen.

Tadalafil (IUPAC-Name: (6R, 12aR)-6-(l ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-l ,2,3,6,7, 12, 12a- octahydropyrazino[2,l:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion) ist beispielsweise in Form oraler

Formulierungen zu Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet worden (siehe z.B.

WO 01/08688). Die Herstellung diese Wirkstoffes kann zum Beispiel nach Doughan A. et al (2003), J. Med. Chem., 46, 4533-4542 erfolgen, in welchem es als (6R,12aR)-

2,3 ,6,7, 12, 12a-hexyhydro-2-methyl-6-(3 ,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2 ' , 1 ' : 6, 1 ]pyri- do[3,4-b]indol-l,4-dion bezeichnet wird.

Wie vorstehend erwähnt spaltet PDE-5 die Phosphorsäureesterbindung in cGMP, wobei 5'-GMP entsteht. Neben PDE-5 gibt es weitere, ausschließlich cGMP-spaltende

Phosphodiesterasen. Sie unterscheiden sich allerdings von der PDE-5 funktionell, z.B. in dem sie Cofaktoren benötigen oder auch CAMP spalten. Wenn sie an der Weitergabe visueller Signale beteiligt sind, werden sie mit der Nummer 6, und, wenn sie Mangan als

Cofaktor benötigen, mit der Nummer 9 bezeichnet. Die PDE-I l spaltet sowohl cAMP als auch cGMP.

Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommen, sind Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Sildenafil ist der internationale Freiname für die Verbindung l-{[3-(l-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin, welche besser bekannt unter der Handelsbezeichnung Viagra^® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beim Mann vermarktet wird. Sildenafil war der erste Arzneistoff der Wirkstoffklasse der PDE-5-Inhibitoren. Vardenafil ist der Freiname des Wirkstoffes l-{[3-(5-Methyl-4-oxo-7- propyl-3, 1 -dihydroimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl } -4-ethylpi- perazin, welcher unter dem Handelnamen Levitra^® bzw. Vivanza^® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vermarktet wird. Tadalafil (IUPAC-Name (6R,12aR)-6-(l,3- Benzodioxol-5-yl)-2-methyl- 1 ,2,3,4,6,7, 12,12a-octahydropyrazino-[2' , 1 ' :6, 1 ]pyrido-[3,4- b]indol-l,4-dion) ist unter dem Handelsnamen Cialis^® ebenfalls zu Behandlung der erektilen Dysfunktion bekannt.

Mit einer Halbwertszeit von 17,5 Stunden weist Tadalafil im Vergleich zu Sildenafil und Vardenafil jedoch eine deutlich größere Halbwertszeit auf. Während die Wirkung bei Sildenafil 4 bis 6 Stunden und bei Vardenafil 8 bis 12 Stunden anhält, kann sie bei Tadalafil bis zu 36 Stunden andauern. Gewöhnlich setzt die Wirkung eine Stunde nach der Verabreichung ein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Tadalafil daher ein bevorzugter PDE-5-Inhibitor. Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein wie oben definiertes Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil, ist.

In dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1 anwesend, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2, 1:1 und 2:1, wobei prinzipiell auch Gewichtsverhältnisse mit ungradzahligen Anteilen in Betracht kommen. Bevorzugt sind in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat der Phosphodiesterase- 5 -Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 anwesend.

Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform auch ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor

(PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der

Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche

Trägerstoff wie vorstehend definiert sind, und wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor

(PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2 bis 2:1, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1:1, anwesend sind. Unter dem Begriff Gewichtsverhältnis wird eine Angabe verstanden, in welcher die eingesetzten Massen von mindestens zwei Stoffen bzw. Komponenten zu einander ins Verhältnis gesetzt werden. Im Gegensatz zur einfachen Angabe der jeweils verwendeten exakten Masse der betreffenden Stoffe, gibt das Gewichtsverhältnis nur das konstante Verhältnis der Massen verwendeter Stoffe an. Somit ist das Massenverhältnis eine allgemein gültige Aussage bzgl. der einzusetzenden Massen von mindestens zwei Stoffen und ist daher im Gegensatz zur exakten Angabe von Massen nicht auf ein spezifisches Beispiel eingeschränkt. In einer weiteren Ausführungsform ist in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen.

Die Bezeichnung eingeschlossen bezeichnet im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat eine Umhüllung des Phosphodiesterase-5 -Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff in Art und Weise, dass der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem Trägerstoff weitgehend eingeschlossen ist. Die Bezeichnung eingeschlossen umfasst im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat auch ein solches Copräzipitat, bei welchem der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen, ist aber keinesfalls auf solch einen Fall beschränkt. Daher betrifft die Bezeichnung eingeschlossen im Kontext der vorliegenden Erfindung eben auch solche Copräzipitate bei welchen der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) eben nicht vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen ist, und demgemäß auch Copräzipitate bei welchen der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) nur teilweise von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen ist.

In besonders anschaulichen Beispielen kann der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) netzartig, bandartig oder spiralförmig von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen sein, wobei es in diesen Fällen nicht oder nur unzureichend zu einer Überlappung der jeweiligen Bereiche des Trägerstoffes ohne Ausbildung einer vollständigen Hülle um den Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) kommt. Im einfachsten Fall ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) derart von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen, dass die Umhüllung, welche der pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff um den Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) ausbildet, nicht vollständig ist, sondern„Löcher" aufweist. Vorzugsweise ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen Bestandteil eingeschlossen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Copräzipitates, umfassend die Schritte:

a) Auflösen des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes in einer Mischung . aus einem aprotischen-polaren Lösungsmittel und einem protischen Lösungsmittel;

b) Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff durch Erhöhen des protischen Charakters der Mischung der Lösungsmittel; und

c) Abtrennen des Copräzipitates von der Mischung der Lösungsmittel. Die Begriffe Copräzipitat, Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff werden hierbei wie vorstehend definiert verwendet.

Grundsätzlich wird ein Copräzipitat aus der Fällung von mindestens zwei Stoffen hergestellt, wobei der eine Stoff in diesem Fall den anderen Stoff umhüllt, vorzugsweise vollständig. Im vorliegenden Fall ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) derjenige Stoff, der vom Hilfsstoff eingeschlossen wird.

Der Begriff Lösen oder Auflösen ist dem Fachmann bestens bekannt und bezeichnet im Kontext der vorliegenden Erfindung die Überführung mindestens eines festen Stoffes in die flüssige Phase in einem Lösungsmittel. In diesem Zusammenhang ist dem Fachmann ebenfalls bekannt, dass durch Parameter wie Wahl der Temperatur der Mischung der Lösungsmittel und der Polarität jedes einzelnen Lösungsmittels sowie durch Rühren der Lösung der Lösungsvorgang beeinflusst werden kann.

Der Begriff Lösungsmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und bezeichnet im Allgemeinen Stoffe, die andere Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen können, im engeren Sinne anorganische und organische Flüssigkeiten, die andere gasförmige, flüssige oder feste Stoffe zu lösen vermögen. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff im wesentlichen chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung oder Absorption in der Originalgestalt wieder gewonnen werden können. In diesem Zusammenhang ist dem Fachmann bekannt, dass der Vorgang des Auflösens von festen Stoffen in einem Lösungsmittel durch Deprotonierung oder Protonierung des mindestens einen aufzulösenden Stoffes durch das Lösungsmittel verbessert werden kann. Die Protonierung bzw. Deprotonierung des mindestens einen aufzulösenden Stoffes durch das Lösungsmittel stellt daher keine chemische Reaktion dieses Stoffes dar. Im weiteren Sinne werden - vor allem in der Technik - unter dem Begriff Lösungsmittel häufig auch bloße Dispersionsmittel verstanden, die unter normalen Temperatur- und Druckverhältnissen flüssig sind und dazu dienen, andere Stoffe zu lösen, zu emulgieren oder zu suspendieren, um deren Verarbeitung (z.B. Lackverdünner) oder auch Entfernung (z.B. Fleckentferner) zu ermöglichen.

Im Zusammenhang mit der Definition des Begriffes Lösungsmittel wird darauf hingewiesen, dass der in der im allgemeinen Sprachgebrauch auch übliche Begriff Lösemittel gleichbedeutend mit dem im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriff Lösungsmittel ist.

Bei den anorganischen Lösungsmitteln werden zum einen die Protonen-(bzw. Wasser- stoff-)-haltigen Lösungsmittel, beispielsweise H₂O, flüssiges NH₃, H₂S, Cyanwassertoff und HNO₃) und Protonen-freie Lösungsmittel (flüssiges SO₂, N₂O₄, NOCl, SeOCl₂, ICl, BrF₃, AsCl₃, HgBr₂ usw.) und zum anderen die wässrigen und nichtwässrige Lösungsmittel unterschieden.

In die Gruppe der nichtwässrigen Lösungsmittel fallen auch die organischen Lösungsmittel. Vertreter der organischen Lösungsmittel sind die Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Octanole, Cyclohenxanol) Glykole (Ethylengloykol, Diethylenglykol), Ether und Glykolether (Diethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether), Ketone (Aceton, Butanon, Cyclohexanon), Ester (Essigsäureester, Glykolester), Amide und andere Stickstoffverbindungen (Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon, Acetontril), Schwefel-Verbindungen (Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan), Nitroverbindungen (Nitrobenzol), Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe), Kohlenwasserstoffe (Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-Lösungsmittel, Benzol, Toluol, Xylole).

Die Bezeichnung protisches Lösungsmittel bezeichnet solche Lösungsmittel, die Protonen enthalten oder freisetzen und/oder Wasserstoff-Brückenbindungen ausbilden können, z.B. Wasser, Alkohole, Amine usw. Die Abspaltung von Protonen aus einem Molekül eines _

Lösungsmittels wird auch als Dissoziation bezeichnet. Das wichtigste protische Lösungsmittel ist Wasser, welches (vereinfacht ausgedrückt) in ein Proton und ein Hydroxid-Ion dissoziiert. Weitere protische Lösungsmittel stellen beispielsweise Alkohole dar, wobei hier die Abspaltung des Protons immer an der Hydroxyl-Gruppe erfolgt, da der elektronegative Sauerstoff die entstehende negative Ladung gut aufnehmen kann. Im Grenzfall können auch Carbonsäuren protische Lösungsmittel, sofern nicht durch (vereinfacht) Freisetzung von Protonen aus der Carbonsäure eine chemische Veränderung des aufzulösenden Stoffes hervorgerufen wird. Eine weitere Gruppe von protischen Lösungsmitteln stellen die Amine, welche zum einen Protonen in ihrer Aminogruppe enthalten als auch durch das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom der Aminogruppe jeweils ein Proton aufnehmen können.

Wie bereits oben erwähnt, sind protische Lösungsmittel unter anderem auch dadurch gekennzeichnet, dass sie Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können. Der Begriff Wasserstoffbrückenbindung wird hierbei derart verwendet, wie ihn der Fachmann kennt, und bezeichnet eine Bindung, die sich zwischen einem an ein Atom eines elektronegativen Elementes (Protonen-Donator, X) kovalent gebundenen Wassserstoff-Atom und dem freien Elektronenpaar eines anderen elektronegativen Atoms (Protonen-Akzeptor, Y) ausbildet. Im Allgemeinen wird ein solches System als RX-H" Y-R' formuliert, wobei die punktierte Bindung die Wasserstoffbrückenbindung symbolisiert. Als X kommen hauptsächlich O (Sauerstoff), N (Stickstoff), S (Schwefel) und Halogene in Frage; in machen Fällen (z.B. HCN) kann auch C (Kohlenstoff) als Protonen-Donator fungieren. Die Polarität der kovalenten Bindung des Protonen-Donators bedingt eine positive Teilladung des Wasserstoffatoms, während der Protonen-Akzeptor als Atom eines elektronegativen Elementes eine entsprechende negative Teilladung trägt. Y wiederum ist ein unterschiedlich von X ausgewähltes Atom der hauptsächlich in Frage kommenden Elemente O (Sauerstoff), N (Stickstoff), S (Schwefel) und Halogene. Beispielweise kann zwischen den Wasserstoff-Atomen von Wasser (Wasserstoff-Donator) und dem freien Elektronenpaar des Stickstoffs in Aminen (Wasserstoff-Akzeptor) eine Wasserstoffbrückenbindung ausgebildet werden. Ferner gilt es zu beachten, dass bestimmte funktionelle Gruppen gleichzeitig als Wasserstoff-Donator sowie als Wasserstoff-Akzeptor agieren können. Ein einfaches Beispiel hierfür sind Hydroxylgruppen oder die Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wassermolekülen. Die Ausbildung der oben beschriebenen Wasserstoffbrückenbindungen beeinflusst nicht nur das Löslichkeitsverhalten protischer Lösungsmittel, sondern auch ihre weiteren Eigenschaften. So liegt bei vergleichbarer Molekülgröße beispielsweise der jeweilige Siedepunkt protischer Lösungsmittel in der Regel deutlich über denen aprotischer Lösungsmittel.

Im Gegensatz zu den vorstehend behandelten protischen Lösungsmitteln verfugen sogenannte aprotische Lösungsmittel-Moleküle nicht über eine funktionelle Gruppe, aus welcher Wasserstoffatome in Form von Protonen abgespaltet werden können. Folglich dissoziieren solche aprotischen Lösungsmittel also nicht.

Weiterhin wird zwischen sogenannten aprotisch-unpolaren Lösungsmitteln und sogenannten aprotisch-polaren Lösungsmitteln unterschieden. Unpolare Stoffe setzen sich aus unpolaren Molekülen zusammen, welche ihrerseits kein permanentes elektrische Dipolmoment aufweisen.

Ein beispielhaftes aprotisch-unpolares Lösungsmittel ist ein Alkan, in welchem die Wasserstoffatome alle gleich fest an die Kohlenstoffatome gebunden sind. Daher können Protonen nur sehr schwer und unter Ausbilden von ihrerseits sehr reaktiven Carbanionen abdissoziieren. Die Stoffe solcher reinen Kohlenwasserstoffe sind daher ineinander sehr leicht löslich, werden jedoch nicht von polaren Soffen wie Estern und von protischen Stoffen wie Wasser gelöst. In der Flüssigkeit werden die Teilchen lediglich von van-der- Waals-Kräften (temporären Dipolen auf Grund der Fluktuation der Elektronendichte- erteilung) zusammengehalten. Daher fallen bei dieser Stoffgruppe die Siedetemperaturen im Vergleich zu Molekülgröße und -masse wesentlich niedriger aus als bei permanenten Dipolen. Aprotisch-polare Stoffe werden im Anschluß zu den polaren Stoffen behandelt.

Unter polaren Stoffen werden im weitesten Sinne solche Stoffe verstanden, die aus polaren Molekülen bestehen, welche sich wiederum durch ein permanentes elektrische Dipolmoment auszeichnen.

Der Begriff Polarität bezeichnet in der Chemie eine durch Ladungsverschiebung in Atomgruppen entstandene Bildung von getrennten Ladungsschwerpunkten, die bewirken, dass eine Atomgruppe nicht mehr elektrisch neutral ist. Das elektrische Dipolmoment dient daher auch als Maß für die Polarität eines Moleküls.

Polare Verbindungen sind zum einen solche mit einer Ionenbindung (polare oder heteropolare Bindung) und zum anderen solche mit einem elektrischen Dipolmoment und - - polarisierter kovalenter Bindung. Cyclohexanol wird beispielsweise als polares Lösungsmittel bezeichnet, während Cyclohexan ein unpolares Lösungsmittel darstellt.

Die Polarität eines gesamten Moleküls wird durch eine polare Atombindung, oder im Extremfall durch ionische Bindung hervorgerufen. Polare Bindungen zeichnen sich durch ungleichmäßige Verteilung von Bindungselektronen zwischen den Bindungspartnern aus. Verbinden sich Atome mit unterschiedlicher Elektronegativität, so resultiert eine solche Polarisierung der Bindung. Liegen in einem Molekül nur polarisierte Atombindungen vor, so addieren sich die einzelnen Dipolmomente der Bindungen vektoriell zu einem Gesamtdipolmoment. Hat dieses Gesamtdipolmoment den Betrag null, so ist der Stoff trotzdem unpolar, beispielsweise CO₂ oder Tetrachlormethan. Liegt jedoch ein permanentes Gesamtdipolmoment vor, welches von null verschieden ist, so ist das Molekül polar, beispielsweise Wasser. Je nach Größe dieses Gesamtdipolmomentes ist ein Stoff mehr oder weniger polar. Daher geht der Unterschied fließend von extrem polar bis komplett unpolar über. Anhand ihrer Polarität werden Lösungsmittel in einer elutropen Reihe geordnet.

Die unterschiedliche Polarität verschiedenartig aufgebauter Lösungsmittel macht sich sowohl in den Wechselwirkungen untereinander als auch in den Wechselwirkungen mit anderen Molekülen deutlich bemerkbar.

Das Dipolmoment eines Stoffes bestimmt seine Löslichkeit bzw. seine Fähigkeit, selber als Lösungsmittel zu wirken. Hierbei gilt die allgemeine Regel, dass ähnliches von ähnlichem gelöst wird. So lösen sich polare Stoffe in polaren Lösungsmitteln gut, jedoch sind sie in unpolaren Lösungsmitteln schlecht löslich. Hingegen sind unpolare Stoffe in unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzin oder Cyclohexan, gut löslich, aber in polaren Lösungsmitteln schlecht löslich.

Darüber hinaus wird durch das Dipolmoment auch der Siedepunkt polarer Lösungsmittel entsprechend beeinflusst.

Polare Lösungsmittel im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind solche Lösungsmittel in deren Molekülen eine polare Atombindung vorliegt. Beispielsweise sind polare Lösungsmittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung Ketone, wie Aceton, Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ester, wie Essigsäureethylester, und dergleichen.

Weisen die polaren Lösungsmittel keine wie oben definierte X-H-Bindung auf, wobei X ungleich C (Kohlenstoff) ist, so können die Lösungsmittel keine Protonen abdissoziieren. Solche Stoffe werden als sogenannte aprotisch-polare Lösungsmittel bezeichnet. Sie weisen schlecht Mischbarkeit mit unpolaren Lösungsmittel auf, sowie eine verbesserte Löslichkeit von und in polaren Stoffen. Beispielhafte aprotisch-polare Lösungsmittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Ketone, wie Aceton, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ester, wie Essigsäureethylester, Lactone, wie 4-Butyrolacton, Nitrile, wie Acetonitril, tertiäre Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, Harnstoffderivate, wie Tetramethylharnstoff oder Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Sulfone, wie Sulfolan. Der Begriff Mischung wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft die Vereinigung von Stoffen oder Stoffströmen, so dass eine möglichst gleichmäßige Zusammensetzung (Homogenität) erreicht wird. Eine Mischung enthält mindestens zwei Bestandteile, die miteinander mischbar sind. Unter der Bezeichnung mischbar wird die Fähigkeit von Stoffen verstanden, miteinander in jedem Verhältnis homogene Gemische zu bilden.

Der vorstehend definierte Begriff Lösung ist im Kontext der vorliegenden Erfindung klar von dem Begriff Mischung zu unterscheiden. Im Gegensatz zu der Lösung liegen in der Mischung beispielsweise einzelne Moleküle eines Lösungsmittels nicht von einer Solvathülle des anderen Lösungsmittels umgeben vor. Stattdessen weisen die Lösungsmittel ähnliche Polaritäten auf und/oder vergleichbare Dipolmomente auf, so dass die Lösungsmittel in der Lage sind miteinander homogene Gemische auszubilden. Bevorzugt betrifft der Begriff im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Mischung von mindestens zwei Lösungsmitteln unterschiedlicher Art.

Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: der in wässriger Lösung schwer lösliche aktive pharmazeutische Bestandteil und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff werden in einer Mischung eines aprotisch-polaren Lösungsmittels und eines protischen Lösungsmittels in einem Behältnis vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise ca. 30°C, gerührt. Zum Copräzipitieren wird unter kontinuierlichem Rühren weiteres protisches Lösungsmittel hinzu gegeben. Nach der Copräzipitierung wird das Produkt abfiltriert, vorzugsweise unter Verwendung von Unterdruck. Im Anschluss wird das feste Copräzipitat mehrfach mit dem protischen Lösungsmittel gewaschen.

Das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Copräzipitat umfasst einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in einer wässrigen Lösung schwer löslich ist.

Bevorzugt ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat insbesondere in Wasser schwer löslich.

Ebenfalls bevorzugt ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil.

Weiterhin bevorzugt ist der Trägerstoff in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorstehenden Defintion der allgemeinen Formel (I) und/oder einem Celluloseacetat, einem Stärkederivat oder einem Oligosaccharid. Bevorzugt besteht das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 2, 3, 4 oder 5, vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß der in diesem Zusammenhang vorstehend genannten Definition dieser Formel. Weiterhin bevorzugt ist das Cellulosacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatbuyrat, insbesondere Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat, das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Octenylsuccinat der Stärke, und das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder Saccharose. Insbesondere ist der Trägerstoff in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat.

Darüber hinaus sind in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2 bis 2:1 anwesend. Insbesondere sind in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 anwesend.

Ebenfalls bevorzugt ist in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen Bestandteil eingeschlossen. Demgemäß sind in einer Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Copräzipitates die verwendeten Begriffe wie vorstehend im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat definiert. Bevorzugt ist das aprotisch-polare Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Copräzipitate ein Ether, insbesondere ist dieser Ether Tetrahydrofuran.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommenden aprotisch-polaren Lösungsmittel und protischen Lösungsmittel sind nicht auf reine Lösungsmittel ihrer jeweiligen Kategorie beeinschränkt. Sowohl das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte aprotisch-polare Lösungsmittel als auch das protische Lösungsmittel können

Anteile des Lösungsmittels der jeweils anderen Kategorie enthalten. Beispielsweise kann

Tetrahydrofuran als bevorzugtes aprotisch-polares Lösungsmittel Wasser als protische Lösungsmittel enthalten, wobei die untere Konzentrationsgrenze des Wassergehalts jedoch nicht ein ppm unterschreitet und die obere Konzentrationsgrenze des Wassergehalts unterhalb von 50% liegt.

Weiterhin können die Lösungsmittel mit Säuren oder Basen, bevorzugt Säuren, versetzt werden, wobei der Gehalt der Säure oder Base eine Konzentration von 1 N nicht überschreiten sollte. Beispielsweise enthält ein Lösungsmittel ca. 1% ige HCl.

Demgemäß ist in einer Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, das aprotisch-polare Lösungsmittel ein Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, und/oder das protische Lösungsmittel ein Alkohol oder Wasser, insbesondere Wasser.

Darüber hinaus eignet sich auch Dimethylsulfoxid als aprotisch-polares Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren. Bevorzugt sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präzipitates der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) Tadalafil und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff Poly(butylmethacrylat,(2- dimethylaminoethyl)methacrylat,methyhτiethacrylat). Weiterhin sind Tadalafil und Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat) in dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1 :2 anwesend, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 2:1, 1:1 oder 1:2, wobei das Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:1 insbesondere bevorzugt ist, vor allem das Gewichtsverhältnis von 2:1 oder 1 :1. Das Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes kann durch Erhöhen des protischen Charakters der Lösung erhöht werden. Dies kann im einfachsten Fall durch Zugabe von Säure zur Mischung im Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens und somit durch eine Erhöhung der Anzahl von Protonen in der Mischung bewirkt werden. Da Wasser der sogenannten Autoprotolyse unterworfen ist und selber Protonen abspaltet, kann auch zusätzliches Wasser zu der Mischung hinzu gegeben und somit der protische Charakter der Mischung erhöht werden.

Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Copräzipitates, in welcher der protische Charakter der Mischung durch Hinzugeben von zusätzlichem protischem Lösungsmittel erhöht wird.

Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann direkt oder in anderer Form als ein Arzneimittel weiterverarbeitet werden.

Demgemäß ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel, umfassend das vorstehend definierte Copräzipitat.

Der Begriff Arzneimittel, oder auch Pharmaka genannt, wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind, um:

Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschweren zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen;

Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen;

- die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische

Zustände zu erkennen oder zu beeinflussen; und/oder

- vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen. Weiterhin fallen unter den Begriff Arzneimittel beispielsweise auch Gegenstände, welche ein wie oben definiertes Arzneimittel enthalten oder auf die ein solches Arzneimittel aufgebracht ist und die dazu bestimmt sind, dauernd oder vorübergehend mit dem menschlichen oder tierischen Körper in Berührung gebracht zu werden. Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann zur Behandlung einer Krankheit verwendet werden, bei welcher Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist. Der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) ist dabei wie vorstehend definiert.

Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Copräzipitat zur Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörungen, vorzeitigem Samenerguß, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensydrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerz (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Opertikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, einer Krankheit, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet ist, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankung, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, akutem respiratorischen Distresssyndrom (ARDS), pulmonarer Hypertonie, urologischen Krankheiten, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und Inkontinenz.

PDE-5 selber ist ein Schlüsselenzym in der Regulation des cGMP-Spiegels im glatten Muskel von erektilem Schwellkörpergewebe. Der physiologische Mechanismus der Erektion beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid im Schwellkörper während der sexuellen Stimulation. Das freigesetzte Stickoxid aktiviert im Anschluß das Enzym Guanylatzyklase, was zu einem erhöhten Spiegel von cGMP führt, welches seinerseits die Entspannung der glatten Muskulatur im Schwellkörper hervorruft. Die Entspannung der glatten Muskulatur ermöglicht das Einströmen von Blut in den Schwellkörper und fuhrt somit zur Erektion. Die Inhibierung von PDE-5 hemmt den Abbau von cGMP. Daher ermöglicht es die Hemmung von PDE-5, den cGMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, was folglich auch zu einer anhaltenden Entspannung der glatten Muskulatur des Schwellkörpers führt. Dies ermöglicht eine (länger) anhaltende und/oder Erektion des Schwellkörpers. Damit der Penis als in Betracht kommender Schwellkörper überhaupt erigiert, müssen die folgenden Ereignisse eintreten: (1) Erweiterung derjenigen Arterien, welche den Blutfluß zu den Hohlräumen des Schwellkörpers regulieren; (2) Entspannung des trabekulären glatten Muskels, der die „Verstopfung" des Penis mit Blut erleichtert; und (3) Kompression der Venen durch die sich ausdehnenden trabekulären Wände, um die venöse Ausströmung des Blutes zu vermindern.

Die Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder ausreichend lange halten zu können, wird im Sprachgebrauch als Impotenz oder auch Mannesschwäche bezeichnet. Neutral wird dieser Begriff heute unter dem Begriff der erektilen Dysfunktion gefasst.

Als mögliche Ursache für Impotenz sind neben neurogenen, endokrinologischen und psychischen auch vaskulogene Gründe identifiziert worden, wobei letztere als häufigster Grund für Impotenz angesehen werden. Vaskulogene Impotenz wird durch Änderungen des Blutflusses in den Penis und aus diesem heraus hervorgerufen.

Zur Behandlung solch einer erektilen Dysfunktion haben sich PDE-5-Inhibitoren als äußerst wirksam erwiesen. Neben Sildenafil und Vardenafil hat sich vor allem Tadalafil als besonders geeigneter PDE-5-inhibitor herauskristallisiert.

Folglich eignet sich das vorstehend definierte Copräzipitat, umfassend einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil in einer wässrigen Lösung schwer löslich ist, bevorzugt zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.

Unter pulmonaler Hypertonie sowie pulmonal-arterieller Hypertonie werden Krankheiten verstanden, die durch einen zunehmenden Anstieg des Gefaßwiderstandes und einen Anstieg des Blutdrucks im Lungenkreislauf gekennzeichnet sind, wobei diese Symptomatik oftmals mit einer darauf folgenden Rechts-Herzinsuffizienz verbunden ist. Oftmals leiden die Patienten unter stark eingeschwächter Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen und Müdigkeit.

Eine pulmonale Hypertonie tritt oftmals als Folge einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ein, aber auch ein sekundäres Auftreten von pulmonarer Hypertonie als Folge anderer Erkankungen, wie z.B. Lungenembolie, Lungefibrose, Sarkoidose, Asthma, AIDS, Sichelzellenanämie, Sklerodermie und angeborener Herzfehler ist möglich. Im Gegensatz zur sekundären pulmonaren Hypertonie stellt die selten auftretende primäre (oder idiopathische) pulmonare Hypertonie keine Komplikation einer anderen Grunderkrankung dar. Folglich sind bei einer primären (oder idiopathischen) pulmonaren Hypertonie im Gegensatz zur sekundären Hypertonie die Ursachen nicht genau bekannt. Als mögliche Ursachen für einen erhöhten Tonus der Blutgefäße werden eine verstärkte Freisetzung von Blutgefäße kontrahierenden Faktoren, wie z.B. Endothelin und Thromboxan sowie eine verminderte Produktion relaxierender Faktoren, wie z.B. Stickstoffmonoxid und Protazyklin diskutiert.

Eine dauerhaft erfolgreiche Behandlung der Symptomatik einer pulmonaren Hypertonie setzt voraus, dass eine zur pulmonaren Hypertonie führende Grunderkrankung rechtzeitig beseitigt wird, und zwar, bevor eine fixierte pulmonare Hypertonie eingetreten ist. Wird solch eine Behandlung zu spät durchgeführt oder ist sie medizinisch nicht möglich, so besteht nur noch die Möglichkeit einer palliativen Behandlung mit Medikamenten oder eine Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation. Aus diesem Grund erfolgt bei Kindern mit angeborenem Herzfehler eine Operation möglichst frühzeitig, so dass sich eine pulmonare Hypertonie nicht entwickeln kann. Die hierfür erforderlichen technischen Möglichkeiten (Herz-Lungen-Maschine) und die chirurgische Erfahrung bei der Korrektur angeborener Herzfehler schon im Säuglings- der Kleinkindalter liegen vor.

Im Allgemeinen gilt die medikamentöse Therapie des pulmonaren Hochdrucks als schwierig. Seit kurzem stehen jedoch einige Arzneistoffe für die Therapie der pulmonaren Hypertonie zur Verfügung, welche - teilweise mit Einschränkungen - auch schon für die Therapie zugelassen sind.

Eine Einteilung der Herzerkrankungen erfolgt nach der so genannten NYHA- Klassifikation, einem ursprünglich von der New York Heart Association veröffentlichten Schema für die Einteilung von Herzerkrankungen. Am häufigsten wird sie zur Enteilung des Herzinsuffizienz in verschiedene Stadien entsprechend der Leistungsfähigkeit des Patienten verwendet (NYHA-Stadien I bis IV), daneben gibt es Anpassungen an andere Erkrankungen, wie z.B. die pulmonare Hypertonie. Je nach Schweregrad empfehlen die internationalen Leitlinien der Konsensuskommission des 3. P AH- Weltsymposiums in Venedig 2003 (Galie N. et al: Comparaüve analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coli. Cardiol. 2004 Jun. 16; 43(12 Suppl S):81S-88S) im NYHA-Stadium III (Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit, geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina Pectoris) neben Endothelin-Rezeptoragonisten oder Prostazyklin- Analoga auch PDE-5 -Inhibitoren, welche die Blutgefäße erweitern. Folglich eignet sich das vorstehend definierte Copräzipitat, umfassend einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil in einer wässrigen Lösung schwer löslich ist, bevorzugt auch zur Behandlung von pulmonarer Hypertonie.

Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann entweder direkt verabreicht werden oder weiter verarbeitet werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfϊndungsgemäßen Arzneimittels, umfassend die Schritte: a) Zerkleinern des erfindungsgemäßen Copräzipitates, und

b) Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln mit einem maximalen Durchmesser von 500 μm.

Der Begriff Zerkleinern wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft die mechanische Verschiebung der Partikelgrößenverteilung, beispielsweise von Körnern, in einen feineren Größenbereich. Je nach Korngröße und Härte der Kornart wird zwischen Grobbrechen, Feinbrechen und Schroten bei Korngrößen des Ausgangsmaterials von 50 mm bis 0,5 mm und Feinmahlen, Feinstmahlen und Kolloidmahlen bei Korngrößen von 500 Mikrometer bis unter 5 Mikrometer. Die Benennung der Ergebnisse der Zerkleinerung reicht von Brocken über Schotter, Split, Grieß, Mehl, Puder bis zu kolloidaler Feinheit. Zum Einsatz kommen Backenbrecher, Prallbrecher, Hammermühlen, Kugelmühlen, Kolloidmühlen, Gutbett- Walzenmühlen, Einwellenzerkleinerer und viele andere.

Der Begriff Isolieren wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und bezeichnet die Trennung von Stoffen aufgrund unterschiedlicher Stoffeigenschaften, hier bevorzugt der Partikelgröße. Trennverfahren, die auf der Größe von Partikel basieren, sind Filtration, speziell Abnutschen, Rechen, Sieben, Sichten: Plansichten, Windsichten, Membrantrennverfahren und Umkehrosmose. Im Zusammenhang mit den zerkleinerten Copräzipitatpartikeln betrifft Isolieren hier insbesondere den Vorgang des Siebens, welches ein mechanisches Trennverfahren zur Größentrennung (Klassieren) von Schüttgütern darstellt. Hierbei wird das zu trennende Material auf ein Sieb gegeben, das in Rotation versetzt oder geschüttelt wird.

Ein Sieb ist eine Vorrichtung zum Trennen fester Stoffe nach dem Kriterium der Korngröße unter Ausnutzung der Schwerkraft als Triebkraft. Als Ergebnis erhält man mindestens zwei Fraktionen, die sich in ihrer minimalen respektive maximalen Korngröße unterscheiden. Das Aufgabegut ist meist ein Feststoffgemisch unterschiedlicher Korngrößen (z.B. Schüttgut, Haufwerk), es kann aber auch ein Feststoffgemisch zusammen mit Flüssigkeit sein, im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels bevorzugt ein Feststoffgemisch unterschiedlicher Korngröße.

Die Trennung erfolgt durch den Siebboden oder Siebbelag, welcher als eigentliches Trennmedium eine Vielzahl gleichgroßer Öffnungen enthält. Dieser besteht entweder aus Metall (Lochblende, Drahtgewebe, Metallgitter oder Metallstäben), Kunststoff, Gummi verschiedener Härten oder Seidengaze. Die Größe der Öffnungen wird als Maschenweite bezeichnet und definiert den Siebschnitt. In den meisten Ländern wird die Öffnung entweder in„mm" oder in„μm" definiert, in den USA allerdings in„mesh" (Anzahl Maschen je Zoll, zuweilen auch Anzahl der Öffnungen pro Quadratzoll). Körner mit einem Durchmesser größer als die Maschenweite bleiben oben liegen (Siebüberlauf) und Korn mit einem kleineren Durchmesser fallen nach unten (Siebdurchgang). Ein in etwa gleichgroßes Korn nennt man Grenzkorn. Ein Sieb kann aus einem oder aus mehreren übereinander liegenden Siebbelägen bestehen, wobei das Sieb mit der größten Maschenweite im Siebstapel oben liegt. Für den Wirkungsgrad eines Siebs ist die Sauberkeit des Siebbelags von großer Bedeutung. Insbesondere die Verstopfung der Sieböffnungen durch Grenzkorn muss durch geeignete Maßnahmen (z. B. Bürsten, Kugeln, Ketten, Gummiwürfel, die auf oder unter dem Sieb „mitlaufen") vermieden werden. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass bei (groß-)technischen Anwendungen Siebbeläge zur Verbesserung der Siebleistung durch einen Antrieb zu bestimmten Bewegungen erregt werden (Siebmaschine). Die Bewegung des Siebbelages dient dem Weitertransport des Aufgabeguts in Längsrichtung, dem Hinauswerfen des Grenzkorns aus den Maschenöffnungen und der Nachhaltigkeit der Trennung (Siebwirkungsgrad).

Die erfindungsgemäßen Copräzipitate sowie die im Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels isolierten Copräzipitate sind allerdings nur im Idealfall Kugeln mit einem kreisförmigen Querschnitt. In der Regel weisen die zerkleinerten Copräzipitatpartikel jedoch keinen kreisförmigen Querschnitt auf. Daher wird der Begriff Durchmesser im Kontext der vorliegenden Erfindung auch auf nur annäherungsweise kugelförmige Copräzipitate angewandt, die beispielsweise eine elliptische, sichelförmige, halbkreisförmige, oder sogar eine im wesentlichen rautenförmige, quadratische oder rechteckige Schnittfläche aufweisen, wobei die Schnittfläche im Fall einer rautenförmigen, quadratischen oder rechteckigen Form jedoch abgerundete Ecken aufweist.

Der Begriff maximaler Durchmesser bezeichnet im Zusammenhang mit dem Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln das Grenzmaß des Durchmessers der Copräzipitate, welche noch durch die Maschen des jeweiligen Siebes hindurch treten können.

Diesbezüglich wird im Folgenden ein Spezialfall betrachtet, nämlich Copräzipitate länglicher Form deren Durchmesser in Längsrichtung größer ist als die Maschinenweite des verwendeten Siebes. Solche Copräzipitate sollten nur dann durch die Maschen des Siebes treten können, wenn sie über dem Sieb derart ausgerichtet, dass ihre Längsachse mit dem größeren Durchmesser senkrecht über dem Sieb ausgerichtet ist. Kommen diese Copräzipitate dagegen mit ihrer Längsachse parallel zum Sieb auf diesem zum Liegen, so sollten sie eigentlich nicht durch die Machen des Siebes treten können, da ihr Durchmesser in Längsrichtung größer ist als die Maschenweite des Siebes.

Diesbezüglich ist dem Fachmann im Zusammenhang mit der vorstehend erwähnten Erregung des Siebbelages sowie der vorstehenden Definition des Begriffes Durchmesser bekannt, dass sich durch die Erregung des Siebbelages der Copräzipitatpartikel derart ausrichten kann, dass er mit einem Durchmesser, der kleiner als die Maschenweite des Siebes durch die Masche hindurch treten kann.

Folglich betrifft die Bezeichnung maximaler Durchmesser den unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen relevanten maximalen Durchmesser eines Partikels, das noch durch die Maschen des Siebes treten kann. Bevorzugt beträgt der maximale Durchmesser der zerkleinerten Copräzipitatpartikel im erfindungsgemäßen Verfahren 500 μm.

Gemessen werden kann die Partikelgröße beispielsweise mit Hilfe der Laserbeugung. Bei der Ermittlung der Partikelgröße mit Hilfe der Laserbeugung kann beispielsweise ein Gerät vom Typ Mastersizer 2000 zum Einsatz kommen.

Die Laserbeugung als Methode zur Bestimmung der Partikelgröße beruht auf dem Effekt, dass Partikel, die durch einen Laserstrahl gehen, das Licht in einem Winkel streuen, welcher in direkten Zusammenhang mit ihrer Teilchengröße steht. In diesem Zusammenhang beobachtet man, dass der gemessene Steuwinkel mit abnehmender Partikelgröße logarithmisch zunimmt. Folglich streuen große Partikel das Licht mit hoher Intensität in engeren Winkeln; kleine Partikel hingegen streuen das Licht in breiteren Winkeln, allerdings mit geringer Intensität. Geräte, die auf dem Prinzip der Laserbeugung beruhen, nutzen dieses Verhalten zur Bestimmung von Partikelgrößen. Ein typisches System hierfür besteht aus einem Laser, der kohärentes Licht einer bestimmten Wellenlänge erzeugt, aus einer Reihe von Detektoren, die das erzeugte Lichtmuster über ein breites Spektrum von Winkeln messen und einer Art von Probenpräsentationssystem, um sicherzustellen, dass das geprüfte Material als homogener Partikelstrom in einem definierten, reproduzierbaren Zustand der Dispersion durch den Laserstrahl befördert wird. Moderne Geräte sind außerdem mit Modulen für die Analyse flüssiger Dispersionen als auch für die Analyse von Aerosolen sowohl nasser als auch trockener Natur ausgestattet.

Um die Verteilungen der Partikelgrößen bei der Laserbeugung zu berechnen, wird das Streumuster einer Probe mit einem angemessenen optischem Modell verglichen. Hierbei werden üblicherweise zwei verschiedene Modelle verwendet, nämlich die Fraunhofer- Näherung und die Mie-Theorie, auf welche im vorliegenden Sachverhalt jedoch nicht weiter eingegangen werden soll.

Der dynamische Messbereich steht in einem direkten Zusammenhang mit dem Winkelbereich der Streuwinkelmessung. Moderne Geräte messen von etwa 0,02 Grad bis zu mehr als 140 Grad. Die Wellenlänge des für die Messungen verwendeten Lichtes ist ebenfalls von Bedeutung. Kleine Wellenlängen (z.B. blaue Lichtquellen) zeigen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Partikeln im Submikron-Bereich. Solange der Partikeldurchmesser im Vergleich zur verwendeten Wellenlänge des Lasers groß ist (Partikel von > 10 μm Durchmesser) ist die Laserbeugung als einziges wesentliches Phänomen zu beobachten.

Sobald sich die Partikeldurchmesser jedoch in derselben Größenordnung wie die verwendeten Wellenlängen des Lasers befinden, wird der Teilchen- Welle-Dualimus elektro-magnetischer Strahlung relevant. In solchen Fällen wird eine komplexere Theorie für die Beugung heran gezogen, bei welcher alle Wechselwirkungen zwischen Licht und Partikeln zu beachten sind. Im erfindungsgemäßen Verfahren liegt der bevorzugte maximale Durchmesser der zerkleinerten Copräzipitatpartikel mit 500 μm deutlich über dem für den Messbereich der Laserbeugung kritischen Durchmesser von 10 μm. Daher eignet sich die Laserbeugung ohne Einschränkung zur Ermittlung des genannten maximalen Partikeldurchmessers der zerkleinerten Copräzipitatpartikel.

Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zusätzlich den Schritt c) Mischen

i) des in Schritt a) oder b) erhaltenen Copräzipitates,

ii) eines Bindemittels und/oder Tablettensprengmittels wie Cellulose, ein Cellulosederivat, ein Oligo- oder Polysaccharid,

iii) ggf. eines Emulgators, insbesondere Natriumlaurylsulfat und iv) ggf. eines Schmiermittels, insbesondere Magnesiumstearat; und d) ggf. Pressen der wie in Schritt c) erhaltenen Mischung zu einer Tablette. Gegebenenfalls kann in dem oben genannten zusätzlichen Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels das in Schritt a) oder b) erhaltene Copräzipitat mit einem Binde- und/oder Füllmittel und/oder Tablettensprengmittel gemischt werden. Der Begriff Bindemittel, oder auch Binder genannt, wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft solche Verbindungen, welche die Adhäsion verbessern. Bindemittel beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Ethanol, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Gelatine oder Zucker, einschließlich Saccharose, Dextrose, Melasse und Lactose und mikrokristalline Cellulose.

Die Begriffe Cellulose, Cellulosederivat, Oligo- und Polysaccharid werden hierbei wie vorstehend definiert verwendet.

Gegebenenfalls kann in dem oben genannten zusätzlichen Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels das in Schritt a) oder b) erhaltene Copräzipitat mit einem Bindemittel und/oder Tablettensprengmittel gemischt werden.

Der Begriff Tablettensprengmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Hilfsstoffe, die für den raschen Zerfall von Tabletten in Wasser oder Magensaft und somit für die Freisetzung des Wirkstoffes in resorbierbarer Form sorgen. Je nach Wirkungsmechanismus handelt es sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung um Substanzen, welche die Porosität der Komprimate erhöhen und ein großes Absorptionsvermögen für Wasser besitzen, wie beispielsweise Stärke, Cellulose-Derivate, Aginate, Dextrane, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, oder um Hydrophilierungsmittel, die für die Benetzung der Komprimatpartikel sorgen, wie beispielsweise Polysorbate (z.B. Tween^® 20, Tween^® 21, Tween^® 40, Tween^® 60, Tween^® 61, Tween^® 65, Tween^® 80, Tween 81 und Tween^® von ICI America, Inc.). Tablettensprengmittel umfassen die folgenden Verbindungen, sind aber nicht auf diese beschränkt: quervernetzte Poylvinylpyrrolidone (z.B. Crospovidone, beispielsweise Polyplasdone^® XL erhältlich von GAF), quervernetzte Carboxymethylcellulose (z.B. Croscarmellose, beispielsweise Ac-di- sol^® von FMC); Alginsäure, Calciumsilicat und Natriumcarboxymethylstärken (z.B. Explotab^®, erhältlich von Edward Medell Co., Inc.); Methylcellulose; Agarbentonit; Alginsäure; Calciumcarbonat, Polysorbat; Natriumlaurylsulfat; oder Lactose und Lactosederivate, wie agglomerierte Lactose, beispielsweise Tablettose^® 80.

Bevorzugte Bindemittel bzw. Tablettensprengmittel sind Cellulose, Cellulosederivate, Oligo- oder Polysaccharide.

Zusätzlich kann in Schritt c) ein Emulgator vorhanden sein.

Der Begriff Emulgator wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Stoffe, welche die gleichmäßige Verteilung zweier oder mehrerer nicht mischbarer Phasen ermöglichen oder erleichtern und zugleich die Entmischung der Phasen verhindern. Emulgatoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt, und zwar in solche, die entweder in der Öl- oder in der Wasserphase, gegebenenfalls auch in gewissen Öl- und Wasserphasen gleichzeitig, meist kolloidal löslich sind, und solche die weder in der Öl- noch in der Wasserphase löslich sind. Die zuletzt genannten pulverförmigen haben allerdings nur eine geringe Bedeutung. Bei der zuerst genannten Gruppe handelt es sich um oberflächenaktive Stoffe; sie können gleichzeitig Netzmittel sein. Bei dieser Gruppe unterscheidet man zwischen anionaktiven oder anionischen, kationaktiven oder kationischen, nichtionogenen oder nichtionischen und ampholytischen Emulgatoren. Zu den anionaktiven Emulgatoren gehören unter anderen die Alkalisalze der Fettsäuren, d.h. die Seifen (z.B. Ammonium-, Kalium-, Natriumstearat, -palmitat, -oleat, -linoleat usw.), die Erdalkali- oder Schwermetallsalze höherer Fettsäuren, auch als Metallseifen bezeichnet (z.B. Calcium-, Zink-, Magnesium-, Aluminiumpalmitat oder— stearat, Zinkmyristat, Calciumoleat, usw.) organische Seifen (z.B. Mono-, Di- oder Triethanolaminoleat, -stearat usw., Diethylethanolamin-, 2-Amino-2-methyl-l-propanolstearat, Morpholinstearat usw.), sulfurierte Verbindungen (z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat, Triethanol- aminlaurylsulfat, Natriummonolaurylglycerylsulfat, Türkischrotöl usw.), sulfonierte Verbindungen (z.B. Natriumcetylsulfonat, Igepon T, Aerosol OT usw.), phosphorylierte Verbindungen (z.B. Natriumlaurylphosphat), Lamepone, gallensaure Salze (z.B. Natriumglykocholat), Saponine usw. Ein bevorzugter Emulgator im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist Natriumlaurylsulfat. Weiterhin kann in Schritt c) ein Schmiermittel vorhanden sein.

Schmiermittel sind solche Hilfsstoffe, welche die Fließeigenschaften des zur Tablettierung vorgesehenen Copräzipitates im Fülltrichter und Füllschuh der Tablettiermaschine verbessern. Schmiermittel beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Stearinsäure, Polyethylenglykol oder Stearate, beispielsweise Magnesiumstearat. Ein bevorzugter Emulgator im Rahmen des erfϊndungsgemäßen Verfahrens ist Magnesiumstearat.

Gegebenenfalls kann die in Schritt c) erhaltene Mischung in Schritt d) zu einer Tablette gepresst werden.

Der Begriff Pressen wird hierbei wie dem Fachmann verwendet und betrifft den mechanischen Arbeitsvorgang bei welchem durch Druckausübung über Stempel bzw. entsprechende Formen, beispielsweise in einer sogenannten Tablettenpresse, aus Pulvern oder Granulaten einzeldosierte feste Arzneiformen, sogenannte Tabletten, gefertigt werden. Die Formen der durch diesen Arbeitsvorgang gefertigten Tabletten können unterschiedlich sein. Bevorzugte haben Tabletten für die orale Einnahme die oblong- bikonvexe Form (rund und auf beiden Seiten gewölbt).

Die folgenden Figuren und Beispiele werden präsentiert, um die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung soll nicht durch diese beschränkt werden.

Figuren: Figur 1 zeigt Freisetzungskurven der Tabletten aus dem Beispiel 6, also mit einem Copräzipitat bestehend aus Tadalafil und Eudragit im Verhältnis 2:1, im Vergleich zur

Referenzformulierung Cialis 20 mg. Die Bedingungen für die Freisetzung des Tadalafils aus den Tabletten sind 1000 ml 0,1 N HCl + 0,5% SLS (Natriumlaurylsulfat, sodium lauryl sulfate), 37°C und 50 UpM (Umdrehungen pro Minute).

Figurenlegende: Tablette mit Tadalafil-Copräzipitat, gelagert 4 Wochen bei 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit

_ Tablette mit Tadalafil-Copräzipitat, gelagert 4 Wochen bei 25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit

♦ Referenz ist Cialis^® 20 mg

Δ Tablette mit Tadalfil-Copräzipitat (ohne Stabi-Lagerung, d.h. frisch hergestellt)

Beispiele:

Beispiel 1 : Herstellung von Copräzipitaten von Tadalafil und HPMCP 2,5 g Tadalafil und 2,5 g HPMCP (Hydroxyp_ropylmethylcellulosep_.hthalat) HP-55 werden unter Rühren in einer Mischung aus 17,0 g Tetrahydrofuran und 3,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren wird 30 g einer 1%-igen HCl-Lösung unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben. Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird dreimal mit 33,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Im Anschluss wird das getrocknete Produkt gemörsert und für weitere vier Stunden im Ofen getrocknet. Aus dem erhaltenen Produkt können Tabletten gepresst werden. Beispiel 2: Herstellung von Copräzipitaten von Tadalafil und Eudragit (1 :1)

2,5 g Tadalafil und 2,5 Eudragit ElOO werden unter Rühren bei kurzem Erwärmen auf bis zu 30°C in einer Mischung aus 17,0 g Tetrahydrofuran und 3,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren wird unter kontinuierlichem Rühren 30,0 g Wasser hinzugegeben. Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird nun dreimal mit jeweils 33,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Im Anschluss wird es gemörsert und für weitere vier Stunden im Ofen getrocknet.

Beispiel 3: Herstellung von Copräzipitaten von Tadalafil und Eudragit (2:1) 5,0 g Tadalafil und 2,5 g Eudragit ElOO werden unter Rühren bei kurzem Erwärmen auf bis zu 30⁰C in einer Mischung aus 34,0 g Tetrahydrofuran und 6,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren wird unter stetem Rühren 60,0 g entionisiertes Wasser hinzugegeben. Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird nun dreimal mit jeweils 60,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C im Ofen getrocknet. Im Anschluß wird es gemörsert und für weitere 14 Stunden im Ofen getrocknet. Beispiel 4: Herstellen von Tabletten aus dem Copräzipitat von Beispiel 1

Das Copräzipitat aus Beispiel 1 wird gemörsert mit Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit Porenweite von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 40,8 g des gesiebten Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH 102), 225,0 g agglomerierter Lactose (Tablettose^® 80, von Meggle) und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol^®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer„Single punch tablet machine" EKO werden Tabletten gepresst.

Beispiel 5: Herstellen von Tabletten aus dem Copräzipitat von Beispiel 2

Das Copräzipitat aus Beispiel 2 wird gemörsert mit Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit Porenweite von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 40,4 des gesiebten

Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH 102), 225,0 g agglomerierter Lactose (Tablettose^® 80, von Meggle) und 23,0 g quervernetzter

Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol^®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds p_er minute) in einer Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer„single punch tablet machine" EKO werden Tabletten gepresst.

Beispiel 6: Herstellen von Tabletten aus dem Copräzipitat von Beispiel 3

Das Copräzipitat aus Beispiel 3 wird gemörsert mit Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit einer Porenweite von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 30,0 g des gesiebten Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH 102), 224,6 g agglomerierter Lactose (Tablettose 80, von Meggle) und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol^®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer„Single punch tablet machine" EKO werden Tabletten gepresst.

Die entsprechenden Prozessparameter zur Herstellung der Tabletten sind nachstehend aufgelistet:

Ansatzgröße: 1000 Tabletten

• Zerfallszeit: 30-45 Sekunden

• rechteckiger Lochstempel: 12,5 * 6,5 mm Radius 4,6 mm

Bruchfestigkeit: ~ 80 kN

• Höhe: 5,3 mm

• Länge: 12,4 mm

• Durchmesser: 6,5 mm

• primäre Druckkraft: ~ 7 kN

• Maschinengeschwindigleit: 3

Die Tabletten aus dem Tadalafil-Copräzipitat werden in Mono-Blistern (Sichtverpackungen) aus PCV bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit, 30°C/65% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C/60% relativer Luftfeuchtigkeit für einen Zeitraum von vier Wochen gelagert. Die bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit in Mono-PVC-Blistern gelagerten Proben werden nach vier Wochen auf ihre Stabilität hin untersucht; die Proben weisen keine nennenswerte Zersetzung auf.

Wie aus Figur 1 zu erkennen ist, weisen die in 0,1 N HCl gemessenen Freisetzungsprofile der Copräzipitat-haltigen Tabletten vor und nach 4-wöchiger Lagerung eine ebenso gute Freisetzung - bei deutlich vereinfachter Herstellung - wie die Original-Tablette Cialis^® auf. Die Freisetzung und somit auch die Bioverfügbarkeit von Tadalafil aus den Tabletten mit den erfϊndungsgemäßen Copräzipitaten sind im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Copräzipitaten deutlich schneller. So zeigt eine Tablette mit einem Copräzipitat enthaltend Tadalafil und Eudragit in einem Verhältnis von 1 : 1 eine 70%-ige Freisetzung des Wirkstoffes nach 60 Minuten gegenüber der 50%-igen Freisetzung des Wirkstoffes aus einer Tablette mit einem Copräzipitat enthaltend Tadalafil und HPMCP (Hydroxy2ropylmethylcellulosep_hthalat) in einem Verhältnis von 1 :1 (Daten nicht gezeigt)).

Claims

Patentansprüche

1. Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) ist,

R1 O

I I l r I

H₂C=C -C -O-^ALK-^-Q

(I),

wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander

Rl H oder ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6 Alkylrest ist, n 0 oder 1 ist,

ALK ein geradkettiger oder verweigter C1-C6 Alkylenrest ist, Q H oder -OR2, -NR2R3 oder -N⁺R2R3R4 ist, wobei R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6 Alkylrest sind, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid ist.

2. Copräzipitat nach Anspruch 1, wobei das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) besteht, wobei in jedem der 2 oder mehr, insbesondere 3, 4 oder 5, vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander

Rl H oder ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl ist,

n 0 oder 1, insbesondere 1, ist,

ALK ein geradkettiger C1-C4 Alkylenrest, Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Butylen ist, Q H oder -NR2R3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl, sind; das Celluloseacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges

Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphthalat, oder Celluloseacetatbutyrat, insbesondere Celluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatbutyrat, ist,

das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Octenylsuccinat der Stärke ist, und

das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder Saccharose ist.

3. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Copolymer PolytbutylmethacrylatXl-dimethylaminoethy^methacrylatjmethylmethacrylat] ist.

4. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil ist.

5. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 und 2:1, anwesend sind.

6. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Copräzipitates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend die Schritte: a) Auflösen des Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes in einer Mischung aus einem aprotisch-polaren Lösungsmittel und einem protischen Lösungsmittel, b) Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffs durch Erhöhen des protischen

Charakters der Mischung der Lösungsmittel, und

c) Abtrennen des Copräzipitates von der Mischung der Lösungsmittel.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist/sind.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das polare Lösungsmittel ein Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, ist und/oder wobei das protische Lösungsmittel ein Alkohol oder Wasser, insbesondere Wasser, ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Tadalafil ist und der pharmazeutisch verträgliche

Trägerstoff PolytbutylmethacrylatXl-dimethylaminoethy^methacrylat^ethyhneth- acrylat] ist, wobei Tadalafil und Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)- methacrylat,methylmethacrylat] in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:2, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 oder 1 :1 anwesend sind.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Polarität der Mischung durch Hinzugeben von zusätzlichem protischen Lösungsmittel erhöht wird.

12. Arzneimittel, umfassend das Copräzipitat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

13. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung einer Krankheit, bei der die Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist, insbesondere wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörung, vorzeitigem Samenerguß, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensyndrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne

Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerz (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Optikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, Artheriosklerose, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, einer Krankheit, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet ist, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankung, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, einer urologischen Krankheit, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und

Inkontinenz.

14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 12, umfassend die Schritte: a) Zerkleinern des Copräzipitates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, und b) Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln mit einem maximalen

Durchmesser von 500 μm.

15. Verfahren nach Anspruch 14, zusätzlich umfassend die Schritte: c) Mischen

i) des in Schritt a) oder b) erhaltenen Copräzipitates,

ii) eines Füll-/Bindemittels und/oder Tablettensprengmittels wie Cellu- lose, ein Cellulosederivat, ein Oligo- oder Polysaccharid,

iii) ggf. eines Emulgators, insbesondere Natriumlaurylsulfat und iv) ggf. eines Schmiermittel, insbesondere Magnesiumstearat; und d) ggf. Pressen der wie in Schritt c) erhaltenen Mischung zu einer Tablette.