EP2046676A2 - Fabrication de dispositifs microfluidiques polymeriques par impression photo- et/ou thermo-assistee - Google Patents

Fabrication de dispositifs microfluidiques polymeriques par impression photo- et/ou thermo-assistee

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EP2046676A2
EP2046676A2 EP07823286A EP07823286A EP2046676A2 EP 2046676 A2 EP2046676 A2 EP 2046676A2 EP 07823286 A EP07823286 A EP 07823286A EP 07823286 A EP07823286 A EP 07823286A EP 2046676 A2 EP2046676 A2 EP 2046676A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
resin
base
stamp
support
microfluidic
Prior art date
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Ceased
Application number
EP07823286A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Vincent Studer
Denis Bartolo
Guillaume Degre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Sorbonne Universite
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Pierre et Marie Curie
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Pierre et Marie Curie filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
    • B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
    • B81C1/00119—Arrangement of basic structures like cavities or channels, e.g. suitable for microfluidic systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y10/00—Nanotechnology for information processing, storage or transmission, e.g. quantum computing or single electron logic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03F—PHOTOMECHANICAL PRODUCTION OF TEXTURED OR PATTERNED SURFACES, e.g. FOR PRINTING, FOR PROCESSING OF SEMICONDUCTOR DEVICES; MATERIALS THEREFOR; ORIGINALS THEREFOR; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED THEREFOR
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    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B2201/00—Specific applications of microelectromechanical systems
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    • Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31652—Of asbestos
    • Y10T428/31663—As siloxane, silicone or silane

Definitions

  • the subject of the invention is a novel method for manufacturing microfluidic devices, as well as the devices resulting from the application of this method and their uses in microfluidic systems.
  • microfluidics In many technical fields, the use of microfluidics is more and more frequent, whether in the fields of chemistry, biotechnology or fluid mechanics for example, with a demand from users for further miniaturization.
  • the channels are directly etched by techniques for structuring thin layers from microelectronics (electronic lithography, optical, reactive ion etching, etc.).
  • the devices are finalized by assembling thin layers (anodic bonding, fusion bonding, etc.).
  • the materials used are silicon, glass, metals.
  • an original mold is manufactured by direct etching methods.
  • the microfluidic devices are obtained by replicating the mold in a polymeric material.
  • the use of PolyDiMethylSiloxane elastomers (PDMS) is by far the most widespread.
  • PDMS PolyDiMethylSiloxane elastomers
  • a stamp of centimeter thickness is obtained on its surface.
  • the devices are finalized by closing the structures by gluing on a flat surface (glass, elastomers, silicon, etc.).
  • Soft Lithography techniques based on the use of elastomers strongly limit the resistance of the devices to the application of high pressures (deformability and bonding) and therefore to the transport of viscous fluids, to the use of various solvents (organic or aqueous).
  • All PDMS devices are not satisfactory for users: the construction of micron structures and / or strong aspect ratios is made impossible by the deformability of the channels which can lead to the collapse and / or clogging of the channels. This is the case for devices constructed from at least one PDMS element.
  • the PDMS has poor chemical and mechanical resistance. PDMS is swollen with many organic solvents. It is degraded by strong acids and bases. Both of these features greatly limit the range of transportable solvents in PDMS devices. The low elastic modulus of elastomers such as PDMS makes these materials totally ineffective to withstand high mechanical pressures. Finally, the PDMS is permeable to gases. The base and / or lid of the PDMS devices are thick for handling. This thickness impedes the observation inside the channels by optical methods.
  • the present invention overcomes the drawbacks of the prior art through a novel process for manufacturing polymeric microfluidic devices by photo-assisted printing.
  • WO 2005/030822 discloses a method of manufacturing a microfluidic device from photocrosslinkable perfluoropolyethers.
  • a rigid substrate having a certain profile is used as a molding support.
  • a precursor of liquid perfluoropolyether polymer is placed on the mold.
  • the photocrosslinking of the polymer gives a part of the device comprising the impression of the molding. This part is removed from the mold and placed in contact with a support of the same material.
  • a second irradiation makes it possible to fix the two parts of the device.
  • the perfluoropolyether is chosen for its qualities of elasticity which allow it to be removed from the mold easily, and for its resistance to solvents.
  • the obligation to be able to move the molded polymer requires to give it a base of sufficient thickness which limits the use of this method to: ensure rapid thermal controls, maintain the optical properties of the base ...
  • the material The elastomeric nature is inherently poor resolution, it is difficult to obtain structures with channels smaller than 100 microns. Finally these devices are difficult to stack.
  • a photo-crosslinkable polymer is placed between two plates kept at a distance by means of spacers and a treatment with U. V. makes it possible to solidify the polymer according to the chosen profile.
  • the use of spacers forced the production of structures with a thickness of about 400 microns.
  • the patterns obtainable by this method are larger than the optical wavelength employed.
  • the channels obtained by this method have a width of 600 microns.
  • the uncrosslinked polymer is removed using a solvent and introducing pressurized air into the microcircuit. However, it is impossible to totally eliminate any trace of pre-polymer, especially in circuit parts devoid of exit.
  • US-2006/0014271 discloses a method of manufacturing a fully polymeric microfluidic device.
  • the disadvantages are substantially the same as for the above method: thickness of the device and poor resolution.
  • V. Studer et al, Applied Physics Letters, 80 (19), 3614-3616, 2002 discloses a method of hot nano-molding thermoplastic polymer pellets to form microfluidic devices.
  • the resulting devices have satisfactory resolution and solvent resistance, but their pressure resistance is poor because the thermal bonding of the two polymeric parts does not provide structures resistant to high pressures.
  • this method does not allow the finalization of devices by bonding in an aqueous medium.
  • the subject of the present invention is a method for manufacturing a microfluidic device, this method being characterized in that a stamp made of an elastomeric material such as PDMS having a profile complementary to that of the device to which it is used is used as starting material. we want to succeed.
  • the elastomer stamp is used to print a photocurable and / or thermosetting liquid, such as a photocurable and / or photopolymerizable liquid polymer resin composition placed on a support of choice.
  • the stamp in elastomer is removed and the part (profiled base) of the microfluidic device having the profile complementary to that of the stamp is obtained.
  • simple exposure to UV or visible radiation, whether natural or artificial, is sufficient.
  • the elastomer stamp in particular PDMS as a printing mold of the device makes it easy to remove after photo- or thermo-crosslinking and / or photo- or thermopolymerization because the PDMS does not adhere to photo-or thermally-curable resins and / or photo- or thermopolymer sables.
  • the photo- or thermopolymerization and / or the photo- or thermo-crosslinking is not done at the interface stamp-resin.
  • This interface then contains active crosslinking or polymerization sites.
  • This cover may be of any suitable material such as glass, photosensitive resin, silicone elastomer oxidized oxygen plasma.
  • Irradiation preferably in press of the profiled base device + cover seals the microfluidic device without the need to use an adhesive.
  • this step may be replaced by or combined with a heat treatment, such as heating in an oven, on a hot plate or treatment with infra-red rays.
  • a heat treatment such as heating in an oven, on a hot plate or treatment with infra-red rays. The duration and the intensity of the irradiation and / or heating make it possible to modulate the quality or the strength of the bonding.
  • This method makes it possible to obtain, from a material initially in the liquid state, a microfluidic device of solid structure, of very good resolution, resistant to solvents and to pressure.
  • a microfluidic device of solid structure of very good resolution, resistant to solvents and to pressure.
  • Such a device can be manufactured quickly and uses inexpensive raw materials.
  • the circuit board in this device can be drawn at the option of the user and then be integrated into a larger microfluidic system.
  • microfluidic device is meant a device through which flowing materials, such as liquids, are flowed on a scale ranging from picolitre to microliter.
  • a microfluidic device comprises at least one flow channel and / or reservoirs, it may further comprise reaction chambers, mixing chambers, separation zones.
  • the method of the invention relates to the manufacture of a microfluidic device comprising at least one base (T), at least two lateral parts (4 ') defining a pattern such as a channel (6), this method being characterized in that that: i- a patch (1) of elastomeric material having a profile (la) complementary to that of the microfluidic device is used as a mold, ii- the base (2) consists of a plate of solid material, capable of reacting with the the photocurable and / or thermosetting liquid is placed parallel to the patch (1), the photocurable and / or thermosetting liquid (4) is deposited on the base (2) in an appropriate quantity, and the patch (1) is placed on the base (2) by applying a pressure (P) to the stamp, the liquid (4) is placed in the hollow areas (Ic) of the elastomer stamp, v- the liquid (4) is treated by irradiation and / or by heating in order to obtain its hardening, vi- the stamp (1) is removed from the disp osit
  • the method of the invention relates to the manufacture of a microfluidic device comprising at least one base (2), at least two lateral parts (4 ') defining a pattern such as a channel (6), this method being characterized in that (FIGS.
  • a stamp (1) of elastomeric material having a profile (la) complementary to that of the microfluidic device is used as a mold
  • the base (2) constituted a plate of solid material capable of reacting with the photocurable and / or photopolymerizable liquid resin composition (4) is placed at a distance from the stamp (1) made of elastomer, and parallel to the stamp (1), it is deposited on the base (2) the photocurable and / or photopolymerizable liquid resin composition (4) in an appropriate quantity
  • iv- the patch (1) is placed on the base (2) by applying a pressure (P) to the patch
  • the composition of liquid resin is placed in the hollow areas (Ic) of the elastomer stamp
  • the liquid resin composition (4) is irradiated with suitable radiation to obtain its polymerization and / or crosslinking, and the patch (1) is removed from the device.
  • Irradiation can be done through the patch (1), as shown in FIG. or through the support (3) and / or the base (2) (variants not shown).
  • a stamp (1) of elastomeric material, in particular PDMS, having a profile (la) is used as a mold.
  • the patch comprises a protuberance (Ib) of rectangular section corresponding to the channel (6) of the microfluidic device that is desired.
  • 11 also comprises two hollow zones (Ic) of rectangular section on each side of the protuberance (Ib).
  • the profile (la) is complementary to that of the microfluidic device that is to be produced.
  • the base (2) consists of a plate of solid material capable of reacting with the photocurable resin and / or photopolymerizable, such as for example glass, silicon, a solid polymer film, a metal (copper, aluminum, steel). , gold ...), a conductive or semiconductor alloy (ITO, SiC, SiN, GaN, AsGa, etc.), a ceramic, quartz, Sapphire, an elastomer (PDMS, polyurethane, etc.).
  • a plate of solid material capable of reacting with the photocurable resin and / or photopolymerizable, such as for example glass, silicon, a solid polymer film, a metal (copper, aluminum, steel). , gold ...), a conductive or semiconductor alloy (ITO, SiC, SiN, GaN, AsGa, etc.), a ceramic, quartz, Sapphire, an elastomer (PDMS, polyurethane, etc.).
  • the base (2) consists of a glass slide. To allow certain applications, it is preferable that the base is very thin.
  • the base is preferably placed on a support (3) which can be removed at any time.
  • This support is in any material suitable for this use. It may consist of the base of a press on which the device is placed.
  • photocurable resin and / or photopolymerizable resin composition (4) in liquid form in an appropriate amount.
  • the photocurable and / or photopolymerizable resin is a solution or a dispersion based on monomers and / or prepolymers.
  • Photocure and / or photopolymerizable resins commonly used as adhesives, adhesives or surface coatings are used in the process of the invention.
  • adhesives, adhesives or surface coatings usually employed in the optical field are chosen.
  • Such resins when irradiated and photocrosslinked and / or photopolymerized, give a solid which is preferably transparent, free of bubbles or any other irregularity.
  • Such resins are generally based on monomers / comonomers / pre-polymers of the epoxy, epoxysilane, acrylate, methacrylate, acrylic acid or methacrylic acid type, but there may also be mentioned thiolene, polyurethane and urethane-acrylate resins, the resins may be replaced by photocurable aqueous gels such as polyacrylamide gels, and they are chosen to be liquid at room temperature.
  • photopolymerizable and / or photocrosslinkable resins that may be used in the present invention
  • the photocurable and / or photopolymerizable resin composition may comprise, besides the resin itself, conventional additives such as inorganic particles.
  • conventional additives such as inorganic particles.
  • metallic, magnetic or semi-conductive particles may be used in these compositions.
  • the treatment of the photocurable and / or thermosetting liquid is carried out by photoactivation using any appropriate means, such as radiation irradiation. UV, visible, but also by heating (hotplates, oven, infra-red radiation).
  • a resin which, once polymerized and / or crosslinked, is preferably chosen is rigid and non-flexible because the elastomeric resins tend to deform when pressurized fluids are circulated in the device.
  • the use of elastomeric photocurable resins is not excluded.
  • the stamp (1) of elastomer, in particular PDMS on the base (2) is placed the stamp (1) of elastomer, in particular PDMS on the base (2).
  • the liquid resin is placed in the hollow parts (Ic) of the elastomer stamp.
  • a pressure (P) is applied to the stamp to expel any excess glue.
  • the projections and in particular the protuberance (Ib) of the stamp (1) made of elastomer are in contact with the base (T).
  • the liquid resin (4) takes the form of the hollow zones (Ic) of the stamp (1). Irradiation the resin (4) is made in the axis perpendicular to the base of the device, through the stamp (1).
  • FIG. 1C shows the lateral parts (4 ') of the device (5) made of photopolymerized and / or photo-cured resin, having a rectangular profile complementary to that of the hollow zones (Ic) of the stamp (1).
  • These side portions (4 ') are fixed to the base (2) and define a channel (6). It can be provided that the profile of the patch is adapted so that the photopolymerized and / or photocrosslinked resin defines other patterns.
  • channel is used here broadly to denote any hollow or recessed part in the profile of the device of the invention.
  • the lid (7) of the device can be made of any suitable material capable of reacting with the active polymerization and / or crosslinking sites of the lateral parts, such as, for example, glass, silicon, a solid polymer film, a metal , a conducting or semi-conducting alloy, a ceramic, quartz, sapphire, an elastomer.
  • a glass slide, a polymer film, a silicon slide Preferably one chooses a glass slide, a polymer film, a silicon slide.
  • the materials used to form the cover and the base are chosen according to the application that will be made of the device.
  • a silicon cover and / or base are more suitable for producing chips with built-in microelectrical elements (eg CMOS type for complementary metal oxide semi-conductor) for the detection or measurement of local physical / chemical properties ( temperature, pressure, concentration of a species, electric potential, current, ).
  • CMOS type complementary metal oxide semi-conductor
  • the bonding of a profiled base manufactured according to the method of the invention on a DNA chip or on a protein chip, generally made of silicon or glass, is also conceivable and makes it possible to produce biochips. This allows the coupling between microchip and microchip technologies.
  • a lid and / or a polymer film base are more suitable for producing low-cost, disposable devices or for making digital microfluidics (droplet microfluidics).
  • the transport of emulsion drops in confined geometries is only possible if the wetting properties of the walls are unfavorable with respect to the drops carried.
  • a lid and / or a glass base are more suitable for easy observation, optical detection (transparency).
  • Another important application is the use of glass slides to make cell cultures. More generally, the use of glass makes it possible to take advantage of the versatility of the chemical and biological surface treatments existing for this substrate.
  • a last asset of the glass is its very good thermal conductivity. It allows to perform a homogeneous heating of the devices.
  • the cover may be of the same or different material as the base.
  • a flexible profiled base and / or a flexible material to fix it on a lid that is not flat but rounded as are the laboratory containers used to receive liquids (beakers, tubes with tests, ampoules, columns ).
  • FIG 2A The cover (7) is placed on a flat support of the press (8).
  • the base (2) on which are fixed the lateral parts (4 ') of the device is placed on the lid so as to close the device.
  • the press (8) is used to maintain the assembly under pressure and the assembly is treated by irradiation, or by heating, so as to fix the cover (7) to the side portions (4 ') by photopolymerization or photocrosslinking. Irradiation is done at a suitable wavelength depending on the material to be treated.
  • the photopolymerization and / or photocrosslinking in press may be carried out in an aqueous medium. The pressure exerted expels the water film interposed between the closure material and the crosslinked resin. Then the assembly is removed from the press (8).
  • the device of FIG. 2B is obtained comprising: a cover (7), a base (2) and two lateral parts (4 ') defining a channel (6) intended for the circulation of fluids.
  • the base (2) and the cover (7) each have a face external to the device, respectively (2a) and (7a) which can be used as a base in a second operation of creating a microfluidic profile by printing a stamp elastomer in a resin and then photopolymerization and / or photocrosslinking.
  • a profiled base is manufactured as described above and illustrated in FIGS. 1A, 1B and 1C, then the profiled base formed in FIG. 1C of the associated parts (2) and (4 '). its support (3) (optional) is deposited, as illustrated in Figure 15A, on a temporary support, here on a sheet (30), a material not reacting with the photocrosslinkable polymer.
  • the shaped base is in contact with the sheet (30) of material through the upper side of the side portions (4 '), which contains active polymerization sites.
  • the inert nature of the material which constitutes the sheet (30) vis-à-vis the active polymerization sites prevents the sealing of the bond between the profiled base and the sheet (30).
  • the profiled base can thus be stored for the desired time until it is used to produce a closed device.
  • the material used for the base and the lateral parts is advantageously a flexible material, such as an elastomer such as a silicone elastomer.
  • a profiled base comprising a base (2) and side portions (4 ') of photocurable and / or photopolymerizable resin whose upper faces comprise active polymerization sites, with a support (30) of a material not reacting with the photocurable resin and / or photopolymerizable is another object of the invention.
  • the base (2) and the lateral parts (4 ') are made of a flexible and / or thin material, it is preferably provided to maintain them associated with a rigid support (3) facilitating their handling.
  • the profiled base when it is desired to close the profiled base definitively, it is removed from its temporary support (30), as would be done with a sticker, and as shown in FIG. 2B, the profiled base is deposited. on its cover (7) then irradiating the assembly, possibly by applying a pressure, to achieve a device as shown in Figure 2B.
  • FIGS. 15C and 15D show the same steps as the variant of FIGS. 15A and 15B in the case where the profiled base is produced entirely in resin and in a single step, as described in FIGS. 13A to 13C: the profiled base (2.4), supported by its support (3) is placed on its face comprising active polymerization sites on a temporary support, here on a sheet (30), a material not reactive with the photocrosslinkable polymer. When it is desired to close the profiled base (2.4) permanently, it is removed from its temporary support (30), as it would be with a sticker.
  • the support (3) is retained until the last step or it is removed earlier.
  • This variant makes it possible to produce in series profiled bases of microfluidic circuits which are distributed to different users while being supported by a sheet of a material which is inert with respect to the photocrosslinkable polymer. These profiled bases are then placed by each user on the lid that is suitable for its implementation in the intended application.
  • the material support which does not react with the polymer is chosen from materials such as: a fluoropolymer (Teflon® for example), a silicone elastomer, an organic or inorganic surface provided with a halogen coating, a ribbon adhesive (eg Scotch ®).
  • a fluoropolymer Teflon® for example
  • a silicone elastomer an organic or inorganic surface provided with a halogen coating
  • a ribbon adhesive eg Scotch ®
  • Figure 3 It is advantageously provided to drill holes (9) in the cover (7) of the device of the invention before attaching it to the side portions, so as to allow the attachment of connectors at appropriate locations of the channel.
  • connectors and their locations is made according to the substrate and the intended application. They are fixed by any appropriate means, in particular using glue, such as for example using the photopolymerizable resin and / or photocrosslinkable used to form the lateral parts of the device.
  • Figure 4 is a vertical section of a device of the invention at a connection member (10).
  • the connection element (10) is traversed vertically by a channel (10a) which allows the injection or the recovery of fluids in the channel (6) of the device.
  • the connecting element (10) is inserted into the orifice (9) of the cover (7) and sealed in this orifice with optical glue.
  • the elastomer stamp, in particular PDMS used to mold the device of the invention is manufactured in known manner by the so-called "soft lithography” technique: a mold based on resin or silicon is used as a starting support. The elastomer is cast on the mold and then crosslinked and demolded.
  • the patch used to manufacture the microfluidic device of the invention is made of flexible material, in particular elastomeric, transparent to optical radiation (UV, IR, visible) which will be used to crosslink the photocurable resin, and it is permeable to gases.
  • the material preferably used is a polydimethylsiloxane (PDMS), but other materials having the same properties can also be used such as for example a polyurethane elastomer.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • the material used to form the patch must have an ability to form a profile with a very good resolution, because the resolution of the microfluidic device depends in particular on that of the stamp.
  • the silicon or resin molding support can be made by optical lithography or by electronic lithography for better resolution.
  • any method making it possible to obtain the elastomer patch, in particular PDMS with the appropriate profile, is acceptable for the implementation of the present invention.
  • the techniques giving a stamp of very good resolution are preferred, which make it possible to obtain microfluidic devices that also have a very good resolution.
  • PDMS molds used in the so-called "soft imprint lithography" technique are generally usable in the present invention.
  • a microfluidic device having a three-dimensional structure can be produced.
  • a plate (3) made of material that does not react with the resin, such as PDMS is used as a support.
  • the photocurable resin (4) in liquid form is deposited directly on the PDMS plate.
  • a stamp (1) of PDMS or other material elastomeric gas permeable, having the profile complementary to that which is to be printed with the resin is applied to the support assembly (3) + resin (4).
  • the resin (4) is photo-irradiated through the stamp (1) PDMS so as to form the side portions (4 ') of the device flanking a pattern (6), such as a channel.
  • the stamp (1) of PDMS is then removed.
  • the device (1 1) comprising two resin side parts (4 ') and a support (3), defining a pattern (6), in this case an open channel in its upper part, is obtained.
  • the assembly is irradiated so as to fix the two devices together by their lateral parts.
  • the device (1 1) is shown in perspective in FIG. 6.
  • the two devices placed on their respective PDMS supports are then placed one on the other in the desired configuration, advantageously with communication between the channels.
  • a stamp (1) in PDMS on a support (3) also in PDMS and to inject into the orifices left free by the relief of the stamp, a photocurable or thermosetting liquid such as a resin composition (4). ) polymerizable or photocrosslinkable photo.
  • the invention thus also relates to a process for the manufacture of a microfluidic device comprising at least one base (2), at least two lateral parts (4 ') defining a channel (6), this method being characterized in that it comprises at least the following steps: a stamp (1) of elastomeric material having a profile (la) complementary to that of the microfluidic device is used as a mold, the elastomer patch is placed, in particular PDMS on a support (3) or a base (2) also made of elastomer, iI injected in the hollow zones (Ic) of the stamp, on the support (3) or on the base (2), a liquid photocurable or thermosetting like a composition of photocurable resin and / or photopolymer sand (4) in liquid form in an appropriate amount, iv the photocurable or thermosetting liquid (4) is treated by irradiation, with the aid of appropriate radiation, and / or by heating, to obtain its Polymeris ation and / or its crosslinking, v- the
  • the device can then be attached to a lid or other base, or to another device to form a network.
  • FIG. 7 shows a device with two levels:
  • the support (3) made of PDMS supports two lateral parts (4'A) of cross-linked resin and the assembly defines a pattern (6A), here a channel.
  • An identical device has been arranged transversely on the upper face of the lateral parts (4 'A).
  • the side portions (4'B) separated by a channel (6B) are placed on the first device.
  • the PDMS support on which the lateral parts (4'B) rested was removed.
  • the channels (6A) and (6B) communicate at their intersection (12).
  • the operation can be repeated as many times as desired, so as to create an array of patterns, including channels, on several floors. It is thus possible to provide multi-stage microfluidic circuits with or without communications between them. In particular, provision can be made to create intermediate layers between the circuits in the form of resin plates. Different photopolymerizable and / or photocurable materials may be employed for the different circuit levels. Finally, the network is fixed on a base and closed by a cover as described above by photo-irradiation, or by heating, the device maintained under pressure.
  • the subject of the invention is also a process for manufacturing a microfluidic device in photocurable or thermosetting liquid, such as a photocurable and / or photopolymerizable resin (4), characterized in that: a patch of elastomeric material comprising a complementary to that of the microfluidic device is used as a mold, ii- a support consisting of a plate of a solid material, which is not likely to react with the photocurable liquid and / or thermosetting is placed at a distance from the elastomer stamp , and parallel to the stamp, if a photocurable and / or thermosetting liquid is deposited on the support in an appropriate quantity, the stamp is placed on the support by applying a pressure to the stamp, without the latter coming into contact with the support; photocurable and / or thermosetting liquid by irradiation, with the aid of appropriate radiation to obtain its polymerization and / or crosslinking, and / or by heating, vi-the stamp is removed from the device.
  • the support is provided with a profile which is also printed in the resin.
  • FIGS. 13A, 13B and 13C it is possible to directly manufacture the base and the lateral parts of the microfluidic device in a single step and in the same material.
  • a photocurable resin (4) is placed on a support (3) made of a material that does not react with this resin under normal irradiation conditions.
  • the support (3) it is possible for the support (3) to be in PDMS.
  • a stamp (1) in PDMS with a planar profile (Ib) having an outgrowth (la) is placed parallel to and above the support (3).
  • a controlled pressure (P) is applied so as to print in the resin (4) the profile of the stamp (1) without it coming into contact with the support (3) as shown in Figure (13B).
  • FIGS. 14A, 14B and 14C it is possible to manufacture a base provided with a profile on its two faces.
  • Figure 14A 3 a resin (4) photocrosslinkable is placed on a support (3) of a material which does not react with the resin under normal conditions of irradiation.
  • the support (3) it is possible for the support (3) to be in PDMS.
  • the support (3) comprises a plane profile (3b) comprising two protuberances (3a).
  • a stamp (1) in PDMS with a planar profile (Ib) having an outgrowth (la) is placed parallel to and above the support (3).
  • a controlled pressure (P) is applied so as to print in the resin (4) the profile of the stamp (1) without it coming into contact with the support (3) as illustrated in Figure (14B). Then photoirradie all, along an axis perpendicular to the support (3) (but irradiation at a different angle would lead to the same result) and remove the stamp (1) and the support (3).
  • a doubly profiled base (14.4) having an upper face having a profile (14a) complementary to that of the stamp (1) and a lower face having a profile (14b) complementary to that of the base (3). It is then possible, as described above, to fix a cover on each of the faces of the base (14.4).
  • the above description of the method of manufacturing a microfluidic device concerned the manufacture of a simple structure of a channel.
  • the present invention applies to the manufacture of microfluidic devices having extremely varied profiles: it is expected that the device of the invention comprises on the same plane a plurality of channels of the same or different profiles, with crossovers channels, reaction chambers, tanks, mixing chambers. It can be provided that the side walls of the various channels, tanks and chambers are parallel or not, so as to create in particular channels of variable section.
  • the elastomer stamp advantageously PDMS, is designed to have the profile complementary to that of the microfluidic device.
  • the process of the invention gives access to microfluidic devices whose channels may have a small width.
  • the width of the channel of a microfluidic device is defined as the distance between the side portions of the channel.
  • the width of a channel is defined as the smallest width of this channel.
  • the thickness of the microfluidic device is defined as the distance between the base and the lid of the device. The method of the invention makes it possible to obtain devices of small thickness.
  • the thickness of each channel is defined as the distance between the upper face and the lower face of the side portions of the channel.
  • Another object of the invention is a microfluidic device comprising: at least one base consisting of a plate of a rigid material such as a glass or silicon strip, a photocrosslinked polymer, a metal, a conductive or semiconductive alloy, a ceramic, quartz sapphire, an elastomer;
  • lid (7) parallel to the base, fixed on the lateral parts (4 ') closing the channel (6) in its upper part, and which advantageously consists of a plate of a rigid material such as a glass or silicon strip, a photocrosslinked polymer, a metal, a conductive or semi-conductive alloy, a ceramic, quartz, sapphire, an elastomer, this device being characterized in that the thickness of the channel is less than or equal to 300 ⁇ m.
  • the width of the channel is less than or equal to 100 ⁇ m, more preferably less than or equal to 10 ⁇ m, advantageously less than or equal to 1 ⁇ m, even more advantageously less than or equal to 100 nm, advantageously still less than or equal to 50 nm.
  • the thickness of the channel is less than or equal to 200 ⁇ m, more preferably less than or equal to 100 ⁇ m, advantageously less than or equal to 10 ⁇ m, even more advantageously less than or equal to 1 ⁇ m, advantageously still less than or equal to 100 ⁇ m. nm.
  • the aspect ratio which is the width-to-depth ratio of the patterns that are created in the resin, can range from 0.1: 1 to 10: 1, more preferably up to 100: 1 and still advantageously up to at 1000: L
  • varied values of aspect ratio can be obtained with channels of any width, in particular of 100 ⁇ m, 10 ⁇ m or 1 ⁇ m.
  • the method of the invention provides access to devices with high resolution.
  • the resolution of these devices can be quantified by the smallest width of a pattern, such as a protuberance, that can be integrated into the device.
  • a resolution of the order of 100 nm can be obtained.
  • the method of the invention makes it possible to give access to devices whose total thickness is less than or equal to 300 ⁇ m, advantageously less than or equal to 200 ⁇ m, more preferably less than or equal to 100 ⁇ m.
  • the device of the invention is intended to be used as is, with the aid of appropriate connectors or it can be integrated in a complete microfluidic system.
  • microfluidic system in addition to one or more devices according to the invention may comprise the following elements: pumps intended to introduce and circulate fluids in the system, signal detection equipment, equipment intended to vary the environmental conditions of the fluids (temperature, radiation), equipment intended to control the circulation in the device (valves) of data control systems (computer ).,
  • the devices of the invention can be used in all kinds of applications, especially for high throughput screening and high reagent content:
  • chemistry where they are particularly useful because of their resistance to multiple solvents, they can be used to make reactions, in particular to implement combinatorial chemistry processes, separations, liquid-liquid extractions. They make it possible to perform crystallization and solubilization tests of mineral or organic molecules / particles.
  • formulation assistance protocols optimization of chemical mixtures to access a given physical and / or chemical property.
  • the devices of the invention can be used for the study of fluids, in particular the rheological properties of fluids, in particular because of the pressure-resistance properties of these devices. These devices can also be used for the construction of rheological sensors, in particular with regard to: products extracted / used in the exploitation of petroleum deposits (crude oil, fluids drilling, sludge), paints, cosmetic creams or food formulation (quality control).
  • Reagents can be packaged in drops which thus act as microreactors.
  • the devices of the invention having if desired a thin structure it is easy to control the temperature.
  • devices without lids can be manufactured, by the method of the invention, devices without lids.
  • Such devices can be used as microwell plates whose configuration is adapted according to the tests that it is desired to perform, and they are reclosable at will once the desired reagents have been deposited therein.
  • An elastomer stamp, especially PDMS is designed and printed to have the complementary profile of the plate that is desired. Protuberances are created in the profile of the stamp where it is desired to obtain microwells or channels. Then the method shown in Fig. 1 is applied to a microwell plate as shown in Figs. 10A (top view) and OB (side cut view):
  • a photopolymerizable resin and / or photocrosslinkable liquid 13
  • this resin having been polymerized and / or crosslinked under a stamp (not shown) whose footprint defines microwells (14).
  • Fluid flow channels may also be provided to allow fluids to flow between the microwells.
  • the irradiation of the polymer can be assayed so as to leave active polymerization sites on the upper side of the side portions (13). After filling the microwells (14), a lid can be placed on the assembly and then sealed.
  • Rheology ie the behavior of fluids under flow
  • rheometers which are expensive and heavy equipment for implementation.
  • a global characterization can not highlight this type of phenomena.
  • FIG. 11 A device according to the invention is illustrated in FIG. 11:
  • the base (11.2) consists of a 170 ⁇ m thick glass slide.
  • the lid (11.7) is a 1 mm thick glass plate pierced with fluid inlet (11.9a) and outlet (11.9b) ports. These orifices are arranged using connectors (not shown) in accordance with the device of FIG. 4.
  • the lateral parts (11.4) made of photopolymerizable resin N0A81 define a channel (11.6) through which a fluid may circulate.
  • a fluid flow (represented by the arrows - * -) is realized in a micro channel (11.6) either by controlling the pressure difference between the inlet (1 1.9a) and the outlet (1 1.9b) either by imposing a flow from a syringe shoot. If the flow rate is imposed, the inlet pressure is measured using a pressure sensor (not shown) disposed on the injection connectors.
  • Micro channels (11.6) of high aspect ratio, thickness: 10 ⁇ m, width: 100 ⁇ m, are used to facilitate the quantitative processing of data.
  • the velocity profile of the fluid is measured under flow using a PIV (Particle Image Velocimetry) technique. Fluorescent colloids (used as tracers) are incorporated in the study fluid. Using a microscope objective (22) with oil immersion (21) of high magnification and high aperture digital, we measure the speed of displacement of the tracers in the focal plane (thickness 1 micron) at an altitude z fixed in the thickness of the micro-channel. The focal plane is then moved in steps of a few hundred nanometers using a piezoelectric device (23) on which is placed the objective (22) microscope. It is thus possible to reconstitute the velocity profile v x (z). The knowledge of the velocity profile and the pressure gradient makes it possible to draw quantitative data on the rheological behavior of the studied fluid.
  • PIV Porous Image Velocimetry
  • the base used here is a glass slide (11.2) 170 ⁇ m thick.
  • the use of an immersion microscope objective requires the use of this particular base.
  • the cover chosen here is a glass slide (1 1.7) 1 mm thick.
  • the use of this transparent material is adapted to the optical observations in transmission (birefringence, flow lines ). It would also have been possible to use a finer glass slat for a better thermal control.
  • the photopolymerizable resin is here a commercial optical adhesive (Norland Optical Adhesive, NOA81).
  • Norland Optical Adhesive Norland Optical Adhesive
  • the rigid microfluidic system ensures a constant section along the micro channel, which is not feasible in PDMS systems. Indeed when the working pressure exceeds 200 mbar, the micro channel swells under the effect of pressure. As there is a pressure gradient along the micro channel, the section also evolves along the channel, which can be unacceptable for some applications.
  • the described manufacturing technique also makes it possible to implement high aspect ratio microfluidic channels.
  • Example 2 Microfluidic Devices for the Culture, Observation and Study of Living Cells
  • microfluidic devices dedicated to the study of living cells are for the moment all designed to cultivate living cells inside the microfluidic device (channel or chamber).
  • the cell culture is often (particularly in the case of neurons) very delicate, its realization in a microfluidic environment is not without problems such as the incompatibility between the materials used and the conditions of culture, the biocompatibility of materials etc. .
  • the microfluidic device in order to be able to carry out the measurements of interest, the microfluidic device must have optical properties (transmission of light, non-fluorescent, fine) binding.
  • microfluidic systems described above have very good optical qualities.
  • the fineness of the device makes it possible to observe using microscopy objectives at a very short working distance and considerably limits autofluorescence (always present and especially in the PDMS) of the device.
  • the bonding of the microfluidic system can be carried out in an aqueous medium. This bonding was therefore performed in the cell culture medium and the microfluidic device was bonded to an already existing cell culture.
  • a living cell culture (24) on a support (12.2) consisting of a blade or a thin glass slide covered with an extracellular matrix (for example polylysine or polyalanine) is placed in a container (12.3) containing culture (25).
  • a device having a lid (12.7) pierced with orifices (12.9) and attached to side portions (12.4) of N0A81 resin is pressed onto the cell culture.
  • the assembly consisting of the cover (12.7), the lateral parts (12.4) and the support (12.2) defines a channel or a microfluidic chamber (12.6) manufactured according to the principle described above. Cells that are out of the channel are overwritten. This step can be performed in a press (not shown).
  • the assembly is placed under UV (or visible or IR) to ensure the bonding of the lateral parts (12.4) with the culture medium (12.2).
  • the cell culture (24) is immersed in culture medium (25).
  • optical properties of microfluidic systems according to the invention make it possible to implement a large number of fluorescence imaging techniques confined cells (TIRFM 5 FRAP, FCS).
  • Example 3 Microstructured Stickers for Microfluidic Devices on Curved Surfaces (Flasks, Glassware, Test Tubes, ...)
  • This technique illustrated in Figure 16 allows for profiled bases of small thickness. Whatever the material used, this small thickness confers considerable flexibility to the set + base stamp.
  • the base can be seen as a microstructured sticker. This sticker can be manipulated and glued by irradiation on lids of various shapes. This is made possible by the flexibility and transparency properties of the PDMS stamp.
  • the stickers are made using a gentle printing technique.
  • a drop of a photopolymerizable monomer is deposited on a flat or profiled PDMS support.
  • a PDMS patch is pressed onto the drop as shown in Figures 13B and 14B to form a mono- or bi-profiled base by exposure to light so as to polymerize the monomers.
  • Oxygen inhibits the radical polymerization which allows here to form a profiled base.
  • the permeability of PDMS to gases, and oxygen in particular allows, with a controlled dosage of irradiation, the formation of a thin layer of active crosslinking sites on the upper and lower faces of the profiled base. Thus both sides have adhesive properties.
  • the profiled base on the PDMS support is deposited, on its free face, on a substrate to which it is adhered by photocrosslinking.
  • the PDMS device is then removed and the second face of the profiled base can be deposited on a fluorinated PDMS film and stored for later use, or as in Figure 16, it is deposited on a beaker.
  • Orifices may be provided in the walls of the beaker so as to connect the interior space of the beaker and the microfluidic circuit printed in the profiled base. Thus the liquids present in the beaker can circulate in the microcircuit printed on its wall.
  • Example 4 Device for producing, transporting, visualizing, handling and storing drops or emulsions.
  • Microfluidic devices capable of producing and manipulating isolated emulsions or drops potentially open the way to new methods of analysis, formulation assistance and synthesis of materials or molecules.
  • the advantages associated with miniaturization are: (i) the better control of the exchanges of matter and energy in these microreactors that can constitute microdrops, (ii) the joint reduction of the costs and the human and environmental risks thanks to the extreme reduction of material volumes (typically 0.1-1 nanoliters per drop), (iii) the control of the morphology of the drops produced and transported in microsystems opens the way towards the construction of high performance materials (monodisperse and / or self-assembled particles after solidification of drops for example) such as those described in A. Ajdari and M. Joanicot, Science 309, 887-888. 2005.
  • the stabilization of the emulsions or foams requires slowing the coalescence of the drops of the dispersed wall.
  • a conventional strategy is to add a third component (polymer surfactant, small particles) to kinetically stabilize the liquid dispersion.
  • a third component polymer surfactant, small particles
  • Another requirement must be met to produce, transport and store microfluidic emulsions. It is indeed necessary to prevent the partial wetting of the walls of the channels by the drops. In this case it is impossible to store oil-in-water emulsions in PDMS microchannels, even in the presence of molecular stabilizers such as surfactants or colloidal stabilizers.
  • a profiled base is manufactured whose upper surface retains active polymerization sites in hydrophilic polymer or in hydrophobic, photocrosslinkable polymer.
  • the wettability properties of the channel walls can thus be adapted to produce a direct emulsion or an inverse emulsion.
  • FIG. 17 shows two microfluidic devices for forming drops. That of FIG. 17A is in hydrophilic resin NOA 81® and that in FIG. 17B is in crosslinked tri (methylol propane) triacrylate.
  • FIG. 17C shows a monodisperse emulsion of hexadecane in the water produced in the device of FIG. 17A.
  • FIG. 17D the water-in-hexadecane inverse emulsion produced in the device of FIG. 17B is observed.
  • a self-adhesive profiled base was placed on a glass plate.
  • the resin of which the profiled base is made is of the thiolene type (Norland Optical Adhesive NOA 81®).
  • a PDMS stamp 5 mm thick was made by molding an original obtained by photolithography.
  • a drop of 100 ⁇ l of NOA 81® is placed between the PDMS stamp and a planar PDMS support.
  • the liquid is irradiated with UV light using a focused source.
  • the PDMS stamp is then removed and the profiled base is pressed by hand onto a glass plate, such as a microscopy plate, into which holes have been shaped by sanding.
  • a second UV exposure (duration: 60 seconds, power: 20 mW / cm 2 ) permanently seals the device.
  • the fluid is then injected through the orifices to which connection tubes (Tygon S54HL) are connected via connectors (Upchurch Nanoport N-333) in the alignment of the orifices of the glass plate. The manufacture of this device took less than 10 minutes.
  • First exposure 30 seconds, power 20 mW / cm 2 .
  • the glass support is replaced by a flat plastic support (petri dish) covered with a thin layer of the polymer tri (methylol propane) triacrylate (obtained using a PDMS flat stamp, exposure: 30 seconds, power: 20 mW / cm 2 ).
  • a second exposure to UV: Duration: 60 seconds, power: 20 mW / cm 2 seals the device.
  • the four walls of the device are made of the same hydrophobic material and have the same properties.
  • the device has been reinforced by attaching a second plastic support to the other side of the profiled base. Connection ports were formed in the first plastic plate prior to sealing the device. The same connectors were used as for the device of FIG. 17A.
  • Example 5 Microstructured Stickers for Multicular Microfluidic Devices: 3D Microfluidics
  • the PDMS stamp is put in contact with a smooth or structured PDMS support.
  • the photopolymerizable liquid monomer is then introduced by capillarity in the empty space between the two blocks of PDMS.
  • the stamp may advantageously be decorated with a network of pads bypassing the microfluidic structure to be printed. See Figure 18.
  • FIG. 18B Such a device is shown in FIG. 18B. It consists of a straight channel on the first level. This right channel is closed by a sticker "stencils” provided with 5 circular openings. This assembly serves as a cover for a second right channel. See diagram in Figure 18C.
  • the material used for the straight channels is NOA 81 ® glue.
  • a more fluid monomer is used for the stencil (tri (methylol propane) triacrylate and 1% by mass of photoinitiator (Darocur 1173, Sigma Aldrich)).
  • FIGS. 18A, B and C shows that it is possible to structure the flow of two liquids into a network of parallel strips with only two inputs and one output to be connected to the device.
  • the number, the width and the distance between the bands and more generally the concentration profiles of the liquids are controlled solely by the geometry of the channels and are independent of the number of inputs and outputs.
  • FIG. 8 The electron micrograph obtained and shown in FIG. 8 shows the surface of a photocurable resin N0A81 obtained by replication of a blazed optical grating (the distance between two lines is 830 nm). Recent studies on U.V. assisted imprint techniques have shown the possibility of reducing the spatial resolution of replicated patterns to a few tens of nanometers.
  • Resin material N0A81, NOA60 Norland optics We have been able to control the flow of various aqueous and organic liquids for some impossible to handle in the most standard devices suitable for rapid prototyping (PDMS material): toluene, bromopropane, n-heptane, ethanol, tetradecane, silicone oil, water-surfactant mixtures, hexadecane, decalin.
  • PDMS material toluene, bromopropane, n-heptane, ethanol, tetradecane, silicone oil, water-surfactant mixtures, hexadecane, decalin.
  • Bonding in an aqueous medium Another major advantage of the invention lies in the possibility of constructing microfluidic devices in an aqueous medium. This possibility offers potentialities inaccessible today for biotechnological applications. To illustrate this important point we have built cell culture chambers of a few tens of microns thick.

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Abstract

Procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique comportant une étape dans laquelle on utilise un timbre en un matériau élastomérique pour imprimer un liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable placé sur un support.

Description

FABRICATION DE DISPOSITIFS MICROFLUIDIQUES POL YMERIQUES PAR IMPRESSION PHOTO- ET/OU THERMO-ASSISTEE.
L'invention a pour objet un nouveau procédé de fabrication de dispositifs microfluidiques, ainsi que les dispositifs résultants de l'application de ce procédé et leurs utilisations dans des systèmes microfluidiques.
Dans de nombreux domaines techniques,, le recours à la microfluidique est de plus en plus fréquent, qu'il s'agisse de la chimie, des biotechnologies ou de la mécanique des fluides par exemple, avec une demande de la part des utilisateurs pour une miniaturisation toujours plus poussée.
Notamment il existe une demande pour des techniques de prototypage rapide permettant de fabriquer des dispositifs microfluidiques dotés d'une plus grande complexité, de temps de fabrication plus courts, de coûts plus faibles. En outre, suivant les utilisations envisagées, les qualités de résistance aux solvants (organiques ou aqueux), de résistance à la pression exercée par le fluide en circulation, de résolution spatiale ou de transparence constituent des exigences classiques en la matière.
De façon classique, il existe deux approches principales pour la fabrication de dispositifs microfluidiques :
(i) la gravure directe et
(ii) Ia réplication par moulage.
Dans les techniques de gravure directe, les canaux sont directement gravés par des techniques de structuration de couches minces issues de la microélectronique (lithographie électronique, optique, gravure ionique réactive,...). Les dispositifs sont finalisés par assemblage de couches minces (anodic bonding, fusion bonding,...). Les matériaux employés sont le silicium, le verre, les métaux.
Toutefois, cette approche est mal adaptée au prototypage rapide car les équipements sont coûteux, leur mise en œuvre est complexe et nécessite des savoirs faire très spécifiques. Les temps de fabrication sont longs et le choix des matériaux utilisables est restreint.
Dans les techniques de moulage ou d'emboutissage à chaud, un moule original est fabriqué par les méthodes de gravure directe. Les dispositifs microfluidiques sont obtenus par réplication du moule dans un matériau polymère. L'utilisation d'élastomères de PolyDiMethylSiloxane (PDMS) est de loin la plus répandue. On obtient ainsi en pratique un timbre d'épaisseur centimétrique sur sa surface. Les dispositifs sont finalisés par fermeture des structures par collage sur surface plane (verre, élastomères, silicium,...).
Les techniques dites de Soft Lithography basées sur l'utilisation d'élastomères limitent fortement la résistance des dispositifs face à l'application de hautes pressions (déformabilité et collage) et donc au transport de fluides visqueux, à l'utilisation de solvants variés (organiques ou aqueux).
Les dispositifs tout en PDMS ne sont pas satisfaisants pour les utilisateurs : la construction de structures microniques et/ou de forts rapports d'aspects est rendue impossible par la déformabilité des canaux qui peut conduire à l'affaissement et/ou au bouchage des canaux. C'est le cas des dispositifs construits à partir d'au moins un élément en PDMS.
Enfin le PDMS possède de médiocres résistances chimiques et mécaniques. Le PDMS est gonflé par de nombreux solvants organiques. Il est dégradé par les acides et les bases fortes. Ces deux caractéristiques limitent fortement la gamme de solvants transportables dans des dispositifs en PDMS. Le faible module élastique des élastomères comme le PDMS rend ces matériaux totalement inefficaces pour supporter de fortes pressions mécaniques. Finalement, le PDMS est perméable aux gaz. La base et/ou le couvercle des dispositifs en PDMS sont épais pour permettre leur manipulation. Cette épaisseur gène l'observation à l'intérieur des canaux par des méthodes optiques.
L'utilisation d'autres matériaux polymères (vitreux en particulier) est fortement limitée par l'étape de fermeture des canaux par collage. En pratique le collage sur des substrats métalliques et inorganiques reste un obstacle insurmonté en particulier pour les dispositifs incluant des structures microniques et submicroniques. L'utilisation de couches fines de polymères pour faciliter le collage détériore les propriétés optiques du dispositif, augmente l'épaisseur globale du dispositif et modifie ses propriétés de surface.
La présente invention remédie aux inconvénients de l'art antérieur grâce à un procédé nouveau de fabrication de dispositifs microfluidiques polymériques par impression photo-assistée.
Cette méthode de fabrication fait appel à un équipement simple et peu coûteux, elle est utilisable en prototypage rapide. Elle donne accès à des dispositifs ayant une résolution spatiale élevée, transparents, résistants aux solvants organiques et aqueux, résistants aux pressions, de taille réduite, susceptibles d'intégrer différents matériaux. Le document WO 2005/030822 décrit un procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique à partir de perfluoropolyéthers photoréticulables. Un substrat rigide ayant un certain profil est utilisé comme support de moulage. Un précurseur de polymère perfluoropolyéther liquide est placé sur le moule. La photoréticulation du polymère donne une partie du dispositif comportant l'empreinte du moulage. Cette partie est ôtée du moule et placée au contact d'un support du même matériau. Une seconde irradiation permet de fixer les deux parties du dispositif.
Ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients : le perfluoropolyéther est choisi pour ses qualités d'élasticité qui lui permettent d'être ôté du moule facilement, et pour sa résistance aux solvants. Toutefois, l'obligation de pouvoir déplacer le polymère moulé impose de lui donner une base d'une épaisseur suffisante qui limite l'utilisation de cette méthode pour : assurer des contrôles thermiques rapides, conserver les propriétés optiques de la base... Le matériau élastomérique a par nature une mauvaise résolution, il est difficile d'obtenir des structures dotées de canaux de dimension inférieure à 100 μm. Enfin ces dispositifs sont difficilement empilables.
Le document T. Cabrai et al, Langmuir, Research Article, 2004, 20(23), 10020-10029, décrit un procédé de fabrication de dispositifs microfluidiques par photopolymérisation frontale. Un polymère photo-réticulable est placé entre deux plaques maintenues à distance à l'aide d'espaceurs et un traitement par des U. V. permet de solidifier le polymère suivant le profil choisi. Toutefois, l'utilisation d'espaceurs contraint à la production de structures d'épaisseur d'environ 400 μm. Les motifs que l'on peut obtenir par ce procédé sont d'une taille supérieure à la longueur d'onde optique employée. Les canaux obtenus par ce procédé ont une largeur de 600 μm. Le polymère non réticulé est éliminé à l'aide d'un solvant et en introduisant de l'air sous pression dans le microcircuit. Toutefois il est impossible d'éliminer totalement toute trace de pré-polymère, notamment dans les parties de circuit dépourvues d'issue.
Enfin l'obligation d'irradier le polymère au travers d'une lame de verre confère une faible résolution au dispositif en raison de la diffraction des rayonnements lumineux au travers de la lame de verre. Les supports utilisables par ce procédé sont peu variés.
Le document US-2006/0014271 décrit un procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique entièrement polymérique. Toutefois, les inconvénients sont sensiblement les mêmes que pour le procédé ci-dessus : épaisseur du dispositif et mauvaise résolution.
Le document V. Studer et al, Applied Physics Letters, 80(19), 3614- 3616, 2002 décrit un procédé de nano-moulage à chaud de pastilles de polymères thermoplastiques pour former des dispositifs microfluidiques. Les dispositifs résultants ont une résolution et une résistance aux solvants satisfaisantes, mais leur résistance à la pression laisse à désirer, car le collage thermique des deux parties polymériques ne permet pas d'obtenir des structures résistantes à de fortes pressions. En outre cette méthode ne permet pas la finalisation des dispositifs par collage en milieu aqueux.
Les documents Jakeway et al., Proceedings of the International Conférence on MEMS, Nano and smart Systems, JuIy 20-23, 2003, p.118-122 et H. Lee et al., Microtechnology in Medicine and Biology, 12 mai 2005, 237-240, décrivent un procédé de fabrication d'un article comportant une base et des parties laterals formant un canal. Cet article est produit par impression d'un timbre dans une résine photoréticulable puis irradiation sous UV. Toutefois ces articles ne comportent pas de couvercle et on ne connaît pas de méthode permettant de fermer un tel dispositif dans des conditions permettant son utilisation en microfluidique (étanchéité aux liquides, résistance à la pression, résistance aux solvants). Les méthodes connues à ce jour pour fermer un dispositif microfluidique non thermoplastique requièrent l'emploi d'une colle, ou d'un traitement de surface, qui modifient les propriétés chimiques des matériaux utilisés.
Il subsiste donc le besoin d'un procédé permettant de produire des dispositifs microfluidiques par prototypage rapide, qui soit simple, peu coûteux, et qui donne un produit doté d'une très bonne résolution, d'une grande résistance aux solvants aqueux ou organiques, ainsi qu'à la pression et dont les dimensions peuvent être réduites jusqu'à des canaux de l'ordre du micron.
La présente invention a pour objet un procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ un timbre en un matériau élastomérique tel que du PDMS comportant un profil complémentaire de celui du dispositif auquel on souhaite aboutir. Le timbre en élastomère est utilisé pour imprimer un liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable, tel qu'une composition de résine liquide de polymère photoréticulable et/ou photopolymérisable placée sur un support au choix. Après photo-irradiation et/ou chauffage du liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable, notamment de la résine, soit au travers du timbre en élastomère, notamment en PDMS, soit au travers d'un support sur lequel est déposé le polymère, le timbre en élastomère est retiré et on obtient la partie (base profilée) du dispositif microfluidique ayant le profil complémentaire de celui du timbre. Dans certains cas une simple exposition aux rayonnements UV ou visible, qu'ils soient naturels ou artificiels, est suffisante.
L'utilisation du timbre en élastomère, notamment en PDMS comme moule d'impression du dispositif permet de le retirer facilement après photo- ou thermoréticulation et/ou photo- ou thermopolymérisation car le PDMS n'adhère pas aux résines photo- ou thermoréticulables et/ou photo- ou thermopolyméri sables. Avec un dosage approprié de l'irradiation, la photo- ou thermopolymérisation et/ou la photo- ou thermoréticulation ne se fait pas à l'interface timbre-résine. Cette interface contient alors des sites de réticulation ou de polymérisation actifs. On peut ensuite placer un couvercle sur cette interface de la base du dispositif. Ce couvercle peut être en tout matériau approprié tel que verre, résine photosensible, élastomère de silicone oxydé sous plasma à oxygène. Une irradiation, de préférence sous presse du dispositif base profilée + couvercle scelle le dispositif microfluidique sans qu'il soit besoin d'utiliser une colle. Toutefois, dans certains cas une simple exposition aux rayonnements UV ou visible, qu'ils soient naturels ou artificiels, suffit à sceller Ie dispositif. Selon une variante de l'invention, cette étape peut être remplacée par ou cumulée avec un traitement thermique, tel qu'un chauffage dans un four, sur une plaque chauffante ou un traitement par des rayons infra-rouges. La durée et l'intensité de l'irradiation et/ou du chauffage permettent de moduler la qualité ou la force du collage.
Ce procédé permet d'obtenir, à partir d'un matériau initialement à l'état liquide, un dispositif microfluidique de structure solide, de très bonne résolution, résistant aux solvants et à la pression. Un tel dispositif peut être fabriqué rapidement et fait appel à des matières premières peu coûteuses. Le circuit imprimé dans ce dispositif peut être dessiné au choix de l'utilisateur et ensuite être intégré dans un système microfluidique de plus grande taille.
Par dispositif microfluidique on entend un dispositif au travers duquel on fait s'écouler des matériaux fluides, tels que des liquides, à une échelle allant du picolitre au microlitre. Un dispositif microfluidique comprend au moins un canal d'écoulement et/ou des réservoirs, il peut en outre comprendre des chambres de réaction, des chambres de mélange, des zones de séparation.
Le procédé de l'invention concerne la fabrication d'un dispositif microfluidique comportant au moins une base (T), au moins deux parties latérales (4') définissant un motif tel qu'un canal (6), ce procédé étant caractérisé en ce que : i- un timbre (1) en matériau élastomère comportant un profil (la) complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- la base (2) constituée d'une plaque en matériau solide, susceptible de réagir avec le liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable est placée parallèlement au timbre (1), iii- on dépose sur la base (2) le liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable (4) en quantité appropriée, iv- on place le timbre (1) sur la base (2) en appliquant une pression (P) au timbre, le liquide (4) vient se placer dans les zones creuses (Ic) du timbre en élastomère, v- on traite le liquide (4) par irradiation et/ou par chauffage de façon à obtenir son durcissement, vi- le timbre (1) est ôté du dispositif.
De façon plus détaillée, le procédé de l'invention concerne la fabrication d'un dispositif microfluidique comportant au moins une base (2), au moins deux parties latérales (4') définissant un motif tel qu'un canal (6), ce procédé étant caractérisé en ce que (figures IA, IB, IC) : i- un timbre (1) en matériau élastomère comportant un profil (la) complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- la base (2) constituée d'une plaque en matériau solide, susceptible de réagir avec la composition de résine liquide photoréticulable et/ou photopolymérisable (4) est placée à distance du timbre (1) en élastomère, et parallèlement au timbre (1), iii- on dépose sur la base (2) la composition de résine liquide photoréticulable et/ou photopolymérisable (4) en quantité appropriée, iv- on place le timbre (1) sur la base (2) en appliquant une pression (P) au timbre, la composition de résine liquide vient se placer dans les zones creuses (Ic) du timbre en élastomère, v- on irradie la composition de résine liquide (4), à l'aide de rayonnements appropriés pour obtenir sa polymérisation et/ou sa réticulation, vi- le timbre (1) est ôté du dispositif.
L'irradiation peut être faite au travers du timbre (1), comme représenté sur la figure IB. ou au travers du support (3) et/ou de la base (2) (variantes non représentées).
Selon l'invention et comme représenté sur la figure IA, un timbre (1) en matériau élastomère, notamment en PDMS, comportant un profil (la) est utilisé comme moule. Le timbre comporte une protubérance (Ib) de section rectangulaire correspondant au canal (6) du dispositif microfluidique que l'on souhaite obtenir. 11 comporte également deux zones creuses (Ic) de section rectangulaire de chaque côté de la protubérance (Ib). Le profil (la) est complémentaire de celui du dispositif microfluidique que l'on veut produire.
La base (2) est constituée d'une plaque en matériau solide, susceptible de réagir avec la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable, comme par exemple du verre, du silicium, un film de polymère solide, un métal (Cuivre, Aluminium, aciers, or...), un alliage conducteur ou semi-conducteur (I.T.O., SiC, SiN, GaN, AsGa...), une céramique, du quartz, du Saphir, un élastomère (PDMS, polyuréthane...).
De préférence, la base (2) est constituée d'une lamelle de verre. Pour permettre certaines applications, il est préférable que la base soit d'épaisseur très fine.
Afin de faciliter les manipulations lors du procédé, et comme représenté sur les figures IA, IB et IC, la base est de préférence posée sur un support (3) qui pourra être ôté à tout moment. Ce support est en tout matériau approprié pour cet usage. Il peut être constitué de la base d'une presse sur laquelle est posé le dispositif.
On dépose sur la base (2) une composition de résine photoréticulable et/ou photopolymérisable (4) sous forme liquide en quantité appropriée. La résine photoréticulable et/ou photopolymérisable est une solution ou une dispersion à base de monomères et/ou de pré-polymères. On utilise dans le procédé de l'invention des résines photoréticulables et/ou photopolymérisables habituellement utilisées comme adhésifs, colles ou revêtements de surface. Avantageusement on choisit des adhésifs, colles ou revêtements de surface habituellement employés dans le domaine optique. De telles résines lorsqu'elles ont été irradiées et photoréticulées et/ou photopolymérisées, donnent un solide de préférence transparent, dépourvu de bulles ou de toute autre irrégularité. De telles résines sont généralement à base de monomères/comonomères/pré-polymères de type époxy, époxysilane, acrylate, méthacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, mais on peut encore citer des résines thiolène, polyuréthane, uréthane-acrylate, les résines peuvent être remplacées par des gels aqueux photoréticulables comme des gels de polyacrylamide, et elles sont choisies pour être liquides à la température ambiante.
Parmi les résines photopolymérisables et/ou photoréticulables utilisables dans la présente invention, on peut citer les produits commercialisés par la société Norland Optics sous la marque NOA® Norland Optical Adhesives, comme par exemple les produits NOA81 et NOA60, les produits commercialisés par la société Dymax dans la gamme « Dymax Adhesive and light curing Systems », les produits commercialisés par la société Bohle dans la gamme « UV adhesives », les produits commercialisés par la société Sartomer sous les références commerciales SR492 et SR499.
La composition de résine photoréticulable et/ ou photopolymérisable peut comprendre, outre Ia résine elle-même, des additifs habituels tels que des particules inorganiques. Notamment des particules métalliques, magnétiques ou semi -conductrices peuvent être employées dans ces compositions.
Le traitement du liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable, en particulier le traitement en vue de la polymérisation et/ou de la réticulation des compositions de résines se fait par photoactivation à l'aide de tout moyen approprié, tel qu'une irradiation par des rayonnements U.V., visible, mais aussi par chauffage (plaques chauffantes, four, rayonnement infra-rouge).
On choisit préférentiellement une résine qui une fois polymérisée et/ou réticulée est rigide, et non souple, car les résines élastomériques ont tendance à se déformer lorsque l'on fait circuler des fluides sous pression dans le dispositif. Toutefois, pour certaines applications, l'utilisation de résines photoréticulables élastomériques n'est pas exclue.
Après le dépôt de la résine liquide (4) sur la base (2) on place le timbre (1) en élastomère, notamment en PDMS sur la base (2). La résine liquide vient se placer dans les parties creuses (Ic) du timbre en élastomère. On applique une pression (P) au timbre pour chasser d'éventuels excès de colle. Sur la figure IB, les parties saillantes et notamment la protubérance (Ib) du timbre (1) en élastomère sont au contact de la base (T). La résine (4) liquide prend la forme des zones creuses (Ic) du timbre (1). L'irradiation de la résine (4) est faite dans l'axe perpendiculaire à la base du dispositif, au travers du timbre (1). L'irradiation doit être dosée de façon, si on le souhaite, à laisser en superficie supérieure des parties latérales (4'), en résine, des sites de polymérisation et/ou de réticulation actifs. Puis le timbre (1) est ôté du dispositif. Sur la figure IC on observe les parties latérales (4') du dispositif (5) en résine photo-polymérisée et/ou photo-réticulée, de profil rectangulaire complémentaire de celui des zones creuses (Ic) du timbre (1). Ces parties latérales (4') sont fixées à la base (2) et définissent un canal (6). On peut prévoir que le profil du timbre soit adapté pour que la résine photo-polymérisée et/ou photoréticulée définisse d'autres motifs.
Le terme canal est employé ici de façon large pour désigner toute partie creuse ou en retrait dans le profil du dispositif de l'invention.
L'impression à l'aide d'un timbre en élastomère dans une résine (4) à l'état liquide permet d'obtenir des structures (6, 4') de très petite taille et de très bonne résolution. Un couvercle (7) peut alors être fixé au reste du dispositif.
Le couvercle (7) du dispositif peut être fait dans tout matériau approprié susceptible de réagir avec les sites de polymérisation et/ou de réticulation actifs des parties latérales, comme par exemple, du verre, du silicium, un film de polymère solide, un métal, un alliage conducteur ou semi -conducteur, une céramique, du quartz, du saphir, un élastomère. De préférence on choisit une lame de verre, un film de polymère, une lame de silicium. Les matériaux utilisés pour former le couvercle et la base sont choisis en fonction de l'application qui sera faite du dispositif.
Un couvercle et/ou une base en silicium sont plus appropriés pour produire des puces équipées d'éléments microélectriques intégrés (par exemple de type CMOS pour semi -conducteur en oxyde métallique complémentaire) pour la détection ou la mesure de propriétés physiques/chimiques locales (température, pression, concentration d'une espèce, potentiel électrique, courant, ...). Le collage d'une base profilée fabriquée selon le procédé de l'invention sur une puce à ADN ou sur une puce à protéines, généralement en silicium ou en verre, est aussi envisageable et permet de produire des biopuces. Ceci permettant le couplage entre technologies puce à ADN et microfluidique.
Un couvercle et/ou une base en film de polymère sont plus appropriés pour produire des dispositifs à bas coût, jetables ou pour faire de la microfluidique digitale (microfluidique en gouttes). Le transport de gouttes d'émulsions dans des géométries confinées n'est possible que si les propriétés de mouillage des parois sont défavorables vis- à- vis des gouttes transportées. Pour le transport de gouttes on préfère l'utilisation de canaux chimiquement homogènes et donc constitués d'un même matériaux.
Pour certaines applications, il peut être nécessaire d'avoir des canaux souples (fabrication de vannes par exemple). Dans ce cas un élastomère photoréticulable/polymérisable sera bien adapté pour la base/le couvercle.
Un couvercle et/ou une base en verre sont plus appropriés pour faciliter l'observation, la détection optique (transparence).
Une autre application importante concerne l'utilisation de lames de verre pour faire des cultures cellulaires. Plus généralement, l'utilisation du verre permet de profiter de la versatilité des traitements de surfaces chimiques et biologiques existant pour ce substrat.
Un dernier atout du verre est sa très bonne conductivité thermique. Il permet d'effectuer un chauffage homogène des dispositifs.
Le couvercle peut être en un matériau identique ou distinct de celui de la base.
Par exemple, on peut prévoir de fabriquer une base profilée flexible et/ou en un matériau souple pour la fixer sur un couvercle qui ne soit pas de forme plane mais arrondie comme le sont les récipients de laboratoire employés pour recevoir des liquides (béchers, tubes à essais, ampoules, colonnes...).
Sur la figure 2A : Le couvercle (7) est placé sur un support plan de la presse (8). La base (2) sur laquelle sont fixées les parties latérales (4') du dispositif est placée sur le couvercle de façon à fermer le dispositif.
La presse (8) est employée pour maintenir l'ensemble sous pression et l'ensemble est traité par irradiations, ou par chauffage, de façon à fixer le couvercle (7) aux parties latérales (4') par photopolymérisation ou photoréticulation. L'irradiation est faite à une longueur d'onde appropriée en fonction du matériau à traiter. La photopolymérisation et/ou photoréticulation sous presse peut être effectuée en milieu aqueux. La pression exercée chasse le film d'eau intercalé entre le matériau de fermeture et la résine réticulée. Puis l'ensemble est retiré de la presse (8). On obtient le dispositif de la figure 2B comportant : un couvercle (7), une base (2) et deux parties latérales (4') définissant un canal (6) destiné à la circulation des fluides.
Tout autre moyen qu'une presse, qui soit susceptible d'imposer une pression à l'ensemble base profilée + couvercle peut être choisi. La base (2) et le couvercle (7) ont chacun une face extérieure au dispositif, respectivement (2a) et (7a) qui peuvent être utilisées comme base dans une seconde opération de création d'un profil microfluidique par impression d'un timbre en élastomère dans une résine puis photopolymérisation et/ou photoréticulation.
La répétition de telles étapes de création d'un profil puis fermeture par un couvercle permet d'obtenir des dispositifs à plusieurs étages. L'existence ou l'absence de connexions fluidiques entre ces circuits est déterminée par l'emploi de couvercles/bases intermédiaires perforés ou non. Par exemple, des circuits superposés non communicants peuvent être employés pour imposer à l'un des circuits des conditions thermiques déterminées en faisant circuler dans un circuit voisin un fluide dont la température est contrôlée.
Selon une variante de l'invention, on peut prévoir que le procédé soit réalisé en deux temps, chacune des deux étapes étant espacée dans le temps. Selon cette variante, une base profilée est fabriquée comme cela a été décrit ci-dessus et illustré sur les figures IA, IB et IC, puis la base profilée, constituée sur la figure IC des parties (2) et (4'), associée à son support (3) (facultatif), est déposée, comme illustré sur la figure 15A, sur un support provisoire, ici sur une feuille (30), en un matériau ne réagissant pas avec le polymère photoréticulable. La base profilée est en contact avec la feuille (30) de matériau par l'intermédiaire de la face supérieure des parties latérales (4'), qui contient des sites de polymérisation actifs. Le caractère inerte du matériau qui constitue la feuille (30) vis-à-vis des sites de polymérisation actifs empêche le scellement de la liaison entre la base profilée et la feuille (30). La base profilée peut ainsi être stockée pendant le temps souhaité jusqu'à sa mise en œuvre pour produire un dispositif fermé. Selon cette même variante, on peut tout simplement laisser le timbre (1) sur la base profilée et ce timbre, inerte vis-à-vis des sites de polymérisation actifs, joue le rôle de support provisoire (30). U est ôté seulement lorsque l'on souhaite utiliser la base profilée pour produire un dispositif fermé.
Selon cette variante, le matériau employé pour la base et les parties latérales est avantageusement un matériau souple, tel qu'un élastomère comme par exemple un élastomère de silicone. L'association d'une base profilée, comportant une base (2) et des parties latérales (4') en résine photoréticulable et/ou photopolymérisable dont les faces supérieures comprennent des sites de polymérisation actifs, avec un support (30) en un matériau ne réagissant pas avec la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable constitue un autre objet de l'invention. Lorsque la base (2) et les parties latérales (4') sont constituées d'un matériau souple et/ou fin, on prévoit de préférence de les maintenir associés à un support (3) rigide facilitant leur manipulation.
Selon cette variante, lorsque l'on souhaite fermer la base profilée de façon définitive, on l'ôte de son support provisoire (30), comme on le ferait avec un autocollant, et comme illustré sur la figure 2B, on dépose la base profilée sur son couvercle (7) puis on irradie l'ensemble, éventuellement en lui appliquant une pression, pour aboutir à un dispositif tel qu'illustré sur la figure 2B.
Les figures 15C et 15D représentent les mêmes étapes que la variante des figures 15 A et 15B dans le cas où la base profilée est produite entièrement en résine et en une seule étape, comme cela est décrit sur les figures 13A à 13C : la base profilée (2.4), supportée par son support (3) est placée sur sa face comprenant des sites de polymérisation actifs sur un support provisoire, ici sur une feuille (30), en un matériau ne réagissant pas avec le polymère photoréticulable. Lorsque l'on souhaite fermer la base profilée (2.4) de façon définitive, on l'ôte de son support provisoire (30), comme on le ferait avec un autocollant.
En fonction du matériau dont est constituée la base (2) ou la base profilée (2.4), le support (3) est conservé jusqu'à la dernière étape ou il est retiré plus tôt.
Cette variante permet de produire en série des bases profilées de circuits microfluidiques qui sont distribuées à différents utilisateurs en étant supportées par une feuille d'un matériau inerte vis-à-vis du polymère photoréticulable. Ces bases profilées sont ensuite placées par chaque utilisateur sur le couvercle qui convient à sa mise en œuvre dans l'application visée.
Selon cette variante, le support en matériau ne réagissant pas avec le polymère est choisi parmi des matériaux tels que : un fluoropolymère (Teflon ® par exemple), un élastomère de silicone, une surface organique ou inorganique munie d'un revêtement halogène, un ruban adhésif (par exemple Scotch ®).
Figure 3 : On prévoit avantageusement de percer des orifices (9) dans le couvercle (7) du dispositif de l'invention avant de le fixer sur les parties latérales, de façon à permettre la fixation de connectiques aux emplacements appropriés du canal.
Le choix des connectiques et de leurs emplacements est fait en fonction du substrat et de l'application visée. Leur fixation se fait par tout moyen approprié, notamment à l'aide de colle, comme par exemple à l'aide de la résine photopolymérisable et/ou photoréticulable ayant servi à former les parties latérales du dispositif.
La figure 4 est une coupe verticale d'un dispositif de l'invention au niveau d'un élément de connexion (10). L'élément de connexion (10) est traversé verticalement par un canal (10a) qui permet l'injection ou la récupération de fluides dans le canal (6) du dispositif. L'élément de connexion (10) est inséré dans l'orifice (9) du couvercle (7) et fixé de façon étanche dans cet orifice à l'aide de colle optique.
Le timbre en élastomère, notamment en PDMS ayant servi à mouler le dispositif de l'invention est fabriqué de façon connue par la technique dite de « soft lithography » : un moule à base de résine ou de silicium est utilisé comme support de départ. L'élastomère est coulé sur le moule puis réticulé et démoulé.
D'une façon générale, le timbre utilisé pour fabriquer le dispositif microfluidique de l'invention est en matériau souple, notamment élastomérique, transparent aux rayonnements optiques (U.V.. I.R., visible) qui seront utilisés pour réticuler la résine photoréticulable, et il est perméable aux gaz. Le matériau préférentiellement utilisé est un polydiméthylsiloxane (PDMS), mais d'autres matériaux ayant les mêmes propriétés peuvent également être utilisés comme par exemple un élastomère de polyuréthane. Le matériau utilisé pour former le timbre doit avoir une aptitude à former un profil doté d'une très bonne résolution, car la résolution du dispositif microfluidique dépend notamment de celle du timbre.
Le support de moulage en silicium ou en résine peut être fait par lithographie optique ou par lithographie électronique pour une meilleure résolution.
Toute méthode permettant d'obtenir le timbre en élastomère, notamment en PDMS ayant le profil approprié est acceptable pour la mise en œuvre de la présente invention. Toutefois, on préfère les techniques donnant un timbre de très bonne résolution qui permettent d'obtenir des dispositifs microfluidiques ayant également une très bonne résolution. Les moules en PDMS utilisés dans la technique dite de « soft imprint lithography » sont généralement utilisables dans la présente invention.
Selon une variante de l'invention on peut produire un dispositif microfluidique ayant une structure tridimensionnelle. Selon cette variante, illustrée sur la figure 5, une plaque (3) en matériau ne réagissant pas avec la résine, tel que du PDMS, est utilisée comme support. La résine (4) photoréticulable sous forme liquide est déposée directement sur la plaque de PDMS. Un timbre (1) de PDMS ou d'un autre matériau élastomérique perméable aux gaz, ayant le profil complémentaire de celui que l'on veut imprimer à la résine est appliqué sur l'ensemble support (3) + résine (4). La résine (4) est photo-irradiée au travers du timbre (1) de PDMS de façon à former les parties latérales (4') du dispositif encadrant un motif (6), tel qu'un canal. Le timbre (1) de PDMS est ensuite ôté. On obtient le dispositif (1 1) comportant deux parties latérales (4') en résine et un support (3), définissant un motif (6), ici un canal ouvert dans sa partie supérieure.
- la même séquence d'opérations est répétée de façon à former les parties latérales d'un second dispositif,
- l'ensemble est irradié de façon à fixer ensemble les deux dispositifs par leurs parties latérales.
Le dispositif (1 1) est représenté en perspective sur la figure 6. Les deux dispositifs placés sur leurs supports en PDMS respectifs sont ensuite posés l'un sur l'autre dans la configuration souhaitée, avantageusement avec une communication entre les canaux.
Selon encore une autre variante, on peut placer un timbre (1) en PDMS sur un support (3) également en PDMS et injecter dans les orifices laissés libres par le relief du timbre, un liquide photodurcissable ou thermodurcissable comme une composition de résine (4) photo polymérisable ou photoréticulable.
L'invention a ainsi encore pour objet un procédé pour la fabrication d'un dispositif microfluidique comportant au moins une base (2), au moins deux parties latérales (4') définissant un canal (6), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : i- un timbre (1) en matériau élastomère comportant un profil (la) complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- on place le timbre en élastomère, notamment en PDMS sur un support (3) ou une base (2) également en élastomère, iii- on injecte dans les zones creuses (Ic) du timbre, sur le support (3) ou sur la base (2), un liquide photodurcissable ou thermodurcissable comme une composition de résine photoréticulable et/ou photopolyméri sable (4) sous forme liquide en quantité appropriée, iv- on traite le liquide photodurcissable ou thermodurcissable (4) par irradiation, à l'aide de rayonnements appropriés, et/ ou par chauffage, pour obtenir sa polymérisation et/ou sa réticulation, v- le timbre (1) est ôté du dispositif.
Cette séquence d'opérations conduit à la même configuration que sur Ia figure 5, mais en évitant d'avoir à appliquer une forte pression du timbre (1) sur le support (3) pour en chasser la résine.
Le dispositif peut ensuite être fixé à un couvercle ou à une autre base, ou encore à un autre dispositif pour former un réseau.
Sur la figure 7 on observe un dispositif à deux niveaux : Le support (3) en PDMS supporte deux parties latérales (4'A) en résine réticulée et l'ensemble définit un motif (6A), ici un canal.
Un dispositif identique a été disposé transversalement sur la face supérieure des parties latérales (4 'A).
Les parties latérales (4'B) séparées par un canal (6B) sont posées sur le premier dispositif. Le support de PDMS sur lequel reposaient les parties latérales (4'B) a été retiré.
Avantageusement les canaux (6A) et (6B) communiquent à leur intersection (12).
L'opération peut être répétée autant de fois qu'on le souhaite, de façon à créer un réseau de motifs, et notamment de canaux, sur plusieurs étages. On peut ainsi prévoir de créer des circuits microfluidiques à plusieurs étages avec ou sans communications entre eux. Notamment, on peut prévoir de créer des couches intermédiaires entre les circuits sous forme de plaques de résine. Des matériaux photopolymérisables et/ou photoréticulables différents peuvent être employés pour les différents niveaux de circuit. Au final, le réseau est fixé sur une base et fermé par un couvercle comme décrit ci-dessus par photo-irradiation, ou par chauffage, du dispositif maintenu sous pression.
L'invention a encore pour objet un procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique en liquide photodurcissable ou thermodurcissable, tel qu'une résine (4) photoréticulable et/ou photopolymérisable, caractérisé en ce que : i- un timbre en matériau élastomère comportant un profil complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- un support constituée d'une plaque en un matériau solide, qui n'est pas susceptible de réagir avec le liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable est placé à distance du timbre en élastomère, et parallèlement au timbre, iii- on dépose sur le support du liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable en quantité appropriée, iv- on place le timbre sur le support en appliquant une pression au timbre, sans que celui-ci ne vienne au contact du support v- on traite le liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable par irradiation, à l'aide de rayonnements appropriés pour obtenir sa polymérisation et/ou sa réticulation, et/ou par chauffage, vi- le timbre est ôté du dispositif.
Selon une autre variante encore, le support est doté d'un profil qui est également imprimé dans la résine.
Selon une variante de l'invention illustrée sur les figures 13A, 13B et 13C, on peut prévoir de fabriquer directement la base et les parties latérales du dispositif microfluidique en une seule étape et dans le même matériau. Sur la figure 13A, une résine (4) photoréticulable est placée sur un support (3) en un matériau qui ne réagit pas avec cette résine dans les conditions normales d'irradiation. On peut notamment prévoir que le support (3) soit en PDMS. Un timbre (1) en PDMS doté d'un profil plan (Ib) comportant une excroissance (la) est placé parallèlement et au dessus de ce support (3). On applique une pression contrôlée (P) de façon à imprimer dans la résine (4) le profil du timbre (1) sans que celui-ci ne vienne au contact du support (3) comme illustré sur la figure (13B). Ensuite on photoirradie l'ensemble, suivant un axe perpendiculaire au support (3) (mais une irradiation suivant un angle différent conduirait au même résultat) et on retire le timbre (1). On obtient, comme représenté sur la figure 13C, une base (13.4) dotée d'un profil (13.1) complémentaire de celui du timbre (1), et notamment une zone creuse (13.6) complémentaire de l'excroissance (la).
Selon encore une autre variante du procédé de l'invention décrite sur les figures 14A, 14B et 14C, on peut fabriquer une base dotée d'un profil sur ses deux faces. Sur la figure 14A3 une résine (4) photoréticulable est placée sur un support (3) en un matériau qui ne réagit pas avec cette résine dans les conditions normales d'irradiation. On peut notamment prévoir que le support (3) soit en PDMS. Le support (3) comporte un profil (3b) plan comportant deux excroissances (3a). Un timbre (1) en PDMS doté d'un profil plan (Ib) comportant une excroissance (la) est placé parallèlement et au dessus de ce support (3). On applique une pression contrôlée (P) de façon à imprimer dans la résine (4) le profil du timbre (1) sans que celui-ci ne vienne au contact du support (3) comme illustré sur la figure (14B). Ensuite on photoirradie l'ensemble, suivant un axe perpendiculaire au support (3) (mais une irradiation suivant un angle différent conduirait au même résultat) et on retire le timbre (1) et le support (3). On obtient comme illustré sur la figure 14C une base doublement profilée (14.4) dotée d'une face supérieure ayant un profil (14a) complémentaire de celui du timbre (1) et une face inférieure ayant un profil (14b) complémentaire de celui de la base (3). On peut ensuite comme décrit ci-dessus fixer un couvercle sur chacune des faces de la base (14.4).
La description qui a été faite ci-dessus du procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique concernait la fabrication d'une structure simplement constituée d'un canal. Toutefois, il est prévu que la présente invention s'applique à la fabrication de dispositifs microfluidiques ayant des profils extrêmement variés : on peut prévoir que le dispositif de l'invention comporte sur un même plan plusieurs canaux de profils identiques ou différents, avec des croisements de canaux, des chambres de réaction, des réservoirs, des chambres de mélanges. On peut prévoir que les parois latérales des différents canaux, réservoirs et chambres soient parallèles ou non, de façon à créer notamment des canaux de section variable. Le timbre d'élastomère, avantageusement de PDMS, est conçu de façon à avoir le profil complémentaire de celui du dispositif microfluidique.
En appliquant le procédé de l'invention, on peut avoir accès à des structures ayant une excellente résolution et un excellent rapport d'aspect.
Notamment le procédé de l'invention donne accès à des dispositifs microfluidiques dont les canaux peuvent avoir une petite largeur. On définit la largeur du canal d'un dispositif microfluidique comme la distance entre les parties latérales du canal. Lorsque les parois latérales des canaux du dispositif ne sont pas parallèles, on définit la largeur d'un canal comme la plus petite largeur de ce canal. On définit l'épaisseur du dispositif microfluidique comme la distance entre la base et le couvercle du dispositif. Le procédé de l'invention permet d'obtenir des dispositifs de faible épaisseur. Lorsque le dispositif comporte une succession de couches de résines dans lesquelles sont imprimés des canaux, on définit l'épaisseur de chaque canal comme la distance entre la face supérieure et la face inférieure des parties latérales du canal.
Un autre objet de l'invention est un dispositif microfluidique comportant : - au moins une base (2) constituée d'une plaque d'un matériau rigide tel qu'une lamelle de verre ou de silicium, d'un polymère photoréticulé, un métal, un alliage conducteur ou semi conducteur, une céramique, du quartz, du saphir, un élastomère ;
- au moins deux parties latérales (4') en résine photodurcie ou thermodurcie, notamment en résine photopolymérisée et/ou photoréticulée, non élastomérique non thermoplastique, définissant au moins un canal (6) ;
- au moins un couvercle (7) parallèle à la base, fixé sur les parties latérales (4') fermant le canal (6) dans sa partie supérieure, et qui est avantageusement constitué d'une plaque d'un matériau rigide tel qu'une lamelle de verre ou de silicium, un polymère photoréticulé, un métal, un alliage conducteur ou semi conducteur, une céramique, du quartz, du saphir, un élastomère, ce dispositif étant caractérisé en ce l'épaisseur du canal est inférieure ou égale à 300 μm.
De préférence la largeur du canal est inférieure ou égale à 100 μm, plus préférentiellement inférieure ou égale à 10 μm, avantageusement inférieure ou égale à 1 μm, encore plus avantageusement inférieure ou égale à 100 nm, avantageusement encore inférieure ou égale à 50 nm.
De préférence l'épaisseur du canal est inférieure ou égale à 200 μm, encore plus préférentiellement inférieure ou égale à 100 μm, avantageusement inférieure ou égale à 10 μm, encore plus avantageusement inférieure ou égale à 1 μm, avantageusement encore inférieure ou égale à 100 nm.
Le rapport d'aspect, qui est le rapport largeur/profondeur des motifs que l'on crée dans la résine, peut varier de 0,1 : 1 à 10 : 1 , mieux encore jusqu'à 100 : 1 et encore avantageusement jusqu'à 1000 : L Des valeurs aussi variées de rapport d'aspect peuvent être obtenues avec des canaux de toute largeur, notamment de 100 μm, de 10 μm ou de 1 μm.
Le procédé de l'invention donne accès à des dispositifs dotés d'une grande résolution. On peut quantifier la résolution de ces dispositifs par la plus petite largeur d'un motif, tel qu'une protubérance, qui peut être intégré dans le dispositif. Selon le procédé de l'invention on peut obtenir une résolution de l'ordre de lOOnm.
Le procédé de l'invention permet de donner accès à des dispositifs dont l'épaisseur totale est inférieure ou égale à 300 μm, avantageusement inférieure ou égale à 200 μm, encore préférentiellement inférieure ou égale à 100 μm. Le dispositif de l'invention est destiné à être utilisé tel quel, à l'aide de connectiques appropriées ou il peut être intégré dans un système microfluidique complet.
Le système microfluidique, outre un ou plusieurs dispositifs selon l'invention peut comporter les éléments suivants : des pompes destinées à introduire et faire circuler des fluides dans le système, des équipements de détection de signaux, des équipements destinés à faire varier les conditions environnementales des fluides (température, rayonnements), des équipements destinés à contrôler la circulation dans le dispositif (valves) des systèmes de contrôle des données (ordinateur ...).,
Les dispositifs de l'invention peuvent être utilisés dans toutes sortes d'applications, notamment pour faire du criblage haut débit et haut contenu de réactifs :
En chimie, où ils sont particulièrement utiles en raison de leur résistance à de multiples solvants, ils peuvent être utilisés pour faire des réactions, notamment pour mettre en œuvre des procédés de chimie combinatoire, des séparations, des extractions liquide-liquide. Us permettent d'effectuer des tests de cristallisation et de solubilisation de molécules/particules minérales ou organiques.
Us offrent la possibilité de synthétiser et de transporter des molécules organiques mais aussi des micro ou des nano particules organiques, minérales ou métalliques in situ (comme des latex ou des pigments colorés pour la cosmétique ou la peinture jusqu'à des nano particules fluorescentes).
D'une façon générale, une application importante est la mise en œuvre de protocoles d'aide à la formulation (optimisation de mélanges chimiques pour accéder à une propriété physique et ou chimique donnée).
Ils peuvent être utilisés pour la construction de puces à ADN et de puces à protéines.
En biologie, où leur compatibilité avec l'eau permet de faire des cultures de cellules et de faire des tests sur des cellules à l'intérieur d'un dispositif de l'invention. Le choix d'un couvercle en un matériau perméable aux gaz permet de conserver des cultures de cellules dans un dispositif de l'invention.
Les dispositifs de l'invention peuvent être utilisés pour l'étude des fluides, en particulier des propriétés rhéologiques des fluides, en particulier grâce aux propriétés de résistance à la pression de ces dispositifs. Ces dispositifs peuvent en outre être utilisés pour la construction de capteurs rhéologiques notamment concernant : les produits extraits/utilisés dans l'exploitation des gisements pétroliers (brut, fluides de forage, boues), les peintures, les crèmes cosmétiques ou encore les formulation alimentaires (contrôle qualité).
Ces dispositifs peuvent être utilisés pour engendrer des émulsions monodisperses : Des réactifs peuvent être conditionnés dans des gouttes qui agissent ainsi comme des microréacteurs.
Des conditions de réaction différentes peuvent ainsi être testées à très haut débit. On peut aussi tester la réactivité en goutte : de polymères, de cellules, et de tous types de réactifs.
Les dispositifs de l'invention ayant si on le souhaite une structure de faible épaisseur il est facile d'y contrôler la température.
La possibilité d'avoir une base et/ou un couvercle en verre permet un contrôle visuel du dispositif.
La possibilité de faire des réactions dans des micro-volumes telles que des gouttes permet de faire des études cinétiques de réactions.
La résistance aux solvants et à l'eau de ces dispositifs permet, quelle que soit l'application qui en est faite, de laver le dispositif efficacement après chaque utilisation de façon à pouvoir le réutiliser plusieurs fois.
Selon une autre variante, on peut prévoir de fabriquer par le procédé de l'invention des dispositifs dépourvus de couvercles. De tels dispositifs peuvent être utilisés comme des plaques micropuits dont la configuration est adaptée en fonction des essais que l'on souhaite y réaliser, et ils sont refermables à volonté une fois que l'on y a déposé les réactifs souhaités.
Un timbre en élastomère, notamment en PDMS est conçu et imprimé de façon à avoir le profil complémentaire de la plaque que l'on souhaite obtenir. Des protubérances sont créées dans le profil du timbre là où l'on souhaite obtenir des micropuits ou des canaux. Puis on applique le procédé représenté sur la figure 1 pour aboutir à une plaque micropuits telle qu'illustrée sur les figures 10A (vue de la face supérieure) et 1 OB (vue de coupe de côté) :
Sur un support (12) constitué d'une plaque de verre on a placé une résine photopolymérisable et/ou photoréticulable (13) liquide, transparente par le procédé de l'invention, cette résine ayant été polymérisée et/ou réticulée sous un timbre (non représenté) dont l'empreinte définit des micropuits (14). Des canaux de circulation des fluides peuvent également être prévus pour permettre la circulation des fluides entre les micropuits.
On peut doser l'irradiation du polymère de façon à laisser des sites de polymérisation actifs sur la face supérieure des parties latérales (13). Après remplissage des micropuits (14), un couvercle peut être placé sur l'ensemble puis scellé.
Exemple 1 : Dispositif mierofluidique pour l'étude de la rhéologie de fluides complexes
Contexte :
La rhéologie (i.e. le comportement des fluides sous écoulement) est habituellement caractérisée à l'aide de rhéomètres qui sont des équipements coûteux et lourds de mise en œuvre. Pour certaines applications (caractérisations in situ de fluides pétroliers par exemple), il est nécessaire de disposer d'une méthode de caractérisation plus simple de mise en œuvre. Il est également parfois nécessaire d'avoir accès au profil de vitesse pour mettre en évidence des hétérogénéités dans l'écoulement. Une caractérisation globale ne peut mettre en évidence ce type de phénomènes.
Principe :
Un dispositif conforme à l'invention est illustré sur la figure 11 : La base (11.2) est constituée d'une lamelle de verre de 170 μm d'épaisseur. Le couvercle (11.7) est une lame de verre de 1 mm d'épaisseur percée d'orifices d'entrée (11.9a) et de sortie (11.9b) de fluide. Ces orifices sont aménagés à l'aide de connectiques (non représentés) conformément au dispositif de la figure 4. Les parties latérales (11.4) en résine photopolymérisable N0A81 définissent un canal (11.6) dans lequel peut circuler un fluide.
Un écoulement du fluide (représenté par les flèches — *-) est réalisé dans un micro canal (11.6) soit en contrôlant la différence de pression entre l'entrée (1 1.9a) et la sortie (1 1.9b) soit en imposant un débit à partir d'un pousse seringue. Si le débit est imposé, la pression d'entrée est mesurée à l'aide d'un capteur de pression (non représenté) disposé sur la connectique d'injection. Des micro canaux (11.6) de fort rapport d'aspect, épaisseur : 10 μm, largeur : 100 μm, sont utilisés afin de faciliter le traitement quantitatif des données.
Le profil de vitesse du fluide est mesuré sous écoulement à l'aide d'une technique de micro PIV (Vélocimétrie d'Image de Particules). Des colloïdes fluorescents (utilisés comme traceurs) sont incorporés dans le fluide d'étude. A l'aide d'un objectif de microscope (22) à immersion à huile (21) de fort grossissement et de forte ouverture numérique, on mesure la vitesse de déplacement des traceurs dans le plan focal (épaisseur 1 micron) à une altitude z fixée dans l'épaisseur du micro canal. Le plan focal est alors déplacé par pas de quelques centaines de nanomètres à l'aide d'un dispositif piézoélectrique (23) sur lequel est placé l'objectif (22) de microscope. On peut ainsi reconstituer le profil de vitesse vx(z). La connaissance du profil de vitesse et du gradient de pression permet de tirer des données quantitatives sur le comportement rhéologique du fluide étudié.
Choix du dispositif :
- La base utilisée ici est une lamelle de verre (11.2) d'épaisseur 170 μm. L'utilisation d'un objectif de microscopie à immersion requiert l'utilisation de cette base particulière.
- Le couvercle choisi est ici une lame de verre (1 1.7) d'épaisseur 1 mm. L'utilisation de ce matériau transparent est adaptée aux observations optiques en transmission (biréfringence, lignes d'écoulement...). On aurait également pu utiliser une lamelle de verre d'épaisseur plus fine pour un meilleur contrôle thermique.
- La résine photopolymérisable est ici une colle optique commerciale (Norland Optical Adhesive, NOA81). La motivation pour l'emploi de ce type de matériau est triple :
. collage des différentes parties résistant aux hautes pressions, . fort module élastique du matériau qui se déforme peu sous la pression,
. propriétés optiques excellentes pour la visualisation des colloïdes fluorescents,
. résistance chimique permettant l'étude de différents fluides. Avantages :
L'utilisation de dispositifs microfluidiques fabriqués grâce à la technique décrite ci-dessus présente plusieurs avantages par rapport à des dispositifs PDMS fabriqués par une technique de lithographie molle :
- Possibilité d'étudier l'écoulement de fluides très visqueux (10 000 fois plus visqueux que l'eau). Le collage mis en jeu peut résister à la pression engendrée par l'écoulement de tels types de fluide (plusieurs bars).
- L'utilisation de dispositifs fabriqués dans des matériaux rigides (verre — NOA81) permet de diminuer considérablement les temps d'établissement de l'écoulement. L'élasticité des matériaux élastomères, en particulier le PDMS, conduit à des temps de mise à l'équilibre qui peuvent être très longs (plusieurs heures) lorsque l'on travaille avec des fluides visqueux.
- D'autre part, le système microfluidique rigide assure d'avoir une section constante le long du micro canal, ce qui n'est pas réalisable dans des systèmes PDMS. En effet lorsque la pression de travail dépasse 200 mbar, le micro canal gonfle sous l'effet de la pression. Comme il existe un gradient de pression le long du micro canal, la section évolue elle aussi le long du canal, ce qui peut être rédhibitoire pour certaines applications.
- L'utilisation de matériaux avec de bonnes propriétés optiques permet l'utilisation de technologies optiques (PIV, fluorescence, biréfringence...)
- La gamme de fluides étudiés est étendue par l'utilisation de matériaux chimiquement plus résistants que le PDMS (fluides pétroliers).
- La technique de fabrication décrite permet également de mettre en œuvre des canaux microfluidiques de rapport d'aspect élevé.
Exemple 2 : Dispositifs microfluidiques pour la culture, l'observation et l'étude des cellules vivantes
Introduction :
De plus en plus de travaux portant sur l'étude du fonctionnement de cellules vivantes ou de neurones vivants, un contrôle précis de l'environnement (composition du milieu, température, position des cellules) est primordial. Dans le cadre de la biologie systématique, qui a pour but de modéliser les systèmes biologiques, seul un contrôle fin des paramètres de l'expérience permet de générer des données expérimentales exploitables car souvent, la variabilité induite par les éléments environnant le système biologique d'intérêt (cellule, neurone, bactérie, etc.) est le sujet d'intérêt. Par ailleurs, le recours à la physique statistique pour modéliser les systèmes biologiques nécessite un grand nombre de données afin de pouvoir accéder aux fluctuations du système et aux moyennes d'ensemble (sur une population cellulaire par exemple). De ce fait la microfluidique qui permet de contrôler de façon automatisée l' environnement d'une ou plusieurs cellules à l'intérieur d'un dispositif microfluidique devient un élément incontournable de ce type d'études.
Problématique : Les dispositifs microfluidiques dédiés à l'étude de cellules vivantes sont pour l'instant tous conçus de façon à cultiver les cellules vivantes à l'intérieur du dispositif microfluidique (canal ou chambre). La culture cellulaire étant souvent (particulièrement dans le cas des neurones) très délicate, sa réalisation dans un environnement microfluidique n'est pas sans poser de problèmes tels que l'incompatibilité entre les matériaux utilisés et les conditions de culture, la biocompatibilité des matériaux etc.
Par ailleurs, afin de pouvoir procéder aux mesures d'intérêt, le dispositif microfluidique doit présenter des propriétés optiques (transmission de la lumière, non fluorescent, fin) contraignantes.
Dans le cadre de cette invention nous proposons une solution simple et novatrice.
Principe :
Les systèmes microfluidiques décris ci-dessus possèdent de très bonnes qualités optiques. Tout particulièrement la finesse du dispositif permet une observation à l'aide d'objectifs de microscopie à très faible distance de travail et limite considérablement F autofluorescence (toujours présente et surtout dans le PDMS) du dispositif.
Le collage du système microfluidique peut être réalisé en milieu aqueux. On a donc réalisé ce collage dans le milieu de culture des cellules et on a collé le dispositif microfluidique sur une culture cellulaire déjà existante.
Une culture cellulaire vivante (24) sur un support (12.2) constitué d'une lame ou une lamelle fine de verre, recouvert d'une matrice extracellulaire (par exemple polylysine ou polyalanine) est placée dans un récipient (12.3) contenant du milieu de culture (25). Un dispositif comportant un couvercle (12.7) percé d'orifices (12.9) et fixé à des parties latérales (12.4) en résine N0A81 est pressé sur la culture cellulaire. L'ensemble constitué du couvercle (12.7), des parties latérales (12.4) et du support (12.2) définit un canal ou une chambre microfluidique (12.6) fabriqué selon le principe décrit ci-dessus. Les cellules qui sont hors du canal sont écrasées. Cette étape peut être réalisée dans une presse (non représentée). L'ensemble est placé sous UV (ou visible ou IR) afin d'assurer le collage des parties latérales (12.4) avec le support de culture (12.2). A chaque instant de l'opération, la culture cellulaire (24) est immergée dans du milieu de culture (25).
Avantafies :
Avant de recouvrir la structure cellulaire des canaux ou chambre microfluidiques, il est possible de réaliser un ou plusieurs marquages fluorescents des cellules (immunomarquage, transfection etc.). Ce type de marquage nécessite en général plusieurs étapes et plusieurs réactifs, il est donc délicat de les réaliser dans un environnement microfluidique. Par ce procédé nous nous affranchissons de cette difficulté.
Les propriétés optiques des systèmes microfluidiques selon l'invention permettent de mettre en œuvre un grand nombre de techniques d'imagerie de fluorescence sur les cellules confinées (TIRFM5 FRAP, FCS).
A l'aide d'un réseau de canaux approprié il est possible d'appliquer sur la culture cellulaire un grand nombre de conditions contrôlées, de les soumettre à un gradient de concentration d'une molécule afin d'étudier la réponse dose dépendante des cellules.
Exemple 3 : Autocollants microstructurés pour dispositifs microfluidiques sur surfaces courbes (flacons, verrerie, tubes à essais,...)
Cette technique illustrée sur la figure 16 permet de réaliser des bases profilées de faible épaisseur. Quel que soit le matériau utilisé, cette faible épaisseur confère une souplesse importante à l'ensemble timbre+base. La base peut être vue comme un autocollant microstructuré. Cet autocollant peut être manipulé et collé par irradiation sur des couvercles de formes variées. Ceci est rendu possible grâce aux propriétés de souplesse et de transparence du timbre en PDMS.
Les autocollants sont fabriqués à l'aide d'une technique d'impression douce. Une goutte d'un monomère photopolymérisable est déposée sur un support PDMS plat ou profilé. Un timbre en PDMS est pressé sur la goutte comme illustré sur les figures 13B et 14B de façon à former une base mono ou biprofilée, par exposition à la lumière de façon à polymériser les monomères. L'oxygène inhibe la polymérisation radicalaire qui permet ici de former une base profilée. La perméabilité du PDMS aux gaz, et à l'oxygène notamment, permet, avec un dosage contrôlé de l'irradiation, la formation d'une fine couche de sites de réticulation actifs sur les faces supérieure et inférieure de la base profilée. Ainsi les deux faces ont des propriétés adhésives. Après retrait du timbre la base profilée sur le support de PDMS est déposée, sur sa face libre, sur un substrat auquel on la fait adhérer par photoréticulation. Le dispositif en PDMS est ensuite retiré et la seconde face de la base profilée peut être déposée sur un film en PDMS fluoré et conservée en vue d'une utilisation ultérieure, ou comme sur la figure 16, elle est déposée sur un bêcher. On peut avoir prévu des orifices dans les parois du bêcher de façon à mettre en communication l'espace intérieur du bêcher et le circuit microfluidique imprimé dans la base profilée. Ainsi les liquides présents dans le bêcher peuvent circuler dans le microcircuit imprimé sur sa paroi.
Exemple 4 : Dispositif pour la production, le transport, la visualisation, la manipulation et le stockage de gouttes ou d'émulsions.
Les dispositifs microfluidiques capables de produire et de manipuler des émulsions ou des gouttes isolées ouvrent potentiellement la voie vers de nouvelles méthodes d'analyses, d'aide à la formulation et de synthèse de matériaux ou de molécules. Les avantages associés à la miniaturisation sont : (i) le meilleur contrôle des échanges de matière et d'énergie dans ces microréacteurs que peuvent constituer les microgouttes, (ii) la diminution conjointe des coûts et des risques humains et environnementaux grâce à l'extrême réduction des volumes de matière (typiquement 0.1-1 nanolitre par goutte), (iii) le contrôle de la morphologie des gouttes produites et transportées dans des microsystèmes ouvre la voie vers la construction de matériaux de haute performance (particules monodisperses et/ou autoassemblées après solidification de gouttes par exemple) tels que ceux décrits dans A. Ajdari et M. Joanicot, Science 309, 887-888. 2005.
La stabilisation des émulsions ou des mousses nécessite de ralentir la coalescence des gouttes de la paroi dispersée. Une stratégie classique consiste à ajouter un troisième composant (tensioactif. polymère, petites particules) pour stabiliser cinétiquement la dispersion liquide. Etant donné le ratio surface/volume très élevé des dispositifs microfluidiques, une autre exigence doit être remplie pour produire, transporter et stocker les émulsions microfluidiques. Il est en effet nécessaire d'empêcher le mouillage partiel des parois des canaux par les gouttes. En l'occurrence il est impossible de stocker des émulsions huile dans eau dans des microcanaux en PDMS, même en présence de stabilisants moléculaires comme les tensioactifs ou de stabilisants colloïdaux.
Des modifications de surface à l'intérieur de microcanaux en PDMS sont difficiles à conserver sur le long terme et posent des problèmes de stabilité. Ces modifications ne sont pas toujours compatibles avec les moyens employés pour former les dispositifs.
Selon l'invention, on fabrique une base profilée dont la surface supérieure conserve des sites actifs de polymérisation en polymère hydrophile ou en polymère hydrophobe, photoréticulable. Les propriétés de mouillabilité des parois des canaux peuvent ainsi être adaptées pour produire une émulsion directe ou une émulsion inverse.
La figure 17 montre deux dispositifs microfluidiques destinés à former des gouttes. Celui de la figure 17A est en résine hydrophile NOA 81® et celui de la figure 17B est en tri(méthylol propane) triacrylate réticulé. Sur la figure 17C on observe une émulsion monodisperse d'hexadécane dans l'eau produite dans le dispositif de la figure 17A. Sur la figure 17D on observe Pémulsion inverse eau-dans-hexadécane produite dans le dispositif de la figure 17B.
- Fabrication du dispositif de la figure 17A :
Une base profilée autocollante a été placée sur une plaque en verre. La résine dont est constituée la base profilée est de type thiolène (Norland Optical Adhesive NOA 81®). Un timbre en PDMS de 5 mm d'épaisseur a été fait par moulage d'un original obtenu par photolithographie.
Une goutte de 100 μl de NOA 81® est placée entre le timbre en PDMS et un support plan en PDMS. Le liquide est irradié par des UV à l'aide d'une source focalisée. Le timbre en PDMS est ensuite retiré et la base profilée est pressée à la main sur une plaque de verre, telle qu'une plaque de microscopie, dans laquelle des orifices ont été façonnés par sablage. Une seconde exposition aux UV (durée : 60 secondes, puissance : 20 mW/cm2) scelle le dispositif de façon permanente. Le fluide est alors injecté par les orifices auxquels sont reliés des tubes de connection (Tygon S54HL) par l'intermédiaire de connecteurs (Upchurch Nanoport N-333) dans l'alignement des orifices de la plaque de verre. La fabrication de ce dispositif a pris moins de 10 minutes.
- Fabrication du dispositif de la figure 17B :
On procède de la même façon que pour le dispositif de la figure 17A, avec les variations suivantes : On utilise 100 μl de résine de tri(méthylol propane) triacrylate et 1%, en poids par rapport au poids de la résine, d'un photoactivateur (Darocur 1 173, Sigma Aldrich).
Première exposition : 30 seconde, puissance 20 mW/cm2.
Le support en verre est remplacé par un support plat en plastique (boîte de pétri) recouvert d'une fine couche du polymère tri(méthylol propane) triacrylate (obtenue à l'aide d'un timbre plat en PDMS, exposition : 30 secondes, puissance : 20 mW/cm2). Une seconde exposition aux UV : Durée : 60 secondes, puissance : 20 mW/cm2, scelle le dispositif. Les quatre parois du dispositif sont faites du même matériau hydrophobe et ont les mêmes propriétés. Le dispositif a été renforcé en fixant un second support en plastique sur l'autre face de la base profilée. Des orifices de connection ont été façonnés dans la première plaque de plastique avant de sceller le dispositif. On a employé les mêmes connectiques que pour le dispositif de la figure 17A.
Exemple 5 : Autocollants microstructurés pour dispositifs microfluidiques multicouehes : microfluidique 3D.
Selon une variante du procédé de l'invention, il est possible d'obtenir des bases structurées (des autocollants microstructurés) sans couche résiduelle. Ces autocollants constituent alors des stencils.
Pour ce faire, le timbre en PDMS est mis en contact avec un support en PDMS lisse ou structuré. Le monomère liquide photopolymérisable est alors introduit par capillarité dans l'espace vide entre les deux blocs de PDMS. Pour faciliter le remplissage, le timbre peut avantageusement être décoré d'un réseau de plots contournant la structure microfluidique à imprimer. Voir figure 18.
En superposant plusieurs autocollants « stencils » et/ou classiques, il est possible de réaliser des dispositifs microfluidiques 3D interconnectés. Un tel dispositif est présenté sur la figure 18B. Il est constitué d'un canal droit sur le premier niveau. Ce canal droit est fermé par un autocollant « stencils » muni de 5 ouvertures circulaires. Cet assemblage sert de couvercle à un second canal droit. Voir schéma de la figure 18C. Dans ce cas le matériau utilisé pour les canaux droits (bases profilées classiques) est de la colle NOA 81 ®. Un monomère plus fluide est utilisé pour le stencil (tri(méthylol propane) triacrylate et 1 % en masse de photoinitiateur (Darocur 1173, Sigma Aldrich)).
Applications :
Ces réseaux microfluidiques tridimensionnels augmentent considérablement les possibilités d'intégration et le nombre de fonctions des puces fluidiques. Potentiellement toutes les applications de type criblage à haut débit sont concernées.
Une application importante de ce type de réseau microfluidique concerne la structuration chimique des écoulements. Le dispositif des figures 18A, B et C montre qu'il est possible de structurer l'écoulement de deux liquides en un réseau de bandes parallèles avec seulement deux entrées et une sortie à connecter au dispositif. Le nombre, la largeur et la distance entre les bandes et plus généralement les profils de concentration des liquides sont contrôlés uniquement par la géométrie des canaux et sont indépendants du nombre d'entrées et de sorties.
Bilan des avantages apportés par cette invention :
- Faible temps de fabrication : Une fois le tampon d'élastomère, notamment de PDMS obtenu (qui peut contenir l'empreinte de plusieurs dispositifs) les systèmes prêts à utilisation sont réalisés en quelques minutes. La mise en œuvre du procédé est d'une grande simplicité et ne nécessite aucun autre investissement qu'une source d'éclairage intense dans les longueurs d'ondes U.V. (ou LR. ou visible suivant la résine choisie) ou un moyen de chauffage.
- Résolution spatiale : Le cliché obtenu par microscopie électronique et représenté en figure 8 montre la surface d'une résine photoréticulable N0A81 obtenue par réplication d'un réseau optique blazé (la distance entre deux lignes est de 830 nm). Des études récentes sur les techniques d'imprint assisté par U.V. ont montré la possibilité de réduire la résolution spatiale des motifs répliqués à quelques dizaines de nanomètres.
- Résistance chimique : Matériau résine N0A81, NOA60 Norland optics. Nous avons pu contrôler des écoulement de liquides aqueux et organiques variés pour certains impossibles à manipuler dans les dispositifs les plus standards adaptés au prototypage rapide (matériau PDMS) : toluène, bromopropane, n-heptane, éthanol, tétradécane, huile de silicone, mélanges eau surfactants, hexadécane, décaline.
- Faible dimensionnement : Le très faible volume du dispositif complet offre la possibilité d'imposer de rapides variations spatiales et temporelles de température dans les fluides transportés.
- Résistance mécanique : Dans des canaux de géométrie linéaire (largeur 200 microns, hauteur 50 microns) nous avons pu appliquer des pressions supérieures à la dizaine de bar sans détériorer les dispositifs. Par ailleurs, le graphique représenté sur la figure 9 compare les performances de deux canaux microfluidiques, l'un obtenu par le procédé de l'invention, l'autre par les méthodes de lithographie douce standard. La réponse hydrodynamique est nettement améliorée par l'absence de déformation des canaux en résine photoréticulable. La résistance mécanique des résines photopolymérisables permet d'accéder à des structures de petites tailles et de grand rapport d'aspect difficiles à obtenir et/ou difficiles à employer sous pression, dans des dispositifs en élastomères souples.
- Qualité optique : L'emploi de colle pour l'optique comme matériau de fabrication et la possibilité de collage sur verre garantissent d'excellentes qualités optiques pour les dispositifs.
- Collage en milieu aqueux : Un autre atout majeur de l'invention tient dans la possibilité de construire des dispositifs microfluidiques en milieu aqueux. Cette possibilité offre des potentialités inaccessibles aujourd'hui pour les applications biotechnologiques. Pour illustrer ce point important nous avons construit des chambres de cultures cellulaires de quelques dizaines de microns d'épaisseur.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de fabrication d'un dispositif microfluidique caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle on utilise un timbre (1) en un matériau élastomérique pour imprimer un liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable (4) placé sur un support (2, 3), une étape de photo-irradiation et/ou de chauffage du liquide (4) pour former une base profilée et au moins une étape au cours de laquelle on place un couvercle (7) sur la base profilée et on irradie ou on traite par chauffage le dispositif base profilée + couvercle de façon à sceller le dispositif.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable est choisi parmi les compositions de résines liquides photopolymérisables et/ou photoréticulables.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la résine photopolymérisable et/ou photoréticulable (4) est choisie parmi les résines photoréticulables habituellement utilisées comme adhésifs, colles ou revêtement de surface, préférentiellement dans le domaine optique.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la résine photopolymérisables et/ou photoréticulable (4) est choisie parmi les résines à base de monomères/comonomères/pré-polymères de type époxy, époxysilane, acrylate, méthacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, les résines thiolène, polyuréthane, uréthane-acrylate, les gels de polyacrylamide qui sont liquides à la température ambiante.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la polymérisation et/ou la réticulation du liquide photodurcissable et/ou thermodurcissable (4) est faite par photoactivation à l'aide d'une irradiation par des rayonnements ultra violets, visibles, ou par chauffage dans un four, à l'aide de plaques chauffantes ou par traitement aux rayonnements infra-rouges.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la polymérisation et/ou la réticulation de la résine (4) et/ou le scellement du dispositif est produit par une simple exposition à des rayonnements UV ou visibles qu'ils soient naturels ou artificiels.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le timbre (1) en matériau élastomère est en polydiméthylsiloxane.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7 pour la fabrication d'un dispositif microfluidique comportant au moins une base (2), au moins deux parties latérales (4') définissant un canal (6), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : i- un timbre (1) en matériau élastomère comportant un profil (la) complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- une base (2) constituée d'une plaque en matériau solide, susceptible de réagir avec la composition de résine photoréticulable et/ou photopolymérisable est placée à distance du timbre (1) en élastomère, et parallèlement au timbre (1), iii- on dépose sur la base (2) de la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable (4) sous forme liquide en quantité appropriée, iv- on place le timbre (1) sur la base (2) en appliquant une pression (P) au timbre, la composition de résine liquide vient se placer dans les zones creuses (Ic) du timbre en élastomère, v- on irradie la composition de résine (4) à l'aide de rayonnements appropriés pour obtenir sa polymérisation et/ou sa réticulation, vi- le timbre (1) est ôté du dispositif.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7 pour la fabrication d'un dispositif microfluidique comportant au moins une base (2), au moins deux parties latérales (4') définissant un canal (6), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : i- un timbre (1) en matériau élastomère comportant un profil (la) complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- on place le timbre en élastomère sur un support (3) ou sur une base (2) en élastomère, iv- on injecte dans les zones creuses (Ic) du timbre, sur le support (3) ou sur la base (2), de la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable (4) sous forme liquide en quantité appropriée, v- on irradie la résine (4) à l'aide de rayonnements appropriés pour obtenir sa polymérisation et/ou sa réticulation, vi- le timbre (1) est ôté du dispositif.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que la base (2) est posée sur un support (3).
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, de fabrication d'un dispositif microfluidique comportant en outre un couvercle (7), caractérisé en ce que :
- l'irradiation de l'étape v- est dosée de façon à laisser en superficie supérieure des parties latérales (4'), en résine, des sites de polymérisation et/ou de réticulation actifs,
- le couvercle (7) est placé au contact de l'ensemble constitué du support (3), de la base (2) et des parties latérales (4') de façon à fermer le dispositif,
- l'ensemble est placé dans une presse (8) et traité par irradiation de façon à fixer le couvercle (7) aux parties latérales (4') par polymérisation et/ou réticulation,
- l'ensemble est retiré de la presse (8).
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la photopolymérisation et/ou photoréticulation sous presse est effectuée en milieu aqueux.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le couvercle est en un matériau choisi parmi : du verre, du silicium, un film de polymère solide, un métal, un alliage conducteur ou semi-conducteur, une céramique, du quartz, du saphir, un élastomère.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, de fabrication d'un dispositif microfluidique comportant un réseau de canaux tridimentionnel, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes :
- une plaque (3) en matériau élastomérique est utilisée comme support
- une résine (4) photopolymérisable et/ou photoréticulable sous forme liquide est déposée directement sur la plaque (3),
- un timbre (1) en matériau élastomérique est appliqué sur l'ensemble support (3) + résine (4),
- la résine (4) est photo-irradiée de façon à former les parties latérales (4') du dispositif formant un premier motif (6),
- le timbre (1) est ensuite ôté,
- on obtient le dispositif (1 1) comportant deux parties latérales (4') en résine et un support (3) en élastomère, définissant un motif (6) ouvert dans sa partie supérieure,
- la même séquence d'opérations est répétée de façon à former les parties latérales d'un second dispositif, - les deux dispositifs sont posés l'un sur l'autre,
- l'ensemble est irradié de façon à fixer ensemble les deux dispositifs par leurs parties latérales.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le réseau est fixé sur une base et fermé par un couvercle par photo-irradiation du dispositif maintenu sous pression.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, de fabrication d'un dispositif microfluidique en résine (4) photoréticulable et/ou photopolymérisable, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : i- un timbre (1) en matériau élastomère comportant un profil (la) complémentaire de celui du dispositif microfluidique est utilisé comme moule, ii- un support (3) constituée d'une plaque en un matériau solide, qui n'est pas susceptible de réagir avec la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable est placé à distance du timbre (1) en élastomère, et parallèlement au timbre (1), iii- on dépose sur le support (3) de la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable (4) sous forme liquide en quantité appropriée, iv- on place le timbre (1) sur le support (3) en appliquant une pression (P) au timbre, sans que celui-ci ne vienne au contact du support (3) v- on irradie la résine (4) à l'aide de rayonnements appropriés pour obtenir sa polymérisation et/ou sa réticulation, vi- le timbre (1) est ôté du dispositif.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le support (3) est doté d'un profil (3b) qui est également imprimé dans la résine (4).
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape au cours de laquelle la base profilée est déposée sur un support provisoire (30) en un matériau ne réagissant pas avec la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable, puis lorsque l'on souhaite fermer la base profilée de façon définitive, on l'ôte de son support provisoire (30), comme on Ie ferait avec un autocollant, et on dépose la base profilée sur son couvercle (7) puis on irradie l'ensemble, éventuellement en lui appliquant une pression.
19. Dispositif microfluidique susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 comportant :
- au moins une base (2) constituée d'une plaque d'un matériau rigide, - au moins deux parties latérales (4') en résine photodurcie et/ou thermodurcie non élastomérique non thermoplastique définissant avec la base (2) au moins un canal (6) ;
- au moins un couvercle (7) parallèle à la base, fixé sur les parties latérales (4') fermant le canal (6) dans sa partie supérieure, ce dispositif étant caractérisé en ce que l'épaisseur du canal est inférieure ou égale à 300 μm.
20. Dispositif selon la revendication 19, caractérisé en ce que la résine est photopolymérisée et/ou photoréticulée.
21. Dispositif selon la revendication 19 ou la revendication 20, caractérisé en ce que la largeur du canal est inférieure ou égale à 100 μm.
22. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 21 , caractérisé en ce que le rapport d'aspect est compris entre 0.1 : 1 et 10 : 1.
23. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisé en ce que la base (2) est en un matériau choisi parmi : du verre ou du silicium, un polymère photoréticulé non élastomérique, un métal, un alliage conducteur ou semi conducteur, une céramique, du quartz, du saphir, un élastomère.
24. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 23, caractérisé en ce que le couvercle (7) est en un matériau choisi parmi : du verre ou du silicium, un polymère photoréticulé non élastomérique, un métal, un alliage conducteur ou semi conducteur, une céramique, du quartz, du saphir, un élastomère.
25. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 24, caractérisé en ce que l'épaisseur du canal (6) est inférieure ou égale à 200 μm, préférentiellement inférieure ou égale à 100 μm, avantageusement inférieure ou égale à 100 nm, encore plus avantageusement inférieure ou égale à 50 nm.
26. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 25, caractérisé en ce qu'il comporte en outre un ou plusieurs éléments de connexion (10).
27. Dispositif selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'élément de connexion (10) est inséré dans un orifice (9) du couvercle (7) et fixé de façon étanche dans cet orifice à l'aide de la résine photopolymérisée et/ou photoréticulée, qu'il est traversé verticalement par un canal (10a) qui permet l'injection ou la récupération de fluides dans le canal (6) du dispositif.
28. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 27, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un élément choisi parmi : une chambre de réaction, une chambre de mélange, une zone de séparation.
29. Système microfluidique caractérisé en ce qu'il comporte au moins un dispositif microfluidique selon l'une quelconque des revendications 19 à 28 et au moins l'un des éléments suivants : une pompe, un équipement de détection de signaux, un équipement destinés à faire varier les conditions environnementales des fluides, un équipement destiné à contrôler la circulation dans le dispositif, un système de contrôle des données.
30. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 28, pour mettre en œuvre des procédés de chimie combinatoire.
31. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 28, pour mettre en œuvre un protocole d'aide à la formulation.
32. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 28, pour faire du criblage haut débit et haut contenu de réactifs.
33. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 28, pour l'étude des fluides, en particulier des propriétés rhéologiques des fluides.
34. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 28, pour la culture, l'observation et l'étude des cellules vivantes.
35. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 19 à 28, pour la construction de biopuces.
36. Association d'une base profilée, comportant une base (2) et des parties latérales (4') en résine photoréticulable et/ou photopolymérisable dont les faces supérieures comprennent des sites de polymérisation actifs, avec un support (30) en un matériau ne réagissant pas avec la résine photoréticulable et/ou photopolymérisable.
37. Association selon la revendication 36, caractérisée en ce que la base profilée est en élastomère.
38. Association selon la revendication 36 ou la revendication 37, caractérisée en ce que support (30) est en un matériau choisi parmi : un fluoropolymère, un élastomère de silicone, une surface organique ou inorganique munie d'un revêtement halogène, un ruban adhésif.
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