EP1993510A1 - Arzneimittel enthaltend fluorchinolone - Google Patents

Arzneimittel enthaltend fluorchinolone

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EP1993510A1
EP1993510A1 EP07846476A EP07846476A EP1993510A1 EP 1993510 A1 EP1993510 A1 EP 1993510A1 EP 07846476 A EP07846476 A EP 07846476A EP 07846476 A EP07846476 A EP 07846476A EP 1993510 A1 EP1993510 A1 EP 1993510A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chloride
alkyl
optionally
dimethyl
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07846476A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Iris Heep
Kristine Fraatz
Hans-Jürgen HAMANN
Markus Edingloh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
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Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
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Priority to EP11151745.4A priority patent/EP2340809B1/de
Priority to DK11151745.4T priority patent/DK2340809T3/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
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    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

Definitions

  • the invention relates to the use of quaternary ammonium compounds for the prevention of precipitation of fluoroquinolones from their solutions and stable, compatible drugs, in particular suitable parenteral administration containing in dissolved form a fluoroquinolone and a quaternary ammonium compound.
  • DE-OS 3 831 514 describes solutions with quinolones by the use of metal ions, in particular by calcium ions. Improved solubility of quinolones is also disclosed in JP 02-264724 and by M. Nakano, M. Yamamoto, T. Arita in Chem. Pharm. Bull., Interactions of Aluminum, Magnesium and Calcium ions with
  • EP-A 287 926 a detailed purification process is described specifically for the synthesis of fluoroquinolones, so that it does not result in the production of (injection) solutions to particle formation.
  • Fluoroquinolone feedstocks with a particularly low level of contamination by metal ions must be used to ensure that the solutions remain free of particles.
  • a likewise frequently chosen way out of the problem of particle formation is, for example, the freeze-drying of solutions.
  • surfactants are not well tolerated when administered parenterally. This is due among other things to the affinity of the surface-active substances to components of the cell walls. Surface-active substances with a particularly pronounced affinity to cell walls are therefore u.a. also used as a disinfectant or as a preservative. This also applies to preservatives from the group of quaternary ammonium compounds, such as. B. benzalkonium chloride.
  • a ready - to - use solution as an injection solution also known as a "ready to use formulation” is therefore advantageous
  • the fluoroquinolone in the appropriate amount passes into the serum. Again, this is not a matter of course with injectable formulations of fluoroquinolones and may also depend on the particular animal species.
  • Formulations are provided with fluoroquinolones which contain a sufficient concentration of the fluoroquinolone, which are well tolerated locally after parenteral administration in various animal species that are stable under pharmaceutical storage conditions, as well as free of particle formation, and have a favorable serum kinetic profile.
  • the invention relates to:
  • the invention further relates to:
  • a medicament containing in dissolved form is a medicament containing in dissolved form:
  • Fluoroquinolones are compounds disclosed, inter alia, in the following documents: US 4,670,444 (Bayer AG), US 4,472,405 (Riker Labs), US 4,730,000 (Abbott), US 4,861
  • Moxifloxacin Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin, Sparfloxacin.
  • a preferred group of fluoroquinolones are those of the formula (I) or (II):
  • X is hydrogen, halogen, C M alkyl, Ci -4 -alkoxy, NH 2,
  • R 4 represents optionally substituted by hydroxy or methoxy straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, acyl having 1 to 3 C-atoms,
  • R 5 is hydrogen, methyl, phenyl, thienyl or pyridyl
  • R 6 is hydrogen or C M -alkyl
  • R 7 is hydrogen or C 1-4 -alkyl
  • R 8 is hydrogen or C 1-4 -alkyl
  • R 1 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, cyclopropyl, 2-fluoroethyl, methoxy, 4-
  • R 2 is hydrogen or optionally methoxy or 2-methoxyethoxy-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms and cyclohexyl, benzyl, 2-oxopropyl, phenacyl, ethoxycarbonylmethyl, pivaloyloxymethyl,
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 is optionally halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 4 is optionally hydroxyl-substituted straight-chain or branched C 1 -C 3 -alkyl, oxalkyl having 1 to 4 C atoms,
  • R 5 is hydrogen, methyl or phenyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R! represents cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is methyl, optionally substituted by hydroxy ethyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • Marbofloxacin may be mentioned as a preferred example of a fluoroquinolone of the formula (ET):
  • fluoroquinolones which may be mentioned are the compounds described in WO 97/31001, in particular 8-cyano-1-cyclopropyl-7 - ((1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (pradofloxacin) having the formula
  • the fluoroquinolones may be in the form of their racemates or in enantiomeric forms. Both the pure enantiomers and mixtures thereof can be used according to the invention.
  • Suitable salts are pharmaceutically usable acid addition salts and basic salts.
  • salts of hydrochloric acid for example, the salts of hydrochloric acid,
  • Suitable pharmaceutically usable basic salts are the alkali metal salts, for example the sodium or potassium salts, the alkaline earth metal salts, for example the magnesium or calcium salts; the zinc salts, the silver salts and the guanidinium salts.
  • Hydrates are understood as meaning both the hydrates of the fluoroquinolones themselves and the hydrates of their salts.
  • An example is pradofloxacin, which forms a stable trihydrate (see WO 2005/097789).
  • Fluoroquinolones may possibly form different crystal modifications as a solid.
  • Advantageous for the pharmaceutical compositions of the present invention are those modifications which have corresponding solubility properties.
  • the fluoroquinolone for animals with a body weight up to about 80 kg typically in a proportion of 0.1 to 15%, preferably 0.5 to 15% and more preferably used with 1 to 15%.
  • the fluoroquinolone is typically used in a proportion of from 1 to 30%, preferably 3 to 25% and particularly preferably 4 to 20%. Unless otherwise stated, here and below the percentages are percent (M / V). This means: mass of the substance in grams per 100 ml of finished solution.
  • the medicaments of the invention may contain further suitable active ingredients, such as e.g. Analgesics, in particular NSAIDs (nonsteroidal, antiinflammatory substances).
  • NSAIDs nonsteroidal, antiinflammatory substances
  • Such NSAIDs can e.g. Meloxicam, flunixin, ketoprofen, carprofen, metamizole or (acetyl) salicylic acid.
  • Quaternary ammonium compounds in the context of this invention are usually organic
  • Ammonium compounds having non-polar substituents and various counterions such as chloride, bromide, iodide or fluoride may have. These are preferably compounds of the general formula (II):
  • R 1 to R 4 are identical or different and are Ci.js-alkyl, which may optionally be interrupted by one or more times oxygen and substituted with hydroxyl or with an optionally substituted with one or more halogen atoms or Ci-s-alkyl radicals substituted aryl radical can be, or
  • R 1 to R 4 by ring closure of three residues 5- or 6-membered heterocyclic radicals, such as. B.
  • At least one of the radicals R 1 to R 4 preferably has a chain length of 8 to 18, particularly preferably 12 to 16 carbon atoms.
  • Aryl is preferably a phenyl radical which is optionally substituted by 1 or 2 radicals selected from halogen, in particular chlorine, and C 1-8 -alkyl.
  • halogen in particular chlorine
  • C 1-8 -alkyl examples are alkyl-dimethyl-benzylammoniumchloride, particularly benzalkonium chloride [(C 8 i.
  • alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chloride or N- (C 12 -C 8) -alkyl-benzyldimethylammoniurn- chloride having average molecular weights ranging from about 380 , Benzethonium chloride (diisobutylphenoxyethoxyethyl-dimethylbenzyl-ammonium chloride), dichlorobenzyl-dimethyl-alkylammonium chloride, benzoxonium chloride (benzyl-dodecyl-bis (2-hydroxyethyl) -ammonium chloride), cetrimonium bromide (N-hexadecyl-N, N trimethylammonium bromide, di- (C 8 -C 8 ) -alkyldimethylammonium chloride, for example dioctyldimethylammonium chloride or di-n-decyldimethylammonium chloride, cetylpyridin
  • the quaternary ammonium compounds are usually used in concentrations of 0.001 to 10%, preferably from 0.005 to 6% and particularly preferably from 0.005 to 3%.
  • the percentages mean% (M / V).
  • the medicaments according to the invention may contain, in addition to the quaternary ammonium compounds, further substances which may avoid particle formation; e.g. poloxamers
  • Lecithins polyvinylpyrrolidones, cosolvents, antioxidants or complexing agents. These are also usually used in concentrations of 0.001 to 20%, preferably from 0.01 to 10% and particularly preferably from 0.05 to 3%. The percentages mean% (M / V).
  • the liquid formulations may contain substances which improve the local tolerance when applied. Examples which may be mentioned are radical scavengers or antioxidants, e.g.
  • Vitamin E water-soluble vitamin E esters or vitamin C, butylated hydroxyanisole, butylhydroxytoluene, cysteamine, cysteine, glutathione, thioglycol, thiolactic acid, sodium disulfide or acetylcysteine.
  • cyclodextrins eg, hydroxyproypl-cyclodextrin
  • sodium EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • polyvinlypyrrolidone dexpanthenol
  • salts of fatty acids such as sodium caprylate
  • salts of polyvalent metal cations eg Me 2+, Me 3+
  • the alkaline earth metals and here in particular the magnesium in its salt forms amino acids and including especially arginine or lysine, poloxamers, poloxamines, cosolvents such as n-butanol, glycerol, polyethylene glycol, propylene glycol or dimethylacetamide, dextrans, creatine, creatinine, acids such as gluconolactonic acid , Lactic acid, embonic acid, citric acid, tartaric acid, mucic acid or hyaluronic acid, containing lecithins
  • the salts of polyvalent metal cations are preferably used, preferably the alkaline earth metal salts, in particular magnesium salts.
  • Substances which improve the compatibility are usually used in concentrations of 0.05 to 10%, preferably 0.1 to 8% and particularly preferably 0.5 to 5%. The percentages mean% (M / V).
  • the liquid formulation may contain water or water-miscible substances.
  • examples which may be mentioned are glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, compatible alcohols such as ethanol, benzyl alcohol or n-butanol, ethyl lactate, ethyl acetate, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate, glycofurol, dimethylacetamide, 2-pyrrolidone, isopropylidene glycerol, or glycerol formal.
  • Combinations of the solvents are also conceivable. Preference is given to water-based formulations in which, of course, further solvents and co-solvents may be present.
  • the liquid formulation can also contain oils in the form of an emulsion in addition to water or water-miscible substances.
  • oils include the vegetable, animal and synthetic oils such as cottonseed oil, sesame oil, soybean oil, medium-chain triglycerides of a chain length of Cj 2 -C 18 , propylene glycol octanoate decanoate or paraffin called.
  • the solvency is usually contained in concentrations of up to 98.5%, preferably up to 97%, particularly preferably up to 96.5%.
  • concentrations of solvency are more than 50%, preferably more than 60%, particularly preferably more than 70%.
  • the percentages mean% (M / V).
  • the formulations according to the invention may also contain co-solvents, preferably when the formulations contain water; the cosolvents can improve the solubility of certain formulation ingredients.
  • the cosolvents are usually used in proportions of 1 to 10%, preferably from 3 to 8% (percentages in each case M / V).
  • cosolvents examples which may be mentioned as cosolvents are: pharmaceutically acceptable alcohols, dimethyl sulfoxide, ethyl lactate, ethyl acetate, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate, propylene glycol, glycofurol, dimethylacetamide, 2-pyrrolidone, isopropylideneglycerol, glycerol formal, glycerol and polyethylene glycols.
  • Kosolvenz are particularly suitable pharmaceutically acceptable alcohols, such as.
  • ethanol benzyl alcohol or n-butanol. Mixtures of the abovementioned solvents can also be used as cosolvents.
  • Preservatives may be included in the liquid formulation.
  • the abovementioned quaternary ammonium compounds generally have a preserving effect, eg. Benzalkonium chloride, benzethonium chloride or cetylpyridinium chloride.
  • Other useful preservatives include: Aliphatic alcohols such as benzyl alcohol, ethanol, n-butanol, phenol, cresols, chlorobutanol, para-hydroxybenzoic acid esters (in particular the methyl and propyl esters), salts or the free acids of the carboxylic acids, such as sorbic acid, benzoic acid, lactic acid or propionic acid.
  • compositions according to the invention may comprise further customary, pharmaceutically acceptable additives and auxiliaries.
  • auxiliaries As examples may be mentioned
  • antioxidants such as sulfites (Na sulfite, Na-metabisulfite), organic sulfides (cystine, cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid) phenols (tocopherols, as well as vitamin E and vitamin E TPGS (d- alpha-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate), butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, octyl and dodecyl gallate), organic acids (ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid) and their salts and esters
  • Wetting agents such as, for example, fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides, polysorbates, sorbitan fatty acid esters and poloxamers.
  • fatty acid salts such as, for example, fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides, polysorbates,
  • substances for isotonization e.g. Sodium chloride, glucose or glycerin.
  • the pH of the liquid formulations is 2-11, preferably 3-8 and more preferably 4-7.6.
  • compositions according to the invention can be prepared by reacting the fluoroquinolone in the
  • Solvens is dispersed, the substances to improve the compatibility and, where appropriate, to avoid particle formation also be supplemented. Kosolventien and other ingredients such. Preservatives may already be added to the solvent or added later.
  • Particle formation can also first be solved in the solvent and subsequently the fluoroquinolone can be added.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. They are preferably used in animal husbandry and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals.
  • the productive and breeding animals include mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as mink, chinchilla, raccoon and birds such as quails, chickens, geese, Turkeys, ducks, pigeons and bird species for home and zoo keeping.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters,
  • the hobby animals include rabbits, hamsters, rats, guinea pigs, mice, horses, reptiles, corresponding birds, dogs and cats.
  • fish are called, namely useful, breeding, aquarium and ornamental fish of all ages, living in fresh and salt water.
  • the preparations according to the invention are preferably used in hobby animals such as horses, rabbits, cats and dogs. In particular, they are suitable for use in cats and dogs.
  • Examples of preferred farm animals are cattle, sheep, pork, goat, turkey and chicken. Particularly preferred farm animals are beef and pork.
  • the application can be both prophylactic, metaphylactic and therapeutic.
  • liquid formulations according to the invention are preferably added as solutions or emulsions, particularly preferred are homogeneous solutions.
  • formulations described herein can be delivered in various ways to the target organism (human or animal).
  • they can be parenteral, especially by
  • Injection eg subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intramammary, intraperitoneally
  • dermally orally, rectally, vaginally or nasally
  • parenteral administration is preferred, in particular by injection.
  • the use with the substances mentioned leads to medicaments with good solubility of the active ingredient and good stability of the formulation, in particular with regard to precipitations. Furthermore, the medicament according to the invention is distinguished by good compatibility and suitable serum kinetics in the various animal species mentioned, in particular after parenteral administration. Examples
  • the formulations of the following examples are prepared by mixing or dissolving the indicated starting materials in Aqua per injections.
  • the pH of the solutions can be adjusted by adding acids or bases.
  • the solutions for injection are sterile filtered and transferred into suitable containers.
  • Pradofloxacin can be used as anhydrate or as
  • Trihydrate are used; the numerical values are calculated respectively for the anhydrate.
  • enrofloxacin 0.5 g of enrofloxacin, 1.5 g of magnesium chloride hexahydrate and 0.01 g of benzalkonium chloride are dissolved in 50 ml of water per injection and, if appropriate, the pH is adjusted to 6.0 with potassium hydroxide.
  • pradofloxacin calculated as pure pradofloxacin, used as trihydrate
  • magnesium chloride hexahydrate 1.5 g
  • benzalkonium chloride 1.5 g
  • pradofloxacin 0.75 g of pradofloxacin, 1.5 g of magnesium chloride hexahydrate and 0.005 g of benzethonium chloride are dissolved in 50 ml of water per injection and, if appropriate, the pH is adjusted to 6.0 with sodium hydroxide.
  • pradofloxacin calculated as pure pradofloxacin, used as trihydrate
  • Magnesium chloride hexahydrate and 0.01 g of benzalkonium chloride are dissolved in 50 ml of water per injection and, if appropriate, the pH is adjusted to 6.0 with sodium hydroxide.
  • the formulation also has an influence on the serum pharmacokinetic (PK) profile.
  • PK serum pharmacokinetic
  • Different formulations show significant differences in the serum concentration-time curve. For quinolones, fast absorption, high peak concentration, and long elimination phase curves are preferred.
  • the table below shows the PK profile of a formulation according to the invention. The test system used has been described in the "Local Compatibility" section.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen zur Verhinderung von Ausfällungen von Fluorchinolonen aus ihren Lösungen sowie stabile, verträgliche Arzneimittel, insbesondere geeignet parenteralen Anwendung, die in gelöster Form ein Fluorchinolon und eine quartäre Ammoniumverbindung enthalten.

Description

Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
Die Erfindung betrifft die Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen zur Verhinderung von Ausfällungen von Fluorchinolonen aus ihren Lösungen sowie stabile, verträgliche Arzneimittel, insbesondere geeignet parenteralen Anwendung, die in gelöster Form ein Fluorchinolon und eine quartäre Ammoniumverbindung enthalten.
Es gibt eine umfangreiche Forschung auf dem Gebiet der Solubilisierung von antibiotisch wirksamen Fluorchinolonen. So sind in DE-OS-3 831 514 Lösungen mit Chinolonen durch den Einsatz von Metallionen, insbesondere durch Calciumionen beschrieben. Eine verbesserte Löslichkeit von Chinolonen wird auch in JP 02-264724 sowie von M. Nakano, M. Yamamoto, T. Arita in Chem. Pharm. Bull., Interactions of Aluminium, Magnesium and Calcium ions with
Nalidixic acid, 26 (5) 1505-1510 (1978) durch den Einsatz von Metallionen, insbesondere von Magnesiumionen beschrieben. In EP-A 507 851 sind Komplexe von Chinolonen mit Metallionen sowie Säure beschrieben; in diesen Komplexen soll die Löslichkeit der Chinolone verbessert sein. Durch Zusatz von Metallionen sowie Kosolventien ist die verbesserte Löslichkeit von einem Fluorchinolon in US 5811130 begründet. Die Verträglichkeit dieser Komplexe ist an Kälbern dargestellt. Komplexe von Chinolonen mit Metallionen und speziell mit Magnesiumionen sind auch in WO 99/29322 beschrieben, wodurch eine bessere Löslichkeit der Chinolone erreicht werden soll. Die hier beschriebenen Komplexe sind als gut verträglich und lagerstabil beschrieben, wobei die Verträglichkeit an Kälbern und Ratten untersucht wurde.
Lösungen für pharmazeutische Zwecke müssen frei von Ausfällungen sein. Bei Lösungen, die zur parenteralen Applikation bestimmt sind, ist dies besonders wichtig und auch Ausfällungen in geringem Maßstab, als Partikelbildung bezeichnet, sind nicht akzeptabel. Dies gilt für die gesamte Haltbarkeitsdauer eines pharmazeutisch genutzten Produktes. Es gibt daher viele Veröffentlichungen zu dem Thema der Vermeidung von Partikelbildung respektive Ausfällung von Arznei- Stoffen aus Lösungen. Z. B. ist in WO 98/18492 die Vermeidung von Partikelbildungen in Lösungen mit Cephalosporinen durch den Einsatz von Phospholipiden beschrieben.
In EP-A 287 926 ist speziell für die Synthese von Fluorchinolonen ein detailliertes Aufreinigungsverfahren beschrieben, damit es bei der Herstellung von (Injektions-) Lösungen nicht zur Partikelbildung kommt.
Ebenso ist in WO 01/10408 beschrieben, dass für die Herstellung von Injektionslösungen eines
Fluorchinolons Einsatzstoffe mit einem besonders geringen Anteil an Verunreinigungen durch Metallionen verwendet werden müssen, damit gewährleistet ist, dass die Lösungen frei von Partikeln bleiben. Ein ebenfalls häufig gewählter Ausweg aus der Problematik der Partikelbildung stellt z.B. die Gefriertrocknung von Lösungen dar.
Es ist allgemein bekannt, dass oberflächenaktive Substanzen bei parenteraler Gabe nicht gut verträglich sind. Dies ist unter anderem auf die Affinität der oberflächenaktiven Substanzen zu Bestandteilen der Zellwände zurückzuführen. Oberflächenaktive Substanzen mit einer besonders ausgeprägten Affinität zu Zellwänden werden deshalb u.a. auch als Desinfektionsmittel oder als Konservierungsmittel eingesetzt. Dies gilt auch für Konservierungsmittel aus der Gruppe der quartären Ammoniumverbindungen, wie z. B. Benzalkoniumchlorid.
Es ist ebenfalls allgemein bekannt, dass die Gruppe der quartären Ammoniumverbindungen hautreizend und schleimhautreizend sind. So beschreibt K.H. Wallhäuser (in Praxis der
Sterilisation, Desinfektion-Konservierung, Thieme Verlag, 1995, 5. Auflage, S. 586-598) die hautreizende Wirkung von Benzalkoniumchlorid an der gesunden Kaninchenhaut; auch die Ausbildung von Dermatiden an Mäusen wird beschrieben (J. Amer. Vet. Med. Ass., 1972, 161 (6), 652-655. Dermatitis and death in mice accidentially exposed to quaternary ammonium disinfectants). In J. Gen. Microbiol., 1967, 48 (3), 391-400 („Effects of organic cations on the gram-negative cell wall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents") ist der Mechanismus der Wirkung quartärer Ammoniumverbmdungen dargelegt, wobei explizit die Wechselwirkung mit den Zellmembranen und die daraus resultierende Erhöhung der Permeabilität für andere Substanzen beschrieben ist.
Die Verbesserung der Löslichkeit von Fluorchinolonen durch den Zusatz von Metallionen wie z.B. von Magnesiumionen oder Calciumionen ist zwar im Prinzip in der Literatur beschrieben. Dennoch weisen in einigen Fällen Lösungen von Fluorchinolonen bei Lagerung die bekannten Ausfällungen in Form von Partikelbildungen auf. Dies geschieht auch unter Verwendung der allgemein üblichen Substanzen zur Vermeidung von Ausfällungen oder Kristallisationen. So wird z.B. durch Einsatz der in US 5 811 130 beschriebenen Kosolventien oder auch durch säurehaltige
Formulierungen, wie in EP-A 507 851 beschrieben, eine Partikelbildung in Lösungen von Pradofloxacin nicht unterbunden.
Zudem sind Formulierungen der Fluorchinolone in den unterschiedlichen Tierspezies nicht gleichermaßen gut verträglich, so dass von einer Verträglichkeit, die an Kälbern ermittelt wurde, nicht auf eine Verträglichkeit an z.B. Schweinen oder Hunden oder gar Katzen ausgegangen werden kann. Dies gilt auch für den umgekehrten Fall; Injektionslösungen, die an Hunden verträglich sind, sind nicht unbedingt an Katzen oder Kälbern verträglich. Im Unterschied zum Nutztierbereich (z. B. Rinder), ist neben den objektiven lokalen Befunden die Bewertung der lokalen Toleranz von Injektionslösungen beim Hobbytier (z. B. Hunde oder Katzen) kritischer. So ist die Akzeptanz der Tierbesitzer gegenüber leichten lokalen Unverträglichkeiten (z.B. Schwellungen, Schmerzhaftigkeit) im Hobbytierbereich deutlich niedriger als im Nutztierbereich. Darüber hinaus reagieren besonders die im Hobbytierbereich anzutreffenden
Züchtungsvarianten oft empfindlicher auf subkutane Injektionen verglichen mit Nutztieren. Hier sind besonders die Katzen als sehr empfindliche Tierart zu nennen. Es ist daher auch nicht verwunderlich, dass die meisten Injektionslösungen mit Fluorchinolonen unter anderem aufgrund der mangelnden Verträglichkeiten nicht für Hunde oder Katzen zur Verfügung stehen.
Um die Verträglichkeit möglichst gut zu gestalten, empfiehlt es sich, den pH-Wert der Lösungen möglichst neutral (ca. 7,4) zu halten, was aber der Löslichkeit der Fluorchinolone widerspricht, da diese bei neutralem pH in der Regel eine besonders geringe Löslichkeit haben. Dies gilt insbesondere für die bei Chinolonen bevorzugt verwendeten wässrigen Systeme, wobei wegen der schlechten Löslichkeit der Chinolone bei pH-Werten um den Neutralpunkt auf Zusätze wie Kosolventien zurückgegriffen wird. Im neutralen pH-Bereich ist häufig eine Partikelbildung der
Betainform der Fluorchinolone zu beobachten, weshalb Lösungen, wenn sie schon verträglich sein sollten, dann aber oft nicht lange lagerfähig sind und es zur Partikelbildung kommt. Dies wird in der Praxis zum Beispiel dadurch umgangen, dass man auf gefriergetrocknete Produkte ausweicht. Gefriergetrocknete Produkte sind aber in der Praxis umständlich zu handhaben und die rekonstituierte Lösung weist in der Regel eine kurze Haltbarkeit (z. B. 4 Wochen) nach
Rekonstitution auf oder muss aufgrund der möglichen Partikelbildung direkt verworfen werden. Solche Produkte haben also gegenüber einer fertigen, direkt applizierbaren Injektionslösung klare Nachteile.
Von Vorteil ist demnach eine gebrauchsfertige Lösung als Injektionslösung, auch als „ready to use - Formulierung" bezeichnet. Des weiteren ist es erforderlich, dass nach Applikation, wie auch in
WO 99/29322 beschrieben, das Fluorchinolon in der entsprechenden Menge in das Serum übergeht. Auch dies ist mit injizierbaren Formulierungen von Fluorchinolonen nicht selbstverständlich und kann ebenfalls von den jeweiligen Tierspezies abhängen.
Es wurde eine Möglichkeit gefunden Fluorchinolone mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen zuverlässig in Lösung zu halten. So können direkt anwendbare (ready to use)
Formulierungen mit Fluorchinolonen bereitgestellt werden, die eine ausreichende Konzentration des Fluorchinolons enthalten, die nach parenteraler Applikation bei verschiedenen Tierspezies gut lokal verträglich sind, die unter pharmazeutischen Lagerbedingungen stabil, sowie frei von Partikelbildung sind, und die ein vorteilhaftes serumkinetisches Profil aufweisen. Die Erfindung betrifft:
Die Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen zur Verhinderung von Ausfallungen von Fluorchinolonen aus ihren Lösungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin:
Ein Arzneimittel enthaltend in gelöster Form:
(a) ein Fluorchinolon gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes und
(b) eine quartäre Ammoniumverbindung.
Fluorchinolone sind Verbindungen, wie sie unter anderem in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861
779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele seien genannt: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin,
Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin,
Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin, Sparfloxacin.
Eine bevorzugte Gruppe von Fluorchinolonen sind die der Formel (I) oder (II):
in welchen
X für Wasserstoff, Halogen, CM-Alkyl, Ci-4-AIkOXy, NH2 steht,
Y für Reste der Strukturen
steht, worin
R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Ci-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Acyl mit 1 bis 3 C-Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R6 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht,
sowie
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, 4-
Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl oder Methylamino steht,
R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Methoxy oder 2-Methoxyethoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl, Ethoxycarbonylmethyl, Pivaloyloxymethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
A für Stickstoff, =CH-, =C(Halogen)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)- oder =C(CN) steht,
B für Sauerstoff, gegebenenfalls durch Methyl oder Phenyl substituiertes =NH oder =CH2 steht,
Z für =CH- oder =N- steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Hydrate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher A für =CH- oder =C-CN steht,
R.1 für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff oder C , ^-Alky 1 steht,
Y für Reste der Strukturen
steht, worin
R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C rC3-Alkyl, Oxalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht,
R! für Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
Y für Reste der Strukturen
steht, worin
R4 für Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Ethyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Hydrate.
Als bevorzugtes Beispiel für ein Fluorchinolon der Formel (ET) sei Marbofloxacin genannt:
Als besonders bevorzugte Fluorchinolone seien die in WO 97/31001 beschriebenen Verbindungen genannt, insbesondere 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-((l S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Pradofloxacin) mit der Formel
Weiterhin besonders bevorzugt eingesetzt wird Enrofloxacin: 1 -Cyclopropyl-7-(4-ethyl-l -piperazinyl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Ebenfalls denkbar ist die Verwendung des ansonsten in der Humanmedizin eingesetzten Wirkstoffs Ciprofloxacin.
Die Fluorchinolone können in Form ihrer Racemate oder in enantiomeren Formen vorliegen. Sowohl die reinen Enantiomere als auch deren Mischungen können erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Als Salze kommen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und basische Salze in Frage.
Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden. Als pharmazeutisch verwendbare basische Salze seien die Alkalisalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze, die Silbersalze und die Guanidiniumsalze genannt.
Unter Hydraten werden sowohl die Hydrate der Fluorchinolone selbst als auch die Hydrate von deren Salzen verstanden. Als Beispiel sei Pradofloxacin genannt, das ein stabiles Trihydrat bildet (siehe WO 2005/097789).
Fluorchinolone können als Feststoff unter Umständen verschiedene Kristallmodifϊkationen bilden. Vorteilhaft für die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung sind solche Modifikationen, die entsprechende Löslichkeitseigenschaften haben.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln wird das Fluorchinolon für Tiere mit einem Körpergewicht bis zu ca. 80 kg typischerweise in einem Anteil von 0,1 bis 15 %, bevorzugt 0,5 bis 15 % und besonders bevorzugt mit 1 bis 15 % eingesetzt. Bei Tieren mit einem Körpergewicht ab ca. 80 kg wird das Fluorchinolon typischerweise in einem Anteil für von 1 bis 30 %, bevorzugt 3 bis 25 % und besonders bevorzugt mit 4 bis 20 % eingesetzt. Hier und im Folgenden sind - soweit nicht anders angegeben - unter den Prozentangaben Prozent (M/V) zu verstehen. Dies bedeutet: Masse der betreffenden Substanz in Gramm pro 100 ml fertiger Lösung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können weitere geeignete Wirkstoffe wie z.B. Analgetika, insbesondere NSAID's (nichtsteroidale, antiinflammatorische Substanzen), enthalten. Solche NSAID 's können z.B. sein: Meloxicam, Flunixin, Ketoprofen, Carprofen, Metamizol oder (Ace- tyl-) Salicylsäure.
Quartäre Ammoniumverbindungen im Sinne dieser Erfindung sind üblicherweise organische
Ammoniumverbindungen, die unpolare Substituenten aufweisen und verschiedene Gegenionen wie z. B. Chlorid, Bromid, Iodid oder Fluorid haben können. Bevorzugt sind dies Verbindungen der allgemeinen Formel (HI):
[R1R2R3R4N]+ X" (ffl)
wobei
R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und für Ci.js-Alkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und mit Hydroxyl oder mit einem gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Ci-s-Alkylresten substituierten Arylrest substituiert sein kann, oder
R1 bis R4 durch Ringschluss von drei Resten 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, wie z. B.
Pyridin oder Thiazolin, bilden, die ihrerseits gegebenenfalls ein oder mehrfach mit Ci-4-AIlCyI oder Ci-4-Alkenyl substituiert sind, die gegebenenfalls einen Arylrest tragen, der seinerseits mit Halogen, inbesondere Chlor, Amino oder Dimethylamino substituiert sein kann, und
X für Sulfat, Halogenid, insbesondere Chlorid, Bromid oder Iodid, oder ein ähnliches
Gegenion steht.
Mindestens einer der Reste R1 bis R4 weist vorzugsweise eine Kettenlänge von 8 bis 18, besonders bevorzugt 12 bis 16 C-Atomen auf.
Aryl steht bevorzugt für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten ausgewählt aus Halogen, inbesondere Chlor, und C1-8-AIlCyI substituiert ist. Beispiele sind Alkyl-dimethyl-benzylammoniumchloride, insbesondere Benzalkoniumchlorid [(C8. i8)-Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid] oder n-(C12-Ci8)-Alkyl-benzyldimethylammoniurn- chlorid mit durchschnittlichen Molekulargewichten von ca. 380, Benzethoniumchlorid (Diisobutyl- phenoxyethoxyethyl-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid), Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoni- umchlorid, Benzoxoniumchlorid (Benzyl-dodecyl-bis-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid), Cetri- moniumbromid (N-Hexadecyl-N,N-trimethyl-ammoniumbromid, Di-(C8-Ci8)-alkyl-dimethyl- ammoniumchlorid wie z.B. Dioctyl-dimethyl-ammoniumchlorid oder Di-n-decyl-dimethyl-ammo- niumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid (l-Hexadecyl-pyridiniumchlorid) sowie Thiazoliniodid (3- Heptyl-2-(3-heptyl-4-methyl-4-thiazolin-2-yliden-methyl)-4-methyl-thiazoliniumjodid). Von diesen besonders bevorzugt sind Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid.
Die quartären Ammoniumverbindungen werden üblicherweise in Konzentrationen von 0,001 bis 10 %, bevorzugt von 0,005 bis 6 % und besonders bevorzugt von 0,005 bis 3 % eingesetzt. Die Prozentangaben bedeuten % (M/V).
Die erfmdungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich zu den quartären Ammoniumverbindungen weitere Substanzen enthalten, die eine Partikelbildung vermeiden können; z.B. Poloxamere,
Lecithine, Polyvinylpyrrolidone, Kosolventien, Antioxidantien oder Komplexbildner. Auch diese werden üblicherweise in Konzentrationen von 0,001 bis 20 %, bevorzugt von 0,01 bis 10 % und besonders bevorzugt von 0,05 bis 3 % eingesetzt. Die Prozentangaben bedeuten % (M/V).
Die flüssigen Formulierungen können Substanzen enthalten, welche die lokale Verträglichkeit bei Applikation verbessern. Als Beispiele seien genannt: Radikalfänger oder Antioxidantien wie z.B.
Vitamin E, wasserlösliche Vitamin E-Ester oder Vitamin C, Butylhydroxyanisol, Butylhy- droxytoluol, Cysteamin, Cystein, Glutathion, Thioglykol, Thiomilchsäure, Natriumdisulfid oder auch Acetylcystein. Komplexbildner wie z.B. Cyclodextrine (z. B. Hydroxyproypl-Cyclodextrin), Natrium-EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), Polyvinlypyrrolidon, Dexpanthenol, Salze von Fettsäuren wie z.B. Natriumcaprylat, Salze mehrwertiger Metallkationen (z. B. Me2+ bzw. Me3+), insbesondere der Erdalkalimetalle und hier insbesondere das Magnesium in seinen Salzformen, Aminosäuren und hierunter besonders Arginin oder Lysin, Poloxamere, Poloxamine, Kosolventien wie z.B. n-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder Dimethylacetamid, Dextrane, Kreatin, Kreatinin, Säuren wie z.B. die Gluconolactonsäure, Milchsäure, Embonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Schleimsäure oder Hyaluronsäure, Lecithine mit einem Gehalt an
Phosphatidylcholin von 70-100 % aus Soja oder Hühnereiweiß. Von den vorstehend genannten Substanzen werden bevorzugt die Salze mehrwertiger Metallkationen eingesetzt, und zwar bevorzugt die Erdalkalimetallsalze insbesondere Magnesiumsalze. Substanzen, die die Verträglichkeit verbessern, sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,05 bis 10 %, bevorzugt mit 0,1 bis 8 % und besonders bevorzugt mit 0,5 bis 5 % eingesetzt. Die Prozentangaben bedeuten % (M/V).
Als Solvens kann die flüssige Formulierung Wasser oder wassermischbare Substanzen enthalten. Als Beispiele seien genannt Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, verträgliche Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol oder n-Butanol, Ethyllactat, Ethylacetat, Triacetin, N-Methyl- pyrrolidon, Propylencarbonat, Glycofurol, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Isopropyliden- glycerol, oder Glycerinformal. Kombinationen der Solventien sind ebenfalls denkbar. Bevorzugt sind Formulierungen auf Wasserbasis, in denen selbstverständlich weitere Solventien und Kosolventien enthalten sein können.
Als Solvens kann die flüssige Formulierung außer Wasser oder wassermischbaren Substanzen auch Öle in Form einer Emulsion enthalten. Hierunter seien die pflanzlichen, tierischen und synthetischen Öle wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Sojaöl, Mittelkettige Triglyceride einer Kettenlänge von Cj2-C18, Propylenglykoloctanoat-decanoat oder auch Paraffin genannt.
Das Solvenz ist üblicherweise in Konzentrationen von bis zu 98,5 %, bevorzugt bis zu 97% besonders bevorzugt bis zu 96,5% enthalten. In der Regel liegen die Konzentrationen des Solvenz über 50 %, bevorzugt über 60%, besonders bevorzugt über 70%. Die Prozentangaben bedeuten % (M/V).
Die erfmdungsgemäßen Formulierungen können auch Kosolventien enthalten, und zwar bevorzugt dann wenn die Formulierungen Wasser enthalten; die Kosolventien können die Löslichkeit bestimmter Formulierungsbestandteile verbessern. Die Kosolventien werden üblicherweise in Anteilen von 1 bis 10 % bevorzugt von 3 bis 8 % eingesetzt (Prozentangaben jeweils M/V). Als Kosolventien seien beispielsweise genannt: Pharmazeutisch verträgliche Alkohole, Dimethyl- sulfoxid, Ethyllactat, Ethylacetat, Triacetin, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat, Propylen- glykol, Glycofurol, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerol, Glycerinformal, Glycerin und Polyethylenglykole. Als Kosolvenz eignen sich insbesondere pharmazeutisch verträgliche Alkohole, wie z. B. Ethanol, Benzylalkohol oder n-Butanol. Auch Mischungen der vorstehend genannten Lösungsmittel können als Kosolvenz eingesetzt werden.
Konservierungsmittel können in der flüssigen Formulierung enthalten sein. Die oben genannten quartären Ammoniumverbindungen haben in der Regel konservierende Wirkung, z. B. Benz- alkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid. Als Beispiele für weitere verwendbare Konservierungsmittel seien genannt: Aliphatische Alkohole wie Benzylalkohol, Ethanol, n-Butanol, Phenol, Cresole, Chlorbutanol, para-Hydroxybenzoesäureester (insbesondere die Methyl- und Propylester), Salze oder die freien Säuren der Carbonsäuren, wie Sorbinsäure, Benzoesäure, Milchsäure oder Propionsäure.
Je nach Art der Formulierung und Applikationsform können die erfϊndungsgemäßen Arzneimittel weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt
• Antioxidantien wie zum Beispiel Sulfite (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure) Phenole (Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E-TPGS (d-alpha-Toco- pherylpolyethylenglykol-1000-succinat)), Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Octyl- und Dodecylgallat), organische Säuren (Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure) und deren Salze und Ester
• Netzmittel wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfonate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylen-glykolethersulfate, Fettalkylpolyethylenglykol- ether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methylglucamide, Polysorbate, Sorbitanfettsäureester und Poloxamere.
• Substanzen zur Isotonisierung wie z.B. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin.
• Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.
Der pH- Wert der flüssigen Formulierungen beträgt 2-11, bevorzugt 3-8 und besonders bevorzugt 4-7,6.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem das Fluorchinolon in dem
Solvens dispergiert wird, die Substanzen zur Verbesserung der Verträglichkeit und gegebenenfalls zur Vermeidung von Partikelbildung ebenfalls ergänzt werden. Kosolventien sowie weitere Inhaltsstoffe wie z.B. Konservierungsstoffe können bereits dem Solvens zugegeben oder später zugemischt werden.
Alternativ können Kosolventien, Konservierungsmittel, Substanzen die die Verträglichkeit oder
Partikelbildung beeinflussen auch zunächst im Solvens gelöst werden und anschließend erst das Fluorchinolon ergänzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär sowie Vögel wie z.B. Wachteln, Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster,
Kaninchen, Affen, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Ratten, Meerschweinchen, Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde und Katzen.
Weiterhin seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen bei Hobbytieren wie Pferden, Kaninchen, Katzen und Hunden, eingesetzt. Insbesondere eignen sie sich für die Anwendung bei Katzen und Hunden.
Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein, Ziege, Pute und Huhn. Besonders bevorzugte Nutztiere sind Rind und Schwein.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch, metaphylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen als Lösungen oder Emulsion gegeben, besonders bevorzugt sind homogene Lösungen.
Die hier beschriebenen Formulierungen können auf verschiedene Arten dem Zielorganismus (Mensch oder Tier) zugeführt werden. Sie können beispielsweise parenteral, insbesondere durch
Injektion (z. B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intramammär, intraperitoneal), dermal, oral, rectal, vaginal oder nasal appliziert werden, wobei die parenterale Applikation - insbesondere durch Injektion - bevorzugt ist.
Die Verwendung mit den genannten Substanzen fuhrt zu Arzneimitteln mit guter Löslichkeit des Wirkstoffs und guter Stabilität der Formulierung, insbesondere bezüglich Ausfällungen. Weiterhin zeichnet sich das erfmdungsgemäße Arzneimittel durch gute Verträglichkeit und geeignete Serumkinetik bei den genannten verschiedenen Tierspezies insbesondere nach parenteraler Gabe aus. Beispiele
Die Formulierungen der folgenden Beispiele werden hergestellt, indem die angegebenen Einsatzstoffe in Aqua pro Injektione gemischt oder gelöst werden. Der pH- Wert der Lösungen kann durch Zugabe von Säuren oder Basen eingestellt werden. Die Lösungen zur Injektion werden sterilfϊltriert und in geeignete Behältnisse überführt. Pradofloxacin kann als Anhydrat oder als
Trihydrat eingesetzt werden; die Zahlenwerte sind jeweils für das Anhydrat berechnet.
(Prozentangaben in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtvolumen des fertigen Präparats, [M/V]).
Beispiel 1
1 % Enrofloxacin
3,0 % Magnesiumchloridhexahydrat 0,02 % Benzalkoniumchlorid quantum satis Kaliumhydroxid ad 100 % Aqua pro Injektione
0,5 g Enrofloxacin, 1,5 g Magnesiumchloridhexahydrat und 0,01 g Benzalkoniumchlorid werden in Aqua pro Injektione zu 50 ml gelöst und gegebenenfalls der pH- Wert mit Kaliumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
Beispiel 2
3,0 % Pradofloxacin (Trihydrat) 3,0 % Magnesiumchloridhexahydrat
0,02 % Benzalkoniumchlorid quantum satis Natriumhydroxid ad 100 % Aqua pro Injektione
1,5 g Pradofloxacin (als reines Pradofloxacin berechnet, als Trihydrat eingesetzt), 1,5 g Magnesiumchloridhexahydrat und 0,01 g Benzalkoniumchlorid werden in Aqua pro Injektione zu
50 ml gelöst und gegebenenfalls der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
Beispiel 3
1,5 % Pradofloxacin 3 % Magnesiumchloridhexahydrat 0,01 % Benzethoniumchlorid ad 100 % Aqua pro Injektione
0,75 g Pradofloxacin, 1,5 g Magnesiumchloridhexahydrat und 0,005 g Benzethoniumchlorid werden in Aqua pro Injektione zu 50 ml gelöst und gegebenenfalls der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
Beispiel 4
1,5 % Pradofloxacin (Trihydrat) 3 % Magnesiumchloridhexahydrat 0,02 % Benzalkoniumchlorid ad 100 % Aqua pro Injektione
0,75 g Pradofloxacin (als reines Pradofloxacin berechnet, als Trihydrat eingesetzt), 1,5 g
Magnesiumchloridhexahydrat und 0,01 g Benzalkoniumchlorid werden in Aqua pro Injektione zu 50 ml gelöst und gegebenenfalls der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
Beispiel 5
5 % Pradofloxacin (Trihydrat) 0,02 % Benzalkoniumchlorid
3 % Magnesiumchloridhexahydrat ad 100 % Aqua pro Injektione
80 g Aqua pro Injektione werden mit 0,02 g Benzalkoniumchlorid und 3 g Magnesiumchloridhexahydrat gemischt. Darin werden 5 g Pradofloxacin (als reines Pradofloxacin berechnet; als Trihydrat eingesetzt) gelöst. Mit den restlichen Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht zu
100 ml und zuvor gegebenenfalls der pH- Wert mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
Beispiel 6
1 ,5 % Pradofloxacin (Trihydrat) 0,015 % Benzalkoniumchlorid 3 % Magnesiumchloridhexahydrat ad 100 % Aqua pro Injektione
80 g Aqua pro Injektione werden mit 0,015 g Benzalkoniumchlorid und 3 g Magnesiumchloridhexahydrat gemischt. Darin werden 1,5 g Pradofloxacin (als reines Pradofloxacin berechnet; als Trihydrat eingesetzt) gelöst. Mit dem restlichen Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht zu 100 ml aufgefüllt und zuvor gegebenenfalls der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Beispiel 7
1,5 % Pradofloxacin (Trihydrat) 0,01 % Benzalkoniumchlorid 3 % Magnesiumchloridhexahydrat ad 100 % Aqua pro Injektione
80 g Aqua pro Injektione werden mit 0,01 g Benzalkoniumchlorid und 3 g Magnesiumchloridhexahydrat gemischt. Darin werden 1,5 g Pradofloxacin (als reines Pradofloxacin berechnet; als Trihydrat eingesetzt) gelöst. Mit dem restlichen Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht zu 100 ml aufgefüllt und zuvor gegebenenfalls der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
Verträglichkeit in vivo
Die hier beschriebenen Formulierungen haben im klinischen Versuch eine verbesserte lokale Verträglichkeit gegenüber anderen Formulierungen gezeigt. Wirkstoffabhängige Gewebeiπϊta- tionen und Schwellungen an der Injektionsstelle sind in ihrer Ausprägung von der eingesetzten
Formulierung abhängig. In der nachfolgenden Tabelle sind ausgewählte Beispiele dazu aufgelistet.
Das angewendete Testsystem besteht aus einer kombinierten Prüfung von lokaler Verträglichkeit initial und über 36 Tage und Serumpharmakokinetik von 0 - 72 h. Jede Formulierung wird an je 6 Tieren der beiden Spezies Hund und Katze nach subkutaner Einfachinjektion getestet. Die Serumproben (n = 1 l/Tier) werden mittels HPLC auf ihre Substanzkonzentration hin geprüft und die pharmakokinetischen Parameter daraus berechnet. Die lokale Verträglichkeit wird anhand der Parameter Schwellung, Schmerzhaftigkeit, Rötung und Hautirritation/-veränderung visuell und palpatorisch beurteilt.
Tabelle 1. Ausgewählte Ergebnisse der klinischen Prüfung auf lokale Verträglichkeit verschiedener Formulierungen
Lokale Reaktionen (n)
Tag Tag Tag Tag
Formulierung (n) Sofort Tag 1 Tag 7 14 21 28 36
Katze: Bsp. 4
Hund:
Bsp. 2
(n): Anzahl der Tiere
Serumpharmakokinetisches Profil
Neben der unterschiedlichen Verträglichkeit, hat die Formulierung auch einen Einfluß auf das serumpharmakokinetische (PK) Profil. Verschiedene Formulierungen weisen deutliche Unterschiede in der Serumkonzentrations-Zeitkurve auf. Bevorzugt werden für Chinolone Kurven mit schneller Absorption, hohen Peakkonzentrationen und langen Eliminationsphasen. Die nachstehende Tabelle zeigt das PK-Profil einer erfϊndungsgemäßen Formulierung. Das verwendete Testsystem ist im Abschnitt „lokale Verträglichkeit" beschrieben worden.
Tabelle 2. Ergebnisse zur Serumpharmakokinetik
PK Parameter (9 mg/kg, SC, Hund)
Qnax Tmax tj/2 AUCjnf AUQast
Formulierung n (μg/mL) (hr) Qa) (h*μg/mL) (h*μg/mL)
Bsp. 2 3.8 1.5 4.6 31.0 30.7

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen zur Verhinderung von Ausfallungen von Fluorchinolonen aus ihren Lösungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer quartären Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel (m):
[R1R2R3R4N]+ X" (IH)
wobei
R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und für Q.is-Alkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und mit Hydroxyl oder mit einem gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Halogenatomen oder C1.8-Alkylresten substituierten Arylrest substituiert sein kann, oder
R1 bis R4 durch Ringschluß von drei Resten 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, wie z. B. Pyridin oder Thiazolin, bilden, die ihrerseits gegebenenfalls ein oder mehrfach mit substituiert sind, die gegebenenfalls einen Arylrest tragen, der seinerseits mit Halogen, inbesondere Chlor, Amino oder Dimethylamino substituiert sein kann, und
X für Sulfat, Halogenid, insbesondere Chlorid, Bromid oder Iodid, oder ein ähnliches Gegenion steht.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 einer quartären Ammoniumverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-dimethyl-benzylammoniumchloride, insbesondere Benzalkoniumchlorid [(C8-i8)-Alkyl-dimethyl-benzyl-arrmioniurnchlorid] oder n-(Ci2-Ci8)- Alkyl-benzyldimethylammoniumchlorid mit durchschnittlichen Molekulargewichten von ca. 380, Benzethoniumchlorid (Diisobutylphenoxyethoxyethyl-dimethylbenzyl-ammo- niumchlorid), Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoniumchlorid, Benzoxoniumchlorid
(Ben2yl-dodecyl-bis-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid), Cetrimoniumbromid (N-Hexa- decyl-N,N-trimethyl-ammoniumbromid, Di-(C8-Cig)-alkyl-dimethyl-ammoniumchlorid wie z.B. Dioctyl-dimethyl-ammoniumchlorid oder Di-n-decyl-dimethyl-ammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid (1-Hexadecyl-pyridiniumchlorid) sowie Thiazoliniodid (3-Heptyl- 2-(3-heptyl-4-methyl-4-thiazolin-2-yliden-methyl)-4-methyl-thiazoliniumjodid)
4. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche für Lösungen eines Fluorchino- lons ausgewählt aus: Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Pradofloxacin und Marbofloxacin.
5. Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen zur Verhinderung von Ausfällungen von Pradofloxacin aus seinen Lösungen.
6. Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen zur Verhinderung von Ausfällungen von Enrofloxacin aus seinen Lösungen.
7. Arzneimittel enthaltend in gelöster Form:
(a) ein Fluorchinolon und
(b) eine quartäre Ammoniumverbindung.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, enthaltend ein Fluorchinolon der Formel (I) oder (ET)
in welchen
X für Wasserstoff, Halogen, CM-Alkyl, CM-Alkoxy, NH2 steht,
für Reste der Strukturen
steht, worin R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes d-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Acyl mit 1 bis 3 C-Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R6 für Wasserstoff oder CI-4-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
sowie
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl oder Methylamino steht,
R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Methoxy oder 2-Methoxyethoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2- Oxopropyl, Phenacyl, Ethoxycarbonylmethyl, Pivaloyloxymethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
A für Stickstoff, =CH-, =C(Halogen)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)- oder =C(CN) steht,
B für Sauerstoff, gegebenenfalls durch Methyl oder Phenyl substituiertes =NH oder
=CH2 steht,
Z für =CH- oder =N- steht,
gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes oder Hydrates.
9. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8 enthaltend zwei- oder dreiwertige
Metall-Kationen.
10. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 enthaltend Mg2+.
11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10 enthaltend als quartäre Ammoniumverbindung eine Verbindung der Formel (Hl)
[R1R2R3R4N]+ X" (III) wobei R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und für Ci.ig-Alkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und mit
Hydroxyl oder mit einem gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Halogenatomen oder Ci.8-Alkylresten substituierten Arylrest substituiert sein kann, oder
R1 bis R4 durch Ringschluss von drei Resten 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, wie z. B. Pyridin oder Thiazolin, bilden, die ihrerseits gegebenenfalls ein oder mehrfach mit C1-4-Alkyl oder substituiert sind, die gegebenenfalls einen Arylrest tragen, der seinerseits mit Halogen, inbesondere Chlor, Amino oder Dimethylamino substituiert sein kann, und
X für Sulfat, Halogenid, insbesondere Chlorid, Bromid oder Iodid, oder ein ähnliches Gegenion steht.
12. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11 enthaltend als quartäre Ammonium- verbindung eine Verbindung ausgewählt aus: Alkyl-dimethyl-benzylammoniumchloride, insbesondere Benzalkoniumchlorid [(Cg.i8)-Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid] oder n-(Ci2-Ci8)-Alkyl-benzyldimethylammoniumchlorid mit durchschnittlichen Molekulargewichten von ca. 380, Benzethoniumchlorid (Diisobutylphenoxyethoxyethyl-dimethyl- benzyl-ammoniumchlorid), Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoniumchlorid, Benzoxo- niumchlorid (Benzyl-dodecyl-bis-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid), Cetrimoniumbro- mid (N-Hexadecyl-N,N-trimethyl-ammoniumbromid, Di-(C8-Ci8)-alkyl-dimethyl-ammo- niumchlorid wie z.B. Dioctyl-dimethyl-ammoniumchlorid oder Di-n-decyl-dimethyl- ammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid (1-Hexadecyl-pyridiniumchlorid) sowie Thia- zoliniodid (3 -Heptyl-2-(3 -heptyl-4-methyl-4-thiazolin-2-yliden-methyl)-4-methyl-thia- zoliniumjodid).
13. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12, enthaltend als Fluorchinolon Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Pradofloxacin oder Marbofloxacin.
14. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 13 enthaltend Enrofloxacin.
15. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 13 enthaltend Pradofloxacin.
16. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 15, zusätzlich enthaltend ein Analgetikum, insbesondere ein NS ADD.
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