EP1919474B1 - Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar - Google Patents

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EP1919474B1
EP1919474B1 EP06808267A EP06808267A EP1919474B1 EP 1919474 B1 EP1919474 B1 EP 1919474B1 EP 06808267 A EP06808267 A EP 06808267A EP 06808267 A EP06808267 A EP 06808267A EP 1919474 B1 EP1919474 B1 EP 1919474B1
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EP
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compound
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pyrrolo
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chloro
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Benaïssa BOUBIA
Martine Barth
Jean Binet
Pierre Dodey
Christiane Legendre
Olivia Poupardin-Olivier
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Laboratories Fournier SAS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel pyrrolopyridine compounds, their method of manufacture and their therapeutic use for the prevention or treatment of pathologies involving PPAR type nuclear receptors.
  • statins which are HMG CoA reductase inhibitors and which essentially make it possible to treat too high levels of LDL-cholesterol
  • statins which act by activating the PPAR ⁇ nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor alpha) and which make it possible to lower the triglyceride and cholesterol levels.
  • PPAR nuclear receptors led to the identification of 3 subtypes called PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ . These different receptors, by binding to certain specific fragments of DNA, regulate the expression of target genes that code for proteins involved in the regulation mechanisms of lipid metabolism (see for example Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661 ).
  • PPAR ⁇ agonists are generally described to improve insulin sensitivity, as has already been observed with Thiazolidinediones (TZDs).
  • New PPAR agonists are being developed in the treatment of type 2 diabetes and / or dyslipidemias.
  • the new PPAR agonists several are activators of at least two of the three PPAR subtypes ⁇ , ⁇ , ⁇ .
  • the present invention relates to activator compounds or modulators of PPAR receptors. These compounds meet the pharmacological criteria mentioned above.
  • the invention relates to the abovementioned compounds for their use as pharmacologically active substances, as well as the pharmaceutical compositions containing them.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the preparation of a medicinal product intended for use in therapy, in particular to fight against hypercholesterolemias, hyperlipidemias, hypertriglyceridemias, dyslipidemias, insulin resistance, diabetes or obesity as well as cardiovascular diseases which are the consequence of an imbalance of serum lipoproteins.
  • the compounds according to the invention are also useful as active ingredients of medicaments for preventing or treating diseases related to endothelial dysfunction, atherosclerosis, myocardial infarction, hypertension, cerebrovascular problems, certain inflammatory diseases, such as example rheumatoid arthritis, and neuro-degeneration such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
  • C 1 -C n alkyl group (n being an integer) is understood to mean a hydrocarbon chain containing from 1 to n linear, branched or partially or completely cyclic carbon atoms, the cyclic part having at least 3 carbon atoms.
  • a C 1 -C 6 alkyl group may be methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, -methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclopentylmethyl.
  • alkoxy group C 1 -C n (n being an integer) is meant a group RO-, wherein R represents an alkyl group having 1 to n carbon atoms as defined above.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, the fluorine and chlorine atoms being preferred.
  • the compounds of formula (I) in which R represents a hydrogen atom are carboxylic acids which can be used in the form of free acids or in the form of salts, said salts being obtained by combining the acid with a inorganic or organic base nontoxic pharmaceutically acceptable.
  • a inorganic or organic base nontoxic pharmaceutically acceptable.
  • mineral bases it is possible to use, for example, hydroxides of sodium, potassium, magnesium or calcium.
  • organic bases that may be used are amines, amino alcohols, basic amino acids such as lysine or arginine or compounds carrying a quaternary ammonium function, such as, for example, betaine or choline.
  • the compounds of formula (I) in which the substituents R 3 and R 4 are different have an asymmetric center.
  • the invention covers both the racemic compound and each optical isomer considered separately.
  • the compounds of the invention in the form of salts of an acid of formula Ib with a mineral or organic base can be obtained in a conventional manner, using the methods well known to those skilled in the art, for example by mixing quantities stoichiometric acid and base in a solvent, such as for example water or a hydroalcoholic mixture, and then lyophilizing the resulting solution.
  • a solvent such as for example water or a hydroalcoholic mixture
  • mM millimole
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • DCM dichloromethane
  • PdCl 2 dichloro-1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene. palladium (II).
  • the melting points are measured on a Kofler bench or using a Mettler apparatus and the Nuclear Magnetic Resonance spectral values are characterized by the chemical shift calculated with respect to the TMS, by the number of protons associated with the signal and by the signal form (s for singlet, d for doublet, dd for doublet split, t for triplet, q for quadruplet, quin for quintuplet, m for multiplet).
  • the working frequency and the solvent used are indicated for each compound.
  • the ambient temperature is 20 ° C ⁇ 5 ° C.
  • the brown oil obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (8/2; v / v). In this way 8.02 g of the expected product are obtained in the form of a yellow solid (yield: 81%). M.p. 108-115 ° C.
  • the reaction mixture is then cooled, diluted with water and extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (9/1 and then 8/2, v / v).
  • the expected product is thus obtained in the form of an oil (yield: 76%).
  • a solution of 350 mg (1.24 mM) of the ester obtained according to Preparation XVII in 8 ml of pyridine is prepared and 550 mg (2.35 mM) of sodium chloride are added with stirring at 0 ° C. 6-benzothiazolesulfonyl.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours and then diluted with ethyl acetate. This organic phase is washed with a 2N hydrochloric acid solution and then with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the oil obtained is taken up in 10 ml of THF and 2.6 ml (2.6 mM) of tetrabutylammonium fluoride in 1M solution in THF are gradually added to this cooled solution at 0 ° C.
  • the reaction mixture is stirred for 24 hours at 4 ° C and then diluted in DCM.
  • the organic phase obtained is washed with a solution of hydrochloric acid N, then with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (95/5 then 9/1, v / v).
  • a solution of 140 mg (0.443 mM) of the compound obtained according to Preparation XX in 2 ml of pyridine is prepared and 228 mg (0.98 mM) of 6-benzothiazolesulfonyl chloride are added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours and then diluted with ethyl acetate.
  • the organic phase obtained is washed successively with water, with N hydrochloric acid, again with water, with a solution of sodium bicarbonate and finally with a sodium chloride solution.
  • a 1.5 mg of tris (benzylideneacetone) palladium, 2 mg of di ( t- butyl) ([1.1%]) is placed in a reactor tube adapted to microwave heating, while maintaining under an argon atmosphere.
  • These compounds are mixed and 17 mg (0.19 mM) of morpholine and 0.32 ml of DME are added.
  • This reaction mixture is heated under microwave at 110 ° C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure.

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Description

  • La présente invention concerne de nouveaux composés de pyrrolopyridine, leur procédé de fabrication ainsi que leur utilisation en thérapeutique pour la prévention ou le traitement de pathologies impliquant les récepteurs nucléaires de type PPAR.
    • Art antérieur
  • En thérapeutique, il est connu que les maladies du système cardiovasculaire sont un facteur de risque important pour la santé. Ces maladies sont fréquemment la conséquence d'un taux élevé de cholestérol et/ou de triglycérides et il est donc important de maintenir ces taux inférieurs à des valeurs couramment admises par le corps médical.
  • Dans le cas du cholestérol, il est en particulier nécessaire d'évaluer les quantités de cholestérol liées aux différentes lipoprotéines afin d'adapter les traitements pour abaisser les taux de cholestérol lié aux LDL tout en maintenant le cholestérol lié aux HDL. Parmi les familles de composés utilisés pour réguler ces paramètres, on connaît les statines qui sont des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase et qui permettent essentiellement de traiter des taux trop élevés en LDL-cholestérol, et les composés de la famille des fibrates, qui agissent en activant les récepteurs nucléaires PPARα (peroxisome proliferator activated receptor alpha) et qui permettent de baisser les taux de triglycérides et de cholestérol.
  • L'étude des récepteurs nucléaires PPAR a conduit à l'identification de 3 sous-types appelés PPARα, PPARγ et PPARδ. Ces différents récepteurs, en se liant à certains fragments précis de l'ADN, régulent l'expression de gènes cibles qui codent pour des protéines intervenant dans les mécanismes de régulation du métabolisme lipidique (voir par exemple Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661).
  • Ainsi :
    • le PPARα est exprimé essentiellement dans le foie et est impliqué dans le catabolisme des acides gras en régulant la β- et la ω-oxydation (J. Lipid. Res. (1996)37, 907-925);
    • les PPARγ sont exprimés principalement dans les tissus adipeux et sont impliqués dans les mécanismes de régulation de la glycémie;
    • le PPARδ est exprimé de façon ubiquitaire, mais est présent principalement au niveau des reins, des muscles squelettiques, du coeur et de l'intestin .Comme les autres récepteurs de type PPAR, le PPARδ forme un hétérodimère avec le RXR (retinoïd X receptor) et est alors capable de se lier à certains éléments des gènes cibles du noyau et de contrôler les facteurs de transcription. Parmi les différentes études consacrées à ce récepteur nucléaire, il a été par exemple démontré que l'activation du PPARδ permet d'augmenter le taux de HDL-cholesterol chez la souris db/db (FEBS letters (2000), 473, 333-336) et le singe rhésus obèse insulino-dépendant, et favorise l'efflux de cholestérol via l'Apo A1 dans les cellules THP-1-humaines, (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306-5311).
  • Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type 2 reste insatisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Les agonistes PPARγ sont généralement décrits pour améliorer la sensibilité à l'insuline, comme ceci a déjà été observé avec les Thiazolidinediones (TZD).
  • De nouveaux agonistes de PPARs sont développés dans les traitements du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies. Parmi les nouveaux agonistes PPARs plusieurs sont activateurs d'au moins deux des trois sous types PPAR α, δ, γ.
  • L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies.: des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type 2 pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser la glycémie.
  • Suite à l'étude de ces différents récepteurs nucléaires, il apparaît que des composés qui seraient agonistes à la fois due 2, et de préférence 3, sous-types de récepteurs PPAR, pourraient présenter un profil pharmacologique extrêmement intéressant pour traiter simultanément des pathologies telles que les hyperlipidémies, les hypercholestérolémies, le diabète, ainsi que les différentes maladies du système cardiovasculaire qui sont la conséquence d'un syndrome métabolique.
  • La présente invention concerne des composés activateurs ou modulateurs des récepteurs PPARs. Ces composés répondent aux critères pharmacologiques cités ci-dessus.
  • Parmi les documents de l'art antérieur mentionnant des composés proches, on connaît par exemple les documents WO 97/28149 , WO 04/060871 , WO 05/016335 , WO 05/016881 qui décrivent des agonistes des récepteurs PPAR δ, le document WO 01/60807 qui décrit des agonistes des récepteurs PPAR α ou encore les documents WO 05/009958 et WO 05/056522 qui proposent des composés de l'indole actifs sur les récepteurs PPAR.
  • On citera encore les documents WO 02/071827 et Bioorganic and Med. Chem. Letter Vol.14 (11) p.259-2763 (06/2004), qui décrivent des dérivés modulateurs des récepteurs RXR et leur utilisation en thérapeutique pour traiter les pathologies impliquées dans le syndrome métabolique.
  • Par ailleurs, divers composés de pyrrolopyridine ont été décrits dans l'art antérieur comme par exemple certains intermédiaires divulgués dans le document WO 98/25611 dont les composés revendiqués sont actifs contre les thromboses.
    • Objet de l'invention
  • La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la pyrrolopyridine qui sont des activateurs des PPAR, et sont choisis parmi
    1. i) les composés de formule :
      Figure imgb0001
       dans laquelle :
      • R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupe CF3,
      • R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
      • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,
      • n= 1, 2 ou 3
      • X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,
      • Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle, isoquinolinyle, quinolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino dans lequel chaque groupe alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle,
    2. ii) leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  • Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances pharmacologiquement actives, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.
  • En outre, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les hyperlipidémies, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies, l'insulinorésistance, le diabète ou l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter les maladies liées à un dysfonctionnement endothélial, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'hypertension, les problèmes cérébrovasculaires, certaines maladies inflammatoires comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, et les neuro-dégénérescences comme notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson.
    • Description détaillée
  • Dans la présente description, on entend par groupe alkyle en C1-Cn (n étant un nombre entier) une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à n atomes de carbone linéaire, ramifiée ou partiellement ou totalement cyclique, la partie cyclique ayant au moins 3 atomes de carbone. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle en C1-C6 peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. Par groupe alcoxy en C1-Cn (n étant un nombre entier), on entend un groupe RO-, dans lequel R représente un groupe alkyle ayant 1 à n atomes de carbone tel que défini précédemment. Par halogène, on entend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.
  • Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.
  • Les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R3 et R4 sont différents présentent un centre d'asymétrie. Pour ces composés, l'invention couvre aussi bien le composé racémique que chacun des isomères optiques considérés séparément.
  • Une famille particulière de composés selon l'invention comprend les composés de formule I précitée dans laquelle :
    • R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe CF3,
    • R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
    • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,
    • n= 1 ou 2,
    • X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,
    • Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino.
  • Parmi les composés de formule I selon l'invention, on préfère ceux dans laquelle :
    • R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupe CF3,
    • R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
    • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,
    • n= 1, 2 ou 3
    • X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,
    • Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, quinolinyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino dans lequel chaque groupe alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle.
  • Parmi les composés selon l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels Ar représente un groupe phényle. On préfère également les composés dans lesquels R1 représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle.
  • Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un premier procédé consistant à :
    1. a) effectuer une réaction d'halogénation, préférentiellement une iodation, d'une aminopyridine de formule
      Figure imgb0002
       dans laquelle :
      • R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de chlore de brome ou de fluor, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupe trifluorométhyle,
      • à l'aide d'un agent halogénant, tel que par exemple l'iode en présence de sulfate d'argent ou le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium, dans un solvant, tel que le dichlorométhane ou un alcool aliphatique, à température ambiante, pendant 5 à 24 heures pour obtenir le composé de formule
        Figure imgb0003
      dans laquelle :
      • R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    2. b) faire réagir selon la réaction dite de SONOGASHIRA (voir par exemple : Tet. Lett., 1975, 4467), le composé de formule III avec un dérivé acétylénique de formule
      Figure imgb0004
       dans laquelle :
      • n = 1, 2 ou 3 ;
      • R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
      • R représente un groupe alkyle en C1-C3 ;
      • X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ;
      • en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium, tel que par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)palladium ou le dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide (DMF) à une température comprise entre 0 et 60 °C pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule
        Figure imgb0005
      dans laquelle:
      • R1, R2, n, X, R3, R4 et R conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    3. c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule
      Figure imgb0006
       dans laquelle :
      • Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle,
      • en présence de pyridine, éventuellement dans un solvant, tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant 10 à 120 mn, pour obtenir le composé de formule
        Figure imgb0007
      dans laquelle :
      • R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    4. d) effectuer une cyclisation du composé de formule VII, par exemple par action de l'acétate de cuivre II (voir par exemple J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), dans un solvant, tel que le 1,2-dichloroéthane, à une température proche de la température de reflux du solvant, pendant 4 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule
      Figure imgb0008
       dans laquelle :
      • R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    5. e) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, telle que la soude ou la lithine, selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre:
      Figure imgb0009
  • Selon une première variante du procédé de préparation, les composés de formule I peuvent être obtenus par une série de réactions consistant à :
    1. a) faire réagir le composé de formule (III)
      Figure imgb0010
       tel qu'obtenu ci-dessus, avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule
      Figure imgb0011
       dans laquelle :
      • Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle,
      • dans un solvant, tel que par exemple le diméthylformamide, de préférence en présence d'une base aprotique, telle que par exemple la pyridine, à température ambiante et pendant 1 à 12 heures, pour obtenir le composé de formule (VIII)
        Figure imgb0012
      dans laquelle :
      • R1, R2 et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    2. b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule
      Figure imgb0013
       dans laquelle :
      • n= 1, 2 ou 3 ;
      • R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
      • R représente un groupe alkyle en C1-C3 ;
      • X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène;
        dans des conditions analogues à celles décrites pour l'étape b) du procédé général précédent,
        pour obtenir le composé de formule
        Figure imgb0014

        dans laquelle R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    3. c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, telle que la soude ou la lithine, selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre :
      Figure imgb0015
  • Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule Ib avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.
  • Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique.
    Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.
    Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, « mM » signifie millimole, THF signifie tétrahydrofurane, DMF représente le diméthylformamide, DME signifie le 1,2-diméthoxyéthane, DCM représente le dichlorométhane et PdCl2dppf signifie le dichloro-1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II).
  • Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler ou à l'aide d'un appareil Mettler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, quin pour quintuplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 5°C.
    • PREPARATION I 3-amino-6-chloro-2-iodopyridine
  • On mélange 23,2 g (180,5 mM) de 5-amino-2-chloropyridine dans 70 ml de dichlorométhane (DCM) et 180 ml de méthanol et on ajoute 21,6 g (216 mM) de carbonate de calcium et 75,3 g (226 mM) de dichloroiodure de benzyltriméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis filtré pour éliminer les sels minéraux. Le filtrat est dilué à l'eau et extrait par du DCM. La phase organique obtenue est lavée par une solution de chlorure de sodium, puis par une solution saturée de thiosulfate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30;v/v). On obtient ainsi 13,9 g du produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 30%).
    F = 148°C.
    • PREPARATION II 3-[di(benzènesulfonyl)amino]-6-chloro-2-iodopyridine
  • On agite pendant 60 heures à température ambiante un mélange de 13,75 g (54 mM) du composé obtenu selon la préparation I et 27,6 ml (216 mM) de chlorure de benzènesulfonyle dans 30 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 96%).
    F=231°C.
    • PREPARATION III N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)benzènesulfonamide
  • On mélange 15,46 g (29 mM) du composé obtenu selon la préparation II dans 170 ml de dioxane et on ajoute 77 ml d'une solution aqueuse de potasse 3 M. Le mélange réactionnel est agité à doux reflux du solvant pendant 1 heure, puis concentré sous pression réduite. On obtient un solide beige que l'on reprend en suspension dans 200 ml d'eau. Le mélange est acidifié jusqu'à pH 4 environ par addition d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane (DCM). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 10,32 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %).
    F = 132°C.
    • Exemple 1 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • On mélange 10,32 g (26,2 mM) du composé obtenu selon la préparation III, 30 ml de diméthylformamide, 460 mg (0,65 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium, 250 mg (1,3 mM) d'iodure cuivreux et 20 ml de diéthylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 3,5 g (31,25 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à léger reflux du solvant. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 8,02 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement : 81 %).
    F = 108-115°C.
    • Exemple 2 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • On mélange 1,5 g (4 mM) de l'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofurane et on ajoute une solution de 332 mg (7,9 mM) de lithine (LiOH, H2O) dans 4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis acidifié jusqu'à pH 3 par de l'acide chlorhydrique et extrait par du DCM. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile légèrement jaune qui cristallise sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %).
    F = 185-187°C.
    • PREPARATION IV 3-amino-2-iodo-6-(trifluorométhyl)pyridine
  • On ajoute sous agitation et à température ambiante, 3,85 g (12,3 mM) de sulfate d'argent à une solution de 2 g (12,3 mM) de 5-amino-2-(trifluorométhyl)pyridine dans 100 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 3,13 g d'iode et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le solide en suspension dans le milieu est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 200 ml de dichlorométhane et lavé par une solution de soude à 5%, puis par de l'eau et séché sur sulfate de magnésium. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite et on obtient ainsi 3,42 g du composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 96 %).
    F = 127°C.
    • PREPARATION V Acide 6-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-5-hexynoïque, méthyl ester
  • On mélange 5 g (19,6 mM) du composé obtenu selon la préparation I, 20 ml de diméthylformamide, 345 mg (0,49 mM) dé dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium, 187 mg (0,98 mM) d'iodure cuivreux et 10 ml de diéthylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 2,97 g (23,5 mM) d'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à léger reflux du solvant. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le composé huileux résiduel obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 4,15 g du produit attendu sous forme d'une huile (rendement : 84 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSO) δ : 1,83 (quin, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 2,54 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 5,63 (s, 2H) ; 7,10 (s, 2H).
    • PREPARATION VI Acide 6-[3-[(6-benzothiazolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • On prépare une solution de 1 g (4 mM) du composé obtenu selon la préparation V dans 10 ml de pyridine et on ajoute 1,1 g (4,7 mM) de chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante puis dilué avec de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). On obtient ainsi 1,07 g du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 60 %).
    F = 134°C.
    • Exemple 3 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • Dans un tube-réacteur pour micro-ondes, on prépare un mélange de 1 g (2,22 mM) d'ester obtenu selon la préparation VI dans 3 ml de 1,2-dichloroéthane et on ajoute 403 mg (2,22 mM) d'acétate de cuivre (cuivrique). Le mélange est chauffé sous micro-ondes à 150°C pendant 30 minutes, puis refroidi, dilué avec 6 ml de dichlorométhane et filtré sur papier Whatman. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient 500 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 50 %).
    F = 55°C.
    • Exemple 4 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %).
    F = 178°C.
    • PREPARATION VII N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl]benzènesulfonamide
  • On ajoute progressivement, sous agitation et à température ambiante, 7 g (40 mM) de chlorure de benzènesulfonyle à une solution de 2,88 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation IV dans 25 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis versé sur 300 ml d'acide chlorhydrique N glacé. Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau sur le filtre, puis agité dans un ballon avec 40 ml de dioxane et 10 ml d'une solution aqueuse 3 M d'hydroxyde de potassium, à doux reflux du solvant, pendant 2 heures. Ce mélange réactionnel est refroidi, dilué avec 300 ml d'eau, acidifié jusqu'à pH 1,5 environ à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis extrait par du dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,7 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
    F = 131°C.
    • PREPARATION VIII Acide 5-[3-amino-6-chloro-2-pyridinyl]-4-pentynoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 77 %).
    F = 96-100°C.
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les composés suivants :
    • PREPARATION IX Acide 6-[3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • Solide marron, rendement = 91 %.
    F = 123°C.
    • PREPARATION X Acide 6-[3-[(2-amino-5-benzothiazolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • Solide blanc, rendement = 37 %.
    F = 66-72°C.
    • PREPARATION XI Acide 6-[6-chloro-3-[(3,5-diméthylphényl)sulfonylamino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • Huile orange, rendement = 98 %.
    1H RMN (300 MHz, DMSO) δ : 1,74 (quin, 2H) ; 2,30 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,33 (s, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,70 (d, 2H) ; 10,07 (s, 1H).
    • PREPARATION XII Acide 6-[6-chloro-3-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonylamino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • Solide orange, rendement = 84 %.
    F = 78-82°C.
    • PREPARATION XIII Acide 6-[6-chloro-3-[(1-naphtalènyl)sulfonylamino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • Solide orange, rendement = 98 %.
    F = 117°C.
    • PREPARATION XIV Acide 6-[6-chloro-3-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonylamino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • Huile brune, rendement = 74 %.
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 1,75 (quin, 2H) ; 2,41 (m, 4H) ; 2,78 (s, 3H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 4,27 (m, 2H) ; 6,78 (d, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 6,89 (d, 1 H) ; 7,44 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) ; 9,80 (s, 1H).
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII et des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les composés suivants :
    • PREPARATION XV Acide 5-[3-[(5-benzodioxolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-4-pentynoïque, méthyl ester
  • Solide marron, rendement = 92 %.
    F = 133°C.
    • PREPARATION XVI Acide 5-[3-[(6-benzothiazolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-4-pentynoïque, méthyl ester
  • Solide jaune, rendement = 49 %.
    F = 137°C.
    • PREPARATION XVII Acide 2-[[3-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-2-propynyl]oxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 73 %).
    F = 70°C.
    • PREPARATION XVIII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3-méthoxy-benzènesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation I et de chlorure de 3-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
    F = 154°C.
    • PREPARATION XIX Acide 2-[[3-[3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-2-propynyl]oxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 56 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 7,50 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 6,23 (s, 2H) ; 4,44 (s, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 1,42 (s, 6H).
    • PREPARATION XX Acide 2-[[3-[3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-2-propynyl]oxy] propanoïque, éthyl ester
  • On mélange 800 mg (2,78 mM) du composé obtenu selon la préparation IV, 78 mg (0,28 mM) de tricyclohexylphosphine, 20 ml de diméthylformamide, 97 mg (0,14 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium, 26 mg (0,14 mM) d'iodure cuivreux et 8 ml de t-butylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 1,09 g (7 mM) d'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)propanoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 45-50°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 puis 8/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile (rendement : 76 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 7,51 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 6,27 (s, 2H) ; 4,58 (d, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,23 (q, 1H) ; 4,12 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,20 (t, 3H).
    • PREPARATION XXI Acide 5-[3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-4-pentynoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide ocre (rendement = 81 %).
    F =90°C.
    • PREPARATION XXII Acide 6-[3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 94 %).
    F = 49 °C.
    • PREPARATION XXIII Acide 6-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-6-heptynoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester méthylique de l'acide 6-heptynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 85 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 7,09 (s, 2H) ; 5,60 (s, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,37 (t, 2H) ; 1,63 (m, 4H).
  • En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation I et des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les aryles ou hétéroarylsulfonamides suivants :
    • PREPARATION XXIV N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-4-éthyl-benzènesulfonamide
  • Solide jaune, rendement = 88 %.
    F = 141 °C.
    • PREPARATION XXV N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-4-méthoxy-benzènesulfonamide
  • Solide brun, rendement = 98 %.
    F = 93 °C.
    • PREPARATION XXVI N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-2,3-dichloro-benzènesulfonamide
  • Solide beige, rendement = 99 %.
    F > 260 °C.
    • PREPARATION XXVII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide
  • Solide jaune, rendement = 93 %.
    F = 132 °C.
    • PREPARATION XXVIII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridiliyl)-1-naphthalènesulfonamide
  • Solide blanc, rendement = 54 %.
    F = 135 °C.
    • PREPARATION XXIX N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-8-quinoleïnesulfonamide
  • Solide rose, rendement = 14 %.
    F = 199 °C.
    • PREPARATION XXX N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-2,5-diméthoxy-benzènesulfonamide
  • Solide beige, rendement = 99 %.
    F = 147 °C.
    • PREPARATION XXXI N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide
  • Solide blanc, rendement = 95 %.
    F = 187 °C.
    • PREPARATION XXXII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonamide
  • Solide jaune, rendement = 94 %.
    F=122°C.
    • PREPARATION XXXIII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-2,3-dihydro-5-benzofuranesulfonamide
  • Solide blanc, rendement = 94 %.
    F = 187 °C.
    • PREPARATION XXXIV N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3,5-diméthyl-benzènesulfonamide
  • Solide beige, rendement = 99 %.
    F = 138 °C.
    • PREPARATION XXXV N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide
  • Solide blanc, rendement = 99 %.
    F = 139 °C.
    • PREPARATION XXXVI N-(2-bromo-6-méthyl-3-pyridinyl)benzènesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2-bromo-6-méthylpyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 10,05 (s, 1H) ; 7,70 (m, 3H) ; 7,61 (d, 2H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 2,39 (s, 3H).
    • PREPARATION XXXVII 3-amino-2-bromo-6-méthoxypyridine
  • On prépare un mélange de 1,83 g (14,7 mM) de 5-amino-2-méthoxypyridine et 1,21 g (14,7 mM) d'acétate de sodium dans 12 ml d'acide acétique et on ajoute doucement, sous agitation et en maintenant à température ambiante, 0,75 ml (14,7 mM) de brome. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 mn, à température ambiante, puis on ajoute 200 ml d'une solution saturée de thiosulfate de sodium. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient 3g du composé attendu sous forme d'un solide violet (rendement quantitatif).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 7,18 (d, 1H) ; 6,64 (d, 1H) ; 4,91 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H).
    • PREPARATION XXXVIII (2-bromo-6-méthoxy-3-pyridinyl)benzènesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2-bromo-6-méthoxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 50 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 9,92 (s, 1H) ; 7,67 (m, 3H) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; 6,84 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H).
    • PREPARATION XXXIX 3-amino-2-iodo-6-méthoxypyridine
  • En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de la 5-amino-2-méthoxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 6 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 7,08 (d, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 4,81 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H).
    • PREPARATION XL (2-iodo-6-méthoxy-3-pyridinyl)benzènesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2-iodo-6-méthoxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 91 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 9,84 (s, 1H) ; 7,65 (m, 5H) ; 7,17 (d, 1H) ; 6,77 (d, 1H) ; 3,79 (s, 3H).
    • PREPARATION XLI N-(2-bromo-6-méthyl-3-pyridinyl)-6-benzothiazolesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2-bromo-6-méthylpyridine et du chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 35 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ 10,20 (s, 1H) ; 9,63 (s, 1H) ; 8,61 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 7,85 (dd, 1H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,26 (d, 1H) ; 2,39 (s, 3H).
    • PREPARATION XLII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3-pyridinesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation XVIII, au départ du chlorure de 3-pyridinesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un composé pâteux utilisé sans purification particulière pour la préparation du composé selon l'exemple 252.
    • PREPARATION XLIII N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-6-quinoléïnesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à la préparation XVIII au départ du chlorure de 6-quinoléïnesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99%)
    F > 250°C.
    • PREPARATION XLIV N-(2-iodo-6-chloro-3-pyridinyl)-6-benzothiazolesulfonamide
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 50, au départ de la 3-amino-2-iodo-6-chloropyridine et du chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 33 %).
    F = 191 °C.
    • PREPARATION XLV Acide 5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'ester méthylique obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 66 %).
    F = 137°C.
    • PREPARATION XLVI Acide 6-[6-chloro-3-[[(4-fluoro-3-nitrophényl)sulfonyl]amino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du chlorure de 4-fluoro-3-nitrobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 31 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 10,63 (s, 1H) ; 8,41 (dd, 1H) ; 8,06 (m, 1H) ; 7,75 (m, 2H) ; 7,46 (d, 1H) ; 3,61 (s, 3H) ; 2,39 (m, 4H) ; 1,72 (quin, 2H).
    • PREPARATION XLVII Acide 6-[3-[[(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)sulfonyl]amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du chlorure de 2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 64 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 10,36 (s, 1H) ; 8,40 (d, 1H) ; 8,18 (d, 1H) ; 7,84 (m, 2H) ; 7,48 (d, 1H) ; 3,62 (s, 3H) ; 2,26 (t, 2H) ; 2,01 (t, 2H) ; 1,47 (quin, 2H).
    • Exemple 5 Acide 2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 62 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 1,18 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,12 (q, 2H) ; 4,24 (q, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 5,05 (d, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,60 t, 2H) ; 7,74 (t, 1H) ; 8,02 (d, 2H) ; 8,42 (d, 1H).
    • Exemple 6 Acide 2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 5, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
    F = 153-155°C.
    • Exemple 7 Acide 2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %).
    F = 84-87°C.
    • Exemple 8 Acide 2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
    F = 183-185°C.
    • Exemple 9 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %).
    F = 85-90°C.
    • Exemple 10 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 9, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 38 %).
    F = 160-164°C.
    • Exemple 11 Acide 3-(1-benzènesulfonyl-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,2-diméthyl-4-pentynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 82 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 1,22 (s, 6H) ; 3,41 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,58 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,59 (t, 2H) ; 7,72 (t, 1H) ; 7,82 (d, 2H) ; 8,42 (d, 1H).
    • Exemple 12 Acide 3-(1-benzènesulfonyl-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 11, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %).
    F = 208-211°C.
    • Exemple 13 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation VII et de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)-propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 63 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 1,17 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,23 (q, 1H) ; 4,97 (d, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,61 (t, 2H) ; 7,75 (t, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 8,06 (d, 2H) ; 8,63 (d, 1H).
    • Exemple 14 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 13, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %).
    F = 53-57°C.
    • Exemple 15 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ du composé obtenu selon la préparation VII et de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 30 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 1,44 (s, 6H) ; 3,65 (s, 3H) ; 4,93 (s, 2H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,63 (t, 2H) ; 7,76 (t, 1 H) ; 7,83 (d, 1 H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,64 (d, 1 H).
    • Exemple 16 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 15, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 45 %).
    F = 122-125°C.
    • Exemple 17 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %).
    F = 119°C.
    • Exemple 18 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 17, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %).
    F = 180 °C.
    • Exemple 19 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %).
    F = 95°C.
    • Exemple 20 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 19, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %).
    F = 168°C.
    • Exemple 21 Acide 1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 63 %).
    F = 85-90°C.
    • Exemple 22 Acide 1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
    F > 250°C.
    • Exemple 23 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %).
    F = 120°C.
    • Exemple 24 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 23, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %).
    F = 160°C.
    • Exemple 25 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 99 %).
    F = 138°C.
    • Exemple 26 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 25, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %).
    F = 200°C.
    • Exemple 27 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %).
    F = 102°C.
    • Exemple 28 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 27, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %).
    F = 227-231°C.
    • Exemple 29 Acide 5-chloro-1-(1-naphthalénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 86 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 1,83 (quin, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 2,88 (t, 2H) ; 3,52 (s, 3H) ; 6,83 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,71 (m, 4H) ; 8,14 (m, 1H) ; 8,30 (m, 1H) ; 8,37 (m, 2H).
    • Exemple 30 Acide 5-chloro-1-(1-naphthalénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 29, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
    F = 202-206°C.
    • Exemple 31 Acide 5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).
    F = 106-110°C.
    • Exemple 32 Acide 5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 31, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
    F = 180-183°C.
    • Exemple 33 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 76 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 2,84 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,47 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,16 (s, 2H) ; 6,72 (s, 1H) ; 7,09 (d, 1H) ; 7,37 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,51 (dd, 1H) ; 8,40 (s, 1H).
    • Exemple 34 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 33, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 98 %).
    F = 186°C.
    • Exemple 35 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
    F = 146°C.
    • Exemple 36 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 35, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
    F = 248°C.
    • Exemple 37 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, sel de sodium
  • On mélange 1,46 g (4 mM) de l'acide obtenu selon l'exemple 2 dans 12 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 8 ml (4 mM) d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N dans l'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu huileux est trituré dans du méthanol et le précipité blanc formé est séparé par filtration et séché sous vide. On obtient le sel attendu sous forme d'un solide blanc pulvérulent (rendement = 98 %).
    F = 200°C.
    • Exemple 38 Acide 2-[[1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque; éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2,1,3-benzothiadiazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 46 %).
    F = 77-79°C.
    • Exemple 39 Acide 2-[[1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 38, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 16 %).
    F = 192-194°C.
    • Exemple 40 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2-méthyl-7-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 8,32 (d, 1H) ; 8,27 (d, 1H) ; 7,94 (d, 1H) ; 7,67 (t, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,88 (d, 1H) ; 4,13 (q, 1H) ; 4,07 (q, 2H) ; 2,85 (s, 3H) ; 1,15 (m, 6H).
    • Exemple 41 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 40, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 28 %).
    F = 203-205°C.
    • Exemple 42 Acide 2-[[5-chloro-1-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII et de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %).
    F = 153°C.
    • Exemple 43 Acide 2-[[5-chloro-1-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • On prépare une solution de 186 mg (0,41 mM) de l'ester obtenu selon l'exemple 42 dans 7,5 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 0,75 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est porté à léger reflux pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris à l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (gradient de 99/1 à 90/10, v/v). On obtient ainsi l'acide attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 70%).
    F= 130°C.
    • Exemple 44 Acide 2-[[1-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2-acétylamino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %).
    F = 100-102°C.
    • Exemple 45 Acide 2-[[1-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 44, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %).
    F = 257-260°C.
    • Exemple 46 Acide 2-[[1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2-amino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 25 %).
    F = 86-88°C.
    • Exemple 47 Acide 2-[[1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 46, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 65 %).
    F = 218-220°C.
    • Exemple 48 Acide 2-[[1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XIX et du chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 13 %).
    F = 124-127°C.
    • Exemple 49 Acide 2-[[1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 48, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 16 %).
    F = 180-182°C.
    • Exemple 50 Acide 2-[[1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • On prépare une solution de 350 mg (1,24 mM) de l'ester obtenu selon la préparation XVII dans 8 ml de pyridine et on ajoute, sous agitation et à 0°C, 550 mg (2,35 mM) de chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis dilué par de l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans 10 ml de THF et on ajoute progressivement à cette solution refroidie à 0°C, 2,6 ml (2,6 mM) de fluorure de tétrabutylammonium en solution 1M dans le THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à 4°C, puis dilué dans du DCM. La phase organique obtenue est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 31%).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 9,68 (s, 1H) ; 9,11 (d, 1H) ; 8,50 (d, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 8,10 (dd, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 5,08 (d, 1H) ; 4,96 (d, 1H) ; 4,25 (q, 1H) ; 4,12 (q, 2H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H).
    • Exemple 51 Acide 2-[[1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 50, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %).
    F = 179°C.
    • Exemple 52 Acide 2-[[1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • On prépare une solution de 140 mg (0,443 mM) du composé obtenu selon la préparation XX dans 2 ml de pyridine et on ajoute 228 mg (0,98 mM) de chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée successivement à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique N, à nouveau à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin par une solution de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient 242 mg d'ester éthylique de l'acide 2-[[3-[3-(6-benzothiazolylsulfonylamino)-6-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-2-propynyl]oxy]-propanoïque que l'on reprend dans 5 ml de DCM dans un tube réacteur adapté pour chauffage sous micro-ondes. On ajoute 100 mg (0,5 mM) d'acétate de cuivre monohydraté et on chauffe ce mélange à 150°C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 42 %).
    F = 96°C.
    • Exemple 53 Acide 2-[[1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 52, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 50 %).
    F = 124°C.
    • Exemple 54 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 2,5-diméthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 77 %).
    F = 127°C.
    • Exemple 55 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
    F = 204-209°C.
    • Exemple 56 Acide 1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 2-amino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %).
    F = 205-215°C.
    • Exemple 57 Acide 1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 56, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 57 %).
    F > 260°C.
    • Exemple 58 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 3,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %).
    F = 182-185°C.
    • Exemple 59 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 58, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
    F = 181-186°C.
    • Exemple 60 Acide 5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 87 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,43 (d, 1H) ; 7,37 (d, 1H) ; 7,07 (dd, 1H) ; 6,94 (d, 1H) ; 6,81 (d, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 4,25 (m, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,26 (m, 4H) ; 2,86 (m, 2H) ; 2,82 (s, 3H).
    • Exemple 61 Acide 5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 60, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
    F = 175-185°C.
    • Exemple 62 Acide 5-chloro-1-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 8-quinoléïnesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %).
    F = 120°C.
    • Exemple 63 Acide 5-chloro-1-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
    F = 183°C.
    • Exemple 64 Acide 5-chloro-1-(1-naphthalénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 1-naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 66 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,34 (m, 3H) ; 8,15 (m, 1H) ; 7,69 (m, 4H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,12 (t, 2H) ; 2,74 (t, 2H).
    • Exemple 65 Acide 5-chloro-1-(1-naphthalénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %).
    F = 93°C.
    • Exemple 66 Acide 1-[(1-acétyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 1-acétyl-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 93 %).
    F = 66°C.
    • Exemple 67 Acide 1-[(1-acétyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 37 %).
    F = 216°C
    • Exemple 68 Acide 5-chloro-1-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 3-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 71 %).
    F = 102°C.
    • Exemple 69 Acide 5-chloro-1-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 9 %).
    F = 146°C.
    • Exemple 70 Acide 1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI et du chlorure de 3,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 51 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,60 (d, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,57 (s, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 6,90 (s, 1H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,33 (t, 2H) ; 2,87 (t, 2H) ; 2,31 (s, 6H).
    • Exemple 71 Acide 1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
    F = 185-189°C.
    • Exemple 72 Acide 1-(8-quinolinylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI et du chlorure de 8-quinoleïnesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,72 (m, 2H) ; 8,45 (m, 3H) ; 7,88 (t, 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,54 (t, 2H) ; 2,88 (t, 2H)
    • Exemple 73 Acide 1-(8-quinolinylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %).
    F = 216-217°C.
    • Exemple 74 Acide 1-(1-naphthalénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI et du chlorure de 1-naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 63 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,56 (d, 1H) ; 8,36 (m, 2H) ; 8,17 (m, 1H) ; 7,72 (m, 5H) ; 6,98 (s, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ; 2,77 (t, 2H).
    • Exemple 75 Acide 1-(1-naphthalénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
    F = 116-117°C.
    • Exemple 76 Acide 5-chloro-1-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 8-quinoleïnesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %).
    F = 64°C.
    • Exemple 77 Acide 5-chloro-1-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 76, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
    F = 186-189°C.
    • Exemple 78 Acide 5-chloro-1-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 95 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,43 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H) ; 7,83 (dd, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,97 (m, 2H).
    • Exemple 79 Acide 5-chloro-1-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 78, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).
    F = 216°C.
    • Exemple 80 Acide 5-chloro-1-[(2-méthyl-5-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-méthyl-5-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 79 %).
    F = 114°C.
    • Exemple 81 Acide 5-chloro-1-[(2-méthyl-5-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 80, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 98 %).
    F = 173°C.
    • Exemple 82 Acide 5-chloro-1-[(2-méthyl-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-méthyl-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 69 %).
    F = 117°C.
    • Exemple 83 Acide 5-chloro-1-[(2-méthyl-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 82, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 99 %).
    F = 184°C.
    • Exemple 84 Acide 5-chloro-1-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-méthyl-7-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 48 %).
    F = 138°C.
    • Exemple 85 Acide 5-chloro-1-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 84, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 90 %).
    F = 225°C.
    • Exemple 86 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,3-dihydro-5-benzofuranesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 82 %).
    F = 201°C.
    • Exemple 87 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 86, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
    F = 225°C.
    • Exemple 88 Acide 5-chloro-1-[(3,5-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5-dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %).
    F = 112-114°C.
    • Exemple 89 Acide 5-chloro-1-[(3,5-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 88, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 28 %).
    F = 164-165°C
    • Exemple 90 Acide 1-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-acétylamino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 35 %).
    F = 274°C.
    • Exemple 91 Acide 1-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 90, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
    F = 270°C.
    • Exemple 92 Acide 1-[(2-amino-6-benzoxazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-amino-6-benzoxazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %).
    F = 241°C.
    • Exemple 93 Acide 1-[(2-amino-6-benzoxazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 92, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
    F = 273°C.
    • Exemple 94 Acide 5-chloro-1-[(2-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 87 %).
    F = 83°C.
    • Exemple 95 Acide 5-chloro-1-[(2-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 94, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 92 %).
    F = 176°C.
    • Exemple 96 Acide 5-chloro-1-[[2-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 39 %).
    F = 127°C.
    • Exemple 97 Acide 5-chloro-1-[[2-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 96, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 89 %).
    F = 171°C.
    • Exemple 98 Acide 1-([1,1'-biphényl]-3-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de [1,1'-biphényl]-3-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,49 (d, 1H) ; 8,03 (m, 2H) ; 7,78 (d, 1H) ; 7,66 (m, 3H) ; 7,47 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,79 (s, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,11 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 2,01 (m, 2H).
    • Exemple 99 Acide 1-([1,1'-biphényl]-3-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 98, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %).
    F = 147-149°C.
    • Exemple 100 Acide 5-chloro-1-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 29 %).
    F = 119°C.
    • Exemple 101 Acide 5-chloro-1-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 100, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 66 %).
    F = 180 °C.
    • Exemple 102 Acide 5-chloro-1-[(3-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 76 %).
    F = 104 °C.
    • Exemple 103 Acide 5-chloro-1-[(3-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 102, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 75 %).
    F = 163°C.
    • Exemple 104 Acide 1-[(1-acétyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 1-acétyl-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %).
    F = 123°C.
    • Exemple 105 Acide 1-[(1-acétyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 104, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 54 %).
    F = 226°C.
    • Exemple 106 Acide 5-chloro-1-[(6-chloroimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 6-chloroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 70 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,55 (s, 1H) ; 8,43 (d, 1H) ; 7,95 (m, 5H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,97 (m, 2H).
    • Exemple 107 Acide 5-chloro-1-[(6-chloroimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 106, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99%).
    F = 186°C.
    • Exemple 108 Acide 5-chloro-1-[[4-(1H-pyrazol-1-yl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-(1H-pyrazol-1-yl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 10 %).
    F = 122-124°C.
    • Exemple 109 Acide 5-chloro-1-[[4-(1H-pyrazol-1-yl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 108, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58%).
    F = 196-207°C.
    • Exemple 110 Acide 5-chloro-1-[[3-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 11 %).
    F = 97°C.
    • Exemple 111 Acide 5-chloro-1-[[3-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 110, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 41 %).
    F = 188°C.
    • Exemple 112 Acide 5-chloro-1-[[4-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %).
    F = 99°C.
    • Exemple 113 Acide 5-chloro-1-[[4-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 112, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 27 %).
    F = 185°C.
    • Exemple 114 Acide 5-chloro-1-[[4-(5-oxazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(5-oxazolyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,55 (s, 1H) ; 8,43 (d, 1H) ; 7,95 (m, 5H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,97 (m, 2H).
    • Exemple 115 Acide 5-chloro-1-[[4-(5-oxazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 114, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 27 %).
    F = 169-176°C.
    • Exemple 116 Acide 1-[[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %).
    F = 134-144°C.
    • Exemple 117 Acide 1-[[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 116, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 6 %).
    F = 155-164°C.
    • Exemple 118 Acide 5-chloro-1-[(4-chloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-chloro-3-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).
    F = 111-114°C
    • Exemple 119 Acide 5-chloro-1-[(4-chloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 118, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
    F = 175-183°C.
    • Exemple 120 Acide 1-([1,1'-biphényl]-4-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de [1,1'-biphényl]-4-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).
    F = 122-124°C.
    • Exemple 121 Acide 1-([1,1'-biphényl]-4-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 120, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
    F = 186-190°C.
    • Exemple 122 Acide 5-chloro-1-[(3,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,4-difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 61 %).
    F = 96-98 °C.
    • Exemple 123 Acide 5-chloro-1-[(3,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 122, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 59 %).
    F = 180-190°C.
    • Exemple 124 Acide 5-chloro-1-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 84 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,44 (d, 1H) ; 7,89 (m, 2H) ; 7,77 (m, 2H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,06 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,96 (quin, 2H).
    • Exemple 125 Acide 5-chloro-1-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 124, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 37 %).
    F = 176°C.
    • Exemple 126 Acide 1-(1,2,3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 1,2,3-benzothiadiazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 9 %).
    F = 219°C.
    • Exemple 127 Acide 1-(1,2,3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 126, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %).
    F = 227°C.
    • Exemple 128 Acide 5-chloro-1-[4-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).
    F = 109°C.
    • Exemple 129 Acide 5-chloro-1-[4-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 128, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
    F = 168°C.
    • Exemple 130 Acide 5-chloro-1-[(3-chlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 14 %).
    F = 107°C.
    • Exemple 131 Acide 5-chloro-1-[(3-chlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 130, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 83 %).
    F = 174°C.
    • Exemple 132 Acide 5-chloro-1-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoique, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 35 %).
    F = 108°C.
    • Exemple 133 Acide 5-chloro-1-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 132, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 81 %).
    F = 174°C.
    • Exemple 134 Acide 5-chloro-1-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 45 %).
    F = 90°C.
    • Exemple 135 Acide 5-chloro-1-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 134, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %).
    F = 139°C.
    • Exemple 136 Acide 5-chloro-1-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 66 %).
    F = 96°C.
    • Exemple 137 Acide 5-chloro-1-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 136, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).
    F = 189°C.
    • Exemple 138 Acide 5-chloro-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 37 %).
    F = 106°C.
    • Exemple 139 Acide 5-chloro-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 138, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
    F = 172°C.
    • Exemple 140 Acide 5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(1-méthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %).
    F = 75°C.
    • Exemple 141 Acide 5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 140, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
    F = 155°C.
    • Exemple 142 Acide 5-chloro-1-[[3-(2-méthyl-4-pyrimidinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-(2-méthyl-4-pyrimidinyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 78 %).
    F = 140-144°C.
    • Exemple 143 Acide 5-chloro-1-[[3-(2-méthyl-4-pyrimidinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 142, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).
    F = 178-188°C.
    • Exemple 144 Acide 1-(1,2-benzisoxazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 1,2-benzisoxazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 7 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,42 (d, 1H) ; 8,32 (d, 1H) ; 7,98 (dd, 1H) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,95 (quin, 2H).
    • Exemple 145 Acide 1-(1,2-benzisoxazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 144, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 33 %).
    F = 226°C.
    • Exemple 146 Acide 5-chloro-1-[2-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc pâteux.
    • Exemple 147 Acide 5-chloro-1-[2-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 146, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %).
    F = 138°C.
    • Exemple 148 Acide 5-chloro-1-[(3,5-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5-difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 83 %).
    F = 90°C.
    • Exemple 149 Acide 5-chloro-1-[(3,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 148, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 24 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 12,11 (s, 1H) ; 8,44 (d, 1H) ; 7,75 (m, 3H) ; 7,38 (d, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 3,08 (t, 2H) ; 2,37 (m, 2H) ; 1,94 (m, 2H).
    • Exemple 150 Acide 5-chloro-1-[(2,5-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,5-dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 65 %).
    F = 95-105°C.
    • Exemple 151 Acide 5-chloro-1-[(2,5-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 150, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 43 %).
    F = 86-89°C.
    • Exemple 152 Acide 5-chloro-1-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu, mis en réaction directement pour obtenir l'acide.
    • Exemple 153 Acide 5-chloro-1-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 152, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48 %).
    F = 139°C.
    • Exemple 154 Acide 5-chloro-1-[(2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu, mis en réaction directement pour obtenir l'acide correspondant.
    • Exemple 155 Acide 5-chloro-1-[(2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 154, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %).
    F = 161°C.
    • Exemple 156 Acide 5-chloro-1-[(3-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu, mis en réaction directement pour obtenir l'acide correspondant.
    • Exemple 157 Acide 5-chloro-1-[(3-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 156, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).
    F = 165°C.
    • Exemple 158 Acide 5-chloro-1-[(2,6-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,6-difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
    F = 107-109°C.
    • Exemple 159 Acide 5-chloro-1-[(2,6-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 158, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).
    F = 192-195°C.
    • Exemple 160 Acide 5-chloro-1-[(2,4,6-trifluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,4,6-trifluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,20 (d, 1H) ; 7,56 (m, 2H) ; 7,41 (d, 1H) ; 6,84 (s, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 2,94 (t, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 1,94 (quin, 2H).
    • Exemple 161 Acide 5-chloro-1-[(2,4,6-trifluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 160, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %).
    F = 135-150°C.
    • Exemple 162 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
    F = 92-103 °C.
    • Exemple 163 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 162, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 72 %).
    F = 106-117 °C.
    • Exemple 164 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5-diméthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 75 %).
    F = 109-111°C.
    • Exemple 165 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 164, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 27 %).
    F = 136-138°C.
    • Exemple 166 Acide 5-chloro-1-[4-(1-méthyléthoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(1-méthyléthoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 88 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,41 (d, 1H) ; 7,77 (d, 2H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7,05 (d, 2H) ; 6,73 (s, 1H) ; 4,70 (hep, 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H) ; 2,43 (t, 2H) ; 1,95 (quin, 2H) ; 1,24 (d, 6H).
    • Exemple 167 Acide 5-chloro-1-[4-(1-méthyléthoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 166, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %).
    F = 171°C.
    • Exemple 168 Acide 5-chloro-1-[(2-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 41 %).
    F = 115°C.
    • Exemple 169 Acide 5-chloro-1-[(2-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 168, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
    F = 197°C.
    • Exemple 170 Acide 5-chloro-1-[(2-chloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-chloro-3-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile verte (rendement = 57 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,18 (d, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,55 (t, 1H) ; 7,34 (d, 1H) ; 6;81 (s, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,86 (t, 2H) ; 2,35 (m, 5H) ; 1,85 (quin, 2H).
    • Exemple 171 Acide 5-chloro-1-[(2-chloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 170, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 16 %).
    F = 171-174°C.
    • Exemple 172 Acide 5-chloro-1-[(2,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,4-difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 82 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,26 (d, 1H) ; 8,17 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,40 (m, 2H) ; 6,81 (s, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 2,94 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,89 (quin, 2H).
    • Exemple 173 Acide 5-chloro-1-[(2,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 172, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 8 %).
    F = 172-177°C.
    • Exemple 174 Acide 5-chloro-1-[(2-chloro-4-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-chloro-4-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).
    F = 116-118°C.
    • Exemple 175 Acide 5-chloro-1-[(2-chloro-4-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 174, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).
    F = 154-156°C.
    • Exemple 176 Acide 5-chloro-1-[[4-(4-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(4-thiazolyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 78 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 9,23 (d, 1H) ; 8,43 (m, 2H) ; 8,18 (d, 2H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,40 (d, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,09 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,98 (quin, 2H).
    • Exemple 177 Acide 5-chloro-1-[[4-(4-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 176, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %).
    F = 211-217°C.
    • Exemple 178 Acide 5-chloro-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%).
    F = 107°C.
    • Exemple 179 Acide 5-chloro-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 178, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
    F = 168°C.
    • Exemple 180 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 23 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,41 (d, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,03 (d, 1H) ; 6,74 (s, 1H) ; 4,28 (m, 4H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,94 (quin, 2H).
    • Exemple 181 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 180, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95%).
    F = 166°C.
    • Exemple 182 Acide 5-chloro-1-[(2-pyridinyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-pyridinesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,61 (d, 1H) ; 8,24 (m, 3H) ; 7,74 (m, 1H) ; 7,34 (d, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,08 (t, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 1,94 (quin, 2H).
    • Exemple 183 Acide 5-chloro-1-[(2-pyridinyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 182, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %).
    F = 187°C.
    • Exemple 184 Acide 5-chloro-1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-(1-méthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 73 %).
    F = 92°C.
    • Exemple 185 Acide 5-chloro-1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 184, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).
    F = 119°C.
    • Exemple 186 Acide 5-chloro-1-[(4-méthyl-1-naphthalènyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-méthyl-1-naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).
    F = 118-120°C.
    • Exemple 187 Acide 5-chloro-1-[(4-méthyl-1-naphthalènyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 186, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 13 %).
    F = 199-204°C.
    • Exemple 188 Acide 1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII et du chlorure de 3,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %).
    F = 156-160°C.
    • Exemple 189 Acide 1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 188, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %).
    F = 227-231°C.
    • Exemple 190 Acide 5-chloro-1-[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,4-dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %).
    F = 100-101°C.
    • Exemple 191 Acide 5-chloro-1-[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 190, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
    F = 154-155°C.
    • Exemple 192 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile rose (rendement = 40 %).
    1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ : 8,18 (d, 1H) ; 7,83 (d, 1H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,41 (t, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,03 (quin, 2H).
    • Exemple 193 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 192, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).
    F = 173-174°C.
    • Exemple 194 Acide 5-chloro-1-[(3-chloro-2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-chloro-2-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 84 %).
    1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ : 8,21 (d, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 6,95 (d, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,87 (t, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,38 (t, 2H) ; 2,02 (quin, 2H).
    • Exemple 195 Acide 5-chloro-1-[(3-chloro-2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 194, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
    F = 127-128°C.
    • Exemple 196 Acide 5-chloro-1-[(4-méthoxy-2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-méthoxy-2-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 38 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,23 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 6,78 (s, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,81 (t, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 2,22 (s, 3H) ; 1,83 (quin, 2H)).
    • Exemple 197 Acide 5-chloro-1-[(4-méthoxy-2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 196, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %).
    F = 134-140°C.
    • Exemple 198 Acide 1-[(1-naphthalènyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 1-naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 49 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,57 (d, 1H) ; 8,36 (m, 2H) ; 8,15 (m, 1H) ; 7,82 (m, 2H) ; 7,69 (m, 3H) ; 7,00 (s, 1H) ; 3,52 (s, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ; 1,88 (quin, 2H).
    • Exemple 199 Acide 1-[(1-naphthalènyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 198, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 97%).
    F = 195°C.
    • Exemple 200 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 1,3-benzodioxole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 45 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,82 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) ; 7,54 (dd, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ; 6,15 (s, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,11 (t, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 1,96 (quin, 2H).
    • Exemple 201 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 200, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44 %).
    F = 161°C.
    • Exemple 202 Acide 1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %).
    F = 118°C.
    • Exemple 203 Acide 1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 202, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 39 %).
    F = 134°C.
    • Exemple 204 Acide 1-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 2-méthyl-7-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 9 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,60 (d, 1H) ; 8,30 (d, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 7,83 (d, 1H) ; 7,70 (t, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 3,54 (s, 3H) ; 2,99 (t, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1,90 (quin, 2H).
    • Exemple 205 Acide 1-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 204, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48 %).
    F = 187°C.
    • Exemple 206 Acide 5-(trifluorométhyl)-1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII et du chlorure de 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 13 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,63 (d, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,04 (d, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 4,28 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).
    • Exemple 207 Acide 5-(trifluorométhyl)-1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 206, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
    F = 158°C.
    • Exemple 208 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIII et du chlorure de benzothiazole-6-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 36 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 9,68 (s, 1H) ; 9,02 (d, 1H) ; 8,46 (d, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 7,92 (dd, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,06 (t, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 1,66 (m, 4H).
    • Exemple 209 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 208, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 43 %).
    F = 169°C.
    • Exemple 210 Acide 2-[[5-chloro-1-[(4-éthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 74 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,42 (d, 1H) ; 7,92 (d, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,42 (d, 2H) ; 6,90 (s, 1H) ; 4,87 (s, 2H) ; 3,66 (s, 3H) : 2,65 (q, 2H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,13 (t, 3H).
    • Exemple 211 Acide 2-[[5-chloro-1-[(4-éthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 210, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 14 %).
    F = 172°C.
    • Exemple 212 Acide 2-[[5-chloro-1-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXV, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 27 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,41 (d, 1H) ; 7,96 (d, 2H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,10 (d, 2H) ; 6,88 (s, 1H) ; 4,87 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,67 (s, 3H) ; 1,47 (s, 6H).
    • Exemple 213 Acide 2-[[5-chloro-1-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 212, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
    F = 199°C.
    • Exemple 214 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore. (rendement = 41 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,20 (d, 1H) ; 8,06 (dd, 1H) ; 7,72 (dd, 1H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 1,24 (s, 6H).
    • Exemple 215 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 214, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 16 %).
    F = 174°C.
    • Exemple 216 Acide 2-[[5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
    F = 120°C.
    • Exemple 217 Acide 2-[[5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 216, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 39 %).
    F = 190°C.
    • Exemple 218 Acide 2-[[5-chloro-1-(1-naphthalènylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %).
    F = 108°C.
    • Exemple 219 Acide 2-[[5-chloro-1-(1-naphthalènylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 218, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide bleuté (rendement = 36 %).
    F = 209°C.
    • Exemple 220 Acide 2-[[5-chloro-1-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse brune (rendement = 66 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,77 (dd, 1H) ; 8,67 (dd, 1H) ; 8,51 (dd, 1H) ; 8,42 (dd, 1H) ; 8,24 (d, 1H) ; 7,65 (t, 1H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,63 (s, 3H) ; 1,39 (s, 6H).
    • Exemple 221 Acide 2-[[5-chloro-1-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 220, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 14 %).
    F = 223°C.
    • Exemple 222 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXX, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 37 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSOd6) δ : 8,20 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,32 (dd, 1H) ; 7,14 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 4,77 (s, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,48 (s, 3H) ; 1,37 (s, 6H).
    • Exemple 223 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 222, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 23 %).
    F = 200°C.
    • Exemple 224 Acide 2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
    F = 131°C.
    • Exemple 225 Acide 2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 224, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %).
    F = 172°C.
    • Exemple 226 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 91 %).
    1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ : 8,41 (d, 1H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 4,87 (s, 2H) ; 4,30 (m, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 1,47 (s, 6H).
    • Exemple 227 Acide 2-[[5-chloro-1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 226, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 59 %).
    F = 213°C.
    • Exemple 228 Acide 2-[[5-chloro-1-(2,3-dihydro-5-benzofuranesulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 99 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,40 (d, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 7,83 (dd, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 6,93 (d, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 4,89 (s, 2H) ; 4,62 (t, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,20 (t, 2H) ; 1,47 (s, 6H).
    • Exemple 229 Acide 2-[[5-chloro-1-(2,3-dihydro-5-benzofuranesulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 228, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 26 %).
    F = 169°C.
    • Exemple 230 Acide 2-[[5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 99 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,40 (d, 1H) 7,64 (s, 2H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 6,89 (s, 1H) ; 4,90 (s, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,31 (s, 6H) ; 1,45 (s, 6H).
    • Exemple 231 Acide 2-[[5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 230, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %).
    F = 154°C.
    • Exemple 232 Acide 2-[[5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 99 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,44 (d, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 6,98 (d, 1H) ; 6,82 (m, 2H) ; 4,87 (s, 2H) ; 4,25 (t, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,26 (t, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,45 (s 6H).
    • Exemple 233 Acide 2-[[5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 232, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 37 %).
    F = 229°C.
    • Exemple 234 Acide (2S)-2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
    • a)- Ester éthylique de l'acide (2S)-2-(2-propynyloxy)propanoïque : ce composé est obtenu, avec un rendement de 24 %, par réaction du bromure de propargyle sur l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)-lactique préalablement sodé par l'hydrure de sodium dans le THF (liquide incolore ; Eb = 70-73°C sous 13 hPa).
    • b)- En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu au a) ci-dessus, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 19 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,42 (d, 1H) ; 8,02 (d, 2H) ; 7,74 (m, 1H) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,43 (d, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 5,04 (d, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 4,23 (q, 1H) ; 4,12 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,16 (t, 3H) Exemple 235 Acide (2S)-2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 234, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 33 %).
    F = 154°C.
    [α]D = -50 ° (c = 0,39 ; MeOH).
    • Exemple 236 Acide (2R)-2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ de l'ester méthylique de l'acide (R)-(+)-lactique, on obtient
    • a)- Ester méthylique de l'acide (2R)-2-(2-propynyloxy)propanoïque : (liquide incolore ; Eb = 81-88°C sous pression atmosphérique).
    • b)- Le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 73 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,42 (d, 1H) ; 8,01 (dd, 2H) ; 7,73 (m, 1H) ; 7,63 (m, 2H) ; 7,43 (d, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 5,05 (d, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 4,26 (q, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H). Exemple 237 Acide (2R)-2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 236, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %).
    F = 150°C.
    [α]D = +50 ° (c = 0,375 ; MeOH).
    • Exemple 238 Acide (2S)-2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 91 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,63 (d, 1H) ; 8,06 (dd, 2H) ; 7,84 (d, 1H) ; 7,74 (m, 1 H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,12 (s, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 4,97 (d, 1H) ; 4,26 (q, 1H) ; 4,15 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,18 (t, 3H).
    • Exemple 239 Acide (2S)-2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 238, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 60 %).
    F = 142°C.
    [α]D = -46 ° (c = 0,52 ; MeOH).
    • Exemple 240 Acide (2R)-2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 236, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 88 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,63 (d, 1H) ; 8,06 (d, 2H) ; 7,83 (d, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 7,62 (t, 2H) ; 7,13 (s, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 4,96 (d, 1H) ; 4,28 (q, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H).
    • Exemple 241 Acide (2R)-2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 240, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 78 %).
    F = 140°C.
    [α]D = +39 ° (c = 0,39 ; MeOH).
    • Exemple 242 Acide 5-méthyl-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoique, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 56 %).
    F = 98-115°C.
    • Exemple 243 Acide 5-méthyl-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 242, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 21 %).
    F = 88-92°C.
    • Exemple 244 Acide 5-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %).
    F = 145-150°C.
    • Exemple 245 Acide 5-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 244, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 75 %).
    F = 136-139°C.
    • Exemple 246 Acide 5-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparationXL, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 86 %).
    F = 113-114°C.
    • Exemple 247 Acide 5-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 246, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 34 %).
    F = 190-198°C.
    • Exemple 248 Acide 5-méthyl-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 242, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 92 %).
    F = 91-94°C.
    • Exemple 249 Acide 5-méthyl-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 248, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %).
    F = 172-180°C.
    • Exemple 250 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-méthyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 248, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 76 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 9,65 (s, 1H) ; 8,97 (d, 1H) ; 8,29 (d, 1H) ; 8,20 (d, 1H) ; 7,85 (dd, 1H) ; 7,17 (d, 1H) ; 6,66 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,41 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).
    • Exemple 251 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-méthyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 250, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide violet (rendement = 14 %).
    F = 67-70°C.
    • Exemple 252 Acide 5-chloro-1-(3-pyridinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 248, au départ du composé obtenu selon la préparation XLII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
    F = 119°C.
    • Exemple 253 Acide 5-chloro-1-(3-pyridinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 252, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %).
    F = 181°C.
    • Exemple 254 Acide 5-chloro-1-(6-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 248, au départ du composé obtenu selon la préparation XLIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 72 %).
    F = 133-141°C.
    • Exemple 255 Acide 5-chloro-1-(6-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 254, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %).
    F = 153-162°C.
    • Exemple 256 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide heptynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).
    F = 73°C.
    • Exemple 257 Acide 5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 256, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 69 %).
    F = 113°C.
    • Exemple 258 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 256, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 84 %).
    F = 126°C.
    • Exemple 259 Acide 5-chloro-1-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 258, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
    F = 160°C.
    • Exemple 260 Acide 5-chloro-α,α-diméthyl-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque,
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'acide 2,2-diméthylhexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 14 %).
    F = 197°C.
    • Exemple 261 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-α,α-diméthyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'acide 2,2-diméthylhexynoïque et du composé obtenu selon la préparation XLIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 8 %).
    F = 210°C.
    • Exemple 262 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On prépare une solution de 0,263 g (0,92 mM) du composé obtenu selon la préparation XLV dans 10 ml de DMF et on ajoute à 0°C, 73 mg (1,8 mM) d'hydrure de sodium en suspension à 60 % dans l'huile. Le mélange est agité pendant 15 mn à 0°C, puis on ajoute 0,302 g (1,4 mM) de chlorure de 4-(1-méthyléthyl)benzènesulfonamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 60 heures à température ambiante puis versé sur un mélange de glace pilée et de chlorure d'ammonium, et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 93 %).
    F = 78°C.
    • Exemple 263 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 262, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert clair (rendement = 50 %).
    F = 144°C.
    • Exemple 264 Acide 1-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 262, au départ de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %).
    F = 97°C.
    • Exemple 265 Acide 1-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 264, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert clair (rendement = 37 %).
    F = 176°C.
    • Exemple 266 Acide 1-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 262, au départ de chlorure de 2-chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 71 %).
    F = 88°C.
    • Exemple 267 Acide 1-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 266, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert clair (rendement = 50 %).
    F = 171°C.
    • Exemple 268 Acide 1-[[(3-(trifluorométhoxy)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 262, au départ de chlorure de 3-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide ocre (rendement = 88 %).
    F = 72°C.
    • Exemple 269 Acide 1-[[(3-(trifluorométhoxy)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 268, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %).
    F = 164°C.
    • Exemple 270 Acide 1-[(4-bromophényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-bromobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%).
    F = 102 °C.
    • Exemple 271 Acide 5-chloro-1-[[4-(4-morpholinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On place dans un tube réacteur adapté au chauffage par micro-ondes, en maintenant sous atmosphère d'argon, 1,5 mg de tris(benzylidèneacétone)-dipalladium, 2 mg de di(t-butyl)([1,1'-biphényl]2-yl)phosphine, 48 mg (0,22 mM) de phosphate de potassium, 75 mg ( 0,159 mM) du composé obtenu selon l'exemple 270 et 0,16 ml de DME. Ces composés sont mélangés et on ajoute 17 mg (0,19 mM) de morpholine et 0,32 ml de DME. Ce mélange réactionnel est chauffé sous micro ondes à 110 °C pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (en gradient de 9/1 à 8/2 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80%).
    F = 110°C.
    • Exemple 272 Acide 5-chloro-1-[[4-(4-morpholinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 271, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
    F = 176°C.
    • Exemple 273 Acide 5-chloro-1-[[4-(1-pyrrolidinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 271, au départ de pyrrolidine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %).
    F= 121°C.
    • Exemple 274 Acide 5-chloro-1-[[4-(1-pyrrolidinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 273, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
    F = 88 °C.
    • Exemple 275 Acide 5-chloro-1-[[4-(diméthylamino)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 271, au départ de diméthylamine en solution 2N dans le THF, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %).
    F = 188°C.
    • Exemple 276 Acide 5-chloro-1-[[4-(diméthylamino)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 275, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
    F = 76°C.
    • Exemple 277 Acide 5-chloro-1-[(3-bromophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V et du chlorure de 3-bromobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%).
    F = 109°C.
    • Exemple 278 Acide 5-chloro-1-[[3-(diméthylamino)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 275, au départ de diméthylamine en solution 2N dans le THF et du dérivé bromé obtenu selon l'exemple 277, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 6 %).
    F = 96-97°C.
    • Exemple 279 Acide 5-chloro-1-[(4-iodophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-iodobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %).
    F = 117-118°C.
    • Exemple 280 Acide 5-chloro-1-[[4-(2-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • Dans un tube-réacteur adapté pour chauffage sous micro-ondes, on prépare une solution de 249 mg (0,48 mM) du composé obtenu selon l'exemple 279 dans 2,5 ml de toluène et on ajoute 110 mg (0,096 mM) de tetrakis-(triphényl)phosphine, puis 0,15 ml de 2-(tributylstannyl)thiazole et 0,4 ml de N-méthylpyrrolidinone. Le mélange est ensuite chauffé à 100 °C par micro-ondes pendant 1 heure et 30 mn. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et extrait par de l'éther diéthylique. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange éther de pétrole/éther diéthylique (6/4 ; v/v). Le composé purifié est cristallisé dans un mélange éther diéthylique et éther de pétrole. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 57 %).
    F = 101 °C.
    • Exemple 281 Acide 5-chloro-1-[[4-(2-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 280, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44 %).
    F = 214-215°C.
    • Exemple 282 Acide 5-chloro-1-[[3-(2-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 280, au départ du dérivé bromé obtenu selon l'exemple 277, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %).
    F = 82-86°C.
    • Exemple 283 Acide 5-chloro-1-[[3-(2-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 282, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %).
    F = 187-188°C.
    • Exemple 284 Acide 5-chloro-1-[[3-(5-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 282, au départ du dérivé bromé obtenu selon l'exemple 277 et du 5-(tributylstannyl)thiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
    F = 147-148°C.
    • Exemple 285 Acide 5-chloro-1-[[3-(5-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 284; on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45 %).
    F = 157-160°C.
    • Exemple 286 Acide 5-chloro-1-[[3-(4-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 282, au départ du dérivé bromé obtenu selon l'exemple 277 et du 4-(tributylstannyl)thiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).
    F = 147-148°C.
    • Exemple 287 Acide 5-chloro-1-[[3-(4-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 286, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 4 %).
    F = 185-186 °C.
    • Exemple 288 Acide 5-chloro-1-[[4-(2-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 280, au départ du dérivé bromé obtenu selon l'exemple 270 et de la 2-(tributylstannyl)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 61 %).
    F = 123-124°C.
    • Exemple 289 Acide 5-chloro-1-[[4-(2-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 288, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %).
    F = 214-215°C.
    • Exemple 290 Acide 5-chloro-1-[[4-(3-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • Dans un tube-réacteur adapté pour chauffage sous micro-ondes, on prépare un mélange de 300 mg (0,63 mM) du composé obtenu selon l'exemple 270, 98 mg (0,80 mM) d'acide 3-pyridineboronique, 0,9 ml d'une solution 2M de carbonate de potassium dans 5 ml de DME et on ajoute 6 mg de PdCl2dppf. Le mélange est ensuite chauffé à 120°C par micro-ondes pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 37 %).
    1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ : 8,90 (d, 1H) ; 8,63 (dd, 1H) ; 8,47 (d, 1H) ; 8,11 (m, 1H) ; 7,97 (m, 4H) ; 7,51 (m, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ; 6,79 (s, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,46 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).
    • Exemple 291 Acide 5-chloro-1-[[4-(3-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 290, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %).
    F = 141 °C.
    • Exemple 292 Acide 5-chloro-1-[[4-(4-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 290, au départ de l'acide 4-pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 70 %).
    F = 215°C.
    • Exemple 293 Acide 5-chloro-1-[[4-(4-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 292, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %).
    F = 174°C.
    • Exemple 294 Acide 5-chloro-1-[(4-fluoro-3-nitrophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 %).
    F = 129-131°C.
    • Exemple 295 Acide 1-[(5-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On prépare une solution de 0,21 g (0,46 mM) du composé obtenu selon l'exemple 294 dans 2 ml de pyridine et on ajoute, à température ambiante, 0,323 g (4,37 mM) d'hydrogénosulfure de sodium monohydraté en suspension dans 2 ml d'éthylèneglycol, puis 1 ml de pyridine. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante, puis versé sur un mélange d'eau et de glace. Le mélange est amené à pH 2 par ajout d'acide chlorhydrique dilué et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10 puis 75/25 ; v/v). On obtient ainsi 160 mg de l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-1-[(4-mercapto-3-nitrophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque (huile jaune). Ce composé est remis en solution dans 4 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 99 mg (1,7 mM) de fer en poudre. Le mélange réactionnel est agité à 70 °C pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et à nouveau extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, par une solution de carbonate de sodium, puis par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 150 mg de l'ester méthylique de l'acide 1-[(3-amino-4-mercaptophényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque (mousse orange, non purifié). Ce produit est repris dans 3 ml d'acide formique et on ajoute sous agitation, 80 mg de poudre de zinc. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 100°C, puis refroidi et versé sur de l'eau. Cette phase aqueuse est amenée à pH 4 par ajout d'une solution de soude N et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution de bicarbonate de sodium, par une solution de soude N, puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 80/20 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 47 %).
    1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ : 9,62 (s, 1H) ; 8,61 (s, 1H) ; 8,53 (d, 1H) ; 8,44 (d, 1H) ; 7,90 (dd, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,13 (t, 2H) ; 2,46 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).
    • Exemple 296 Acide 5-chloro-1-[(5-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 295, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 24 %).
    F = 202-206°C.
    • Exemple 297 Acide 1-[(4-amino-3-nitrophényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On prépare un mélange de 400 mg (0,874 mM) du composé obtenu selon l'exemple 294 dans 4 ml de dioxanne et on ajoute doucement, sous agitation, 0,31 ml d'ammoniaque à 32 %. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant une heure, à température ambiante, puis on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient 375 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 95 %).
    F = 154-156 °C.
    • Exemple 298 Acide 5-chloro-1-[(3,4-diaminophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On prépare une solution de 365 mg (0,806 mM) du composé obtenu selon l'exemple 297 dans 5 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 225 mg (4,03 mM) de fer en poudre. Le mélange réactionnel est agité à 70°C pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et à nouveau extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, par une solution de carbonate de sodium, puis par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 313 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 92 %).
    F = 162-164°C.
    • Exemple 299 Acide 1-[(6-benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On prépare un mélange de 150 mg (0,355 mM) du composé obtenu selon l'exemple 298 dans 1,25 ml d'acétonitrile et on ajoute, sous agitation, 0,11 ml (0,95 mM) de glyoxal. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 14 heures, à 50°C, puis concentré sous pression réduite et repris dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 80/20 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 58 %).
    1H RMN (250 MHz, DMSO) δ : 9,12 (m, 2H) ; 8,65 (d, 1H) ; 8,53 (d, 1H) ; 8,28 (d, 1H) ; 8,09 (dd, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,12 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,98 (quin, 2H).
    • Exemple 300 Acide 1-[(6-benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 299, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %).
    F = 103-106°C.
    • Exemple 301 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 104, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 37 %).
    F = 190°C.
    • Exemple 302 Acide 5-chloro-1-[(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-propanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert (rendement = 19 %).
    F = 79°C.
    • Exemple 303 Acide 1-[(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XLVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 70 %).
    F = 112°C.
    • Exemple 304 Acide 1-[(5-benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • On prépare une solution de 253 mg (0,56 mM) du composé obtenu selon l'exemple 303 dans 17 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 364 mg (5,6 mM) de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est agité à doux reflux pendant 7 heures puis refroidi et filtré sur filtre Whatman. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide jaune obtenu (ester méthylique de l'acide 5-chloro-1-[(2,3-diaminophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque) est repris dans 25 ml de méthanol et on ajoute 242 mg (1,7 mM) de glyoxal, 0,025 ml d'acide acétique et 46 mg (0,56 mM) d'acétate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures et 30 mn, puis refroidi et dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 73 %).
    F = 71 °C.
    • Exemple 305 Acide 1-[(5-benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 304, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 %).
    F = 74°C.
    • Exemple 306 Acide 1-[(4-bromo-2-chlorophényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 277, au départ du chlorure de 4-bromo-2-chlorobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 87 %).
    1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ : 8,17 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,60 (dd, 1H) ; 7, 18 (d, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,89 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,02 (quin, 2H).
    • Exemple 307 Acide 1-[[2-chloro-4-(diméthylamino)phényl]sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 275, au départ du composé obtenu selon l'exemple 306, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 36 %).
    F = 123-124°C.
    • Exemple 308 Acide 1-[[2-chloro-4-(diméthylamino)phényl]sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 307, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
    F = 208°C.
    • Exemple 309 Acide 1-[(2-chloro-4-méthylphényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque, méthyl ester
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 277, au départ du chlorure de 2-chloro-4-méthylbenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %).
    F = 88-89°C.
    • Exemple 310 Acide 1-[(2-chloro-4-méthylphényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridine-2-butanoïque
  • En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 309, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
    F = 168-169°C.
  • Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant: TABLEAU I
    Figure imgb0016
    Ex R1 X(*) ls R3 R4 n Ar R
    1 5-Cl H H 1
    Figure imgb0017
         		CH3
    2 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0018
         		H
    3 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0019
         		CH3
    4 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0020
         		H
    5 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0021
         		C2H5
    6 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0022
         		H
    7 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0023
         		CH3
    8 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0024
         		H
    9 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0025
         		CH3
    10 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0026
         		H
    11 5-Cl ls CH3 CH3 1
    Figure imgb0027
         		CH3
    12 5-Cl ls CH3 CH3 1
    Figure imgb0028
         		H
    13 5-CF3 O CH3 H 1
    Figure imgb0029
         		C2H5
    14 5-CF3 O CH3 H 1
    Figure imgb0030
         		H
    15 5-CF3 O CH3 CH3 1
    Figure imgb0031
         		CH3
    16 5-CF3 O CH3 CH3 1
    Figure imgb0032
         		H
    17 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0033
         		CH3
    18 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0034
         		H
    19 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0035
         		CH3
    20 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0036
         		H
    21 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0037
         		CH3
    22 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0038
         		H
    23 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0039
         		CH3
    24 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0040
         		H
    25 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0041
         		CH3
    26 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0042
         		H
    27 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0043
         		CH3
    28 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0044
         		H
    29 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0045
         		CH3
    30 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0046
         		H
    31 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0047
         		CH3
    32 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0048
         		H
    33 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0049
         		CH3
    34 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0050
         		H
    35 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0051
         		CH3
    36 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0052
         		H
    37 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0053
         		Na
    38 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0054
         		C2H5
    39 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0055
         		H
    40 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0056
         		C2H5
    41 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0057
         		H
    42 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0058
         		CH3
    43 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0059
         		H
    44 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0060
         		C2H5
    45 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0061
         		H
    46 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0062
         		C2H5
    47 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0063
         		H
    48 5-CF3 O CH3 CH3 1
    Figure imgb0064
         		CH3
    49 5-CF3 O CH3 CH3 1
    Figure imgb0065
         		H
    50 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0066
         		C2H5
    51 5-Cl O CH3 H 1
    Figure imgb0067
         		H
    52 5-CF3 O CH3 H 1
    Figure imgb0068
         		C2H5
    53 5-CF3 O CH3 H 1
    Figure imgb0069
         		H
    54 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0070
         		CH3
    55 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0071
         		H
    56 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0072
         		CH3
    57 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0073
         		H
    58 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0074
         		CH3
    59 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0075
         		H
    60 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0076
         		CH3
    61 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0077
         		H
    62 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0078
         		CH3
    63 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0079
         		H
    64 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0080
         		CH3
    65 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0081
         		H
    66 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0082
         		CH3
    67 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0083
         		H
    68 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0084
         		CH3
    69 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0085
         		H
    70 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0086
         		CH3
    71 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0087
         		H
    72 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0088
         		CH3
    73 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0089
         		H
    74 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0090
         		CH3
    75 5-CF3 ls H H 1
    Figure imgb0091
         		H
    76 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0092
         		CH3
    77 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0093
         		H
    78 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0094
         		CH3
    79 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0095
         		H
    80 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0096
         		CH3
    81 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0097
         		H
    82 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0098
         		CH3
    83 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0099
         		H
    84 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0100
         		CH3
    85 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0101
         		H
    86 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0102
         		CH3
    87 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0103
         		H
    88 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0104
         		CH3
    89 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0105
         		H
    90 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0106
         		CH3
    91 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0107
         		H
    92 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0108
         		CH3
    93 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0109
         		H
    94 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0110
         		CH3
    95 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0111
         		H
    96 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0112
         		CH3
    97 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0113
         		H
    98 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0114
         		CH3
    99 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0115
         		H
    100 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0116
         		CH3
    101 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0117
         		H
    102 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0118
         		CH3
    103 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0119
         		H
    104 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0120
         		CH3
    105 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0121
         		H
    106 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0122
         		CH3
    107 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0123
         		H
    108 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0124
         		CH3
    109 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0125
         		H
    110 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0126
         		CH3
    111 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0127
         		H
    112 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0128
         		CH3
    113 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0129
         		H
    114 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0130
         		CH3
    115 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0131
         		H
    116 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0132
         		CH3
    117 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0133
         		H
    118 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0134
         		CH3
    119 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0135
         		H
    120 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0136
         		CH3
    121 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0137
         		H
    122 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0138
         		CH3
    123 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0139
         		H
    124 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0140
         		CH3
    125 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0141
         		H
    126 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0142
         		CH3
    127 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0143
         		H
    128 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0144
         		CH3
    129 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0145
         		H
    130 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0146
         		CH3
    131 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0147
         		H
    132 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0148
         		CH3
    133 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0149
         		H
    134 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0150
         		CH3
    135 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0151
         		H
    136 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0152
         		CH3
    137 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0153
         		H
    138 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0154
         		CH3
    139 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0155
         		H
    140 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0156
         		CH3
    141 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0157
         		H
    142 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0158
         		CH3
    143 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0159
         		H
    144 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0160
         		CH3
    145 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0161
         		H
    146 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0162
         		CH3
    147 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0163
         		H
    148 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0164
         		CH3
    149 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0165
         		H
    150 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0166
         		CH3
    151 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0167
         		H
    152 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0168
         		CH3
    153 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0169
         		H
    154 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0170
         		CH3
    155 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0171
         		H
    156 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0172
         		CH3
    157 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0173
         		H
    158 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0174
         		CH3
    159 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0175
         		H
    160 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0176
         		CH3
    161 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0177
         		H
    162 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0178
         		CH3
    163 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0179
         		H
    164 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0180
         		CH3
    165 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0181
         		H
    166 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0182
         		CH3
    167 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0183
         		H
    168 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0184
         		CH3
    169 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0185
         		H
    170 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0186
         		CH3
    171 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0187
         		H
    172 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0188
         		CH3
    173 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0189
         		H
    174 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0190
         		CH3
    175 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0191
         		H
    176 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0192
         		CH3
    177 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0193
         		H
    178 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0194
         		CH3
    179 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0195
         		H
    180 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0196
         		CH3
    181 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0197
         		H
    182 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0198
         		CH3
    183 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0199
         		H
    184 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0200
         		CH3
    185 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0201
         		H
    186 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0202
         		CH3
    187 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0203
         		H
    188 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0204
         		CH3
    189 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0205
         		H
    190 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0206
         		CH3
    191 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0207
         		H
    192 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0208
         		CH3
    193 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0209
         		H
    194 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0210
         		CH3
    195 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0211
         		H
    196 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0212
         		CH3
    197 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0213
         		H
    198 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0214
         		CH3
    199 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0215
         		H
    200 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0216
         		CH3
    201 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0217
         		H
    202 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0218
         		CH3
    203 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0219
         		H
    204 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0220
         		CH3
    205 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0221
         		H
    206 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0222
         		CH3
    207 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0223
         		H
    208 5-Cl ls H H 3
    Figure imgb0224
         		CH3
    209 5-Cl ls H H 3
    Figure imgb0225
         		H
    210 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0226
         		CH3
    211 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0227
         		H
    212 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0228
         		CH3
    213 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0229
         		H
    214 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0230
         		CH3
    215 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0231
         		H
    216 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0232
         		CH3
    217 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0233
         		H
    218 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0234
         		CH3
    219 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0235
         		H
    220 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0236
         		CH3
    221 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0237
         		H
    222 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0238
         		CH3
    223 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0239
         		H
    224 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0240
         		CH3
    225 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0241
         		H
    226 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0242
         		CH3
    227 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0243
         		H
    228 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0244
         		CH3
    229 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0245
         		H
    230 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0246
         		CH3
    231 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0247
         		H
    232 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0248
         		CH3
    233 5-Cl O CH3 CH3 1
    Figure imgb0249
         		H
    234 5-Cl O CH3 (S) H 1
    Figure imgb0250
         		C2H5
    235 5-Cl O CH3 (S) H 1
    Figure imgb0251
         		H
    236 5-Cl O CH3 (R) H 1
    Figure imgb0252
         		CH3
    237 5-Cl O CH3 (R) H 1
    Figure imgb0253
         		H
    238 5-CF3 O CH3 (S) H 1
    Figure imgb0254
         		C2H5
    239 5-CF3 O CH3 (S) H 1
    Figure imgb0255
         		H
    240 5-CF3 O CH3 (R) H 1
    Figure imgb0256
         		CH3
    241 5-CF3 O CH3 (R) H 1
    Figure imgb0257
         		H
    242 5-CH3 ls H H 1
    Figure imgb0258
         		CH3
    243 5-CH3 ls H H 1
    Figure imgb0259
         		H
    244 5-OMe ls H H 1
    Figure imgb0260
         		CH3
    245 5-OMe ls H H 1
    Figure imgb0261
         		H
    246 5-OMe ls H H 2
    Figure imgb0262
         		CH3
    247 5-OMe ls H H 2
    Figure imgb0263
         		H
    248 5-CH3 ls H H 2
    Figure imgb0264
         		CH3
    249 5-CH3 ls H H 2
    Figure imgb0265
         		H
    250 5-CH3 ls H H 2
    Figure imgb0266
         		CH3
    251 5-CH3 ls H H 2
    Figure imgb0267
         		H
    252 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0268
         		CH3
    253 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0269
         		H
    254 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0270
         		CH3 H
    255 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0271
    256 5-Cl ls H H 3
    Figure imgb0272
         		CH3
    257 5-Cl ls H H 3
    Figure imgb0273
         		H
    258 5-Cl ls H H 3
    Figure imgb0274
         		CH3
    259 5-Cl ls H H 3
    Figure imgb0275
         		H
    260 5-Cl ls CH3 CH3 2
    Figure imgb0276
         		H
    261 5-Cl ls CH3 CH3 2
    Figure imgb0277
         		H
    262 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0278
         		CH3
    263 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0279
         		H
    264 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0280
         		CH3
    265 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0281
         		H
    266 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0282
         		CH3
    267 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0283
         		H
    268 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0284
         		CH3
    269 5-CF3 ls H H 2
    Figure imgb0285
         		H
    270 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0286
         		CH3
    271 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0287
         		CH3
    272 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0288
         		H
    273 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0289
         		CH3
    274 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0290
         		H
    275 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0291
         		CH3
    276 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0292
         		H
    277 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0293
         		CH3
    278 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0294
         		CH3
    279 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0295
         		CH3
    280 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0296
         		CH3
    281 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0297
         		H
    282 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0298
         		CH3
    283 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0299
         		H
    284 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0300
         		CH3
    285 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0301
         		H
    286 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0302
         		CH3
    287 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0303
         		H
    288 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0304
         		CH3
    289 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0305
         		H
    290 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0306
         		CH3
    291 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0307
         		H
    292 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0308
         		CH3
    293 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0309
         		H
    294 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0310
         		CH3
    295 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0311
         		CH3
    296 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0312
         		H
    297 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0313
         		CH3
    298 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0314
         		CH3
    299 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0315
         		CH3
    300 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0316
         		H
    301 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0317
         		H
    302 5-Cl ls H H 1
    Figure imgb0318
         		H
    303 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0319
         		CH3
    304 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0320
         		CH3
    305 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0321
         		H
    306 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0322
         		CH3
    307 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0323
         		CH3
    308 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0324
         		H
    309 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0325
         		CH3
    310 5-Cl ls H H 2
    Figure imgb0326
         		H
    * « ls » signifie : liaison simple et Ac représente le groupe acétyle
    • Activité pharmacologique
  • Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies. Dans un premier temps, on a mesuré l'aptitude des composés à se comporter en activateur des récepteurs nucléaires PPAR.
  • Un test de transactivation est utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 sont transfectées avec un plasmide exprimant une chimère d'un récepteur murin ou humain PPAR-Gal4 (récepteur PPARα-Gal4 ou PPARδ-Gal4 ou PPARγ-Gal4) et d'un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3 TK Luc. Les transfections sont réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI).
  • Les cellules transfectées sont distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures.
  • Au temps 24 heures le milieu de culture est changé. Les produits à tester sont ajoutés (concentration finale comprise entre 10-4 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase est mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide fénofibrique à 10-5 M (PPARα agoniste), le GW501516 à 10-8 M (PPARδ agoniste) et la rosiglitazone à 10-6 M (PPARγ agoniste) sont utilisés comme références.
  • Les résultats sont exprimés en taux d'induction (nombre de fois) comparativement au niveau basal en pourcentage d'activité de la référence adéquate (référence = 100 %). Les courbes effet-concentration et les EC50 sont calculées à l'aide du logiciel Assay Explorer (MDL).
  • Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 319 % (PPARα), 151 % (PPARδ) et 114 % (PPARγ). Les composés selon l'invention présentent une EC 50 comprise entre 4 nM et 1500 nM.
  • Une seconde série de tests a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de confirmer l'activité déduite de leur affinité pour les récepteurs précédemment cités. Ce test consiste en une mesure de la β-oxydation sur cellules d'origine hépatique humaine HuH7 et cellules d'origine musculaire murine C2C12 après différenciation en myotubes.
  • Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Pétri comportant un puits central. Les produits sont ajoutés dans le milieu de culture et incubés pendant 48 heures à différentes concentrations. Après 22 heures d'incubation, de l'oléate radiomarqué au C14 (oléate 1-C14) est ajouté dans le milieu de culture. La réaction de β-oxydation est arrêtée 2 heures plus tard par addition d'acide perchlorique à 40 %.
  • Le CO2 dégagé au cours de l'oxydation de l'oléate est piégé par une solution de KOH puis compté.
  • Chaque essai est réalisé trois fois.
  • Les résultats sont exprimés en % de variation par rapport aux boîtes contrôles (boîtes sans composés).
  • Suivant cet essai, les composés selon l'invention augmentent la β-oxydation jusqu'à + 145 % à une concentration de 10 µM sur cellules HuH7. La β-oxydation est également augmentée de 70 % en présence, par exemple, du composé selon l'exemple 10 utilisé à une concentration de 10 µM lors d'un essai sur cellules C2C12.
  • Certains composés selon l'invention ont été testés sur un modèle de souris db/db afin de confirmer leur potentiel de principe actif. Le protocole de l'essai est le suivant :
  • Des souris mâles C57BL/Ks-db homozygotes (souris db/db), âgées de 11-13 semaines à l'initiation des études, sont réparties par groupe de 9-10 animaux. Les produits sont administrés par voie orale, 1 fois par jour pendant 5 jours. Un groupe de souris reçoit le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 0,5 ou 1 %). Un prélèvement sanguin est réalisé au sinus rétro-orbitaire avant traitement et 4 heures après le dernier gavage.
  • Après centrifugation, le sérum est collecté et les taux de cholestérol, triglycérides et glucose sont mesurés à l'aide d'un analyseur multiparamétrique avec des kits commerciaux.
  • Les résultats sont exprimés en % de variation au jour final par rapport au groupe témoin. A titre d'exemple, quelques résultats obtenus avec les composés selon l'invention sont reportés dans le tableau suivant, en comparaison avec le fénofibrate ou la rosiglitazone :
    • Activité pharmacologique
  • Composé Dose (mg/kg) Glucose Triglycérides Cholestérol
    Fénofibrate 100 -9 -7 +32
    Rosiglitazone 3 -41 -52 -30
    Ex 2 10 -36 -32 +41
    Ex 20 10 -72 -65 +13
    Ex 4 10 -57 -45 +4
    Ex 293 10 -24 -15 +16
    Ex 259 10 -51 -16 +32
  • Ces résultats, qui sont en accord avec les modifications attendues d'activateurs des récepteurs nucléaires PPAR, confirment l'intérêt des composés selon l'invention pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments à usage humain destinés à la prévention ou au traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies, de l'obésité et, d'une façon plus générale, au rétablissement de paramètres normaux lors d'une perturbation du métabolisme lipidique et glucidique. Les composés selon l'invention trouvent encore leur utilité dans le cas du traitement de la dysfonction endothéliale, de maladies inflammatoires ou de neurodégénérescences.
  • L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention.
  • Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.
  • De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.

Claims (10)

  1. Nouveau dérivé de pyrrolopyridine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
    i) les composés de formule :
    Figure imgb0327
     dans laquelle :
    R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C4 ou un groupe CF3,
    R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
    R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,
    n= 1, 2 ou 3,
    X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,
    Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle,
    ii) leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, quinolinyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle.
  3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle.
  4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
  5. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter les hypertriglycéridémies, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'insulino-résistance, le diabète et l'obésité.
  6. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter la dysfonction endothéliale.
  7. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies inflammatoires et des neurodégénérescences comme notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson.
  8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 en tant que substance active.
  9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
    a) effectuer une réaction d'halogénation, préférentiellement une iodation, d'une aminopyridine de formule
    Figure imgb0328
     dans laquelle :
    R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor de brome ou de chlore ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou trifluorométhyle, à l'aide d'un agent halogénant, tel que par exemple l'iode en présence de sulfate d'argent ou le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium, dans un solvant, à température ambiante, pendant 5 à 24 heures pour obtenir le composé de formule
    Figure imgb0329
    dans laquelle :
    R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    b) faire réagir selon la réaction dite de SONOGASHIRA, le composé de formule III avec un dérivé acétylénique de formule
    Figure imgb0330
     dans laquelle :
    n = 1, 2 ou 3 ;
    R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
    R représente un groupe alkyle en C1-C3 ;
    X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ;
    en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium, tel que par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)palladium ou le dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique, dans un solvant, à une température comprise entre 0 et 60°C pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule
    Figure imgb0331
    dans laquelle :
    R1, R2, n, X, R3, R4 et R conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule
    Figure imgb0332
     dans laquelle :
    Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle,
    en présence de pyridine, éventuellement dans un solvant, à température ambiante, pendant 10 à 120 mn, pour obtenir le composé de formule
    Figure imgb0333
    dans laquelle :
    R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    d) effectuer une cyclisation du composé de formule VII, par exemple par action de l'acétate de cuivre II, dans un solvant, à une température proche de la température de reflux du solvant, pendant 4 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule
    Figure imgb0334
     dans laquelle :
    R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    e) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre :
    Figure imgb0335
  10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
    a) faire réagir le composé de formule (III)
    Figure imgb0336
     dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou trifluorométhyle,
    avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule
    Figure imgb0337
     dans laquelle :
    Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle,
    dans un solvant, à température ambiante et pendant 1 à 12 heures, pour obtenir le composé de formule (VIII)
    Figure imgb0338
    dans laquelle :
    R1, R2 et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule
    Figure imgb0339
     dans laquelle :
    n= 1, 2 ou 3 ;
    R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
    R représente un groupe alkyle en C1-C3 ;
    X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ;
    dans des conditions analogues à celles décrites pour l'étape b) du procédé selon la revendication 9,
    pour obtenir le composé de formule
    Figure imgb0340
     dans laquelle R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;
    c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre :
    Figure imgb0341
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