EP2249639A2 - Methode zum anti-inflammatorischen und anti-ödematösen schutz von explantiertem biologischen material bis zu seiner transplantation in patieten - Google Patents

Methode zum anti-inflammatorischen und anti-ödematösen schutz von explantiertem biologischen material bis zu seiner transplantation in patieten

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EP2249639A2
EP2249639A2 EP09717445A EP09717445A EP2249639A2 EP 2249639 A2 EP2249639 A2 EP 2249639A2 EP 09717445 A EP09717445 A EP 09717445A EP 09717445 A EP09717445 A EP 09717445A EP 2249639 A2 EP2249639 A2 EP 2249639A2
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inflammatory
graft
transplantation
organs
solution
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Anke Esperester
Stephan Nees
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A01N1/122—Preservation or perfusion media
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    • A01N1/122—Preservation or perfusion media

Definitions

  • the present invention relates to additives for organ preservation solutions for the protection of biological transplants of all kinds (tissues, blood vessels, organs) after their explantation and during their storage or during their transport, against ischemic inflammatory reactions (eg edema and / or oxidative or hydrolytic cell damage) which are triggered by the temporary cessation of blood flow.
  • ischemic inflammatory reactions eg edema and / or oxidative or hydrolytic cell damage
  • This is achieved by admixing certain flavonoids of the flavonol group, in particular quercetin glucuronide and / or kaolin glucuronide, to the respective preservation solutions.
  • PAF and LTB 4 promote the adhesion of the platelets and PMN at the respective endothelium.
  • adherent leukocytes can damage the endothelium by releasing aggressive compounds (eg, proteolytic enzymes, oxygen radicals, hypochlorous acid, etc.), and activated platelets on the surface become catalysing fibrin formation by binding and arranging the coagulation cascade, it occurs on the wall and in the lumen of affected blood vessels to inflammatory reactions, which Cause formation of thrombi.
  • aggressive compounds eg, proteolytic enzymes, oxygen radicals, hypochlorous acid, etc.
  • microcirculatory inflammatory processes there is a mass accumulation of white blood cells within and around the smallest veins (postcapillary venules) that can induce extensive inflammatory edema in organs. Furthermore, there is a high probability that arterioles adjacent to the venous barrier and numerous mediators of inflammation will constrict in the vicinity, thereby severely limiting local perfusion. In addition, there is a risk of intravascular thrombosis.
  • grafts are tissues, individual blood vessels, organs or parts of the body of the human body taken from a donor organism for the purpose of implantation into an acceptor organism
  • the acceptor organism may be the donor organism or another organism.
  • Inflammatory processes in the sense of the present invention are components of the immune system which are acute or chronically induced defense processes involving not only the breakdown of foreign substances, foreign cells, foreign tissues or transplanted body parts that have entered a body, but also the destruction of the body's own structures, cells, tissue and tissue Body parts can come. These directly cell-damaging processes are mediated by the activity of defensive hydrolytic enzymes, oxidants, and phagocytes of the immune system. At the same time, cell aggregation, thrombotic and edematous processes develop, which in the sense of ischemic disorders can have a pathogenetic effect on the affected body regions.
  • blood vessels are all blood-flushed regions in the human organism, including, in particular, the heart, veins and venules, as well as arteries and arterioles.
  • flavonol compounds are substances having a 3-hydroxyflavone structure, in particular those having free hydroxyl groups
  • Preferred flavonols are derivatives of quercetin and camphor oil
  • Particularly preferred flavonol compounds in the context of the present invention are quercetin glucuronide and warfarin glucuronide, in particular quercetin-3 O-.beta.-D-glucuronide and kaempferol-3-O-.beta.-D-glucuronide.
  • veins are the smallest veins with a cross section of 10-30 ⁇ m, which are located in the circulatory system postcapillary.
  • “Arterioles” in the sense of the present invention are smallest arteries with a cross section of 10-50 ⁇ m.
  • Inner surface of a transplant in the context of the present invention relates to the luminal surface of the blood vessels of the transplant, which are perfused after removal from the donor organism with suitable preservation solution from the outside.
  • Outer surface of a graft in the context of the present invention relates to the surface of the graft, which is visible to the viewer from the outside with the naked eye.
  • the process of transplantation can be divided into three phases:
  • the graft is surgically removed from the donor organism.
  • the first stimuli are triggered, which then can further promote the inflammatory physiological cascades.
  • the transplant In the second phase, the transplant is in the state of ischemia during its storage in appropriate preservation solution, i. it is no longer flowed through by blood, because it is outside of a supplying organism.
  • This second or ischemic phase is extremely critical for the further behavior of the graft. If the inflammation cascades induced in the first phase are allowed to run their course, severe complications can occur during the ischemic storage of the graft, which jeopardize the success of the entire transplantation.
  • the ischemic phase there is a particularly simple possibility of specifically acting on the graft in order to attenuate or even prevent exactly the cascade reactions described leading to inflammation. This is the concern of the present invention.
  • the graft is implanted into the acceptor organism.
  • This phase is also known as the reperfusion phase, as the graft flows through blood again becomes.
  • the reperfusion phase as the graft flows through blood again becomes.
  • the ischemic organ is finally perfused with blood again, it often leads to the greatest damage to the graft.
  • the present invention uses the described knowledge to suppress the described inflammatory processes and their triggers by treatment of grafts taken from the donor organism with flavonol compounds, in particular Quercetinglucuronid and Kämpferolglucuronid, in the phase of ischemia or the preoperative storage and thus after implantation and reperfusion Transplants in the acceptor organism avoid the complications described above, such as blockages of freshly implanted bypasses and the like.
  • the explanted organs (heart, lungs, kidneys, etc.) are best rinsed with optimized heparin-anticoagulated preservative solutions at room temperature prior to explantation in situ, to which Quercetinglucuronide has been added up to the final concentration of 100 ⁇ M.
  • the organs are placed in fresh, analogously substituted preservation solution and at 4 ° C. cooled. In this condition, the organs can be stored for up to 12 hours and then transplanted.
  • mice Female guinea pigs (250-33Og) were used as heart donors. After decapitating the animals, their hearts were explanted and placed in a Langendorff apparatus (self-construction). The perfusion under normal conditions was retrograde via the aorta under a constant pressure of 60 mm Hg for 3 min (mode 1). For perfusion, 37 ° C-warm Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (KHM) was used without the addition of quercetiglucuronide (QG), which was fumigated with carbogen before use. After cannulation of the left atrium was switched to the working mode (mode 2) with a preload of lOmmHg and an afterload of 60mmHg.
  • KHM 37 ° C-warm Krebs-Henseleit bicarbonate buffer
  • QG quercetiglucuronide

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zum Schutz von Transplantaten, sowohl von Organen als auch von einzelnen Blutgefäßen, gegen entzündliche Reaktionen, die durch den mit der Explantation und Lagerung bis zur Transplantation verbundenen operativen Eingriff ausgelöst werden. Dies wird durch Behandlung der Transplantate via intraarterielle Applikation von Flavonolverbindungen, insbesondere mit Quercetinglucuronid und/oder Kämpferolglucuronid, erreicht.

Description

Methode zum anti-inflammatorischen und anti-ödematösen Schutz von explantiertem biologischen Material bis zu seiner Transplantation in Patienten
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusätze zu Organpräservierungslösungen zum Schutz von biologischen Transplantaten aller Art (Geweben, Blutgefäßen, Organen) nach deren Explantation und während ihrer Lagerung bzw. während ihres Transports, gegen ischämisch bedingte Entzündungsreaktionen (z.B. Ödeme und/oder oxidative oder hydrolytisch bedingte Zellschäden), die durch das vorübergehende Sistieren der Durchblutung ausgelöst werden. Dies wird durch Beimischung von bestimmten Flavonoiden der Flavonolgruppe, insbesondere von Quercetinglucuronid und / oder Kämpferolglucuronid zu den betreffenden Präservierungslösungen, erreicht.
Erfindungshintergrund
Es ist bekannt, daß es nach Ischämie und Reperfusion von Organen oder auch einzelnen Blutgefäßen mit Blut durch die intraoperativ aus verletztem Gewebe oder auch aus im Prinzip gesundem, dann aber ischämisch geschädigten Gewebe unvermeidlich freigesetzten Entzündungsmediatoren zur Aktivierung von Plättchen und neutrophilen Granulozyten (PMN) kommt. Werden diese beiden Blutzellenarten gleichzeitig aktiviert, kommt es zur Synthese und Freisetzung von Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) und Leukotrien B4 (LTB4), die in selektiver und synergistischer Weise das Endothel der betreffenden Organvenulen, aber auch das des makrovenösen luminalen Endothels zur Kontraktion und Öffnung seiner Interzellularspalten aktivieren können. Dadurch wird der Ausstrom plasmatischer Komponenten (z.B. Gerinnungsfaktoren, Komplementfaktoren und Plättchen) ins jeweilige Interstitium der betroffenen Organe stark erhöht. Gleichzeitig wird durch PAF und LTB4 die Adhäsivität der Plättchen und PMN am jeweiligen Endothel gefördert. Da adhärente Leukozyten das Endothel durch Freisetzung aggressiver Verbindungen (z.B. proteolytische Enzyme, Sauerstoffradikale, hypochlorige Säure usw.) schädigen können und aktivierte Plättchen auf der Oberfläche durch Bindung und Arrangierung der Gerinnungskaskade zu Katalysatoren einer um sich greifenden Fibrinbildung werden, kommt es an der Wand und im Lumen betroffener Blutgefäße zu entzündlichen Reaktionen, die zur Bildung von Thromben führen. Diese Entzündungsprozesse können in Organen auf stromabwärts gelegene, kleinere Blutgefäße übergreifen. Eine Folge solcher auf die Mikrozirkulation übergreifender Entzündungen ist, daß es innerhalb und in der Umgebung der kleinsten Venen (postkapilläre Venulen) zu einer massenhaften Akkumulation weißer Blutkörperchen kommt, die in Organen ausgedehnte entzündliche Ödeme induzieren können. Weiterhin besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, daß, über die Öffnung der venulären Schranke und zahlreiche Entzündungsmediatoren vermittelt, in der Nachbarschaft liegende Arteriolen konstringieren und dadurch die lokale Durchblutung stark limitiert wird. Außerdem ergibt sich die Gefahr intravaskulärer Thrombosen.
Leiden zum Beispiel beim Menschen Organe während einer Operation oder nach Explantation unter mangelnder Blutversorgung, so finden in der Regel die zuvor beschriebenen entzündlichen Prozesse innerhalb der jeweiligen Mikrogefäßsysteme statt. Bei Bypass- Operationen, bei denen thrombotisch oder durch Gefäßwandverdickung verschlossene Organarterien durch eingenähte gesunde Gefaßsegmente (häufig aus entbehrlichen peripheren Venen, seltener aus Arterien) überbrückt werden, ergibt sich häufig als ein zusätzliches Problem, dass auch das das Endothel der transplantierten Gefäßsegmente selbst geschädigt wird. Die hohen akuten Restenosierungsraten der Grafts nach den in dieser Beziehung besonders gut untersuchten koronaren Bypass-Operationen (30-40% Restenosen schon innerhalb des ersten postoperativen Jahres!) sprechen eine deutliche Sprache, viele weitere verschließen im nachfolgenden Jahrzehnt.
Daher stellt sich die Aufgabe, Transplantate gegen die Bildung der oben beschriebenen Entzündungen zu schützen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die zuvor beschriebenen Entzündungen in der Gegenwart von bestimmten Flavonoiden der Flavonolgruppe, speziell von Quercetinglucuronid und Kämpferolglucuronid, praktisch nicht auftreten bzw. dass sie reversibel gemacht werden können. Mit Hilfe dieser Erkenntnis wurde, der Effekt von Flavonolverbindungen (Quercetinglucuronid und/oder Kämpferolglucuronid) als Zusatz zu gängigen Organpräservierungslö sungen getestet Detaillierte Beschreibung der Erfindung
„Transplantate" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Gewebe, einzelne Blutgefäße, Organe oder Körperteile des menschlichen Körpers, die einem Spenderorganismus entnommen wurden zum Zwecke der Implantation in einen Akzeptororganismus. Der Akzeptororganismus kann der Spenderorganismus oder ein anderer Organismus sein.
Entzündliche Prozesse im Sinne der vorliegenden Erfindung sind durch Komponenten des Immunsystems akut oder chronisch induzierte Abwehrprozesse, bei denen es nicht nur zum Untergang von in einen Körper eingedrungenen Fremdstoffen, Fremdzellen, Fremdgeweben oder transplantierten Körperteilen, sondern auch zum Untergang körpereigener Strukturen, Zellen, Gewebe und Körperteile kommen kann. Diese direkt zellschädigenden Prozesse werden durch die Aktivität abwehrender hydrolytischer Enzyme, Oxidantien und Phagozyten des Immunsystems zuwege gebracht. Parallel entwickeln sich zellaggregatorische, thrombotische und ödematöse Prozesse, die sich im Sinne ischämischer Störungen pathogenetisch auf die betroffenen Körperregionen auswirken können. Unter gesunden, „normalen" Bedingungen kommt es in Organen nicht zu ausgreifenden entzündlichen Störungen. Die im normalen Leben unvermeidliche entzündliche Auseinandersetzung des Körpers mit seiner Umwelt z.B. im Rahmen „alltäglicher" Wundinfektionen führt zu einer physiologischen Immunabwehr, die Fremdstrukturen und/oder Krankheitserreger möglichst auf lokale Infektions- oder Läsionsgebiete beschränkt. Solche (fast schon „physiologisch" zu nennenden) Entzündungsprozesse werden durch die entzündlich induzierten Regenerationsund Heilungsprozesse bald wieder aufgehoben.
„Blutgefäße" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle im menschlichen Organismus von Blut durchspülten Bereiche. Umfaßt sind insbesondere Herz, Venen und Venulen sowie Arterien und Arteriolen.
„Flavonolverbindungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen mit einer 3- Hydroxyflavonstruktur, insbesondere solche mit freien Hydroxylgruppen. Bevorzugte Flavonole sind Abkömmlinge des Quercetins und des Kampferöls. Besonders bevorzugte Flavonolverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Quercetinglucuronid und Kämpferolglucuronid, insbesondere Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und Kämpferol-3-O-ß-D- Glucuronid. „Venulen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind kleinste, im Kreislaufsystem postkapillär angesiedelte Venen mit einem Querschnitt von 10-30μm .
„Arteriolen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind kleinste Arterien mit einen Querschnitt von 10-50 μm .
„Innere Oberfläche" eines Transplantates im Sinne der vorliegenden Erfindung betrifft die luminale Oberfläche der Blutgefäße des Transplantates, die nach der Entnahme aus dem Spenderorganismus mit geeigneter Präservierungslösung von außen her perfundiert werden.
„Äußere Oberfläche" eines Transplantates im Sinne der vorliegenden Erfindung betrifft die Oberfläche des Transplantates, die dem Betrachter von außen mit bloßem Auge sichtbar ist.
Den Vorgang der Transplantation kann man in drei Phasen einteilen:
In der ersten Phase wird das Transplantat den Spenderorganismus operativ entnommen. In dieser ersten Phase werden erste Reize ausgelöst, die dann im Weiteren die zu Entzündungen führenden physiologischen Kaskaden fördern können.
In der zweiten Phase befindet sich das Transplantat während seiner Lagerung in entsprechender Präservierungslösung im Zustand der Ischämie, d.h. es wird nicht mehr von Blut durchflössen, da es sich außerhalb eines versorgenden Organismus befindet. Diese zweite oder ischämische Phase ist äußerst kritisch für das weitere Verhalten des Transplantates. Läßt man den in der ersten Phase induzierten Entzündungskaskaden ihren Lauf, kann es während der ischämischen Lagerung des Transplantates zu schweren Komplikationen kommen, die den Erfolg der ganzen Transplantation in Frage stellen. Auf der anderen Seite besteht in der ischämischen Phase eine besonders einfache Möglichkeit, gezielt auf das Transplantat einzuwirken, um genau die beschriebenen, zu Entzündungen führenden Kaskadenreaktionen abzuschwächen oder sogar zu unterbinden. Dies ist das Anliegen der vorliegenden Erfindung.
In der dritten Phase wird das Transplantat dem Akzeptororganismus implantiert. Diese Phase wird auch als Reperfusionsphase bezeichnet, da das Transplantat wieder mit Blut durchströmt wird. Nach dem früheren Verständnis geradezu paradoxerweise, kommt es gerade dann, wenn das ischämisch gewesene Organ endlich wieder mit Blut perfundiert wird, oft zu den größten Schäden am Transplantat. Heute wissen wir, dass gerade dann wieder frische Granulozyten und Plättchen ihre pathogenetische kooperation beginnen können, die dann zur Öffnung der venulären Endothelschranke und den nachfolgenden entzündlichen Prozessen führt.
Diverse Flavonoidverbindungen haben sich bereits häufiger als hochwirksame Antiphlogistika erwiesen. Es wurde u.a. gefunden, daß Quercetinglucuronid die durch aktivierte Plättchen durchgeführte Synthese von PAF und LTB4 stark hemmen und dadurch eine pathologische Öffnung der venulären Endothelschranke verhindern kann. Gleichzeitig wird dadurch, analog wie einführend beschrieben, die Aktivierung und Adhäsivität der Blutzellen an der Endotheloberfläche stark verringert.
Für eine Reihe von Flavonoidverbindungen wurde eine antiphlogistische Wirkung an Zellinien und im Tierversuch gezeigt. Allerdings war die Relevanz der Ergebnisse für den Schutz menschlicher Organe unklar.
Die vorliegende Erfindung nutzt die beschriebenen Erkenntnisse, um durch Behandlung von dem Spenderorganismus entnommenen Transplantaten mit Flavonolverbindungen, insbesondere Quercetinglucuronid und Kämpferolglucuronid, in der Phase der Ischämie bzw. der präoperativen Lagerung , die beschriebenen Entzündungsprozesse und ihre Auslöser zu unterdrücken und somit nach Implantation und Reperfusion der Transplantate im Akzeptororganismus die oben beschriebenen Komplikationen, wie Verstopfungen von frisch implantierten Bypässen und dergleichen vermeiden.
Optimiertes Protokoll zur Präservierung von Organen, die zum Transport und späterer Transplantation vorgesehen sind
Die explantierten Organe (Herzen, Lungen, Nieren etc.) werden am besten noch vor der Explantation in Situ mit optimierten, mit Heparin-antikoagulierten Präservierungslösungen bei Zimmertemperatur durchspült, denen zuvor Quercetinglucuronid bis zur Endkonzentration lOOμM zugesetzt worden ist. Nach der möglichst kompletten Auswaschung des Blutes werden die Organe in frische, analog substituierte Präservierungslösung eingelegt und auf 4°C abgekühlt. In diesem Zustand können die Organe bis zu 12h aufbewahrt und anschließend transplantiert werden.
Als Grundlösungen empfehlen sich die folgenden 2 Lösungen, die nach unseren Erfahrungen beide etwa gleich gut geeignet sind (Konzentrationen, wenn nicht anders angemerkt, jeweils in Klammern in mM):
1. UW-so lution („University of Wisconsin- Solution").
K Laktobionat (100), NaKH2PO4 (25), MgSO4 (5), Glutathion (3), Raffmose (30, Allopurinol (1), Adenosin (5), Penicillin (200 U), Insulin (40U), Dexamethason (16mg), Hydroxyethylstärke (5 g%), Na (30), K (120). Der pH wird auf 7,4 eingestellt, die Osmolarität ergibt sich zu 320-330 mOsmol/1.
2. Histidin-Tryptophan-Ketoglutarat-Lösung („Bretschneider-Lösung")
NaCl (15), KCl (9), MgCl2 (4), Mannitol (30), Histidin (180), Histin/HCl (18), Tryptophan (2), K-Ketoglutarat (1). Der pH wird auf 7,1 eingestellt, die Osmolarität ergibt sich zu 300 mOsmol/1.
Vor der Anwendung wird diesen Lösungen 100-fach konzentrierte, auf pH 7,4 eingestellte wässrige Stammlösung von Quercetinglukuronid bis zur Endkonzentration lOOμM zugesetzt. Diese Stammlösung des Flavonoids ist im eingefrorenen Zustand bei -800C mindestens 6 Monate haltbar.
Präservierungsprotokoll für Meerschweinchen-Herzen
Weibliche Meerschweinchen (250-33Og) wurden als Herzspender eingesetzt. Nach Dekapitierung der Tiere wurden ihre Herzen explantiert und in eine Langendorff Apparatur eingebracht (Eigenkonstruktion). Die Perfusion unter Normalbedingungen erfolgte retrograd über die Aorta unter einem konstanten Druck von 60mm Hg für 3 min (Modus 1). Zur Perfusion wurde 37°C-warmer Krebs-Henseleit — Bicabonatpuffer (KHM) ohne Zusatz von Quercetiglukuronid (QG) verwendet, der vor Verwendung mit Carbogen begast wurde. Nach Kanülierung des linken Vorhofs wurde auf den Arbeitsmodus umgeschaltet (Modus 2) mit einer Preload von lOmmHg und einem afterload von 60mmHg. Nach 2-minütiger perfusion wurden die Basisfunktionen registriert, im Einzelnen: Aortenfluß, Koronarfluß, Auswurfsleistung, Herzfrequenz, systolisches Druckmaximum, arterieller Mitteldruck, sowie das Produkt aus Herzfrequenz und systolischem Druckmaximum. Danach erfolgte Umschaltung in den Modus 1, und die Herzen wurden - eingeteilt in 2 Gruppen- ohne bzw. mit Zusatz von lOOμM QG mit nun eingesetzter, 4°C-kalter HTK-Lösung (= kardioprotektive Lösung nach Bretschneider)- bis zum jeweils eingetretenen Herzstillstand weiter perfundiert, und dann im selben Perfusionsmedium (jeweils 30ml) bei 4°C für einen Zeitraum von 8h im Dunkeln aufbewahrt. Danach wurden die Herzen erneut in die Langendorff-Apparatur eingebracht und unter Normalbedingungen im Modus 1 perfundiert. Schließlich wurde wieder in den Arbeitsmodus umgeschaltet und die oben definierten Leistungsdaten auch unter diesen Bedingungen gemessen. Ergebnis: Alle erfassten Werte lagen in den während ihrer 8- stündigen Ischämie mit QG-Zusatz präservierten Herzen um 25-35% über dem der Vergleichsherzen (kein Zusatz von QG zur HTK-Lösung).

Claims

Ansprüche:
1. Verfahren zum Schutz von Transplantaten vor der Bildung von Entzündungen in Blutgefäßen, dadurch gekennzeichnet, daß die entnommenen Transplantate mit Flavonolverbindungen, insbesondere Quercetinglucuronid und/oder Kämpferolglucuronid behandelt werden, bevor sie wieder in einen Akzeptororganismus implantiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Quercetinglucuronid und/oder Kämpferolglucuronid als Inhaltsstoff einer Lösung oder Suspension eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Blutgefäße des Transplantat mit der Lösung oder Suspension gespült werden, so daß die innere Oberfläche des Transplantates mit der Lösung der Suspension in Berührung ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Transplantat derart in die Flüssigkeit oder Suspension eingebracht wird, daß die innere und äußere Oberfläche des Transplantates mit der Lösung oder Suspension in Berührung ist.
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