EP1869013A1 - Substituierte chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

Substituierte chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

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Publication number
EP1869013A1
EP1869013A1 EP06742670A EP06742670A EP1869013A1 EP 1869013 A1 EP1869013 A1 EP 1869013A1 EP 06742670 A EP06742670 A EP 06742670A EP 06742670 A EP06742670 A EP 06742670A EP 1869013 A1 EP1869013 A1 EP 1869013A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
hydroxy
groups
trifluoromethyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742670A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP1869013A1 publication Critical patent/EP1869013A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted chroman derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Open-chain nonsteroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639, WO 03/082827 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-Ci 0) - alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (CrCio) -alkylthio group, a (CrC 5) - Perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, or a
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, or a (C 1 -C 10) -alkoxy group, an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
  • Halogen atoms and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
  • Halogen atoms hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, (CrC 5 ) perfluoroalkyl groups, nitro groups, thiol groups, sulfoxyl groups, sulfonic acid groups, sulfonamide groups,
  • Sulfonimine groups cyano groups or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, and exomethylene-substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2
  • R 3a is a hydrogen atom, a cyano group or an optionally substituted (C 1 -C 5) ) Alkyl group;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 6a independently represent a hydrogen atom, a
  • Halogen atom a hydroxy group, an -NR 9 R 9a group, an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (CrCi 0 ) - alkoxy group or a (CrCi 0 ) -alkylthio group,
  • R 9 and R 9a are each independently a hydrogen atom, a (CrC 5 ) -
  • R 10 is a (CrCi O ) alkyl group or a - (CO) - (CrCi 0 ) alkyl group
  • R 13 is a hydrogen atom or a (CrC 5 ) Alkyl group means
  • R 14 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group
  • the present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) as described herein.
  • compositions comprising one or more compounds of the general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical carriers or excipients.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the general formula (II).
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives.
  • Preferred are alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms.
  • a methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • the above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , (CrC 5 ) alkoxy groups, halogen atoms, -NR 9 R 9a , a partially or fully fluorinated (CrC 3 ) alkyl group.
  • the alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups.
  • a particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
  • substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
  • a partially or completely fluorinated alkyl group for example, the following partially or fully fluorinated groups are contemplated: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl , Pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group.
  • the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl group.
  • the reagents used during the Synthesis optionally used are commercially available, or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art, or published syntheses can be applied anaiog.
  • alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • CrC 5 - and Ci-C 3 -, CrC 8 -, and CrCi 0 -Alkoxy phenomenon are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • CrC 5 alkylthio groups are preferred.
  • a methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
  • alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general.
  • Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano.
  • the substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 J 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 H 11 .
  • the (C 3 -C 7) cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (CrC 5) alkyl, (C r C 5) alkoxy, -NR 9 R 9a groups, - COOR 13 groups, -CHO, cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, Cylopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • alkylidene or Exoalkylidenoli is a group having 1 to 10 Kohenstoffatomen to understand, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain).
  • Preference is given to (C 1 -C 5 ) - and (CrC 3 ) alkylidene, particular preference is given to exomethylene.
  • the heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
  • Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups are, for example, substituents from the following group: optionally substituted C 1 -C 5 -alkyl group, hydroxy, (C 1 -C 5 ) -alkoxy, -NR 9 R 9a , halogen, cyano, -COOR 13 , -CHO ,
  • the substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
  • Aryl groups within the meaning of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having from 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • the aryl groups may be substituted at any convenient point resulting in a stable compound by one or more of hydroxy, halogen, optionally C 1 -C 3 hydroxy or COOR 13 substituted C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy , Cyano, -CF 3 , and nitro.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also carry keto and / or Exoalkyliden.
  • partially hydrogenated phenyl is meant, for example, cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetraione.
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally contain 1 to 9 groups selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms or keto groups, of which a maximum of 4 nitrogen atoms, a maximum of 2 oxygen atoms, a maximum of 2 sulfur atoms and / or a maximum of 2 keto groups may be included. Any subcombination of these groups is possible.
  • the heteroaryl group may be hydrogenated at one or more sites.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzo [b] thienyl, Benzo [c] thienyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, Quinox
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from optionally substituted by 1 to 3 hydroxy or 1 to 3 -COOR 13 groups substituted d-Cs-alkyl groups, CrC ⁇ alkoxy groups, halogen atoms, and / or exomethylene groups be.
  • the substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
  • hydroxy protecting groups are all conventional hydroxy protecting groups known in the art, in particular silyl ethers or esters of organic acids Ci-Ci O, C 5 ether, benzyl ether or benzyl ester in question.
  • the usual hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
  • the protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting group (e.g., methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • TIPS Triisopropylsilyl groups
  • other common hydroxy protecting group e.g., methoxymethyl, meth
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • object In the present invention all possible diastereomers are both racemates and enantiomerically pure.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enoic tautomers) in which the stereoisomers according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention.
  • derivatives or prodrugs are esters, ethers or amides of the compounds of the general formula (I) or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula (I). Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -C 4) -alkoxy group a (CRCI 0) - are perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or an -NR 9 R 9a group - alkylthio group, a (C 1 -C 5).
  • a preferred group of compounds of general formula (I) are those compounds in which Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group.
  • R 3 is an optionally substituted aryl or Heteroarylg ⁇ jppe means.
  • R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of naphthyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl , Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, chromanyl, isochromanyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl -, 1, 7-
  • R 3a is a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group mean.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituents R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituent R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group.
  • a particularly preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a are independent each other represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group, R 33 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group, R 11 and R 12 each represents a hydrogen atom, R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group, and R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of naphthyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl , Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil.
  • ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays.
  • the substances show a high affinity for GR.
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is mediated by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the compounds of general formula (I) induce, in doses, in this test which they are anti-inflammatory, not or only to a limited extent tyrosine aminotransferase.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, in particular mammals and preferably humans Term "DISEASE" for the following indications:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes All forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors etc ..
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic giococorticoids are used today (see Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH , Stuttgart, 1998).
  • the appropriate dose is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the use as prophylactic or therapeutic.
  • the invention relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the invention further provides
  • Processes in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which process comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of the general formula (I), the amount facilitating or suppressing the disease or the symptoms, and wherein the compound is administered to a patient, preferably a mammal, in particular, to a human requiring such treatment; a pharmaceutical composition for the inhibition of inflammation, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), the composition being one of the compounds according to the invention or a mixture thereof and optionally at least one pharmaceutical agent
  • Auxiliary and / or carrier comprises.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the novel compounds is carried out in a manner known per se by reacting the active substance with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents,
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
  • compositions in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions and solutions are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds.
  • the invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions in which a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more medicaments for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a compound of the general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. For example, aminophylline or theophylline), which can also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g., aminophylline or theophylline
  • Process A Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (IX) via the intermediate (HIA).
  • R 3a in the compounds of general formula (VIII) represents a hydrogen atom
  • the reaction is carried out by reduction, for. B., by catalytic hydrogenation of the compound (IX) with elemental hydrogen to suitable metal catalysts.
  • Compounds of the general formula (VIII) in which R 3a represents a cyano or alkyl group are obtainable by reacting compounds of the general formula (IX) with cyanide ions or organometallic alkyl compounds (eg copper organic compounds). These methods are known in the art.
  • the aldehydes of the general formula (VI) can be reacted with suitable organometallic reagents M-CF 2 R 14 , whereby the group -CF 2 R 14 can be introduced into the molecule (Scheme 5), wherein M represents an electrophilic leaving group.
  • organometallic reagents for example, compounds of the general formula C n F 2n + i-Si (CH 3 ) 3 in the presence of a
  • Catalyst suitable. Suitable catalysts in this process step are fluoride salts or basic compounds such as alkali metal carbonates (J. Am. Chem. Soc.
  • ketones of general formula (IV) are available (Scheme 6).
  • ketones of the general formula (IV) are then converted into the corresponding cyanohydrins of the general formula (MIA) (Scheme 7).
  • Suitable reagents for this example potassium, sodium or copper cyanide, or trimethylsilyl cyanide.
  • R in the general formula (INA) represents a hydrogen atom or a trimethylsilyl group.
  • the cyanohydrins of the general formula (MIA) are then converted-optionally after removal of the trimethylsilyl group-with a suitable reducing agent (eg diisobutylaluminum hydride) into the aldehydes of the general formula (II) (Scheme 8).
  • a suitable reducing agent eg diisobutylaluminum hydride
  • MIA Process B: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (IX) via the intermediate (MIB)
  • the aldehyde of general formula (IV) is then converted to an unsaturated alcohol of general formula (MIB) with a suitable organometallic reagent (e.g., a Grignard compound such as vinylmagnesium bromide) (Scheme 9).
  • a suitable organometallic reagent e.g., a Grignard compound such as vinylmagnesium bromide
  • the diol of the general formula (XI) can be obtained from the compound of the general formula (XII) (Scheme 12).
  • This diol (XI) can be converted to a compound of the general formula (X) by reduction of the double bond (for example by catalytic hydrogenation with elemental hydrogen over suitable metal catalysts) (Scheme 13).
  • Scheme 13 Preparation of compounds of the general formula (X)
  • esters of the general formula (XII) can also be reduced to the corresponding aldehydes which can be reacted directly with the primary amines of the general formula R 3 -NH 2 . Subsequently, the isolated in the right ring of the compound double bond is hydrogenated with suitable reducing agents. Also from this alternative sequence compounds of the general formula (I) in which the substituents R 3a and R 4 have the meaning of a hydrogen atom.
  • 0.58 ml of oxalyl chloride in 25.0 ml of dichloromethane are mixed at -78 ° C. with 1.0 ml of DMSO in 25.0 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.2 g of 2- (4-methylchroman-4-yl) - ethanol in 25.0 ml of dichloromethane are added dropwise at -78 ° C. After 15 min. is added 4 ml of triethylamine and slowly warmed to room temperature. It is mixed with water, brine, 1% sulfuric acid and sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • a solution of 1.3 ml of titanium tetraethylate in 10 ml of toluene is treated at room temperature with 3.54 g of binaphthol and stirred for one hour.
  • a solution of 10 g of 4-methylenethiochroman in 60 ml of toluene and 15 ml of trifluoropyruvate is added.
  • the reaction solution is stirred at 120 ° C. for 3 hours and at room temperature for a further 10 hours.
  • the reaction solution is diluted with water and ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • 2-Hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde 2.4 ml of oxalyl chloride in 240 ml of dichloromethane are treated at -78 ° C. with 4.6 ml of DMSO in 80 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.2 l, 2-dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propane are added dropwise in 80 ml of dichloromethane at -78 ° C. After 15 min. is added 22.8 ml of triethylamine and slowly warmed to room temperature.

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Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierte heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Substituierte Chromanderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Einführung
Die Erfindung betrifft substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik (DE 100 38 639, WO 03/082827 und WO 02/10143) sind offenkettige nichtsteroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Ci0)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-0-(CHz)n-O-, -0-(CH2Jn-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)π+2-,-NH-(CH2)n+1-,
-N(C1-C3-alkylHCH2)n+i->und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder
Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R 11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, oder eine
(Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,
R 12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierte
(Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13
-Gruppen,
(CrC5)-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, (CrC5)- Perfluoralkylgruppen, Nitrogruppen, Thiolgruppen, Sulfoxylgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfonamidgruppen,
Sulfonimingruppen, Cyanogruppen oder -(CO)-(CrC5)- Alkylgruppen, und Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2
Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R3a ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe ist;
R4, R5, R6 und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine -NR9R9a-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCi0)- Alkoxygruppe oder eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe sind,
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (CrC5)-
Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrC5)-Alkylgruppe sind, R10 eine (CrCiO)-Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrCi0)-Alkylgruppe bedeutet, R13 ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet,
R14 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet, und Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -S(O)n-Gruppe (wobei n = 1 oder 2), eine -S(O)(NR13)-Gruppe, eine -NH-Gruppe oder eine -NR10-Gruppe bedeutet; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (II).
worin die Substituenten R1 bis R14 und Y die oben genannten Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2- Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, -NR9R9a, eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2- Difluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können anaiog angewendet werden.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. CrC5- sowie Ci-C3-, CrC8-, und CrCi0-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3- Methylbutylthiogruppe stehen. CrC5-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy und Cyano.
Der Substituent -NR9R9a bedeutet beispielsweise -NH2, -NH(CH3), -N(CH3J2, -NH(C2H5), -N(C2Hs)2, -NH(C3H7), -N(C3H7J2, -NH(C4H9), -N(C4Hg)2, -NH(C5H11), -N(C5Hn)2, -NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H7, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5H11.
Die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, -COOR13-Gruppen, -CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (C1-C5)- und (CrC3)-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen.
Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.
Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte Cr C5-Alkylgruppe, Hydroxy, (d-C5)-Alkoxy, -NR9R9a, Halogen, Cyano, -COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Naphthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder COOR13-Gruppen substituiertes CrC5-Alkyl, CrC5-Alkoxy, Cyano, -CF3, und Nitro.
Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto- und/oder Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetraion.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und/oder maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-,
Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranylgruppe sein.
Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H- Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin- 4-oπyi, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyi, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H- Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H- Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3- 1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-
[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-i H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-
Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1H- Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl) 2,2-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen substituierten d-Cs-Alkylgruppen, CrCδ-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.
Als gegebenenfalls benötigte Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen Ci-CiO-Säuren, Ci-C5-Ether, Benzylether oder Benzylester in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991 ) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppe (z. B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enoi- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
Bevorzugte Ausführungsformen
Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)- Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgπjppe bedeutet. Eine mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryi- oder Heteroaryigruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzofuranyl- Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5- a]pyridyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3a ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C5)- Alkylgruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4, R5, R6, und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R14 ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R4, R5, R6, und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C10)-Alkylgruppe bedeuten, Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, R33 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C5)- Alkylgruppe ist, R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R14 ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridyl-, Dihydroindolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.
Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen.
Biologische Aktivität
Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]- Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 1 ein IC50(GR) = 20 nM und IC5o(PR) > 1 μM und für die Verbindung aus Beispiel 2 ein ICso(GR) = 30 nM und ICso(PR) > 1 μM gemessen.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Medizinische Indikationen
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren und bevorzugt Menschen, Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica
- Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea - Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zell - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzeüzerfal!
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis
- Neuritis nervi optici - Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen - Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neuroiogische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder prolifera- tiven Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
(xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten
Erbrechen.
(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
(xx) Substitutionstherapie bei:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitaris- mus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..
Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel I bei den folgenden Erkrankungen:
1. Lungenerkrankungen
2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen 3. dermatologische Erkrankungen
4. degenerative Gelenkserkrankungen
5. Gefäßentzündungen
6. graft versus host disease
7. schwere Schockzustände 8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen
9. entzündungsbedingter Schmerz. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Giucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z. B. Größe, Gewicht, Geschlecht, etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) oder deren Gemisch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen
Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert); (ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen
Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei die Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, gegeben wird, der eine solche Behandlung benötigt; eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen
Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln,
Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich. Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden. Die Erfindung betrifft daher auch Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch ak- zeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszu- stände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergi- scher Rhinitis, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;
• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropium- bromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.
Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die eben- falls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können. Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aiigemeinen hormei (i) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.
Generell werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (II) mit Aminen der allgemeinen Formel R3-NH2 und anschließender Reduktion der dabei erhaltenen Imine dargestellt. Die Reaktionssequenz ist im nachfolgenden Schema 1 zusammengefasst.
SCHEMA 1 : Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (M) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Red.
(I)
Die in dieser Sequenz verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind nach verschiedenen erfindungsgemäßen Verfahren zugänglich.
Verfahren A: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) über die Zwischenstufe (HIA).
Im ersten Schritt von Verfahren A werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), bei denen R bevorzugt eine d-C5-Alkylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt (Schema 2). Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind im Stand der Technik bekannt und können nach dem Fachmann bekannten Verfahren dargestellt werden.
SCHEMA 2: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
(IX) (VIII)
Falls R3a in den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt die Umsetzung durch Reduktion, z. B., durch katalytische Hydrierung der Verbindung (IX) mit elementarem Wasserstoff an geeigneten Metallkatalysatoren. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in denen R3a eine Cyano- oder Alkylgruppe darstellt, sind durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit Cyanidionen bzw. metallorganischen Alkylverbindungen (z. B. kupferorganischen Verbindungen) zugänglich. Diese Verfahren sind im Stand der Technik bekannt.
Im nächsten Schritt werden die so erhaltenen Carbonsäureester der allgemeinen Formel (VIII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zu Alkoholen der allgemeinen Formel (VII) reduziert (Schema 3). SCHEMA 3: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
(VIII) (VII)
Durch vorsichtige Oxidation der Alkohole der allgemeinen Formel (VII) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren werden die Aldehyde der allgemeinen Formel (VI) erhalten (Schema 4):
SCHEMA 4: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
(VII) (VI)
Die Aldehyde der allgemeinen Formel (VI) lassen sich mit geeigneten metallorganischen Reagenzien M-CF2R14 umsetzen, wodurch die Gruppe -CF2R14 in das Molekül eingeführt werden kann (Schema 5), wobei M eine elektrophile Abgangsgruppe darstellt. Als metallorganische Reagenzien sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel CnF2n+i-Si(CH3)3 in Gegenwart eines
Katalysators geeignet. Als Katalysator kommen in diesem Verfahrensschritt Fluorid- Salze oder basische Verbindungen wie Alkalicarbonate in Frage (J. Am. Chem. Soc.
1989, 111, 393). Alternativ können auch lithium- oder magnesiumorganische Verbindungen zur Einführung der Gruppe -CF2R14 verwendet werden. Man erhält hierbei die Alkohole der allgemeinen Formel (V).
SCHEMA 5: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
(VI) (V)
Durch Oxidation der Alkohole der allgemeinen Formel (V) mit im Stand der Technik bekannten Verfahren (z.B. mit Dess-Martin Periodinan als Oxidationsmittel) sind Ketone der allgemeinen Formel (IV) zugänglich (Schema 6).
SCHEMA 6: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Die Ketone der allgemeinen Formel (IV) werden anschließend in die entsprechenden Cyanhydrine der allgemeinen Formel (MIA) überführt (Schema 7). Als Reagenzien eignen sich hierfür beispielsweise Kalium-, Natrium- oder Kupfercyanid, oder auch Trimethylsilylcyanid. Entsprechend dem eingesetzten Reagenz bedeutet R in der allgemeinen Formel (INA) ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilylgruppe. SCHEMA 7: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (MIA)
Die Cyanhydrine der allgemeinen Formel (MIA) werden anschließend - gegebenenfalls nach Entfernung der Trimethylsilylgruppe - mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid) in die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) überführt (Schema 8).
SCHEMA 8: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (MIA)
(MIA) Verfahren B: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) über die Zwischenstufe (MIB)
Die Synthese der Vorläuferverbindungen der allgemeinen Formeln (VIII), (VII), (VI), (V) und (IV) verläuft bei Verfahren B wie in Verfahren A.
Der Aldehyd der allgemeinen Formel (IV) wird anschließend mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz (z. B. einer Grignardverbindung, wie z. B. Vinylmagnesiumbromid) zu einem ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel (MIB) umgewandelt (Schema 9).
SCHEMA 9: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)
Durch Oxidation der Doppelbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (HIB) (z.B. durch Ozon oder durch Übergangsmetall- Oxide wie z.B. Osmiumtetraoxid mit anschließender Spaltung unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels wie z.B. Natriumperiodat) können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden (Schema 10). SCHEMA 10: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)
Verfahren C: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (M) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (M) aus den im Stand der Technik bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) werden diese zunächst mit α-Ketosäureestern der allgemeinen Formel R14CF2-C(=O)-CO2R (wobei R bevorzugt eine Ci-Cs-Alkylgruppe ist) unter Katalyse mit - gegebenenfalls chiralen - Lewis-Säuren in einer En-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt (Schema 11 ).
SCHEMA 11 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
(XIII) (XII)
Durch Reduktion der Esterfunktion nach im Stand der Technik bekannten Verfahren (z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid) ist aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) das Diol der allgemeinen Formel (Xl) zugänglich (Schema 12).
SCHEMA 12: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl)
Dieses Diol (Xl) kann durch Reduktion der Doppelbindung (z. B. durch katalytische Hydrierung mit elementarem Wasserstoff an geeigneten Metallkatalysatoren) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) überführt werden (Schema 13). SCHEMA 13: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Durch Oxidation der endständigen Hydroxygruppe lassen sich aus diesen Diolen der allgemeinen Formel (X) solche Aldehyde der allgemeinen Formel (II) erhalten, bei denen die Substituenten R3a und R4 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) die Bedeutung eines Wasserstoffatoms haben (Schema 14).
SCHEMA 14: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Alternativ zu der für Verfahren C oben angegebenen Reaktionssequenz können Ester der allgemeinen Formel (XII) auch zu den entsprechenden Aldehyden reduziert werden, welche unmittelbar mit den primären Aminen der allgemeinen Formel R3- NH2 umgesetzt werden können. Anschließend wird die im rechten Ring der Verbindung befindliche isolierte Doppelbindung mit geeigneten Reduktionsmitteln hydriert. Auch aus dieser alternativen Sequenz erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen die Substituenten R3a und R4 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms haben.
Beispiele
Synthese 1 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A. 2-(Chroman-4-yl)-ethanol: Bei 00C werden 2.27 g 2-(Chroman-4-yl)-essigsäureethylester (J. Med. Chem. 44, (2001 ), pp. 1085-1098) mit 800 mg Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF für 2 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und mit Essigester versetzt und durch Kieselgur filtriert. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 1.9 g 2-(Chroman-4-yl)-ethanol als Rohausbeute.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.72-1.90 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 1 H), 3.80 (t, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 6.79 (d, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H).
B. 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanol:
7.3 g E/Z-(Chroman-4-yliden)-essigsäureethylester (J. Med. Chem. 44, (2001 ), pp. 1085-1098), 100 mg Kupfer(l)chlorid und 5.1 ml Chlortrimethylsilan in 55 ml THF werden bei 00C langsam mit 11.5 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung [3.3 M in THF] versetzt, so dass die Temperatur stets unter 5°C bleibt. Es wird noch eine Stunde bei 00C und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 2-(4-Mehtylchroman-4-yl)-essigsäureethylester als Rohprodukt. Dieses wird in 50 ml THF bei 00C mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 1 ,5 Stunde bei 00C gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig auf ges Ammoniumchlorid Lösung gegeben und mit Essigester verdünnt. Es wird durch Kieselgur filtriert und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 60:40) erhält man
1.2 g 2-(4-Mehtylchroman-4-yl)-ethanol als farbloses Öl.
1H- NMR (CDCI3): δ = 1.36 (s, 3H), 1.74 (ddd, I H), 1.91-2.11 (m, 3H), 3.57-3.75 (m,
2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 6.79 (d, 1 H)1 6.89 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H).
C. Ebenfalls können nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
2-(6-Methylchroman-4-yl)-ethanol
2-(7-Methylchroman-4-yl)-ethanol
2-(6-Fluorchroman-4-yl)-ethanol 2-(6-Methoxychroman-4-yl)-ethanol
2-(7-Methoxychroman-4-yl)-ethanol
2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanol
2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanol
2-(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-ethanol 2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-ethanol
2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanol
2-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-ethanol
2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanol
2-(Thiochroman-4-yl)-ethanol: 2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-ethanol
2-(4-Ethylchroman-4-yl)-ethanol
2-(4-Propylchroman-4-yl)-ethanol
Synthese 2: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A. 2-(Chroman-4-yl)-ethanal:
1 ml Oxalylchlorid in 25.0 ml Dichlormethan werden bei -780C mit 1.7 ml DMSO in 25.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.9 g 2-(Chroman-4-yl)-ethanol in 25.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 7 ml Triethylamin versetzt und langsam auf RT erwärmt. Es wird mit Wasser, Sole, 1%iger Schwefelsäure und ges. Natrimbicarbonat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.81 g der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.73-1.86 (m, 1 H)1 2.11-2.28 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.43-3.56 (m, 1 H), 4.11-4.25 (m, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 7.03-7.17 (m, 2H), 9.88 (s, I H).
B. 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanal:
0.58 ml Oxalylchlorid in 25.0 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 1.0 ml DMSO in 25.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.2 g 2-(4-Methylchroman-4-yl)- ethanol in 25.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 4 ml Triethylamin versetzt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser, Sole, 1%iger Schwefelsäure und ges. Natrimbicarbonat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 970 mg 2-(4-Mehtylchroman- 4-yl)-ethanal als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.92 (ddd, 1 H), 2.12 (ddd, 1 H), 2.59 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1 H), 4.11-4.29 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
C. Ebenfalls können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
2-(6-Methylchroman-4-yl)-ethanal 2-(7-Methylchroman-4-yl)-ethanal
2-(6-Fluorchroman-4-yl)-ethanal
2-(6-Methoxychroman-4-yl)-ethanal
2-(7-Methoxychroman-4-yl)-ethanal
2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanal 2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanal
2-(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal
2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal
2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal
2-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanal 2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal
2-(Thiochroman-4-yl)-ethanal
2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-ethanal
2-(4-Ethylchroman-4-yl)-ethanal
2-(4-Propylchroman-4-yl)-ethanal Synthese 3: Darsteüunq von Verbindungen der allgemeinen Formei (V")
A. 2-(Chroman-4-vD-1-trifluormethyl-ethanol:
Eine Lösung von 1.8 g 2-(Chroman-4-yl)-ethanal und 4.6 ml Trifluormethyltrimethylsilan in 60 ml THF werden bei 00C mit 2 ml Tetrabutylammoniumfluorid Lösung (1 M in THF) versetzt und 1 Stunde gerührt. Es wird noch einmal eine Spatelspitze festes Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und mit Wasser versetzt. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5 -> 90:10) erhält man 2.1 g 2-(Chroman-4-yl)-1- trifluormethyl-ethanol als Mischung der Diastereomere. 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.76-1.97 (m, 2H), 1.98-2.34 (m, 2H), 3.08-3.25 (m, 1 H), 4.03-4.35 (m, 3H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.06-7.21 (m, 2H).
B. 2-(4-Methylchroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol:
Eine Lösung von 870 mg 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanal und 2 ml
Trifluormethyltrimethylsilan in 30 ml THF werden bei 0°C mit 0.87 ml Tetrabutylammoniumfluorid Lösung (1 M in THF) versetzt und 1 Stunde gerührt. Es wird noch einmal eine Spatelspitze festes Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und mit Wasser versetzt. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 1.2 g 2-(4-Methylchroman- 4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol als braunes Öl (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.68 (ddd, 1 H), 1.78 (ddd, 1 H), 1.85 (dd, 1 H), 1.90-2.04 (m), 2.05-2.14 (m), 2.31 (ddd, 1 H), 3.73-3.83 (m, 1 H), 3.97-4.22 (m), 6.77 (d, 1 H, Diaster. A+B), 6.80-6.87 (m, 1 H, Diaster. A+B), 7.0-7.1 (m), 7.17-7.21 (m).
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden: 2-(6-Methylchroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(7-Methylchroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(6-Fluorchroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(6-Methoxychroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(7-Methoxychroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-i -yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaiin-i -yl)-1 -trifluormethyi-ethanoi 2-(4-Methyl-1 ,2, 3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-1 -pentafluorethyl-ethanol 2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(Thiochroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol: 2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(4-Ethylchroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(4-Propylchroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol
Synthese 4: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A. 3-(Chroman-4-yl)-1.1 ,1-trifluorpropan-2-on:
54.0 g Dess-Martin Periodinan in 650 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 9.0 g 2-(Chroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol in 65 ml Dichlormethan versetzt und 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit ges. Natriumbicarbonat Lösung versetzt, mit Diethylether verdünnt und mit Natriumthiosulfat Lösung 30 min. gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 7.95 g 3-(Chroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.62-1.77 (m, 1 H), 2.08-2.22 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.39-3.50 (m, 1 H), 4.02-4.20 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H).
B. 3-(4-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on: 7.8 g Dess-Martin Periodinan in 100 ml Dichlormethan werden bei O0C mit einer Lösung von 1.2 g 2-(Chroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol in 20 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde bei 00C gerührt. Der Ansatz wird mit ges. Natriumbicarbonat Lösung versetzt, mit Diethylether verdünnt und mit Natriumthiosulfat Lösung 30 min. gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.1 g 3-(4-
Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluoipropan-2-on als braunes Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.50 (s, 3H), 2.0 (ddd, I H)1 2.25 (ddd, I H), 3.10 (s, 2H), 4.10-
4.28 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H).
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
2-(6-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(7-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(6-Fluorchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on 2-(6-Methoxychroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(7-Methoxychroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluoφropan-2-on
2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on 2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
4-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluorbutan-3-on
2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on 2-(4-Ethylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
2-(4-Propylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on
Synthese 5: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (INA)
3-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-propionitril 140 mg 3-(Chroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on in 2.5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur mit 124 mg Trimethylsilylcyanid versetzt und 4 Stunden bei gerührt (J. Med. Chem. 2003, (46), pp. 2494-2501 ). Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 204 mg der Titelverbindung als Öl. Synthese 6: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (INA)
3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluoιτnethyl-propionaldehvd 204 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-propionitril werden in 5 ml Toluol bei -700C mit 0.4 ml DIBAL-H Lösung (1.5 M in Toluol) versetzt und 4 Stunden bei -700C gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Essigester wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 M Schwefelsäure versetzt und 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird in 1 ml THF aufgenommen, mit Tetrabutylammoniumfluorid Lösung [1 M in THF] versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Wasser zugegeben, mit Essigester extrahiert, mit Sole gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 124 mg der Titelverbindung als orange-farbenes Öl. MS (ei): M+ = 274
Synthese 7: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)
A. 1 -(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol:
33.3 ml Vinylmagnesiumbromid Lösung [1 H in THF] werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 7.4 g 3-(Chroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on in 75 ml THF versetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gegeben. Der Ansatz wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 90:10) erhält man 7.0 g 1-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3- buten-2-ol als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere). 1H- NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.8-1.9 (m), 1.97 (dd, 1 H), 2.01-2.37 (m), 2.93-3.03 (m, 1 H), 3.03-3.12 (m, 1 H), 4.05-4.27 (m), 5.53 (d, 1 H), 5.58-5.70 (m, 3H), 5.97-6.17 (m, 2H), 6.73-6.94 (m, 4H)1 7.02 (d, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H).
B. 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol: 9.2 ml Vinylmagnesiumbromid Lösung [1 H in THF] werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1.1 g 3-(4-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on in 30 ml THF versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gegeben. Der Ansatz wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 95:5) erhält man 930 g 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2- trifluormethyl-3-buten-2-ol als Öl. MS (ei): M+ = 286
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden: 1-(6-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(7-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(6-Methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(7-Methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(2-Methyl-1 >2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-2-pentafluorethyl-3-buten-2-ol 1 -(6-FluoM ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(4-Methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(4-Ethylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(4-Propylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol
Synthese 8: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)
A. 3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propionaldehvd:
In eine Lösung von 7.0 g 1-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol in 450 ml
Dichlormethan und 120 ml Methanol wird bei -700C Ozon so lange eingeleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung annimmt. Dann wird eine Minute lang Argon durch die Lösung geleitet, mit 3.6 ml Dimethylsulfid versetzt und noch eine Stunde bei - 700C gerührt. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 6.6 g 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propionaldehyd als gelbes Öl. MS (ei): M+ = 274
B. 2-Hvdroxy-3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd:
In eine Lösung von 900 mg 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol in 56 ml Dichlormethan und 14 ml Methanol wird bei -700C Ozon so lange eingeleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung annimmt. Dann wird eine Minute lang Argon durch die Lösung geleitet, mit 0.42 ml Dimethylsulfid versetzt und noch eine Stunde bei -700C gerührt. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 96:4) erhält man 330 mg 2-Hydroxy-3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere).
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.38 (s, 3H, Diaster. A)1 1.43 (s, 3H, Diaster. B), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.81 (ddd, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 2.37 (d, 1 H, Diaster. B), 2.45-2.60 (m), 2.83 (d, 1 H, Diaster. B), 3.69 (s, 1 H, Diaster. A), 3.86 (s, 1 H, Diaster. B), 3.97 (dd, 1 H, Diaster. B), 4.08-4.35 (m), 6.78-6.84 (m, 1 H, Diaster. A+B), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.07-7.21 (m), 7.23-7.30 (m), 8.88 (s, 1 H, Diaster. B), 9.56 (s, 1 H, Diaster. A).
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden: 2-Hydroxy-3-(6-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd
2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(6-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(7-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd
2-Hydroxy-3-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd
2-Hydroxy-3-(4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd
2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd
3-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-pentafluorethyl- propionaldehyd
S^e-Fluor-I ^.S^-tetrahydronaphthalin-i-yl^-hydroxy^-trifluormethyl- propionaldehyd
2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifIuormethyl-propionaldehyd
2-Hydroxy-3-(4-propylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd
Synthese 9: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
4-Methylenthiochroman:
Zu einer Lösung von 40.9 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 470 ml THF werden bei -10cC 79.9 ml n-Buthyllithium Lösung [1.6 M in Hexan] zugetropft. Es wird noch für weitere 45 Minuten gerührt und dann 18.8 g Thiochroman-4-on zugegeben. Der Ansatz wird mit weiteren 330 ml THF versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Anstaz wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 11.7 g 4-Methylenthiochroman als Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.8-2.9 (m, 2H)1 3.03-3.13 (m, 2H), 4.98 (s, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H). Synthese 10: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
A. 2-Hvdroxy-3-r(2H)thiochrornen-4-vπ-2-trifluormethvi-ρropionsäureethviester:
Eine Lösung von 1.3 ml Titan-tetraethylat in 10 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 3.54 g Binaphthol versetzt und eine Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 10 g 4-Methylenthiochroman in 60 ml Toluol und 15 ml Trifluoropyruvat zugegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei 120°C und weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Essigester verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 90:10) erhält ma 19.8 g 2-Hydroxy-3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propionsäure ethylester als braunes Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.19 (t, 3H), 3.03 (d, 1 H), 3.17 (dd, 1 H)1 3.30 (dd, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 6.10 (t, 1 H), 7.07-7.18 (m, 2H)1 7.30 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H).
B. 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hvdroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäureethylester
20 g (307 mmol) Zinkstaub und 710 mg (2.5 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 200 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 11.2 ml (100 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 33 ml (33 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 4.4 g (30 mmol) Chroman-4-on in mehreren Portionen fest zugegeben, wobei sich die Reaktion auf 3O0C erwärmt. Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 2.75 g 4-Methylen-chroman.
Zu 170 mg (0.60 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 0.60 ml (0.3 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 1.0 g (6.8 mmol) 4-Methylen-chroman und 2.3 (13.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 2 Stunden auf 1100C. Nach dem Abkühlen wird sofort säuienchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) gereinigt und man erhält 1.15 g 3-(2H-chromen- 4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäureethylester.
Synthese 11 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl)
1.2-Dihvdroxy-3-r(2H)thiochromen-4-vn-2-trifluormethyl-propan:
Bei 00C werden 8.7 g Lithiumaluminiumhydrid zu einer Lösung von 19.0 g 2-Hydroxy- 3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propionsäure ethylester in 500 ml THF gegeben und es wird 2 Stunden bei 00C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig mit ges. Ammoniumchlorid Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen weden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 80:20) erhält man 11 g 1 ,2-Dihydroxy-3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propan als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.86 (d, 1 H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.54-3.70 (m, 2H), 6.13 (t, 1 H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H).
Synthese 12: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
1 ,2-Dihvdroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propan:
9 g 1 ,2-Dihydroxy-3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propan in 130 ml Ethanol werden mit 9 g Raney-Nickel versetzt und im Autoklaven unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 bar 2 Stunden gerührt. Es werden erneut 9 g Raney- Nickel zugegeben und weiter 5 Stunden mit Wasserstoff bei 50 bar umgesetzt. Der Ansatz wird durch Kieselgur abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 8.1 g 1 ,2-Dihydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propan als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.92 (dd, 1 H), 1.95-2.07 (m), 2.18 (dd, 1 H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.90 (d, I H), 3.96 (d, I H), 7.01-7.08 (m), 7.09-7.20 (m).
Synthese 13: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
2-Hvdroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehvd: 2.4 ml Oxalylchlorid in 240 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 4.6 ml DMSO in 80 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.2 1 ,2-Dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propan in 80 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 22.8 ml Triethylamin versetzt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser und Sole, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 85:15) erhält man 4.0 g 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere).
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.75-1.93 (m), 1.95-2.03 (m), 2.12-2.28 (m), 2.60 (dd, 1 H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.95-3.02 (m), 3.03-3.18 (m), 6.84-7.10 (m), 9.12 (s, 1 H, Diaster. A), 9.66 (s, 1 H, Diaster. B).
Synthese 14: Darstellung von Iminen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A. 5-r3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propylidenaminol-chinolin2ri H1-on: Eine Lösung von 600 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 386 mg 5-Aminochinolin-2[1 H]-on in 22 ml Toluol werden mit 0.76 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 4 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumcarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan 100%, Dichlormethan / Isopropanol 100:0 -> 95:5) erhält man 275 mg 5-[3-(Chroman-4-yl)- 2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on als beigen Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.76-1.85 (m), 2.02-2.12 (m), 2.13-2.22 (m), 2.27 (d, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 2.40-2.48 (m), 2.61 (d, 1 H, Diaster. A+B), 2.93-3.01 (m. 1 H: Diaster. A), 3.22-3.31 (m, I H, Diaster. B), 4.10-4.18 (m), 4.22-4.29 (m), 4.87 (bs, 1 H, Diaster. A), 5.02 (bs, 1 H, Diaster. B), 6.64 (d, 1 H, Diaster. B), 6.72 (d, 1 H, Diaster. A), 6.73-6.84 (m), 6.88-7.00 (m), 7.06-7.17 (m), 7.24-7.31 (m), 7.37-7.42 (m), 7.45-7.54 (m), 8.06-8.18 (m), 12.43 (bs, 1 H, Diaster. A+B).
B. 5-r2-Hvdroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino1- chinolin2[1 Hl-on: Eine Lösung von 300 mg 3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 160 mg 5-Aminochinolin-2[1 H]-on in 10 ml Toluol werden mit 1.1 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 6 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 0:100) erhält man 300 mg 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2- trifluormethyl-propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on als Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H- NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.41 (s, 3H, Diaster. A), 1.46 (s, 3H, Diaster. B), 1.65-1.77 (m, 1 H, Diaster. A), 1.81-1.94 (m, 1 H, Diaster. B), 2.3-2.4 (m, 1 H, Diaster. B), 2.43 (d, 1 H, Diaster. A+B), 2.61 (d, 1 H, Diaster. B), 2.61-2.73 (m, 2H, Diaster. B), 2.87 (d, 1 H, Diaster. A), 3.98-4.27 (m), 4.31-4.41 (m, 1 H, Diaster. B), 4.82 (bs, 1 H1 Diatsre. B), 5.0 (bs, 1 H, Diaster. A), 5.93 (d, 1 H, Diaster. A), 6.49 (d, 1 H, Diaster. A), 6.58 (d, 1 H, Diaster. B), 6.72 (d, 1 H, Diaster. A), 6.74-6.93 (m), 7.03 (t, 1 H, Diaster. B), 7.2-7.34 (m), 7.38-7.50 (m, 2H, Diaster. B), 8.0 (s, 1 H, Diaster. B), 8.05 (d, 1 H, Diaster. A), 8.13 (d, 1 H, Diaster. B), 12.65 (bs, 1 H, Diaster. A+B).
C. 5-r2-Hvdroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino1-chinolin2ri H1- on: Eine Lösung von 700 mg 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 386 mg 5-Aminochinolin-2[1 H]-on in 20 ml Toluol werden mit 2.6 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 4 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan 100%, Dichlormethan / lsopropanol 100:0 -> 96:4) erhält man 600 mg 5-[2-Hydroxy-3- (thiochroman-4-yl)-2-triMUormethy!-ρroρyiidenamino]-chinoiin2[1 Hj-on als Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.81-2.08 (m), 2.11-2.22 (m), 2.30-2.46 (m), 2.56 (dd, 1 H), 2.87-2.96 (m), 3.01-3.40 (m), 4.93 (s, 1 H, Diaster. A+B), 6.28 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H, Diaster. A+B), 6.86 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.01-7.11 (m), 7.13 (d, 1 H), 7.18-7.27 (m), 7.31-7.43 (m), 7.74 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 12.01 (bs, 1 H, Diaster. A+B).
D. 5-r3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino1-phthalazin-i r2Hl- on:
Eine Lösung von 600 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 384 mg 5-Aminophthalazin-1 [2H]-on in 22 ml Toluol werden mit 0.76 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 7 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan 100%, Dichlormethan / lsopropanol 100:0 -> 95:5) erhält man 818 mg 5-[3- (Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-1 [2H]-on als gelben Schaum (Mischung der Diastereomere).
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.80-1.93 (m), 2.03-2.22 (m), 2.32 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.58-2.68 (m), 2.97-3.05 (m, 1 H), 3.26-3.36 (m), 4.10- 4.21 (m), 4.22-4.29 (m), 4.76 (s, 1 H1 Diaster. A), 4.89 (s, 1 H, Diaster. B), 6.82-6.83 (m), 6.86-7.0 (m), 7.03-7.18 (m), 7.21 (d, 1 H, Diaster. A), 7.70-7.81 (m), 8.06 (s, 1 H, Diaster. B), 8.14 (s, 1 H, Diaster. A), 8.33-8.55 (m). 10.47 (bs, 1 H1 Diaster. A+B).
E. 5-f3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino1-8-fluor-2- methylchinazolin: Eine Lösung von 250 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 180 mg 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin in 10 ml Toluol werden mit 0.31 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 6 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 100:0 -> 60:40) erhält man 191 mg 5-[3- (Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-8-fluor-2- methylchinazoiin als orange-farbenen Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.02-2.22 (m), 2.33 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.63 (dd, 1 H), 2.98 (s, 3H, Diaster. A+B), 3.27-3.38 (m), 4.09-4.18 (m), 4.23-4.30 (m), 4.79 (s, 1 H1 Diaster. A), 4.91 (s, 1 H, Diaster. B)1 6.71-6.78 (m), 6.79- 6.87 (m), 6.89-6.97 (m), 7.03-7.13 (m), 7.47-7.57 (m), 8.09 (s, 1 H1 Diaster. B)1 8.18 (s, 1 H1 Diaster. A).
F. Ebenfalls können hergestellt werden:
5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2-methylchinazolin
4-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol
4-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-1 ,3-dihydroindol-2- on 5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2-methyl-/so- chinolin-1-on δ-tS^Chroman^-yl^-hydroxy^-trifluormethyl-propylidenaminoHso-chromen-i-on
5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-
1 [2H]-on 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinolin
5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin
4-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-/so- chromen-1-on
5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-/so- chromen-1-on
4-[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol 5-[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-
1 [2H]-on
8-Fluor-5-[2-hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methyl-chinazolin
4-[2-Hydroxy-3-(6-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol S-p-Hydroxy-S-CΘ-methylchroman-A-yl^-trifluormethyl-propylidenamino]^- methylchinolin
^p-Hydroxy-S-vT-rnethyichroman^-yi^-trifiuormethyi-propyiidenaminol-indazol
5-[2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin
5-[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin
5-[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-
1 [2 H]-on 5-[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]- /so-chromen-
1-on
5-[2-Hydroxy-3-(6-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin
5-[2-Hydroxy-3-(7-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin
5-[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]- chinolin2[1 H]-on
5-[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-
2-methylchinolin 8-Fluor-5-[2-hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methylchinazolin
5-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methylchinolin
5-[2-Hydroxy-3-(4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methylchinolin
5-[2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methyl-/so-chinolin-1-on
5-[3-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methyl-/so-chinolin-1-on 5-[2-Hydroxy-3-(6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-pentafluorethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on
5-[3-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]- chinolin-2[1 H]-on
5-[2-Hydroxy-3-(4-methy!thiochroman-4-yi)-2-triflüorrnethyi-propyiidenamino]-2- methylchinazolin 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinolin
5-[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinolin
5-[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-chinolin- 2[1 H]-on
5-[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-
1 [2H]-on
5-[2-Hydroxy-3-(4-propylchroman-4-yl)-2-trifIuormethyl-propylidenamino]-chinolin-
2[1 H]-on
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Beispiel 1 : δ-irS-fChroman^-vD^-hvdroxy^-trifluormethyl-propyn-aminol-chinolin^fi HI-on:
Zu einer Lösung von 15 mg 5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on in 1.5 ml Methanol und 0.3 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 31 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und es wird 3.5 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 100:0 -> 60:40) erhält man 12 mg 5-{[3- (Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on als gelben Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 2.0-2.13 (m), 2.13-2.21 (m), 3.17-3.27 (m, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 4.01-4.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H, Diaster. A+B), 6.62-6.79 (m, 3H), 6.99 (t, 1 H, Diaster. A+B), 7.06 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.30-7.39 (m, 1 H1 Diaster. A+B), 8.12 (d, 1H, Diaster. A+B). Beispiel 2,3,4 und 5:
5-(f2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl1-amino)-chinolin- 2f1 Hl-on. Diastereorner A. (+)-Enantiomer:
5-{f2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyπ-amino}-chinolin- 2M Hl-on. Diastereorner B. (-)-Enantiomer;
5-fr2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyll-amino)-chinolin- 2F1 Hl-on. Diastereorner A. (-)-Enantiomer:
5-{f2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyn-amino}-chinolin- 2F1 Hl-on. Diastereorner B. (+)-Enantiomer: Zu einer Lösung von 50 mg 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on in 4.8 ml Methanol und 1.0 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 100 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und es wird 3.5 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach HPLC-Chromatographie (Chiralpak AD-H, Hexan / Ethanol 95:5 -> 50:50) erhält man 1 mg 5-{[2-Hydroxy-3-(4- methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on (Fraktion 1 : Diastereomer A, (+)-Enantiomer), 5 mg 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2- trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on (Fraktion 2: Diastereomer B, (-)- Enantiomer), 7 mg 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-chinolin-2[1 H]-on (Fraktion 3: Diastereomer A, (-)-Enantiomer), und 8 mg 5- {P-Hydroxy-S^-methyl-chroman^-yO^-trifluormethyl-propyll-aminoJ-chinolin^ti H]- on (Fraktion 4: Diastereomer B, (+)-Enantiomer), jeweils als farblose Schäume.
Beispiel 2 (Fraktion 1 ): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.54 (s, 3H)1 1.87 (ddd, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.22 (d, 1 H), 2.37 (ddd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 4.11 (ddd, 1 H), 4.22 (ddd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.0 (dt, 1 H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H).
Beispiel 3 (Fraktion 2): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2.53 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.06(d, 1 H), 4.02-4.11 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H). Beispiel 4 (Fraktion 3): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.54 (s, 3H), 1.87 (ddd, 1 H)1 2.17 (d, 1 H)1 2.22 (d, 1 H)1 2.37 (ddd, 1 H)1 3.42 (d, 1 H)1 3.52 (d, 1 H), 4.11 (ddd, 1 H), 4.22 (ddd, I H), 6.33 (d, 1 H), 6.47 (d, I H)1 6.66 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.0 (dt, 1 H)1 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H).
Beispiel 5 (Fraktion 4): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H)1 2.53 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H)1 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.06(d, 1 H)1 4.02-4.11 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H)1 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H).
Beispiel 6: δ-iP-Hydroxy-S-^hiochroman^-yl^-trifluormethyl-propylj-aminoJ-chinolin^ti H]-on:
Zu einer Lösung von 50 mg 5-[2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on in 4.8 ml Methanol und 1.0 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 100 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und es wird 1 Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 44 mg 5-{[2-Hydroxy- 3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on als gelben Schaum (Mischung der Diastereomere).
1H-NMR (CHCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.80-1.92 (m), 2.07-2.12 (m), 2.18 (dd, 1 H)1 2.30 (dd, 1 H)1 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.88-2.95 (m), 3.05-3.18 (m), 3.20-3.31 (m), 3.31-3.38 (m), 3.42 (dd, 1 H)1 4.11-4.23 (m), 6.17 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H)1 6.44 (t, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.85-7.20 (m), 7.51-7.57 (m), 11.25-11.44 (bd, 1 H1 Diaster. A+B).
Beispiel 7: 3-(Chroman-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-amino]-2-(trifluormethyl)propan-2-ol
A. Man nimmt 1.15 g 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure- ethylester in 30 ml Diethylether auf und kühlt auf -5°C. Über 10 Minuten werden portionsweise 275 mg (7.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Fiitrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25-33%) liefert 620 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 3.06 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 5.74 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.93 (t,1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
B. Zu 245 mg (0.9mmol) 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 150 mg (0.95mol) 5-Amino-8-methylchinolin in 10 ml Toluol werden 0.4 ml (2.0mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Fiitrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) erhält man 180 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-imino]-2- (trifluormetyl)-propan-2-ol. 90 mg des so erhaltenen Imins werden in 4 ml Methanol aufgenommen und auf 00C gekühlt. Man gibt 25 mg (0,66 mmol) Natriumborhydrid fest zu und tropft gießt nach 2 Stunden auf gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) liefert 80 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)- amino]-2-(trifluormethyl)propan-2-ol.
C. 30 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-amino]-2-(trifluormethyl)- propan-2-ol werden in 8 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 10 mg
Palladium auf Kohle (10%ig) wird die Suspension über 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Methanol nachgewaschen wird. An entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nachchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) 12 mg der Titelverbindung als Gemisch von
Diastereomeren.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.05-2.37 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1 H),
3.51 (dd, 0.5H), 3.50 (dd, 1 H), 3.61-3.72 (m, 1.5H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (br, 1 H), 6.70
(dd, 0.5H), 6.75 (dd, 0.5H), 6.78-6.88 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1.5H), 7.18 (d, 0.5H),
7.27 (d, 1 H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.04 (d, 0.5H), 8.06 (d, 0.5H).
Ebenfalls können nach oben beschriebenen Vorschriften hergestellt werden: 3-(Chroman-4-yl)-1-(2-methylchinolin-5-ylamino)-2-trifluormethyl-propan-2-ol
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-1 [2H]-on
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-8-fluor-2- methylchinazolin
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propy]-amino}-2-methylchinazolin 4-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-indazol
4-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propy]-amino}-2-methyl-/so-chinolin-
1-on
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-/so-chromen-1-on 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-
1[2H]-on
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin
4-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-indazol
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propy]-amino}-/so-chromen-
1-on
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}- /so-chromen- 1-on
4-{[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-indazol
5-{[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-
1 [2H]-on 8-Fluor-5-{[2-hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2-methyl- chinazolin
4-{[2-Hydroxy-3-(6-methyichroman-4-yi)-2-trifiuoπτιethyi-propyi]-amino}-ιndazoi
5-{[2-Hydroxy-3-(6-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin
4-{[2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifIuormethyl-propyl]-amino}-indazol
5-{[2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin
5-{[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin
5-{[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-
1 [2H]-on
5-{[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}- /sochromen-1- on 5-{[2-Hydroxy-3-(6-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin
5-{[2-Hydroxy-3-(7-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin
5-{[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}- chinolin2[1 H]-on
5-{[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin
8-Fluor-5-{[2-hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-2-methylchinazolin 5-{[2-Hydroxy-3-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-2-methylchinolin
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-2-methylchinolin
5-{[2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propyl]-amino}-2-methyl-/so-chinolin-1 -on
5-{[3-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propyl]-amino}-2-methyl-/so-chinolin-1-on
5-{[2-Hydroxy-3-(6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-pentafluorethyl- propyl]-amino}-chinolin2[1 H]-on 5-{[3-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-chinolin2[1 H]-on
S-ip-Hydroxy-S-c^methyithiochroman^-yi^-trifiuormethyl-propyll-aminoJ-chinolin-
2[1 H]-on 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin
5-{[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin
5-{[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]- on
5-{[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-
1 [2H]-on 5-{[2-Hydroxy-3-(4-propylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-
2[1 H]-on

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCi0)- Alkylgruppe, eine (Ci-C-ιo)-Alkoxygruppe, eine (C-rC-io)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-0-(CH2Jn-O-, -0-(CH2Jn-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1-, -N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkylthiogruppe, oder eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist, R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierte (CrCio)-A!ky!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13
-Gruppen,
(CrC5)-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppen, Nitrogruppen, Thiolgruppen, Sulfoxylgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfonamidgruppen,
Sulfonimingruppen, Cyanogruppen oder -(CO)-(CrC5)- Alkylgruppen, und Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2
Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R3a ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte (CrC5)-Alkylgruppe ist;
R4, R5, R6 und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine -NR9R9a-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)- Alkoxygruppe oder eine (CrCio)-Alkylthiogruppe sind,
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (CrC5)-
Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrC5)-Alkylgruppe sind, R10 eine (Ci-CiO)-Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrCio)-Alkylgruppe bedeutet, R13 ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C5)-Alkylgruppe bedeutet, R14 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruρρe bedeutet, und
Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -S(O)n-Gruppe (wobei n = 1 oder 2), eine -S(O)(NR13)-Gruppe, eine
-NH-Gruppe oder eine -NR10-Gruppe bedeutet; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei
R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-,
Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazinonyl-,
Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-,
Chromanyl-, Isochromanyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-,
Pyrazolo[1 ,5-a]pyridyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-,
Benzimidazol- und Indolylgruppe.
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R3a ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe ist.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R4, R5, R6, und R6a unabhängig voneinander ein VVasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe bedeuten.
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R14 ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
7. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen.
9. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung entzündlicher Prozesse in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten, welcher eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 verabreicht wird.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R3-NH2 umgesetzt wird und das entstehende Imin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert wird, wobei die Substituenten R1 bis R14 und Y die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
wobei die Substituenten R1 bis R14 und Y die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben. 3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 12 definiert, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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