EP2225244A1 - Dérivés d'mtoazoý1,2-a¨pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés d'mtoazoý1,2-a¨pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Info

Publication number
EP2225244A1
EP2225244A1 EP08873283A EP08873283A EP2225244A1 EP 2225244 A1 EP2225244 A1 EP 2225244A1 EP 08873283 A EP08873283 A EP 08873283A EP 08873283 A EP08873283 A EP 08873283A EP 2225244 A1 EP2225244 A1 EP 2225244A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
imidazo
pyridine
ylcarbonyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP08873283A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-François Peyronel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39739369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP2225244(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2225244A1 publication Critical patent/EP2225244A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving Nurr-1 nuclear receptors, also called NR4A2, NOT, TINUR, RNR-I, and HZF3.
  • X and Y form, with the nitrogen atom which carries them, a saturated or partially saturated mono- or bicyclic cyclic amine of 5 to 10 members optionally containing 1 to 4 additional heteroatoms chosen from O, S, N, optionally substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, NRaRb, COOR 8 group , the said (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy groups being optionally substituted with one or more halogen atoms;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a group
  • (Ci-C 6) alkyl, NRcRd, alkyl and alkoxy being optionally substituted by one or more halogen atoms, hydroxy, amino or (Ci-Ce) alkoxy;
  • R 2 represents one of the following groups:
  • a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxy, halogen, NRaRb, (C 1 -C 6 ) alkoxy, phenyl,
  • a (C 1 -C 6 ) alkoxy group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from a hydroxy, a halogen atom, a group
  • a (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl group a (((Ci-C) alkyl) 3) silylethynyl,. a group -SO 2 -NR 9 R 10 ,
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following atoms or groups: halogen, (Q-)
  • a heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom, a group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 2 -C 6) alkyl, a (Ci-C ⁇ ) alkoxy or halogen;
  • R t represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a group or a fluorine atom
  • R 5 represents a hydrogen atom, a phenyl group or a (C 1 -C 8) alkyl group
  • R 5 and R 7 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group or form, with the nitrogen atom carrying them, a 4- to 7-membered ring optionally including another heteroatom selected from N, O or S
  • Rg is (Ci-C 6) alkyl
  • R 9 and R 10 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • Ru and Rn which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • Ra and Rb are independently of one another are hydrogen, (C r C 6) alkyl group or form with the nitrogen atom which carries them a 4- to 7-membered ring
  • Rc is hydrogen and Rd is (C1-C6) alkyl; with the exception of 2- (2,3-dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine, and 2- (4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl) 6-chloroimidazo [1,2-a] pyridine, in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • an alkyl group a linear, branched or cyclic saturated aliphatic group optionally substituted by a linear, branched or cyclic saturated alkyl group.
  • cyclic amines examples include benzoxazine, indoline, isoindoline, tetrahydroisoquinoline, morpholine, piperidine, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydropyridine, tetrahydroquinoline, thiomorpholine, dihydroxybenzoxazine, tetrahydrothienopyridine; a heterocyclic group: mono or bicyclic group containing from 5 to 10 atoms, of which from 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, aromatic, unsaturated, saturated or partially saturated.
  • heterocyclic groups mention may be made of: pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuran , thienothiophene, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolooxazole, imidazooxazole, pyrazolooxazole, furooxazole, oxazolooxazole, oxazoloisoxazole
  • a first group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 is different from a hydrogen and chlorine atom and the other substituents are as defined above, in the form of a base or an acid addition salt.
  • a second group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 represents one of the following groups:
  • a phenyl group optionally substituted with a -CO-R5 group, (C r C 6 ) alkyl itself optionally substituted by a hydroxyl;
  • a heterocyclic group optionally substituted with a NRaRb, (C 1 -C 6) alkyl group optionally optionally substituted by a hydroxyl;
  • R 5 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • Rn and Ri 2 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a group (C r C 6 ) alkyl;
  • Ra and Rb are independently of each other hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl; and the other substituents are as defined above, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • R 2 represents one of the following groups:
  • Rn and Ri 2 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • Ra and Rb are independently of each other hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl; and the other substituents are as defined above, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • a fourth group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 represents one of the following groups:
  • a phenyl group optionally substituted with a group -CO-R 5 , (C 1 -C 6 ) alkyl itself optionally substituted with a hydroxyl;
  • a pyridyl group optionally substituted by an amino group
  • a pyrazolyl group optionally substituted by a furyl group optionally substituted with a hydroxymethyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, a pyrrolyl group or an imidazoyl group
  • a pyridyl group optionally substituted by an amino group
  • a pyrazolyl group optionally substituted by an amino group
  • a pyrazolyl group optionally substituted with a hydroxymethyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, a pyrrolyl group or an imidazoyl group
  • R 5 represents a group (Ci-C 6 ) alkyl
  • Rn and Ri 2 identical or different, represent a hydrogen atom or a group (Q-
  • a fifth group of compounds is constituted by the compounds for which X and Y form, with the nitrogen atom which carries them, a cyclic mono or bicyclic amine which is saturated or partially saturated, 5 to 10 members, optionally comprising an additional heteroatom selected from O or S, optionally substituted with a group selected from a halogen atom, and the other substituents are as defined above, in the basic state or from acid addition salt.
  • a sixth group of compounds is constituted by the compounds for which -NXY represents a dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, morpholine, piperidine, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydropyridine, tetrahydroquinoline group, thiomorpholine, tetrahydrothienopyridine, optionally substituted by one or more halogen atoms; and the other substituents are as defined above, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • a seventh group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • -NXY represents a dihydrobenzoxazine, indoline isoindoline, morpholine, piperidine, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydropyridine, tetrahydroquinolea, thiomorpholine, tetrahydrothienopyridine group, optionally substituted with a halogen atom;
  • R 2 represents one of the following groups: a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a group NR 11 R 12 ,
  • a phenyl group optionally substituted with a group chosen from a halogen, a (C 1 -C e) alkoxy group, a (C r C 6 ) alkyl group optionally substituted by a hydroxyl or a C (O) R 5 group ,
  • R 5 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 11 and R 12 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • Ra and Rb are independently of each other hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl; R 1 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • R 1 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • -NXY represents a dihydrobenzoxazine, indoline group optionally substituted with a fluorine atom, isoindoline, morpholine, piperidine, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydropyridine, tetrahydroquinoline, thiomorpholine, tetrahydrothienopyridine;
  • R 2 represents a methoxy group, a phenyl group substituted by a hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxy-methyl-ethyl, acetyl, N-dimethyl group, a pyridyl group optionally substituted with an amino group, a pyrazolyl group, a furyl group optionally substituted with a hydroxymethyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, a pyrrolyl group or an imidazoyl group;
  • R 1, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • a ninth group of compounds is constituted by the compounds for which NXY represents a dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, tetrahydroisoquinoline, morpholine, piperidine, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydropyridine, tetrahydroquinoline group, thiomorpholine, tetrahydrothienopyridine, these groups being optionally substituted by a fluorine atom; R 1, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
  • R 2 represents a methoxy group or a phenyl group substituted by a hydroxymethyl or N-dimethyl group, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process described in scheme 1.
  • the first synthetic route (transformation A 2 ) consists in preparing, according to methods known to those skilled in the art, a 2-amino-pyridine of formula (II), in which R 1 , R 2 , R 3 and R 1 are defined as above, then to form the imidazo [1,2- ⁇ ] pyridine ring by condensation of a halogenated derivative of 2-oxo-propionamide (lu) in which HaI represents a chlorine, bromine or iodine atom and X and Y are defined as previously by analogy with the methods described by JJ. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) and by JG Lombardino in J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) for example.
  • formula (II) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 1 are defined as above
  • the halogenated derivatives of 2-oxo-propionamide (DI) can be obtained for example according to the method described by R. Kluger et al. in J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984).
  • the 2-amino-pyridines of formula (JI) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as above can be prepared for example by transformation A 1 , ie:
  • the second synthesis route (B 2 transformation) consists in coupling an imidazopyridine-2-carboxylic acid or one of its derivatives of formula (VI) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as previously, W represents a hydroxy group, a halogen atom or a group (CrC 6 ) alkoxy with a cyclic amine X-NH-Y of formula (VII), in which X and Y are defined as above, according to methods known from skilled person.
  • the acid may be converted beforehand into one of its reactive derivatives such as acid halide, anhydride, mixed anhydride or activated ester and then reacted with the amine (VII) in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine, in an inert solvent such as THF, DMF or dichloromethane.
  • a base such as diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine
  • an inert solvent such as THF, DMF or dichloromethane.
  • the coupling may also be carried out in the presence of a coupling agent such as CDI, EDCI 3 HATU or HBTU under the same conditions without isolating a reactive intermediate.
  • the amine (VII) can be reacted with an ester of the acid of formula (VI) in the presence of a catalyst such as trimethylaluminum according to the method of Weinreb, S. et al (Tet Lett. 1977), 18, 4171) or zirconium terbutylate.
  • a catalyst such as trimethylaluminum according to the method of Weinreb, S. et al (Tet Lett. 1977), 18, 4171) or zirconium terbutylate.
  • the imidazopyridine-2-carboxylic acid derivatives of formula (VI) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as above and W is hydroxy or halogen are prepared by condensation of a 2-aminopyridine of formula (II) wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as above on a 3-halogeno-2-oxo-propionic acid ester of formula (VIU) in which HaI represents a halogen and W is (Q-C6) alkoxy, under the conditions similar to those used for the condensation of a derivative of formula (H) on a derivative of formula (ItI), followed if necessary by the conversion of the ester to acid and then to acid chloride or other reactive derivative (transformation B 1 ).
  • the third synthesis route (C 2 conversion) consists in coupling a derivative of general formula (EK) in which R 1 , R 3 , R 4 , X and Y are defined as above and Z represents a halogen atom such as bromine or iodine, a sulfonyloxy group or a reactive group such as boryl, stannyl or silyl on a derivative of formula R 2 -Z '(V) in which R 2 is defined as above and
  • Z ' represents a reactive group such as a boryl, stannyl or silyl group or a hydrogen atom when Z represents a halogen atom or a sulphonyloxy group, or - Z' represents a halogen atom such as bromine or iodine when Z represents a reactive group such as a boryl, stannyl or silyl group or a hydrogen atom.
  • Imidazopyridine-2-carboxylic acids or their derivatives of formula (X) in which R 1 , R 3 and R 4 are defined as above, W is (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy or halogen and Z represents a boryl group, stannyl or silyl or a halogen atom can be prepared (Di transformation) by condensation of a 2-aminopyridine of formula (IV), wherein R 1 , R 3 and R 4 are defined as above and Z represents a boryl group , stannyl or silyl or a halogen atom, with a 3-halo-2-oxo-propionic acid ester of formula (Vm), wherein Hal represents a halogen and W is a (Ci-C 6 ) alkoxy group, under the conditions similar to those mentioned above for the condensation of 2-aminopyridines of formula (II) with a derivative of formula (VII), to obtain imidazopyridine-2-carboxylic acids or their derivative
  • Imidazopyridine-2-carboxylic acids or their derivatives of formula (VI), in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as above, W is (dC 6 ) alkoxy, hydroxy or halogen may also be prepared ( transformation Ei) by coupling of a derivative of general formula (X), in which R 1 , R 3 and R 4 are defined as above, W is (C 1 -C 6 ) alkoxy and Z represents a halogen atom such that bromine or iodine, a sulfonyloxy group or a reactive group such as boryl, stannyl or silyl on a derivative of formula R 2 -Z '(V) in which R 2 is defined as above and
  • Z 1 represents a reactive group such as a boryl, stannyl or silyl group or a hydrogen atom when Z represents a halogen atom or a sulphonyloxy group, or - Z 1 represents a halogen atom such as bromine or iodine when Z represents a reactive group such as a boryl, stannyl or silyl group or a hydrogen atom, optionally followed by the conversion of the ester to acid and then to acid chloride or other reactive derivative.
  • This synthetic route consists of the conversion of a compound of general formula (XI), (XII) or (X ⁇ i), in which R 1, R 3 , R 4 , X, Y and W are defined as above and V represents a precursor group allowing the construction of the heterocycle of formula R 2 according to the methods known to those skilled in the art.
  • V can represent:
  • a 2-haloacyl group such as bromoacetyl, or 1-halo-2-oxoalkyl, such as 1-bromo-2-oxoethyl, which can be converted, for example, into thiazolyl, imidazolyl or oxazolyl group by treatment; by thiourea, thioamide, guanidine, urea or amide derivatives,
  • alkynyl group such as ethynyl
  • 1,2,3-triazol-4-yl group an alkynyl group, such as ethynyl, which can be converted into a 1,2,3-triazol-4-yl group
  • an acyl group such as formyl which can be converted, for example, to 1,3-dioxolanyl-2 or oxazolyl group;
  • a cyano group which can be converted, for example, to dihydroimidazolyl (2) or 1,3,4-triazol-2-yl group.
  • the compounds of general formula (XI) can be obtained from compounds of formula (XII), under the conditions described for the preparation of compounds (I) from derivatives of imidazopyridine-2-carboxylic acid of formula (VI) by B 2 transformations.
  • imidazopyridine-2-carboxylic acid derivatives of general formula (XII) can be obtained from amino-pyridines of formula (XIH) under the conditions described for the conversion of amino-pyridines of formula (II) into compounds of formula general (I) by transformation A 2 .
  • the products of formula (I), and their precursors of formula (II) or (IV), may be subjected, if desired and if necessary, to obtain fo ⁇ nule products (I) or to be converted into other products of formula (I) to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) esterification reaction or amidification of acid function, b) ester function hydrolysis reaction in acid function, c ) an amine functional amidification reaction, d) a hydroxyl functional transformation reaction with an alkoxy function, e) an alcohol function oxidation reaction with an aldehyde or ketone function, f) a transformation reaction of the aldehyde or ketone functions.
  • an organometallic such as an organomagnesium compound
  • a conversion reaction of the aldehyde or ketone functions to the oxime derivative g) a conversion reaction of the aldehyde or ketone functions to the oxime derivative, h) a nitrile radical conversion reaction to an aldehyde function, i) a reaction of conversion of nitrile radical to ketone function, j) an alkenyl or alkenyl group oxidation reaction, k) an aldehyde or ketone functional group olefintion reaction,
  • Example 1 (Compound No. 1): ⁇ 3- [2- (Piperidin-1-ylcarbonyl) imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] phenyl ⁇ methanol
  • Example 2 (Compound No. 2): ⁇ 3- [2- (2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl) imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] phenyl ⁇ methanol
  • Example 4 (Compound No. 4): 2- (1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl) carbonyl-N-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridin-6-amine
  • This product is prepared by saponifying ethyl 6-methoxy-5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate under conditions similar to those described for the preparation of 6-dimethylamino-imidazo [1] acid. , 2- ⁇ ] pyridine-2-carboxylic acid.
  • Ethyl (6-pyridin-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate A mixture of 3.18 g of cesium carbonate, 25 ml of dioxane, 9.3 ml of water, 500 mg of 2-iodopyridine, 89 mg of [1,3-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium and 848 mg of hydrobromide (1: 1) of 6- (4,4,5,5-tetramethyl-1, Ethyl 3,2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate is heated for 2 hours at 110 ° C., then partially concentrated and diluted with dichloromethane and filtered.
  • 6- (1-Triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid 500 mg of 6- (1-triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl) imidazo ethyl [1,2-a] pyridine-2-carboxylate are saponified under conditions similar to those described for the preparation of intermediate 4 (step 4.3) to give 346 mg of 6- (1-triphenylmethyl) 1H-imidazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid.
  • ethyl 6-iodo-imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 100 mg of ethyl 6-iodo-imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate, 135 mg of 1- (triisopropylsilyl) -pyrrole-3-boronic acid and 18 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) are degassed under vacuum and then suspended, under argon, in a degassed mixture of 1.5 mL of 1,2-dimethoxyethane, 1.5 mL of ethanol and 316 ⁇ L of aqueous 2N sodium carbonate solution.
  • reaction mixture is heated at reflux for 4 hours, then cooled, diluted and stirred with a mixture of 5 mL of half-saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 5 mL of dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (50/50).
  • This product is prepared under conditions similar to those described for the preparation of intermediate 7 (step 7.1) by replacing 1- (triisopropylsilyl) -pyrrole-3-boronic acid with furan-2-boronic acid.
  • aqueous phase is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are washed with brine and dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica eluting with a gradient of ethyl acetate and hexane (80/20 to 100/0). The fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure to give 530 mg of ethyl 6- (oxazol-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate in the form of a yellow powder.
  • Ethyl 13.3 6- (1H-1,2,4-triazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate
  • a suspension of 580 mg of 6- [hydrazino (imino) methyl] ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate in 6 ml of formic acid is heated for 20 hours at 85 ° C.
  • the reaction mixture is concentrated to less than 20% of its initial volume and diluted with 20 ml of water. Solid sodium carbonate is added at 0-5 ° C. until the pH is 8-9.
  • a mixture of 4 g of ethyl 6-iodo-imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate, 2.63 ml of ethynyl-trimethylsilane, 888 mg of dichloro-bis (triphenylphosphine) palladium is degassed under empty. 240 mg of degassed N, N-dimethylformamide, 3.52 ml of triethylamine are added. The reaction mixture is degassed under argon and then stirred at 50 ° C. for 50 hours and then cooled, diluted with 20 ml of water.
  • 6- (1H-1,2,3-Triazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid 125 mg of 6- (1H-1,2,3-triazol-3) ethyl (1-ethyl) imidazo [1,2- ⁇ ] pyridine-2-carboxylate are saponified under conditions analogous to those described for the preparation of intermediate 4 (step 4.3) to give 72 mg of 6- ( 1H-1,2,3-triazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid as a white solid.
  • CF 3 COOH represents a compound in the form of trifluoroacetate, the ratio in parentheses is the ratio (acid: base), Table 1
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their modulatory effect on NOT.
  • N2A N2A
  • NBRE NOT binding response element
  • the Neuro-2A cell line comes from a standard commercial source (ATCC).
  • the Neuro-2A clone was obtained from a spontaneous tumor from an albino mouse A strain by RJ Klebe et al. This Neuro-2A line is then stably transfected with 8NBRE-luciferase. N2A-8NBRE cells are cultured to confluence in culture flasks
  • the products are applied in 25 ⁇ l and incubated for a further 24 hours.
  • an equivalent volume (100 ⁇ L) of Steadylite is added to each well, then waited for 30 minutes to obtain a complete lysis of the cells and the maximum production of the signal.
  • the plates are then measured in a microplate luminescence counter after being sealed with an adhesive film.
  • the products are prepared as a stock solution at 10 -2 M, then diluted in 100% DMSO Each product concentration is previously diluted in culture medium before incubation with the cells thus containing 0.625% final DMSO.
  • the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound chosen from the compounds of formula (I) as defined above, 2- (2,3-dihydro-1H-indol-1 -ylcarbonyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine and the 2- (4-thiomorpholin-1-ylcarbonyl) -6-chloroimidazo [1,2-a] pyridine, and the addition salts of these compounds with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly which comprises a formula (I) or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid.
  • neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's, tauopathies (eg, supranuclear progressive paralysis, fronto-temporal dementia, corticobasal degeneration, Pick's disease); brain trauma such as ischemia and head trauma and epilepsy; psychiatric illnesses such as schizophrenia, depression, substance dependence, attention deficit disorder and hyperactivity disorder; inflammatory diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis, encephalitis, myelitis and encephalomyelitis and other inflammatory diseases such as vascular diseases, atherosclerosis, inflammation of the joints, osteoarthritis, rheumatoid arthritis; osteoarthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis; allergic inflammatory diseases such as asthma, autoimmune diseases such as type 1 diabetes, lupus, scleroderma, Guillain-Barré Syndrome, Addison's disease and other immune-mediated diseases; osteoporosis; cancers.
  • neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's, tauopathies (e
  • the present invention relates to a compound chosen from a compound of formula (I) as defined above, 2- (2,3-dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl) -5-methylimidazo [1,2- ⁇ ] ] pyridine and 2- (4-thiomorpholin-1-ylcarbonyl) -6-chloroimidazo [1,2-a] pyridine, and the addition salts of these compounds with a pharmaceutically acceptable acid, for the treatment and the prevention of one of the aforementioned diseases.
  • these drugs find their use in the treatment and prevention of one of the aforementioned diseases, with the exception of cancers.
  • the present invention relates to the use of a compound chosen from the compounds mentioned above, for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of one of the diseases mentioned above. above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound chosen from the group of compounds defined above.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound chosen from the group of compounds defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one excipient. pharmaceutically acceptable.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient selected from the group of compounds defined below.
  • the above, or its salt can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration, to a patient, of an effective dose of a compound chosen from the group of compounds defined herein. above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle: X et Y forment avec l'atome d'azote qui les porte une aminé cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, les groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué; un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué; un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7, un groupe -CO-O-R8, un groupe -NR9-CO-R10, un groupe -N=CH-NRaRb, un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, un groupe (C1-C6)alkylthio, un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, un groupe (((C1-C6)alkyl)3)silyléthynyle, un groupe -SO2-NR9R10, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substituée; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS D'IMIDAZO[l,2-α]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1, aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-I, et HZF3.
La présente invention a pour objet les composés de formule (I) :
dans laquelle :
X et Y forment, avec l'atome d'azote qui les porte, une aminé cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 4 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-Ce)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, lesdits groupes (Ci-Ce)alkyle et (Ci-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe
(Ci-C6)alkyle, NRcRd, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino ou (Ci-Ce)alcoxy ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
. un atome d'hydrogène,
. un groupe (Cj-Cô)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe NRaRb, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe phényle,
. un groupe (Ci-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, groupe
NRaRb,
. un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle, . un groupe -CO-Rs1 . un groupe -CO-NRsR7, . un groupe -CO-O-R8, . un groupe -NRg-CO-Ri0, . un groupe -N=CH-NRaRb,
. un groupe NRuRn5 . un atome d'halogène,
. un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, . un groupe (C1-C6)alkylthio, . un groupe (C1-C6)alkylsulfînyle,
. un groupe (Ci-C6)alkylsulfonyle, . un groupe (((Ci-Câ)alkyl)3)silyléthynyle, . un groupe -SO2-NR9R10,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Q-
C6)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb,
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe
(Ci-C6)alkyle, un groupe (CrC6)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, lesdits groupes (C1- C6)alkyle et (Q-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (Ci-Cδ)alcoxy ou un atome d'halogène ;
Rt représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (Ci-Cg)alkyle ; R5 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ; Rg représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ;
Ru et Rn, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ; Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (CrC6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons ; Rc est hydrogène et Rd est (Ci-Cé)alkyle ; à l'exception du 2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine, et du 2- (4-thiomorpholin-l-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[l,2-α]-pyridine, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés 2-(2,3-dmydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine et 2-(4-thiomoφholin-l-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[l,2-α]-pyridine, sont respectivement cités dans des librairies sous les numéros RN = 878113-13-4 et RN = 951974-53-1. Aucune activité pharmacologique ou thérapeutique n'est démontrée pour ces composés. Ils ont été spécifiquement exclus de la formule (I) selon la présente invention.
On connaît par ailleurs du document US 2006/0211747 une méthode pour identifier des composés inhibiteurs de Cdc34, l'un des composés identifiés étant un dérivé imidazo[l,2- αjpyridine non inclus dans la formule (I) selon la présente invention.
Les nomenclatures suivantes sont considérées comme équivalentes : - 2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-«]pyridine et (2,3- dihydro- lH-indol- 1 -yl)-(5-méthylimidazo[ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)méthanone, et - 2-(4-thiomorpholin-l-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[l,2-α]-pyridine, et (6-chloro- imidazo[ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)-4-thiomorpholinylméthanone.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl etc ; un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques ; un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylyniques ; une aminé cyclique : un groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 chainons et comportant au moins un atome d'azote, pouvant comprendre en outre 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ce groupe pouvant être saturé ou partiellement saturé. A titre d'exemples d'aminés cycliques, on peut citer benzoxazine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, dihydroxybenzoxazine, tétrahydrothiénopyridine ; un groupe hétérocyclique : groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, aromatique, insaturé, saturé ou partiellement saturé. A titre d'exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer : pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thienothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazo-oxazole, pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, oxazoloisoxazole, pyrrolo- isoxazole, imidazo-isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolo-oxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo- thiazole, pyrazolo-thiazole, triazolo, thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole, pyrrolo-isothiazole, imidazo-isothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo- isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo-thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophene, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine,, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine. Ces groupes peuvent exister sous forme saturée ou partiellement saturée.
Différents sous-ensembles de composés sont définis ci-après faisant également partie de l'invention. Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 est différent d'un atome d'hydrogène et de chlore et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (Ci-Cô)alcoxy, . un groupe NRnRn,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (CrC6)alkyle lui- même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe NRaRb, (Ci-Cô)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (Ci-C6)alkyle,
Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Ci-Cô)alkyle ; et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (Ci-C6)alcoxy, . . un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (Ci-C6)alkyle lui- même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué par un groupe NRaRb, (Ci-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ; R5 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle,
Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ; et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (Ci-Ce)alcoxy, . un groupe NRnRi2,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (Ci-C6)alkyle lui- même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R5 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-
C6)alkyle ; et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X et Y forment avec l'atome d'azote qui les porte, une aminé cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons, comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi O ou S, éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels -NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, , morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléme, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un atome d'halogène ; R2 représente l'un des groupes suivants : . un groupe (Ci-Cô)alcoxy, . un groupe NR11R12,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un halogène, un groupe (C1-Ce)alcoxy, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un groupe C(O)R5,
. un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué par un groupe NRaRb, (CrC6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ; R5 représente un groupe (C1-Cô)alkyle,
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (CrC6)alkyle ; R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un huitième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline éventuellement substituée par un atome de fluor, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine ;
R2 représente un groupe méthoxy, un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxy-méthyl-éthyl, acétyle, N-diméthyle, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
Ri, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un neuvième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoline, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, ces groupes étant éventuellement substitués par un atome de fluor ; Ri, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène;
R2 représente un groupe méthoxy ou un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, ou N-diméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
• {3-[2-(Pipéridin-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
• {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-β]pyridin-6- yl]phényl} méthanol
• {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol •2-(l,2,5,6-Tétrahydropyridin-lyl)carbonyl-N,N-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
• {3-[2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
•(3-{2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridin-6- yl}phényl)méthanol
• {3-[2-(2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-«]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
• {3-[2-[(l,2,5,6-Tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-«]pyridin-6- yl]phényl} méthanol
• {3-[2-(Pyrrolidin-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
• {3-[2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6- yl]phényl}méthanol
•2-(2,3 -Dihydro-4H- 1 ,4-benzoxazm-4-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo [1 ,2-α]pyridin-6- amine
• {3-[2-(l,2,3,4-Tétrahydroquinoléin-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6- yl]phényl} méthanol
• {3-[2-(l,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6- yl]phényl} méthanol
•2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine •2-( 1 ,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[ 1 ,2-α]pyridin-6-amine N,N-diméthyl-2-(pipéridin- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
•2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)carbonyl]-N,N-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6- aminé
•N,N-diméthyl-2-(morpholm-4-ylcarbonyl)imidazo [ 1 ,2-«]pyridin-6-amine •2-(2,5-Dihydro- lH-pyrrol- 1 -ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[l ,2-α]pyridin-6-amine
• {3-[2-(Thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol •N,N-diméthyl-2-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
•2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[l,2- α]pyridin-6-amine
•N,N-diméthyl-2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
•2-( 1 ,2, 5 ,6-Tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl-6-méthoxy-5 -méthylimidazo [ 1 ,2-α]pyridine,
• 6-(Pyridin-2-yl)-2-[( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl]imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
• 2-(2,3 -Dihydro- lH-indol-1 -ylcarbonyl)-6-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
• 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
• 6-(Furan-2-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine
• 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
• 6-(Oxazol-2-yl)-2-[( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl]imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
• 6-(Furan-3-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine
• 2-(253 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-(furan-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine
• 6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l- yl)carbonyl] imidazo [ 1 ,2-α]pyridine
• [( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl]-6-( IH- 1 ,2,4-triazol-3 -yl)imidazo [1,2- α]pyridine
• 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
• 6-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2- α]pyridine et son dichlorhydrate
• 6-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)imidazo[l ,2-α]pyridine et son dichlorhydrate • ό-ClH-Pyrrol-S-yO^-tCl^jSjό-tétrahydropyridin-l-yOcarbonylJimidazofl^-αlpyridine
• 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(lH-pyrrol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
• 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine et son trifluoroécétate (1,1)
• 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2- αjpyridine et son trifluoroécétate (1,1)
• 6-( lH-Imidazol-4-yl)-2-[( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl]imidazo[ 1 ,2- αjpyridine
• 2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-( lH-imidazol-4-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
• 2-[(l,2,5,6-Tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]-6-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2- α]pyridine
2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-( IH- 1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine 6-(3 -Acérylphényl)-2-( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl-imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
6- [3 -( 1 -Ηydroxy-éthyl)-phényl] -2-( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)-carbonyl-imidazo [ 1 ,2- α]pyridine (RS)
• 6- [3 -( 1 -Hydroxy- 1 -méthyléthyl)phényl]-2-( 1 ,2,5 ,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)-carbonyl- imidazo [ 1 ,2-α]pyridine et leurs sels d'addition à un acide.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Schéma 1
La première voie de synthèse (transformation A2) consiste à préparer, selon les méthodes connues de l'homme du métier, une 2-amino-pyridine de formule (II), dans laquelle R1, R2, R3 et Rj sont définis comme précédemment, puis à former le cycle imidazo [l,2-α]pyridine par condensation d'un dérivé halogène de 2-oxo-propionamide (lu) dans lequel HaI représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X et Y sont définis comme précédemment par analogie avec les méthodes décrites par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) et par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) par exemple.
Les dérivés halogènes de 2-oxo-propionamide (DI) peuvent être obtenus par exemple selon la méthode décrite par R. Kluger et coll. dans J. Am. Chem. Soc, 106, 4017 (1984). Les 2-amino-pyridines de formule (JI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment peuvent être préparées par exemple par la transformation A1, c'est à dire:
- par réaction de couplage d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle et un dérivé R2-Z' (V) dans lequel R2 est défini comme précédemment et Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy,
- par réaction de couplage d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode avec un dérivé R2-Z' (V) dans lequel R2 est défini comme précédemment et Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène, ou par toute autre méthode connue de l'homme du métier.
La seconde voie de synthèse (transformation B2) consiste à coupler un acide imidazopyridine-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe (CrC6)alcoxy avec une aminé cyclique X-NH-Y de formule (Vu), dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi l'acide peut être préalablement converti en l'un de ses dérivés réactifs tel que halogénure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester activé puis mis en réaction avec l'aminé (Vu) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Le couplage peut également être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI3 HATU ou HBTU dans les mêmes conditions sans isoler d'intermédiaire réactif. Alternativement, on peut faire réagir l'aminé (VII) avec un ester de l'acide de formule (VI) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium selon la méthode de Weinreb, S. et coll (Tet. Lett. (1977), 18, 4171) ou le terbutylate de zirconium.
Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et W est hydroxy ou halogène sont préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment sur un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (VIU) dans laquelle HaI représente un halogène et W est (Q-C6)alcoxy, dans les conditions similaires à celles utilisées pour la condensation d'un dérivé de formule (H) sur un dérivé de formule (ItI), suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé réactif (transformation B1).
La troisième voie de synthèse (transformation C2) consiste à coupler un dérivé de formule générale (EK) dans laquelle R1, R3, R4, X et Y sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode, un groupe sulfonyloxy ou un groupe réactif tel que boryle, stannyle ou silyle sur un dérivé de formule R2-Z' (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et
- Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène lorsque Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou - Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode lorsque Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène.
Les dérivés de formule générale (IX) dans laquelle R1, R3, R4, X, Y et Z sont définis comme précédemment peuvent être préparés :
- par condensation d'une 2-amino-pyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3, R4 et Z sont définis comme précédemment, sur un dérivé de 2-oxo-propionamide (lu) dans lequel HaI représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X et Y sont définis comme précédemment (transformation Ci) selon des méthodes citées pour la conversion d'un composé de formule (H) en composé de formule (I) ou
- par amidification d'un acide imidazopyridine-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés de formule (X) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe (Ci-Cβ)alcoxy avec une aminé X-NH-Y (Vu), dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment (transformation D2) selon des méthodes citées pour la conversion d'un composé de formule (VI) en composé de formule (I).
Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (X) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W est (Ci-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'halogène peuvent être préparés (transformation Di) par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (IV), dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'halogène, avec un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (Vm), dans laquelle HaI représente un halogène et W est un groupe (Ci-C6)alcoxy, dans les conditions similaires à celles citées précédemment pour la condensation des 2-aminopyridines de formule (II) sur un dérivé de formule (VIÏÏ), pour obtenir les acides imidazopyridine-2- carboxyliques ou leurs dérivés de formule (VI) selon la transfoπnation B1, suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé réactif. Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (VI), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W est (d-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène peuvent également être préparés (transformation Ei) par couplage d'un dérivé de formule générale (X), dans laquelle R1, R3, et R4 sont définis comme précédemment, W est (Ci-Ce)alcoxy et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode, un groupe sulfonyloxy ou un groupe réactif tel que boryle, stannyle ou silyle sur un dérivé de formule R2-Z' (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et
- Z1 représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène lorsque Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou - Z1 représente un atome d'halogène tel que brome ou iode lorsque Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène, suivi le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé réactif.
Les couplages des dérivés de formule (IV), (DC) ou (X) avec les produits de formule (V) peuvent être effectués par toute méthode connue de l'homme de métier, en particulier en opérant en présence de catalyseurs à base de cuivre ou de palladium, de ligands tels que des phosphines, selon ou par analogie avec les méthodes décrites par exemple dans les références suivantes et références citées :
- pour les réactions de type Suzuki : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457, (1995), - pour les réactions de type Stille : V. Farina et coll., Org. React, 50, 1 (1997),
- pour les réactions de type Hiyama : T. Hiyama et coll., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 61 (2002),
- pour les réactions de type Negishi : E. Negishi et coll., Chem. Rev., 103, 1979 (2003),
- pour les réactions de type Bellina : M. Miura et coll., Chem. Lett, 200 (2007).
Il est également possible pour effectuer le couplage de former intermédiairement mais sans les isoler des dérivés organométalliques tels que des dérivés zinciques.
Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule générale (I), (VI) et (H) dans lesquelles R2 est un hétérocycle selon les procédés décrits dans le schéma 2. construction du cycle R2
Y
B2 N-X (VII) H construction du cycle R2
Schéma 2
Cette voie de synthèse consiste en la conversion d'un composé de formule générale (XI), (XII) ou (Xπi), dans laquelle Ri, R3, R4, X, Y et W sont définis comme précédemment et V représente un groupement précurseur permettant la construction de l'hétérocycle de formule R2 selon les méthodes connues de l'homme du métier. A titre d'exemple V peut représenter :
- un groupement 2-halogéno-acyle tel que bromoacétyle, ou l-halo-2-oxo-alkyle tel que l-bromo-2- oxo-éthyle qui peut être converti, par exemple, en groupe thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle par traitement par des dérivés de thiourée, de thioamide, de guanidine, d'urée ou d'amide,
- un groupement alkynyl, tel qu'éthynyl qui peut être converti en groupe l,2,3-triazol-4-yl,
- un groupement acyle tel que formyl qui peut être converti, par exemple, en groupe 1,3- dioxolanyl-2 ou oxazolyl
- un groupement cyano qui peut être converti, par exemple, en groupe dihydroimidazolyl(2) ou l,3,4-triazol-2-yl.
Les composés de formule générale (XI) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (XII), dans les conditions décrites pour la préparation des composés (I) à partir des dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) par les transformations B2.
Les dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des amino-pyridines de formule (XIH) dans les conditions décrites pour la conversion des amino-pyridines de formule (H) en composés de formule générale (I) par la transformation A2.
Les produits de formule (I), et leurs précurseurs de formule (H) ou (IV), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de foπnule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'amidification de fonction aminé, d) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, f) une réaction de transformation des fonctions aldéhyde ou cétone en fonction alcool par réduction ou action d'un organométallique tel qu'un organomagnésien, g) une réaction de conversion des fonctions aldéhyde ou cétone en dérivé oxime, h) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction aldéhyde, i) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction cétone, j) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone, k) une réaction d'oléfination de fonction aldéhyde ou cétone en groupe alcènyle,
1) une réaction de deshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcènyle, m) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcènyle ou alcynyle en groupe alcènyle ou alkyle, n) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé organométallique tel qu'un dérivé du bore, de
1'étain ou du silicium avec un dérivé halogène pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyles, aryle ou hétéroaryle, o) une réaction de réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, p) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire ou secondaire en un groupe amino, secondaire ou tertiaire par amination réductrice ou alkylation, q) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire en un groupe amidine, r) une réaction de protection des fonctions réactives, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, tautomères.
Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifïés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 (composé n°l): {3-[2-(Pipéridin-l-yIcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin- 6-yl]phényl}méthanol
253 μL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène sont ajoutés sous argon et à 0 0C à une solution de 40 μL de pipéridine dans 1 mL de xylène. Le bain de glace est enlevé et on ajoute 100 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique (Intermédiaire 3). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à 110 0C puis dilué par de l'eau, acidifié à pH 3 par de l'acide chlorhydrique IN et extrait par de l'acétate d'éthyle puis du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un gradient d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol (de 47/50/3 à 0/84/16) pour donner 72 mg de {3-[2-(pipéridin-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 2 (composé n°2): {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4- ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yI]phényI}méthanoI
A une suspension de 50 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 3) et de 72 mg de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 2 mL de pyridine anhydre, placée sous argon, on ajoute 76 mg de pipéridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 50 0C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 3 mL de chloroforme et lavé par 1 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le solide est trituré avec du méthanol et essoré puis séché pour donner 42 mg de {3-[2- (2,3 -dihydro-4H- 1 ,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo [ 1 ,2-tf]ρyridin-6-yl]phényl} méthanol sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 3 (composé n°3): {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-ff]pyridin-
6-yl] phényl} méthanol
A un mélange 50 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique (Intermédiaire 3), 95,5 μl de diisopropyléthylamine, 107 mg d'hexafluorophosphate de 1-oxyde de l-[bis(diméthylamino)méthylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium (ΗATU), 38 mg de l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HO At) dans 1 mL de N5N diméthylformamide, on ajoute 24,4 μL de morpholine. Le mélange réactionnel est agité à 25 0C pendant 16 heures, dilué par 1,6 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 mL d'eau puis agité pendant 30 minutes. Le solide est essoré et lavé par 5 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois par 5 mL d'eau et 2 fois par 5 mL d'hexane pour donner 48 mg de {3-[2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanoI sous la forme d'un solide beige rosé.
Exemple 4 (composé n°4): 2-(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyI-iVyV- diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
A une suspension de 120 mg d'acide 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique (Intermédiaire 1) et de 224 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans 2 mL de pyridine anhydre, placée sous argon, on ajoute 160 μL de tétrahydro-l,2,5,6-pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 50 0C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un gradient d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol (de 47/50/3 à 0/84/16). pour donner 90 mg de 2-(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl-N,N-diméthyIimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine sous la forme d'un solide blanc.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de Ia présente invention. Intermédiaire 1 : 6-Diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-diméthyIaminoimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
1.1 : 6-Diméthylammo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 19,05 g de 5-diméthylaminopyridine-2-amine (J. Chem. Soc. Perkin 1, 68 (1973)) dans 380 mL de DME on ajoute 26,2 mL de bromopyruvate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à 20 0C pendant 6 heures puis après ajout de 380 mL d'éthanol pendant 20 heures au reflux et enfin, après refroidissement, concentré sous pression réduite. Le solide est repris deux fois dans 350 mL d'éther éthylique au reflux et filtré à chaud puis deux fois dans 350 mL d'acétate d'éthyle au reflux et filtré à chaud pour donner 39,66 g de bromhydrate de 6- diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle brut. Ce sel est repris dans 800 mL d'eau et traité en agitant vigoureusement par du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8- 9. La phase aqueuse est extraite trois fois par 500 mL de dichlorométhane, les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 5/1 à 1/1) pour donner 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile verte.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,35 (s, IH), 7,81 (d, J = 2,2, IH), 7,45 (d, J = 10, IH), 7,34 (dd, J = 2,4, 10, IH), 4,27 (q, J = 7,1, 2H), 2,84 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,1, 3H).
1.2 : Acide 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
A une suspension de 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans un mélange de 220 mL de tétrahydrofuranne et 9,5 mL de méthanol, on ajoute à 0 0C 107 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite réchauffé à 20 0C et agité pendant 4 heures. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0 0C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 14,8 g d'acide 6-diméthylamino-imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,67 (s, IH), 8,18 (d, J = 2, IH), 7,88 (dd, J = 2,4, 10, IH), 7,75 (d, J ≈ 10, IH), 2,96 (s, 6H), (1 H acide peu visible). Intermédiaire 2 : 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
2.1 : 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé de manière analogue au 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]- pyridine-2-carboxylate d'éthyle en utilisant la 5-méthoxy-6-méthylpyridine-2-amme à la place de la
5-diméthylaminopyridine-2-amine.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,92
(s, 3H), 4,42 (q, J=6,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9,8 Hz, IH), 7,87 (d large, J=9,8 Hz, IH), 8,73 (s large,
IH).
2.2 Acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
Ce produit est préparé en saponifiant le 6-méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'acide 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,52 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,47 (d, J=9,8 Hz, IH), 7,54 (d, J=9,8 Hz, IH), 8,29 (s, IH).
Intermédiaire 3 : 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle et acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique
3.1 : 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A un mélange de 25 g de 6-bromo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 13 g d'acide 3-hydroxyméthyl-phénylboronique, 5 g de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 1,6 g d'acétate de palladium et 19 g de phosphate de potassium sous atmosphère d'argon on ajoute 475 mL d'un mélage de toluène et d'eau (5/1) prélablement dégazé. Le mélange réactionnel est agité 16 h à 80 0C puis refroidi et dilué à l'eau. Après extraction par 2 fois 200 mL de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol (de 100/0 à 96/4) pour donner 16,1 g de 6-(3-hydroxyméthyl- phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair.
Spectre RMN 1H (DMSO-d65 δ en ppm) : 8,93 (s, IH), 8,55 (s, IH), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, IH), 7,48 (t, J = 7,6, IH), 7,39 (d, J ≈ 7,5, IH), 5,29 (t, J = 5,7, IH), 4,61 (d, 5,66, 2H), 4,32 (q, J = 7,1, 2H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H).
3.2 : Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 17,9 g de 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 180 mL de tétrahydrofuranne et 9 mL de méthanol, on ajoute 90 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 20 0C. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0 0C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 15,3 g d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-<s']pyridine-2- carboxylique sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,97 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, IH), 7,48 (t, J = 7,6, IH), 7,39 (d, J = 7,5, IH), 5,7-4,8 (s large, IH), 4,60 (s, 2H), (1 H acide peu visible).
Intermédiaire 4 : Acide 6-(6-{[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]aniino}pyridin-2- yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
4.1 : 6-(6-Aminopyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
350 mg de 2-amino-6-bromopyridine, 750 mg d'acide 2-éthoxycarbonyl-imidazo[l,2- α]pyridine-6-boronique et 57 mg de [l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans 20 mL de dioxanne dégazé. Après ajout de 2 mL de solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, le mélange est dégazé sous vide puis placé sous argon et chauffé 5 heures à 90 0C, puis refroidi, dilué et agité dans un mélange de
50 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 446 mg de 6-(6-aminoρyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]ρyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,13 (dd, J = 1,0, 1,6 IH), 8,61 (d, J ≈ 0,7, IH), 7,94 (dd, J == 1,8, 9,6, IH), 7,65 (d, J = 9,6, IH), 7,50 (t, J = 8,1, IH)3 7,07 (d, J = 7,0, IH), 6,48 (dd, J = 0,3, 8,1, IH), 6,08 (s large, 2H), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H). Spectre de masse (APCI): m/z= 283 [M+H]+.
4.2 : 6-(6- {[(1,1 -Diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[l ,2- α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 6-(6-{bis[(l,l~diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)- imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 700 mg de 6-(6-aminopyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle et 25 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 5 mL d'acétonitrile on ajoute 1,14 mL de ditertbutyledicarbonate. Le mélange est agité pendant 16 heures à 25 0C puis concentré. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 50/50 à 100/0) pour donner 370 mg de 6-(6-{bis[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2- yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,23 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,06,-7,98 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,7, IH), 7,76 (d, J = 9,6, IH), 7,43 (d, J = 7,8, IH), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,43 (s, 18H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 483 [M+H]+, et 163 mg de 6-(6-{[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,28 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,04-8,00 (m,
2H), 7,95 (d, J = 7,8, IH), 7,70 (d, J = 9,6, IH), 7,38 (d, J = 7,9, IH), 4,31 (q, J = 7,0, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 383 [M+H]+.
4.3 : Acide 6-(6-{[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique
0,9 mL d'une solution aqueuse 2 M de lithine sont ajoutés à une solution de 292 mg de 6-(6- {bis [( 1 , 1 -diméthyléthoxy)carbonyl] amino } pyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 4,73 mL de mélange 50:1 de tétrahydrofuranne et de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à 25 0C, puis traité goutte à goutte à 0 0C par de l'acide chlorhydrique 2 N HCl jusqu'à atteindre un pH de 3. Le précipité formé après 20 minutes est essoré et lavé par de l'eau (20 mL) et de l'éther diéthylique (20 ml) puis séché sous pression réduite pour donner 195 mg d'acide 6-(6-{[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2- yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide beige.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 13,5-12,0 (br, IH), 9,80 (s, IH), 9,24 (s, IH), 8,51 (s, IH), 8,03 (dd, J = 1,5, 9,6 IH), 7,88 (app, t, J = 8,0, 7,8, IH), 7,77 (d, J = 8,2, IH), 7,73 (d, J = 9,6, IH), 7,62 (d, J = 7,5, IH), 1,50 (s, 9H)
Intermédiaire 5 : Acide 6-(pyridin-2-yI)imidazo[l,2-fl]pyridine-2-carboxylique
5.1 : (6-Pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Un mélange de 3,18 g de carbonate de césium, 25 mL de dioxanne, 9,3 mL d'eau, 500 mg de 2-iodopyridine, 89 mg de [l,r~bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium et 848 mg de bromhydrate (1:1) de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle est chauffé 2 heures à 110 0C, puis partiellement concentré et dilué avec du dichlorométhane et filtré. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 317 mg de 6-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile brune.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,42 (ddd, J=7,5, 5,5, 2,0 Hz, IH), 7,73 (d, J=9,3 Hz, IH), 7,85 - 8,02 (m, 2H), 8,07 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, IH), 8,64 (s, IH), 8,70 (d large, J=5,5 Hz, IH), 9,36 (s large, IH). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 268 [M+H]+.
5.2 : Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
317 mg de 6-(pyridm-2-yi)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 280 mg d'acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide rosé pâteux.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 7,47 (m, IH), 7,83 (d, J=9,8 Hz, IH), 7,99 (dt, J=8,5, 2,0 Hz, IH), 8,06 (d, J=8,5 Hz, IH), 8,31 (d large, J=9,8 Hz, IH), 8,73 (m, 2 H), 9,52 (s large, IH).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 240 [M+H]+.
Intermédiaire 6 : 6-(l-Triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-(l-triphénylméthyl-lH-imidazol-4- yI)imidazo[l,2-«]pyridine-2-carboxylique
6.1 : 6-( 1 -Triphénylméthyl- lH-imidazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-«]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 873 mg de 4-iodo-l-triphénylméthyl-imidazole, 750 mg d'acide 2-éthoxycarbonyl- imidazo[l,2-α]pyridine-6-boronique, 23 mg d'acétate de palladium et 70 mg de (2-biphényl)- dicyclohexylphosphine sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé de 15 mL de toluène, 5 mL d'eau et 5 mL de N-méthylpyrrolidone. Après ajout de 950 mg de phosphate de potassium, le mélange est dégazé sous vide puis placé sous argon et chauffé 15 minutes à 100 0C sous microondes, puis refroidi, dilué et agité dans un mélange de 50 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 508 mg de 6-(l-triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,97 (s, IH), 8,54 (s, IH), 7,76-7,72 (m, IH), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 9H), 7,20-7,17 (m, 6H), 4,31-4,27 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 499 [M+H]+.
6.2 : Acide 6-(l-triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique 500 mg de 6-(l-triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 346 mg d'acide 6-(l-triphénylméthyl-lH- imidazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,01 (s, IH), 8,51 (s, IH), 7,83 (d, J = 9,5, IH), 7,59-7,56 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 9H), 7,20-7,17 (m, 6H). Un proton échangeable n'est pas observé
Spectre de masse (APCI): m/z= 471 [M+H]+.
Intermédiaire 7 : Acide 6-(lH-pyrrol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
7.1 6-[ 1 -(Triisopropylsilyl)- lH-pyrrol-3-yl]imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
100 mg de 6-iodo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 135 mg d'acide 1- (triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique et 18 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé de 1,5 mL de 1,2- diméthoxyéthane, 1,5 mL d'éthanol et 316 μL de solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures, puis refroidi, dilué et agité avec un mélange de 5 mL de solution aqueuse demi-saturée de bicarbonate de sodium et 5 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (50/50). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 121 mg de 6-[l-(triisopropylsilyl)-lH-pyrrol-3-yl]- imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,76 (s, IH), 8,42 (s, IH), 7,70 (dd, J = 1,9, 9,7 IH), 7,59 (d, J = 9,7 IH), 7,37 (s large, IH), 6,94 (m, IH), 6,63 (m, IH), 4,33 (q, J = 6,9, 2H), 1,61-1,50 (m, 3H), 1,33 (t, J = 6,9, 3H), 1,10-1,03 (m, 18H). Spectre de masse (APCI): m/z= 412 [M+H]+.
7.2 : Chlorhydrate (1:1) de l'acide 6-(lH-pyrrol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique 292 mg de 6-[l-(triisopropylsilyl)-lH-pyrrol-3-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 140 mg de chlorhydrate (1:1) de l'acide 6- (lH-pyrrol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 11,07 (s large, IH), 8,73 (s, IH), 8,39 (s, IH), 7,69 (dd, J = 1,3, 9,5, IH), 7,59 (d, J ≈ 9,5, IH), 7,31 (s, IH), 6,86 (s, IH)3 6,46 (s, IH). Spectre de masse (APCI): m/z= 228 [M+H]+.
Intermédiaire 8 : Acide 6-(U/-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2~α]pyridine-2- carboxylique
8.1 : 6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide l-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3- boronique par l'acide-pyrrazole-3-boronique.
Spectre RMN 1H (MeOD-d4, δ en ppm) : 8,89 (t, J = 1,2, 2,4, IH), 8,45 (d, J = 0,6, IH), 7,89 (d, J = 9,0, IH), 7,76 (s large, IH), 7,67 (d, J = 9,5, IH), 6,77 (d, J = 2,4, IH), 4,42 (q, J = 7,1, 2H), 1,43 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
8.2 : Acide 6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
128 mg de 6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 113 mg d'acide 6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 13,50-12,50 (s large, IH), 9,03 (s, IH), 8,40 (s, IH), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,4, IH), 6,74 (s, IH).
Intermédiaire 9 : Acide 6-(furan-2-yI)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique 9.1 : 6-(Furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide l-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3- boronique par l'acide-furanne-2-boronique.
Spectre RMN 1H (DMSO-dό, δ en ppm) : 8,78 (s, IH), 8,44 (s, IH), 7,72 (dd, J = 1,8, 9,6, IH), 7,63-7,60 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,4, IH), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,4, IH), 4,42 (q, J = 7,1, 2H), 1,42 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
9.2 : Acide 6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
384 mg de 6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1 (étape 1.3) pour donner 256 mg d'acide 6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,86 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,80 (dd, J = 1,7, 9,5, IH),
7,67-7,64 (m, 2H), 6,90 (d, J = 3,4, IH), 6,60 (dd, J = 1,8, 3,4, IH).
Intermédiaire 10 : Acide 6-(furan-3-yI)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
10.1 : 6-(Furan-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide l-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3- boronique par l'acide-furanne-3-boronique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,86 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,66 (s, 2H), 6,95 (s, IH), 4,31 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H). Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
10.2 : Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
384 mg de 6-(furan-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 287 mg d'acide 6-(furan-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,86 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,27 (s, IH)3 7,81
(s, IH), 7,64 (s, 2H), 6,95 (s, IH).
Spectre de masse (APCI): m/z= 229 [M+H]+.
Intermédiaire 11 : Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxy!ique 11.1 : 6-(5-Formylfuran-2-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 2 g de 6-iodo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 1,42 g d'acide 5-formyl- furanne-2-boronique et 231 mg de [l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé de 30 mL de dioxanne et 9,4 mL d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé 5 heures à 90 0C, puis agité 16 heures à 20 0C et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (90/10), par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange (99/1) d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 884 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,64 (s, IH), 9,20 (s, IH), 8,66 (s, IH),
7,86-7,74 (m, 2H), 7,72 (d, J = 3,8, IH), 7,37 (d, J = 3,8, IH), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 285 [M+H]+.
11.2 : 6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 770 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 mL d'éthanol, on ajoute 123 mg de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 25 0C pendant 90 minutes puis dilué et agité avec 10 mL de dichlorométhane et 3 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans 5 mL de dichlorométhane, filtré et séché pour donner 403 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,89 (s, IH), 8,60 (s, IH), 7,70 (m, 2H),
6,98 (d, J = 3,3, IH), 6,45 (d, J = 3,3, IH), 5,30 (t, J = 5,3, IH), 4,47 (d, J = 5,6, 2H), 4,32 (q; J = 7,1, 2H), 1,32 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 287 [M+H]+.
11.3 : Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique 400 mg de 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 346 mg d'acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,06 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8,03 (d, J = 9,5, IH), 7,82 (d, J = 9,5, IH), 7,09 (d, J = 3,3, IH), 6,49 (d, J = 3,2, IH), 4,49 (s, 2H). Spectre de masse (APCI): m/z= 259 [M+H]+.
Intermédiaire 12 : Acide 6-(oxazoI-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
12.1 : 6-(Oxazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
5 1 g de 6-iodo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 350 mg de tétrakis-
(triphénylphosphine)palladium(O) et 360 mg de chlorure e lithium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans 15 mL de dioxanne dégazé. Après ajout de 5 g de 2-(tri-n- butylstannyl)oxazole, le mélange réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 3,5 heures, puis refroidi, dilué et agité avec un mélange de 100 mL de solution aqueuse IM de fluorure de potassium et 10 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 200 mL d'acétate d'éthyle et les phases organiquee réunies sont lavées par de la saumure et séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 80/20 à 100/0). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 530 mg de 6-(oxazol-2- 15 yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,30 (d, J = 0,8, IH), 8,68 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,85 (dd, J = 1,7, 9,5, IH), 7,79 (d, J = 9,5, IH), 7,44 (d, J ≈ 0,6, IH), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+. 0 12.2 : Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
512 mg de 6-(oxazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4
(étape 4.3) pour donner 365 mg d'acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc. 5 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,41 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,05
(dd, J = 1,5, 9,5, IH), 7,86 (d, J = 9,5, IH), 7,48 (s, IH).
Intermédiaire 13 : Acide 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-«]pyridine-2- carboxylique
13.1 : 6-[Ethoxy(imino)méthyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
30 470 mg d'éthanethiolate de sodium sont ajoutés à une solution de 1 g de 6- cyanoimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (J. Med. Chem. (1998), 41(22), 4317) dans un mélange de 15 mL d'éthanol et de 10 mL de dichlorométhane refroidie à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à 25 0C, filtré et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour donner 625 mg de 6-[émoxy(imino)méthyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune pâle. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 9,17 (s, IH), 9,04 (s, IH), 8,64 (s, IH), 7,84
(m, IH), 7,68 (m, IH), 4,33 (q, J = 7,1, 4H), 1,34 (t = 7,2, 6H). Spectre de masse (APCI): m/z= 262 [M+H]+.
13.2 : 6-[Hydrazino(imino)méthyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 625 mg de 6-[éthoxy(imino)méthyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 12 mL d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à 0-5 0C 0,2 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 2 heures puis on ahoute 73 μL d'hydrate d'hydrazine et agite encore 2 heures en laissant remonter la température à 25 0C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu séché pour donné 600 mg de
6-[hydrazino(imino)méthyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle qui est utilisé sans autre purification dans la suite de la synthèse.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,77 (s large, IH), 8,49 (s, IH), 7,70 (m, IH), 7,53 (d, J = 9,6, IH), 5,67 (s, 2H), 5,15 (s large, 2H), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,32 (t = 7,1, 3H). Spectre de masse (APCI): m/z= 248 [M+H]+.
13.3 : 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Une suspension de 580 mg de 6-[hydrazino(imino)méthyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 6 mL d'acide formique est chauffée 20 heures à 85°C. Le mélange réactionnel est concentré à moins de 20 % de son volume initial et dilué par 20 mL d'eau. On ajoute à 0-50C du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pΗ 8-9. Le précipité est essoré puis purifié par chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour donner 320 mg de : 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 14,5-14,0 (s large, IH), 9,25 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,63 (s large, IH), 7,94 (dd, J = 9,5, 1,5, IH), 7,73 (d, J = 9,5, IH), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t = 7,0, 3H) Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
13.4 : Acide 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique
320 mg de 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 238 mg d'acide 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 14,5-14,2 (s large, IH), 9,26 (s, IH), 8,66- 8,62 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9,1, IH), 7,73 (d, J = 9,6, IH).
Intermédiaire 14 : Acide 6-(lH-l,2,3-triazoI-4-yl)imidazo[l,2-«]pyridine-2- carboxylique
14.1 : 6-[(Triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[l,2-o]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Un mélange de 4 g de 6-iodo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 2,63 mL d'éthynyl-trimethylsilane, 888 mg de dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium est dégazé sous vide. On ajoute 240 mg de N,N-diméthylformamide dégazé, 3,52 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est dégazé sous argon puis agité à 5O0C pendant 50 heures puis refroidi, dilué par 20 mL d'eau. Le précipité est essoré et lavé par 5 mL d'eau puis chromatographié sur silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 50/50 à 90/10). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 3,6 g de 6- [(triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,61 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,36 (d, J = 9,5, IH), 7,07 (dd, J = 9,5, 1,7, IH), 4,07 (q, J = 7,1, 2H), 1,08 (t, J = 7,1, 3H), 0,01 (s, 9H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 287 [M+H]+. 14.2 : 6-Ethynylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 500 mg de 6-[(triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 10 mL de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 00C on ajoute gouute à goutte 1,58 mL dune solution IM de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis on ajoute 5 mL d'eau et extrait 3 fois par 20 mL de dichlorométhane. Le produit est purifié par chromatographié sur silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 1/3 à 1/1). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 280 mg de 6-éthynylimidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,86 (d, J = 1,0, IH), 8,50 (d, J = 0,6, IH), 7,63 (d, J = 9,4, IH), 7,37 (d, J = 1,7, 9,4, IH), 4,32 (m, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Spectre de masse (APCI): m/z= 215 [M+H]+.
14.3 : 6-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 220 mg de 6-éthynylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 0,21 mL d'azidotriméthylsilane dans 4 mL d'un mélange (9/1) de N,N-diméthylformamide et de méthanol on ajoute 9,8 mg d'iodure cuivreux. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 1000C puis refroidi et dilué par 4 mL de dichlorométhane puis filtré sur alumine et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 125 mg de : 6-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 15,5-15,0 (s large, IH), 9,14 (dd, J ≈ 1,1, 1,5, IH), 8,60 (d, J = 0,5, IH), 8,40 (s large, IH), 7,82 (dd, J = 1,7, 9,5, IH), 7,75 (d, J = 9,5, IH), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
14.4 : Acide 6-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique 125 mg de 6-(lH-l,2,3-triazol-3-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 72 mg d'acide 6-(lH-l,2,3-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 16,0-15,0 (s large, IH), 9,23 (s, IH), 8,62 (s, IH), 8,46 (s large, IH), 7,96 (dd, J = 1,4, 9,5, IH), 7,80 (d, J = 9,5, IH).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I)
(tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon l'invention.
Dans le tableau 1 : la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, - « HCl » représente un composé sous forme de chlorhydrate,
« CF3COOH » représente un composé sous forme de trifluoroacétate, le rapport entre parenthèses est le rapport (acide :base), Tableau 1
Tableau 2
Caractérisations
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,10 - 2,29 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, IH), 4,05 - 4,24 (m, 2H), 4,54 - 4,72 (m, IH), 5,67 - 5,95 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, IH), 7,72 - 7,78 (d, J=9,5 Hz, IH), 7,80 - 7,85 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, IH), 8,29 (m, IH), 8,48 (s, IH), 9,32 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 295 [M+H]+
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,20 (m, 2H), 3,73 (m, IH), 4,05 - 4,26 (m, 2H), 4,67 (m, IH), 5,69 - 5,93 (m, 2H), 6,96 (dd, J=I, 9, 0,9 Hz, IH), 7,62 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, IH), 7,67 (d, J=9,5 Hz, IH), 7,80 (t, J=l,9 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 8,26 (s large, IH), 8,87 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 294 [M+H]+
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,70 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=l,9, 0,9 Hz, IH), 7,03 - 7,46 (m, 3H), 7,65 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, IH), 7,70 (d, J=9,5 Hz, IH), 7,81 (t, J=l,9 Hz, IH), 8,18 (m étalé, IH), 8,28 (s large, IH), 8,42 (s, IH), 8,92 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 330 [M+H]+
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,13 - 2,25 (m, 2H), 3,65 - 3,79 (m, IH), 4,05 - 4,25 (m, 2H), 4,47 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,61 - 4,71 (m, IH), 5,28 (t, J=5,7 Hz IH), 5,69 - 5,93 (m, 2H), 6,45 (d, J=3,3 Hz, IH), 6,94 (d, J=3,3 Hz, IH), 7,67 (m, 2H), 8,39 (s, IH), 8,89 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 324 [M+H]+
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,10 - 2,30 (m, 2H), 3,65 - 3,82 (m, IH), 4,05 - 4,30 (m, 2H), 4,59 - 4,74 (m, IH), 5,68 - 5,95 (m, 2H), 7,72 (d, J=9,5 Hz, IH), 7,91 (dd, J=9,5, 1,7 Hz IH), 8,47 (s, IH), 8,61 (m étalé, IH), 9,26 (s large, IH), 14,12 - 14,43 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 293 [M+HT, m/z 295 [M+HT
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 3,22 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,69 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,07 (t, J=7,3 Hz, IH), 7,22 (t, J=7,3 Hz, IH), 7,32 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,78 (d, J=9,5 Hz, IH), 8,01 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, IH), 8,19 (m étalé, IH), 8,63 (m étalé, IH), 8,72 (s, IH), 9,32 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 329 [M+H]', m/z 331 [M+H]'
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,15 - 2,33 (m, 2H), 3,70 (m masqué, IH), 4,10 (m, 2H), 4,57 (m, IH), 5,63 - 5,96 (m, 2H), 6,94 (d large, J=8,6 Hz, IH), 7,23 (d, J=7,5 Hz, IH), 7,80 - 8,01 (m, 3H), 8,05 (m étalé, 3H), 8,48 (s, IH), 9,29 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 320 [M+Hf
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 3,23 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,66 (t, J=8,3 Hz, 2H),
6,96 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,06 - 7,13 (m, IH), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,30 - 7,35 (m, IH), 7,84
- 8,03 (m, 3H), 8,05 (m étalé, 2H), 8,14 - 8,29 (m étalé, IH), 8,69 (s, IH), 9,34 (s large, 1
H)
Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 356 [M+H]+
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,19 (m, 2H), 3,73 (m, IH), 3,95 - 4,33 (m, 2H), 4,69 ( m, IH), 5,64 - 5,95 (m, 2H), 6,45 (m, IH), 6,85 (m, IH), 7,28 (m, IH), 7,56 (d, J=9,5 Hz, IH), 7,60 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, IH), 8,21 (s, IH), 8,70 (s large, IH), 11,02 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 291 FM+HT, m/z 293 fM+HT
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,47 (m, IH), 6,86 (m, IH), 7,05 (td, J=7,9, 1,1 Hz, IH), 7,20 (t large, J=7,9 Hz, IH), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,59 (d, J=9,5 Hz, IH), 7,64 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, IH), 8,19 (m étalé, IH), 8,39 (s, IH), 8,75 (s large, IH), 11,03 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 327 TM+HT, m/z 329 fM+H1+
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT.
Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire
5 décrit ci dessous.
La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par RJ Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE- luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture
10 de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10 % de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25 % pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10 % de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans
15 75 μL pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25μL et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (lOOμL) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont 0 préparés sous forme de solution stock à 10"2 M, puis dilués dans 100 % de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625 % final de DMSO.
Par exemple, les composés n° 7, 8, 17, 30, 35 et 43 ont montré une CE50 de respectivement 5 nM, 0,8 nM, 6,7 nM, 56 nM, 11 nM et 2,4 nM. 5 II apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT.
Les composés choisis parmi les composés de formule (I) tels que définis précédemment, le 2-(2,3- dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-l-yl- carbonyl)-6-chloroimidazo[l,2-α]-ρyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments 0 pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé choisi parmi les composés de formule (I) tels que définis précédemment, le 2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-l-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[l,2-α]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement qui comprend un composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcéreuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno- médiées; l'ostéoporose; les cancers.
Ainsi, la présente invention vise un composé choisi parmi un composé de formule (I) tel que défini précédemment, le 2-(2,3-dihydro-iH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2- α]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-l-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[l,2-α]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement et la prévention de l'une des maladies précitées.
Selon un mode de réalisation particulier, ces médicaments trouvent leur emploi dans le traitement et la prévention de l'une des maladies précitées, à l'exception des cancers.
Selon un autre des ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé choisi parmi les composés mentionnés ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'une des maladies mentionnées ci-dessus.
Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus , ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que l'ensemble des objets de l'invention définis ci-dessus, notamment médicament, composition pharmaceutique, méthode de traitement portent également plus particulièrement sur les sous-ensembles de composés définis précédemment.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
dans laquelle :
X et Y forment, avec l'atome d'azote qui les porte, une aminé cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement 1 à 4 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COORs, lesdits groupes (Ci-C6)alkyle et (Ci-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alcoxy, un groupe
(Ci-C6)alkyle, NRcRd, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino ou (Ci-Cô)alcoxy ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
. un atome d'hydrogène,
. un groupe (Ci-Cé)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe NRaRb, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe phényle,
. un groupe (Ci-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, groupe
NRaRb,
. un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle,
. un groupe -CO-R5>
. un groupe -CO-NRsR?,
. un groupe -CO-O-R8,
. un groupe -NR9-CO-R10, . un groupe -N=CH-NRaRb,
. un groupe NRi1R12
. un atome d'halogène,
. un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle,
. un groupe (C1-C6)alkylthio, . un groupe (Ci-C6)alkylsulfînyle,
. un groupe (Ci-C6)alkylsulfonyle,
. un groupe (((Ci-C6)alkyl)3)silyléthynyle
. un groupe -SOa-NRpRio,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Q-
C6)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb,
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe
(Ci-C6)alkyle, un groupe (Q-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, les groupes (Ci-C6)alkyle et (Ci-Cô)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (Ci-Ce)alcoxy ou un atome d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (Ci-Cô)alkyle ;
Rg et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Cô)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ; R8 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
R9 et Rio, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-
C6)alkyle ;
Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-
C6)alkyle ; Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Q-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons ; Rc est hydrogène et Rd est (Ci-Cô)alkyle ; à l'exception du 2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine et du 2- (4-thiomorpholin- 1 -yl-carbonyl)-6-chloroimidazo [ 1 ,2-α]-pyridine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : R.2 est différent d'un atome d'hydrogène et de chlore.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que :
R.2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (Ci-C6)alcoxy, . un groupe NRi 1R12,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -CO-
R5, (Ci-Ce)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe NRaRb, ;
R5 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-
C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Ci-C6)alkyle.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que :
X et Y forment avec l'atome d'azote qui les porte, une aminé cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chaînons, comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi O ou S, éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène.
5. Composés de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un atome d'halogène ; R2 représente l'un des groupes suivants : . un groupe (Ci-Ce)alcoxy, . un groupe NRnRn, . un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un halogène, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un groupe C(O)R5,
. un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué par un groupe NRaRb, (d-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Ci-C6)alkyle ; R1, R3 et R4. représentent un atome d'hydrogène.
6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline éventuellement substituée par un atome de fluor, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine ;
R2 représente un groupe méthoxy, un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxy-méthyl-éthyl, acétyle, N-diméthyle, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ; R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
• { 3 - [2-(Pipéridin- 1 -ylcarbonyl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridin-6-yl]phényl} méthanol
• {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
• {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
•2-( 1 ,2,5,6-Tétrahydropyridin- lyl)carbonyl-N,N-diméthylimidazo[ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
• {3-[2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol •(3-{2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-ûf]pyridin-6-yl}phényl)méthanol
• {3-[2-(2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
• {3-[2-[( 1 ,2,5,6-Tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl]imidazo[ 1 ,2-α]pyridin-6-yl]phényl} méthanol
• {3-[2-(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol • {3-[2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6- yl]phényl} méthanol
•2-(2,3-Dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
• {3-[2-(l ,2,3 ,4-Tétrahydroquinoléin- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridin-6-yl]phényl}méthanol
• {3-[2-(l,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]ρyridin-6-yl]phényl}méthanol •2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
•2-( 1 ,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo [ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
N,N-diméthyl-2-(pipéridin- 1 -ylcarbonyl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
•2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)carbonyl]-N,N-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
•N,N-diméthyl-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
•2-(2, 5-Dihydro- lH-pyrrol- 1 -ylcarbonyl)-N,N-diméthyliπiidazo [ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
• {3-[2-(Thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-yl]pliényl}méthanol •N,N-diméthyl-2-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridin-6-amine
•2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)-N,N-diméthyliniidazo[l,2-α]pyridin-6- aminé
•N,N-diméthyl-2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[l,2-α]pyridin-6-amine
•2-(l,2,5,6-Tétral1ydropyridin-l-yl)carbonyl-6-méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine,
•6-(Pyridin-2-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine
•2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-(pyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine
•2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
•6-(Furan-2-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine
•2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-β]pyridine
•6-(Oxazol-2-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine
•6-(Furan-3-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine
•2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-(furan-3-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
•6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2- αjpyridine
• [( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl]-6-( IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine •2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-( IH- 1 ,2,4-triazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine
•6-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine et son dichlorhydrate
•6-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,3-Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine et son dichlorhydrate
•6-(lH-Pyrrol-3-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-α]pyridine •2-(2,3 -Dihydro- lH-indol- 1 -ylcarbonyl)-6-( lH-pyrrol-3-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine •2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine et son trifluoroécétate (1,1)
•2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2-a]pyridine et son trifluoroécétate (1,1)
•6-(lH-Imidazol-4-yl)-2-[(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)carbonyl]imidazo[l,2-û]pyridine
•2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)-6-(lH-imidazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
•2-[( 1 ,2,5,6-Tétrahydropyridin-l -yl)carbonyl]-6-( IH-1 ,2,3-triazol-4-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine
•2-(2,3-Dihydro-lH-mdol-l-ylcarbonyl)-6-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine
• 6-(3 -Acétylphényl)-2-( 1 ,2,5,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)carbonyl-imidazo[l ,2-α]pyridine
• 6-[3-(l-Ηydroxy-éthyl)-phényl]-2-(l,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)-carbonyl-imidazo[l,2- αjpyridine (RS)
• 6-[3 -( 1 -Hydroxy- 1 -méthyléthyl)phényl]-2-( 1 ,2,5 ,6-tétrahydropyridin- 1 -yl)-carbonyl-imidazo [1,2- ojpyridine et leurs sels d'addition à un acide.
8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé choisi parmi les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, le 2-(2,3-dihydro-lH-indol-l- ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine ou le 2-(4-thiomorpholin-l-yl-carbonyl)-6-chloro- imidazo[l,2-α]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ces composés à un acide pharmaticeutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives .
12. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie.
13. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques.
14. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des cancers.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque.
18. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 ou
7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité.
19. . Composés
6-Méthoxy-5-méthylimidazo[ 1 ,2-#]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ; 6-(6-{[(l,l-Diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(6- {[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxylique ;
(6-Pyridin-2-yl)imidazo[l52-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ; Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-( 1 -Triphénylméthyl- lH-imidazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-( 1 -triphénylméthyl- lH-imidazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6- [ 1 -(Triisopropylsilyl)- lH-pyrrol-3 -yl] imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ; Acide 6-(lH-pyrrol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-( lH-pyrazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-(Furan-2~yl)irnidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(furan-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ; 6-(Furan-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-[5-(Ηydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[l ,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-(Oxazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ; Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-( IH- 1 ,2,4-triazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique ;
6-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ; et
Acide 6-(l//-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-«]pyridine-2-carboxylique.
20. Utilisation des composés selon la revendication 15 pour la synthèse des composés tels que définis dans les revendications 6 ou 7.
EP08873283A 2008-01-02 2008-12-31 Dérivés d'mtoazoý1,2-a¨pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Ceased EP2225244A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0800004A FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2008-01-02 DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
PCT/FR2008/001835 WO2009112651A1 (fr) 2008-01-02 2008-12-31 Dérivés d'mtoazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2225244A1 true EP2225244A1 (fr) 2010-09-08

Family

ID=39739369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP08873283A Ceased EP2225244A1 (fr) 2008-01-02 2008-12-31 Dérivés d'mtoazoý1,2-a¨pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20100317656A1 (fr)
EP (1) EP2225244A1 (fr)
JP (1) JP2011508759A (fr)
KR (1) KR20100109941A (fr)
CN (1) CN101959886A (fr)
AR (1) AR070073A1 (fr)
AU (1) AU2008352728A1 (fr)
BR (1) BRPI0822223A2 (fr)
CA (1) CA2710797A1 (fr)
CL (1) CL2008003927A1 (fr)
CO (1) CO6331307A2 (fr)
EA (1) EA201070817A1 (fr)
FR (1) FR2925902B1 (fr)
IL (1) IL206673A0 (fr)
MA (1) MA32057B1 (fr)
MX (1) MX2010007351A (fr)
PA (1) PA8810101A1 (fr)
PE (1) PE20091182A1 (fr)
TW (1) TW200932746A (fr)
UY (1) UY31588A1 (fr)
WO (1) WO2009112651A1 (fr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2925907B1 (fr) * 2008-01-02 2010-10-15 Sanofi Aventis DERIVES DE 2-HETEROAROYL-IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
KR20130059400A (ko) * 2010-08-25 2013-06-05 (주)네오팜 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 염증성 질환 치료용 조성물
JP6800158B2 (ja) 2015-02-20 2020-12-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
CN107915752B (zh) * 2017-11-14 2018-09-18 牡丹江医学院 一种治疗白内障的药物及其制备方法
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
FR2696177B1 (fr) * 1992-09-28 1995-05-12 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB0420519D0 (en) * 2004-09-15 2004-10-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2695989A1 (fr) * 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Entites chimiques bicycliques azotees pour traiter les infections virales
WO2009086303A2 (fr) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Procédé permettant de modifier la durée de vie d'organismes eucaryotes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009112651A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2925902B1 (fr) 2011-01-07
FR2925902A1 (fr) 2009-07-03
MA32057B1 (fr) 2011-02-01
US20100317656A1 (en) 2010-12-16
EA201070817A1 (ru) 2011-02-28
TW200932746A (en) 2009-08-01
BRPI0822223A2 (pt) 2015-06-23
PE20091182A1 (es) 2009-08-31
PA8810101A1 (es) 2009-08-26
UY31588A1 (es) 2009-08-03
CN101959886A (zh) 2011-01-26
AR070073A1 (es) 2010-03-10
KR20100109941A (ko) 2010-10-11
JP2011508759A (ja) 2011-03-17
CL2008003927A1 (es) 2010-02-12
WO2009112651A1 (fr) 2009-09-17
AU2008352728A1 (en) 2009-09-17
MX2010007351A (es) 2010-10-05
CA2710797A1 (fr) 2009-09-17
CO6331307A2 (es) 2011-10-20
IL206673A0 (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2262804B1 (fr) Dérivés polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2225244A1 (fr) Dérivés d&#39;mtoazoý1,2-a¨pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2928923A1 (fr) Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo [1,2-a]pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
CA2710860A1 (fr) Derives de n-heterocyclique-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2225240B1 (fr) Dérivés 6-hétérocyclique-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2240480A2 (fr) Derives de 2-heteroaroyl-imidazol(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2225243B1 (fr) Dérivés de N-hétérocyclique-6-hétérocyclique-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2260033B1 (fr) Dérivés de 2-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2710943A1 (fr) Derives de n-phenyl-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1148018A (en) Imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and application thereof in therapeutics
HK1148016B (en) Derivatives of 6-heterocyclic-imidazo[1,2-a]pyrroine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20100622

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA MK RS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20110624

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI

RTI1 Title (correction)

Free format text: IMIDAZO(1,2-A)PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF IN THERAPEUTICS

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R003

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 20120423