EP1830803A2 - Arzneimittel zur hygienischen applikation im ohr - Google Patents

Arzneimittel zur hygienischen applikation im ohr

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EP1830803A2
EP1830803A2 EP05816509A EP05816509A EP1830803A2 EP 1830803 A2 EP1830803 A2 EP 1830803A2 EP 05816509 A EP05816509 A EP 05816509A EP 05816509 A EP05816509 A EP 05816509A EP 1830803 A2 EP1830803 A2 EP 1830803A2
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EP
European Patent Office
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acid
medicament
medicament according
weight
pharmaceutical formulation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05816509A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Iris Heep
Gert Daube
Ernst Böttcher
Dirk Mertin
Georg Schulte
Ulrike Umgelder
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body

Definitions

  • the invention relates to a system as a medicament for the hygienic application of an ear medication - especially in animals - which is reproducible even at low volumes and which is not ejected even when shaking the head again.
  • causes of the complex disease in the dog is usually a combination of predisposing factors (eg lop-eared ears, strong earwax production), primary factors (underlying disease such as atopy or food allergy, seborrhoea) and preserving factors (bacterial and yeast propagation in the ear canal), in a circulus vitiosus from microbial growth on the one hand and inflammation on the other.
  • predisposing factors eg lop-eared ears, strong earwax production
  • primary factors underlying disease such as atopy or food allergy, seborrhoea
  • preserving factors bacterial and yeast propagation in the ear canal
  • the treatment of otitis occurs after diagnosis and initial therapy by the veterinarian usually by the owner.
  • the object of the invention was therefore to find a drug that allows the dosing accurate, hygienic and easy treatment of the ear.
  • thixotropic formulations are described in these documents, they are taken either orally as capsules orally, thereby ensuring reproducible dosing, or the agents are filled in larger containers with higher proportions of active ingredient (FR 2790200) also a reproducible dosage considerably easier.
  • the restoring force in the descriptions of the thixotropic formulations is solely for the purpose of filling the capsules, but not the specific application at the patient's ear (WO 00/01371).
  • the subject of the invention is therefore:
  • a medicament for the treatment of diseases of the ear in humans or animals comprising:
  • Anti-infective agents are in particular antibacterial compounds such as penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides and especially quinolones.
  • Quinolones preferably fluoroquinolones, include compounds as disclosed in the following documents: US 4,670,444 (Bayer AG), US 4,472,405 (Riker Labs), US 4,730,000 (Abbott), US 4,861,779 (Pfizer U.S. 4,382,892 (Daiichi), U.S.
  • fluoroquinolones are those of the formula (I) or (IT):
  • X is hydrogen, halogen, Ci. 4- alkyl, C 1-4 -alkoxy, NH 2 ,
  • R 4 is optionally substituted by hydroxy or methoxy straight or branched Ci-Gi-alkyl, cyclopropyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms,
  • R 5 is hydrogen, methyl, phenyl, thienyl or pyridyl
  • R 6 is hydrogen or C M -alkyl
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 -alkyl
  • R 8 is hydrogen or Ci -4 -alkyl
  • R 1 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, cyclopropyl, 2-fluoroethyl, methoxy, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl or methylamino,
  • R 2 is hydrogen or optionally methoxy or 2-methoxyethoxy-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms and cyclohexyl, benzyl, 2-oxopropyl, phenacyl, ethoxycarbonylmethyl, pivaloyloxymethyl,
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • the compounds of formulas (I) and (IT) may be in the form of their racemates or in enantiomeric forms.
  • R 1 is optionally halogen-substituted C 1 -C 6 -alkyl or cyclopropyl
  • R is 2-4 I stands for hydrogen or alkyl C Y for residues of the structures
  • R 4 represents optionally hydroxyl-substituted straight or branched C r C 3 alkyl, oxalkyl having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 5 is hydrogen, methyl or phenyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 6 and R 8 are hydrogen
  • R! represents cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is methyl, optionally substituted by hydroxy ethyl, R 5 is hydrogen or methyl,
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 6 and R 8 are hydrogen
  • Suitable salts are pharmaceutically usable acid addition salts and basic salts.
  • Examples of pharmaceutically usable salts are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • the compounds according to the invention can be bound to acidic or basic ion exchangers.
  • Suitable pharmaceutically usable basic salts are the alkali metal salts, for example the sodium or potassium salts, the alkaline earth metal salts, for example the magnesium or calcium salts; the zinc salts, the silver salts and the guanidinium s' Alze called.
  • Hydrates are understood as meaning both the hydrates of the fluoroquinolones themselves and the hydrates of their salts.
  • fluoroquinolones which may be mentioned are the compounds described in WO 97/31001, in particular 8-cyano-1-cyclopropyl-7 - ((1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) 6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (pradofloxacin) having the formula
  • Pradofloxacin is preferred in its free form as anhydrate, e.g. In modification B (see WO 00/31076) or as trihydrate (cf., WO 2005/097789).
  • the preferred quinolone anti-infective agents are marbofloxacin, orbifloxacin, difloxacin and ibafloxacin.
  • Penicillins are e.g. Benzylpenicillin, ampicillin, amoxicillin, oxacillin, piperacillin, ticarcillin.
  • Cephalosporins are z. B. Ceefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefoxitin, Ceftiofur.
  • macrolide is e.g. called erythromycin, spiramycin, tylosin, tilmicosin.
  • sulfonamides are, for example: called trimethoprim and " sulfadiazine " (preferably used in Kömbinuschiün).
  • aminoglycosides may be mentioned gentamicin, kanamycin, streptomycin, neomycin and spectinomycin.
  • antibiotic Lmcosamid called clindamycin.
  • the anti-infective agent is typically used in the formulation in an amount of 0.001-6% by weight, preferably 0.01-1.0% by weight, particularly preferably 0.1-0.8% by weight.
  • anti-infective agents in the context of this invention are derived from silver, z.
  • colloidal silver silver nitrate or silver sulfadiazine.
  • these may be used in combination with one of the anti-infective agents described above and / or, as described below, optionally a corticosteroid.
  • the drug according to the invention in addition to the anti-infective as another pharmaceutically active ingredient contains an antimycotic, such.
  • an imidazole or a triazole in particular z. Clotrimazole, miconazole or bifonazole.
  • the antimycotic agent is typically used in the formulation in a proportion of 0.01-10% by weight, preferably 0.1-5% by weight, particularly preferably 0.5-2% by weight. Furthermore, it is advantageous if the medicament according to the invention also contains a corticoid in addition to the anti-infective and optionally the antimycotic. It can be used both the corticosteroids and their derivatives usually used for pharmaceutical purposes, in particular the esters. Examples of corticosteroids are hydrocortisone, prednisolone, betamethasone, mometasone, flumethasone; preferred betamethasone, triamcinolone and especially dexamethasone called.
  • the hydroxyl groups on C17 and / or C21 are usually esterified with short-chain organic acids, this increases the potency of the corticosteroids, the higher lipophilicity leads to a better penetration into the cells and at the same time the accumulation in the skin is improved.
  • Hydrocortisone for example, is one of the weakest, while hydrocortisone 17-butyrate is one of the strong glucocorticoids. Similar effects are to be expected with the glucocorticoids dexamethasone / dexamethasone 21-acetate and betamethasone / betamethasone 17-valerate.
  • Korticoidester are Aclometasonpropionat, beta methasondipropionat, hexanoate betamethasone, clobetasol propionate, clobetasone, Clocortolon-, Clocortolonpivalat, Dexamethasonaceatat, diflucortolone, diflucortolone, flumetasone, Fluocortolonhexanoat, fluocortolone pivalate, fluprednidene, fluticasone propionate, buteprat hydrocortisone, hydrocortisone aceponate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone, Methylprednisolone aceponate, mometasone furoate, prednicarbate and prednisolone acetate.
  • corticoid esters are betamethasone-17-valerate and especially dexamethasone-21-acetate.
  • Another particularly preferred example of a corticosteroid derivative is triamcinolone acetonide, a ketal.
  • corticoid in its broadest sense also encompasses derivatives such as the esters and ketals detailed above.
  • the corticoid is typically used in the formulation in a proportion of 0.001-2.0% by weight, preferably 0.005-0.5% by weight, particularly preferably 0.05-0.2% by weight.
  • pradofloxacin a particularly preferred active ingredient combination
  • clotrimazole a particularly preferred active ingredient combination
  • dexamethasone preferably in the form of its 21-acetate
  • Optically active substances can be used in the form of their stereoisomers or as a mixture of stereoisomers, for example as pure or enriched enantiomers or as racemates.
  • the fluid base may be oily or aqueous.
  • natural (animal or vegetable), synthetic and semi-synthetic oils or fats can be used. These include soybean, sunflower, cottonseed, olive, peanut, safflower, palm, rapeseed, coconut, corn germ, castor and jojoba oils.
  • medium-chain triglycerides triglycerides with saturated fatty acids, preferably the octane and decanoic acid
  • propylene glycol diesters of caprylic / capric acid low-viscosity paraffin or sesame oil
  • particularly preferably used are the medium-chain triglycerides and propylene glycol diesters of caprylic / capric acid.
  • these oils and fats can also be used as mixtures.
  • aqueous base water, glycerin, propylene glycol or polyethylene glycols can be used. Mixtures of these substances are also usable.
  • An oily foundation is preferred.
  • the oily or aqueous base is typically used in an amount of 99.9-72% by weight, preferably 99.4-89.5% by weight, more preferably 97.9-94.0% by weight. used.
  • a fluid drug formulation is filled in a primary packaging.
  • the formulations may in principle be solutions, emulsions, suspensions, pastes or gels.
  • the formulations may contain thickening agents, e.g. Cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose,
  • Carboxymethyl cellulose microcrystalline cellulose; Bentonites, kaolin, pectin, starches, modified starches, waxes, agar, paraffins, gelatin, alginates, polyvinylpyrrolidone,
  • Crospovidone cetyl alcohol, stearates such as magnesium stearate, zinc stearate or glyceryl stearate, saturated or unsaturated long-chain fatty acids (C 8 -C 2) , high molecular weight polyethylene glycols (eg polyethylene glycol 2000) or preferably silicas such as hydrophilic, precipitated, highly dispersed, precompressed or hydrophobic, methylated silicas and mixed oxides
  • Silica and alumina and more preferably fumed silicas.
  • thickeners is z. B. advantageous if one or more active ingredients do not dissolve sufficiently or in the fluid base, so that a suspension must be used.
  • the thickener then serves to stabilize the suspension against sedimentation.
  • the thickener is used in the formulations typically in a proportion of 0.1 to 10 wt .-%, preferably 0.5 to 5 wt .-%, particularly preferably 1.0 to 3.0 wt .-%.
  • the formulation is adjusted to have thixotropic properties, that is, it becomes thinner by agitation, and at rest the viscosity rebuilds.
  • Thixotropic formulations are prepared by adding a corresponding additive to the formulation base (fluid base) insofar as the fluid base is not itself thixotropic.
  • a suspension stabilizer or thickener such as e.g. the fumed silicas or hydrophobic silica (eg, methylated silica).
  • the degree of thixotropy can be adjusted by varying the concentration.
  • the primary packaging means according to the invention are single dose containers. These are filled with a volume of 0.1-5.0 ml, preferably 0.2-4.0 ml, particularly preferably 0.3-2.0 ml of removable content of fluid formulation.
  • the formulations may contain other customary, pharmaceutically acceptable additives and auxiliaries. As examples may be mentioned
  • Preservatives such as carboxylic acids (sorbic acid, propionic acid, benzoic acid, lactic acid), phenols (cresols, p-hydroxybenzoic acid esters such as methylparaben,
  • Propylparaben, etc. aliphatic alcohols (benzyl alcohol, ethanol, butanol, etc.), quaternary ammonium compounds (benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride)
  • Antioxidants such as sulfites (Na sulfite, Na-metabisulfite), organic sulfides (cystine, cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid) phenols (tocopherols, as well as vitamin E and vitamin E TPGS ( d-alpha-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate), butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, gallic acid or its derivatives (propyl, octyl and dodecyl gallate), organic acids (ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid) and their salts and esters ,
  • sulfites Na sulfite, Na-metabisulfite
  • organic sulfides cystine, cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thiogly
  • Wetting agents or emulsifiers for example fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides, polysorbates, sorbitan fatty acid esters, lecithins and poloxamers. • Pharmaceutically acceptable dyes such as iron oxides, carotenoids, etc.
  • the formulations may also contain co-solvents, which may also lower the viscosity. These are usually used in proportions of 0.1 to 40 wt .-%, preferably from 1 to 10 wt .-%.
  • cosolvents which may be mentioned are: pharmaceutically acceptable alcohols, such as ethanol or benzyl alcohol, dimethyl sulfoxide, ethyl lactate,
  • Hexyl dodecanol, decyl oleate, dibutyl adipate, dimethicone, glyceryl ricinoleate, octyldodecanol, octyl stearate, propylene glycol dipelargonate and preferably isopropyl myristate or isopropyl palmitate can be used as spreading agents.
  • Penetration enhancers improve the transdermal application of drugs and are in principle known in the art (see, for example, Chapter 6 of
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils or their copolymers with polyethers, fatty acid esters (for example oleic acid oloxyl esters), triglycerides, fatty alcohols and linolenes.
  • DMSO N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, dipropylene glycol monomethyl ether, octyldodecanol, oleylmacrogol glycerides or propylene glycolollaurate may also be used.
  • acids are basically inorganic and organic acids in question.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid and phosphoric acid.
  • organic acids are formic acid, acetic acid, propionic acid,
  • the primary packaging usually has the form of a tube (tube tubes, laminate tubes, Blastuben or spray stretch tubes).
  • the disposable container can be made of polypropylene, polyethylene, aluminum (Al), laminate or mixtures of these materials.
  • the most common material for plastic tubes in general is currently polyethylene, namely PE-LD (polyethylene low density) and also PE-HD (high density).
  • Laminate tubes are multilayer tubes made of aluminum or silicon oxide (SiOx) and plastic laminates. The composites usually consist of PE-LD / AL / PE-LD and other layers.
  • the aluminum layer can also be replaced by barrier films such as thermoplastics or barrier plastics, in particular by E / V AL (EfVOH, ethylene-vinyl alcohol) and silicon oxide (SiOx).
  • barrier films such as thermoplastics or barrier plastics, in particular by E / V AL (EfVOH, ethylene-vinyl alcohol) and silicon oxide (SiOx).
  • Tubes of polyethylene, polypropylene or laminate, more preferably of laminate or in particular polypropylene are preferably used according to the invention.
  • Specifically sterilizable polypropylene tubes provide e.g. Tubes made of PP / E / VAL / PP.
  • the tubes are by Abmosh, screw or plug with or without additional sealing membrane by means of piercing membrane including mandrel, for example. in the cap, by means of peelable sealing e.g. opened in the form of a film or by means of breakable or tear-off seal.
  • the tubes are screwed or screwed on e.g. in the cap Domes open in the sealing membrane of the tube.
  • the tip of the applicator should also be of a certain length when opened and be rounded at the front end to prevent injuries.
  • Fig. 1 shows an example of a tube according to the invention suitable as a single dose container.
  • the described formulations filled in single-dose containers are particularly suitable for the hygienic treatment of otitis externa on dogs and cats. It should be emphasized in particular that the formulation can be taken in a well reproducible manner. If thickeners are used in suspension formulations, sedimentation of the suspended constituents can generally be prevented. Thixotropic formulations are particularly advantageous since, after shaking the single-dose containers, the formulation is taken out particularly well reproducibly, even with low active ingredient concentrations, the formulation is simply and hygienically applied to the animal's ear by the thixotropy and the single-dose container and yet not, for example, by the usual shaking of the head can be thrown out.
  • the formulations are prepared by dispersing the active ingredients or adjuvants to be dissolved or suspended in the base. If appropriate, an agitator or preferably a homogenizer or high-pressure homogenizer is used for dispersion. The order of addition of individual ingredients may be varied depending on the formulation. After dispersing all formulation ingredients, the finished formulation is stored intermediately or filled directly into the single-dose containers, which are then sealed.
  • the medicaments according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. Preferably, they are used in livestock and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, especially in mammals.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, as well as birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and ostriches.
  • mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, as well as birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and ostriches.
  • preferred farm animals are beef, sheep, pork and chicken.
  • Laboratory and experimental animals include dogs, cats, rabbits and rodents such as mice, rats, guinea pigs and golden hamsters.
  • the hobby animals include dogs, cats, horses, rabbits, rodents such as golden hamsters, guinea pigs, mice, reptiles, amphibians and birds for home and zoo keeping.
  • the medicaments according to the invention are preferably used in pets, in particular in dogs and cats.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • formulations described here are intended for local application in the ear canals. Other applications are possible but in principle such. As the dermal, oral, rectal, vaginal or nasal application. Examples
  • the percentages for the formulations described herein are given by weight per volume (grams of the subject substance per 100 ml of finished formulation).
  • the medium-chain triglycerides to be used are the triglycerides of the CapryW capric esters, for example Miglyol® 812 from Sasol / Witten (used, for example, in Examples 3 and 6).
  • betamethasone valerate 0.5 g are suspended with 1.5 g of pradofloxacin, 5 g of bifonazole in 973 g Propylenglykoloctanoatdecanoat and then treated with 20 g of fumed silica. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for 10 min.
  • 10 g of enrofloxacin are suspended with 2 g of triamcinolone acetonide, 20 g of clotrimazole in 1932 g of medium-chain triglycerides and then mixed with 36 g of fumed silica. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for 10 min.
  • dexamethasone 21 acetate 1.0% clotrimazole 0.8% hydroxyethylcellulose 20% lactic acid 19% isopropanol
  • 200 g of isopropanol and 16 g of benzyl alcohol are mixed in 500 g of propylene glycol.
  • 1 g of dexamethasone acetate, 3 g of pradofloxacin and 10 g of clotrimazole are suspended therein and then treated with 200 g of lactic acid.
  • 8 g of hydroxyethyl cellulose are stirred in and adjusted to the final weight with 62 g of propylene glycol. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for 10 min.
  • pradofloxacin 3 g are suspended with 0.3 g of dexamethasone acetate and 10 g of clotrimazole in 968.7 g medium-chain triglycerides and then mixed with 18 g of fumed silica. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for 10 min.
  • n-butanol 0.5 g is mixed in 241 g of medium chain triglycerides.
  • 0.25 g of dexamethasone acetate, 1.25 g of enrofloxacin and 2.5 g of bifonazole are dispersed and then added to the approach with 4.5 g of fumed silica.
  • the suspension is then homogenized with a homogenizer for 10 min.
  • Silica are dispersed in this solution and the remaining mid-chain triglycerides (22.9 kg) added. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for about 10 min.
  • methylated silica (Aerosil® R 972, fumed silica hydrophobized with dimethyldichlorosilane from Degussa) ad 100% medium-chain triglycerides
  • sorbic acid 0.5 kg of clotrimazole and 0.05 kg of dexamethasone 21 acetate are dissolved in 95.64 kg of medium-chain triglycerides. 0.114 kg of pradofloxacin trihydrate and 3.6 kg of hydrophobic silica are dispersed in this solution. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for about 10 min.
  • methylated silica (Aerosil® R 974, fumed silica hydrophobized with dimethyldichlorosilane from Degussa) ad 100% medium-chain triglycerides 0.1 kg sorbic acid, 0.5 kg clotrimazole and 0.05 kg dexamethasone 21 acetate are reported in 96, 66 kg medium-chain triglycerides dissolved. 0.114 kg of pradofloxacin trihydrate and 2.7 kg of hydrophobic silica are dispersed in this solution. Subsequently, the suspension is homogenized with a homogenizer for about 10 min.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein System zur hygienischen Applikation eines Ohrenmedikaments - insbesondere bei Tieren -, welches selbst bei geringen Volumina reproduzierbar zu dosieren ist und welches selbst bei Schütteln des Kopfes nicht wieder herausgeschleudert wird.

Description

Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
Die Erfindung betrifft ein System als Arzneimittel zur hygienischen Applikation eines Ohrenmedikaments - insbesondere bei Tieren -, welches selbst bei geringen Volumina reproduzierbar zu dosieren ist und welches selbst bei Schütteln des Kopfes nicht wieder herausgeschleudert wird.
Bei Hunden ist die Entzündung der äußeren Gehörgänge (Otitis externa) recht oft zu beobachten. Untersuchungen von Grono et al. (Grono LR: Otitis externa. In Kirk, RW (ed.): Current Veterinary Therapy VII. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1980) aus den USA ergaben, dass die Häufigkeit bei etwa 5 - 8% aller Klinikseinweisungen liegt, wohingegen Ohrentzündungen bei der Katze seltener vorkommen.
Ursache für das komplexe Krankheitsgeschehen beim Hund ist meist ein Zusammentreffen von praedisponierenden Faktoren (z.B. Hängeohren, starke Ohrschmalzproduktion), primären Faktoren (Grunderkrankung wie z.B. Atopie oder Futtermittelallergie, Seborrhoe) und erhaltenden Faktoren (Bakterien- und Hefenvermehrung im Gehörgang), die in einen Circulus vitiosus aus mikrobiellem Wachstum einerseits und Entzündung andererseits münden. Aufbrechen lässt sich dieser Kreis durch eine lokale Therapie mit bakterientötenden Mitteln, wobei es vorteilhaft ist, auch hefeabtötende Substanzen sowie gegebenenfalls ein Kortikoid einzusetzen, welches entzündungshemmend, juckreizstillend, abschwellend und sekretionsvermindernd wirkt.
Generell ist die Applikation von Ohrenmedikamenten bei Tieren dadurch erschwert, dass die Tiere sich oft gegen die Behandlung wehren und nach Behandlung z.B. durch Kopfschütteln versuchen das Medikament zu entfernen.
Die Behandlung der Otitis erfolgt nach Diagnose und Initialtherapie durch den Tierarzt in der Regel durch den Besitzer. Hierbei entstehen Probleme die den Behandlungserfolg verzögern, bzw. in Frage stellen können.
Die Dosierungenauigkeit, die durch die Applikation ins Ohr mittels größerer Mehrfachentnahmebehälter durch Laien entsteht.
Die Hygieneprobleme, die durch das Ansaugen von Sekret in den Behälter bei frühzeitigen Drucknachlass oder Kontakt des Flaschenaufsatzes mit Sekret im Ohr und die so verursachte Kontamination des Medikaments entstehen.
Die Unhandlichkeit der großen Mehrfachentnahmebehältnisse führt zu Unsicherheit bei der Applikation in die schmerzempfindlichen Ohren durch den Laien. Durch die o.g. Faktoren ist auch die konsequente Einhaltung der Therapie in Frage gestellt, da Besitzer oft durch die Probleme die Behandlung unregelmäßig oder ungenau durchfuhren. Erfolgt die Applikation üblicher Mittel aus Mehrfachentnahmebehältern unter Sichtkontrolle, fallen die Tropfen auch an den Rand des Ohrkanals oder sogar daneben, da sich das Tier während der Behandlung bewegt. Erfolgt die Applikation ohne Sichtkontrolle, duch Einführen der Flaschenaufsätze üblicher Mehrfachentnahmebehälter in den Ohrkanal, kann keine Dosiskontrolle erfolgen und der unter Umständen angewandte Druck bei der Applikation kann zu Verletzungen im bereits entzündeten Ohr führen.
Aufgabe der Erfindung war es daher ein Arzneimittel zu finden, dass die dosiergenaue, hygienische und einfache Behandlung des Ohres erlaubt.
Es gibt umfangreiche Arbeiten zu öligen Lösungen oder Suspensionen, welche mit hochdispersem Siliciumdioxid angedickt sind. Diese werden als Mehrdosenbehältnis zur meist oralen Anwendung angeboten. Auch Einzelabfüllungen sind bereits mehrfach beschrieben, allerdings zur oralen Anwendung in Form von Kapseln, (siehe z.B. US 5665384, US 4450877 oder WO 00/33866). Ebenso sind thixotrope, ölige Formulierungen bekannt (FR 2790200, WO 00/01371, WO 03/022254).
In diesen Dokumenten sind zwar ölige, thixotrope Formulierungen beschrieben, diese werden aber entweder als Ganzes in Form von Kapseln oral eingenommen, wodurch eine reproduzierbare Dosierung gewährleistet ist, oder die Mittel sind in größeren Behältnissen mit höheren Wirkstoff- anteilen abgefüllt (FR 2790200), was ebenfalls eine reproduzierbare Dosierung erheblich erleichtert. Die Rückstellkraft in den Beschreibungen der thixotropen Formulierungen dient allein dem Zwecke der Befüllung der Kapseln, nicht aber der konkreten Anwendung am Patientenohr (WO 00/01371).
Gegenstand der Erfindung ist daher:
Ein Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen des Ohres bei Mensch oder Tier enthaltend:
(a) ein Antiinfektivum
(b) in einer fluiden Grundlage
abgefüllt in einem Primärpackmittel zur Einmalapplikation. Antiinfektiva sind insbesondere antibakteriell wirksame Verbindungen, wie Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide und insbesondere Chinolone. Chinolone, vorzugsweise Fluorchinolone, sind unter anderem Verbindungen, wie sie in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele für Chinolone seien Pipemidsäure und Nalidixinsäure genannt; als Beispiele für Fluorchinolone seien genannt: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sara- floxacin, Sparfloxacin.
Eine bevorzugte Gruppe von Fluorchinolonen sind die der Formel (I) oder (IT):
in welchen
X für Wasserstoff, Halogen, Ci.4-Alkyl, C1-4-AIkOXy, NH2 steht,
für Reste der Strukturen
steht, worin R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Ci-Gi-Alkyl, Cyclopropyl, Acyl mit 1 bis 3 C-Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R6 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-4-AIlCyI steht,
sowie
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, 4- Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl oder Methylamino steht,
R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Methoxy oder 2-Methoxyethoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl, Ethoxycarbonylmethyl, Pivaloyloxymethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
A für Stickstoff, =CH-, =C(Halogen>, =C(OCH3)-, =C(CH3)- oder =C(CN) steht,
B für Sauerstoff, gegebenenfalls durch Methyl oder Phenyl substituiertes =NH oder =CH2 steht,
Z für =CH- oder =N- steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Hydrate.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IT) können in Form ihrer Racemate oder in enantiomeren Formen vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht,
R1 für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj-Cß-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff oder CI-4-Alkyl steht, Y fiir Reste der Strukturen
steht, worin
R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C rC3-Alkyl, Oxalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 und R8 für Wasserstoff stehen
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht,
R! für Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
Y für Reste der Strukturen
steht, worin
R4 für Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Ethyl steht, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 und R8 für Wasserstoff stehen
und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Hydrate.
Als Salze kommen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und basische Salze in Frage.
Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methan- sulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden. Als pharmazeutisch verwendbare basische Salze seien die Alkalisalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze, die Silbersalze und die Guanidinium- s'alze genannt.
Unter Hydraten werden sowohl die Hydrate der Fluorchinolone selbst als auch die Hydrate von deren Salzen verstanden.
Als besonders bevorzugte Fluorchinolone seien die in WO 97/31001 beschriebenen Verbindungen genannt, insbesondere 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Pradofloxacin) mit der Formel
Pradofloxacin wird bevorzugt in seiner freien Form als Anhydrat, z. B. in der Modifikation B (vgl. WO 00/31076), oder als Trihydrat (vgl. WO 2005/097 789) eingesetzt.
Weiterhin besonders bevorzugt eingesetzt wird Enrofloxacin:
l-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Neben Enrofloxacin und Pradofloxacin seien als bevorzugte Chinolon-Antiinfektiva noch Marbofloxacin, Orbifloxacin, Difloxacin und Ibafloxacin genannt.
Penicilline sind z.B. Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Oxacillin, Piperacillin, Ticarcillin.
Cephalosporine sind z. B.Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefoxitin, Ceftiofur.
Als Makrolid sei z.B. genannt Erythromycin, Spiramycin, Tylosin, Tilmicosin.
Als Sulfonamide seien z.B: genannt Trimethoprim und" Sulfadiazin" (bevorzugt in Kömbinätiün eingesetzt).
Als Aminoglykoside seien genannt Gentamicin, Kanamycin, Streptomycin, Neomycin und Spekti- nomycin.
Weiterhin sei als Antibiotikum das Lmcosamid Clindamycin genannt.
Das Antiinfektivum wird rypischerweise in der Formulierung in einem Anteil von 0,001 - 6 Gew.%, bevorzugt 0,01 - 1,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 - 0,8 Gew.-% eingesetzt.
Weniger bevorzugte Antiinfektiva im Sinne dieser Erfindung leiten sich vom Silber ab, z. B. kolloidales Silber, Silbernitrat oder Silbersulfadiazin. Diese können jedoch in Kombination mit einem der weiter oben beschriebenen Antiinfektiva und/oder, wie weiter unten bechrieben, gegebenenfalls einem Kortikoid eingesetzt werden.
Es ist vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Antiinfektivum als weiteren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil ein Antimykotikum enthält, wie z. B. ein Imidazol oder ein Triazol, insbesondere z. B. Clotrimazol, Miconazol oder Bifonazol.
Das Antimykotikum wird typischerweise in der Formulierung in einem Anteil von 0,01 - 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 - 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 - 2 Gew.-% eingesetzt. Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Antiinfektivum und gegebenenfalls dem Antimykotikum auch ein Kortikoid enthält. Es können sowohl die Kortikoide als auch ihre üblicherweise zu pharmazeutischen Zwecken verwendeten Derivate, insbesondere die Ester eingesetzt werden. Als Beispiele für Kortikoide seien Hydrocortison, Prednisolon, Betamethason, Mometason, Flumethason; bevorzugt Betamethason, Triamcinolon und insbesondere Dexamethason genannt.
Bei Kortikoidestern sind üblicherweise die Hydroxylgruppen an C17 und/oder C21 mit kurzkettigen, organischen Säuren verestert, dies erhöht die Wirkstärke der Kortikoide, die höhere Lipophilie führt zu einer besseren Penetration in die Zellen und gleichzeitig wird die Anreicherung in der Haut verbessert. So zählt beispielsweise Hydrocortison zu den schwachen, Hydrocortison- 17-butyrat hingegen zu den starken Glukokortikoiden. Ähnliche Effekte sind bei den Glukokortikoiden Dexamethason/Dexamethason-21-acetat und Betamethason/Betamethason-17- valerat zu erwarten. Beispiele für Korticoidester sind Aclometasonpropionat, Beta- methasondipropionat, Betamethasonvalerat, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Clocortolon- hexanoat, Clocortolonpivalat, Dexamethasonaceatat, Diflucortolonvalerat, Diflucortolonvalerat, Flumetasonpivalat, Fluocortolonhexanoat, Fluocortolonpivalat, Fluprednidenacetat, Fluticason- propionat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonacetat, Hydrocortison- buteprat, Methylprednisolonaceponat, Mometasonfuroat, Prednicarbat und Prednisolonacetat. Besonders bevorzugte Kortikoidester sind Betamethason-17-Valerat und insbesondere Dexamethason-21-Acetat. Als weiteres besonders bevorzugtes Beispiel für ein Kortikoiderivat sei Triamcinolon-Acetonid, ein Ketal, genannt.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff Kortikoid in seiner breitesten Bedeutung auch die Derivate wie die oben näher erläuterten Ester und Ketale.
Das Kortikoid wird typischerweise in der Formulierung in einem Anteil von 0,001 - 2,0 Gew.-%, bevorzugt 0,005 - 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 - 0,2 Gew.-% eingesetzt.
Beispielhaft sei als besonders bevorzugte Wirkstoffkombination genannt: Pradofloxacin, Clotrimazol und Dexamethason (bevorzugt in Form seines 21-Acetats).
Bei allen pharmazeutisch wirksamen Bestandteile können - wie oben für die Chinolone ausführlicher erläutert - die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate, Solvate und gegebenenfalls verschiedene Modifikationen verwendet werden.
Optisch aktive Substanzen können in Form ihrer Stereoisomere oder als Stereoisomerengemisch verwendet werden, z.B. als reine oder angereicherte Enantiomere oder als Racemate. Die fluide Grundlage kann ölig oder wässrig sein.
Als ölige Grundlage können natürliche (tierische oder pflanzliche), synthetische sowie halbsynthetische Öle oder Fette verwendet werden. Hierunter sind Soja-, Sonnenblumen-, Baumwollsamen-, Oliven-, Erdnuss-, Distel-, Palm-, Raps-, Kokos-, Maiskeim-, Rizinus- und Jojobaöl zu nennen. Bevorzugt verwendet werden die Mittelkettigen Triglyceride (Triglyceride mit gesättigten Fettsäuren, bevorzugt der Octan und Decansäure), Propylenglycoldiester der Capryl-/ Caprinsäure, dünnflüssiges Paraffin oder Sesamöl; hiervon besonders bevorzugt verwendet werden die Mittelkettigen Triglyceride und Propylenglycoldiester der Capryl-/ Caprinsäure. Diese Öle und Fette können selbstverständlich auch als Mischungen eingesetzt werden.
Als wässrige Grundlage können Wasser, Glycerin, Propylenglykol oder Polyethylenglykole verwendet werden. Mischungen dieser Stoffe sind ebenfalls einsetzbar.
Eine ölige Grundlage ist bevorzugt.
Die ölige oder wässrige Grundlage wird typischerweise in einem Anteil von 99,9 - 72 Gew.-% eingesetzt, bevorzugt mit 99,4 - 89,5 Gew.-%, besonders bevorzugt mit 97,9 - 94,0 Gew.-% einge- setzt.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln wird eine fluide Arzneimittelformulierung in einem Primärpackmittel abgefüllt. Die Formulierungen können grundsätzlich Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pasten oder Gele sein.
Die Formulierungen können Verdickungsmittel enthalten, z. B. Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose; Bentonite, Kaolin, Pectin, Stärken, modifizierte Stärke, Wachse, Agar, Paraffine, Gelatine, Alginate, Polyvinylpyrrolidon,
Crospovidon, Cetylalkohol, Stearate wie z.B. Magnesiumstearat, Zinkstearat oder Glycerylstearat, gesättigte oder ungesättigte langkettige Fettsäuren (C8-C2^, hochmolekulare Polyethylenglykole (z.B. Polyethylenglykol 2000) oder bevorzugt Siliciumdioxide wie z.B. hydrophile, gefällte, hochdisperse; vorverdichtete oder hydrophobe, methylierte Siliciumdioxide sowie Mischoxide aus
Siliciumoxid und Aluminiumoxid und besonders bevorzugt hochdisperse Siliciumdioxide.
Der Einsatz von Verdickungsmitteln ist z. B. dann vorteilhaft, wenn sich ein oder mehrere Wirkstoffe nicht oder nicht ausreichend in der fluiden Grundlage lösen, sodass eine Suspension eingesetzt werden muss. Das Verdickungsmittel dient dann zur Stabilisierung der Suspension gegen Sedimentation. Das Verdickungsmittel wird in den Formulierungen typischerweise in einem Anteil von 0,1 - 10 Gew.-% eingesetzt, bevorzugt mit 0,5 - 5 Gew.-%, besonders bevorzugt mit 1,0 - 3,0 Gew.-% eingesetzt.
Bevorzugt wird die Formulierung so eingestellt, dass sie thixotrope Eigenschaften hat, das heißt, sie wird durch Aufschütteln dünnflüssiger und in Ruhe baut sich die Viskosität wieder auf. Dies führt zu einer guten Entnehmbarkeit aus dem Primärpackmittel, sowie zur einer raschen Rekon- stitution, damit die applizierte Fomulierung im Ohr verbleibt und nicht z. B. durch Kopfschütteln herausgeschleudert werden kann. Thixotrope Formulierungen werden hergestellt, indem der Formulierungsgrundlage (fluide Grundlage) ein entsprechendes Additiv zugesetzt wird, insofern die fluide Grundlage nicht schon selbst thixotrop ist. Ein solches Additiv ist üblicherweise ein Suspensionsstabilisator oder Verdickungsmittel wie z.B. die hochdispersen Siliciumdioxide oder hydrophobes Siliciumdioxid (z. B. methyliertes Siliciumdioxid). Das Ausmaß der Thixotropie kann durch Variation der Konzentration gezielt eingestellt werden.
Die Primärpackmittel sind erfindungsgemäß Einmaldosenbehälter. Diese werden mit einem VoIu- men von 0,1 - 5,0 ml, bevorzugt 0,2 - 4,0 ml, besonders bevorzugt 0,3 - 2,0 ml entnehmbarem Inhalt an fluider Formulierung befüllt.
Die Formulierungen können weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt
• Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Carbonsäuren (Sorbinsäure, Propionsäure, Benzoe- säure, Milchsäure), Phenole (Kresole, p-Hydroxybenzoesäureester wie Methylparaben,
Propylparaben etc.), aliphatische Alkohole (Benzylalkohol, Ethanol, Butanol etc.), quartäre Ammoniumverbindungen (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid)
• Antioxidantien wie zum Beispiel Sulfite (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure) Phe- nole (Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E-TPGS (d-alpha-Tocopherylpolyethy- lenglykol-1000-succinat)), Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Gallussäure oder ihre Derivate (Propyl-, Octyl- und Dodecylgallat), organische Säuren (Ascorbinsäure, Citronen- säure, Weinsäure, Milchsäure) und deren Salze und Ester.
• Netzmittel oder Emulgatoren wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfo- nate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylenglykolethersulfate, Fettalkylpolyethy- lenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methyl- glucamide, Polysorbate, Sorbitanfettsäureester, Lecithine und Poloxamere. • Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.
• Die Formulierungen können auch Kosolventien enthalten, die zudem auch die Viskosität herabsetzen können. Diese werden üblicherweise in Anteilen von 0,1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-% eingesetzt. Als Kosolventien seien beispielsweise genannt: Phaπna- zeutisch verträgliche Alkohole wie Ethanol oder Benzylalkohol, Dimethylsulfoxid, Ethyllactat,
Ethylacetat, Triacetin, N-Methylpyrrolidon, Glycerinformal, Propylencarbonat, Benzyl- benzoat, Glycofürol, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerol, Glycerin und Polyethylenglykole. Auch Mischungen der vorstehend genannten Lösungsmittel können als Kosolvenz eingesetzt werden.
• Wasser
• Als Spreitmittel können unter anderem Hexyldodecanol, Decyloleat, Dibutyladipat, Dimethi- con, Glycerylricinoleat, Octyldodecanol, Octylstearat, Propylenglykoldipelargonat und bevorzugt Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat eingesetzt werden.
• Penetrationsenhancer (oder Permeationseπhancer) verbessern die transdermale Applikation von Arzneimitteln und sind im Prinzip im Stand der Technik bekannt (siehe z. B. Kapitel 6 von
Dermatopharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001). Als Beispiele seien spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle bzw. deren Copolymerisate mit Polyethern, Fettsäureester (z.B. Ölsäureoleylester), Triglyceride, Fettalkohole sowie Linolen genannt. DMSO, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dipropylenglykolmonomethylether, Octyldodecanol, Oleylmacrogolglyceride oder Propy- lenglykollaurat können ebenfalls verwendet werden.
• Weiterhin kann es für die Stabilität der Formulierungen vorteilhaft sein, wenn sie Säuren enthalten. Als Säuren kommen grundsätzlich anorganische und organische Säuren in Frage. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Oxalessigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure und Ascorbinsäure. Bevorzugt eingesetzt werden organische Säuren inbesondere in öligen Grundlagen. Bevorzugte Beispiele sind Sorbinsäure, Stearinsäure und Propionsäure. Je nach Art der Formulierung und eingesetzter Säure liegen übliche Säurekonzentrationen im Bereich bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 25 Gew.-%. In den meisten Fällen werden jedoch geringere Säurekonzentrationen üblicherweise im Bereich 0,05 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% eingesetzt. Das Primärpackmittel, ein Einmaldosenbehälter, hat üblicherweise die Form einer Tube (Schlauchtuben, Laminattuben, Blastuben oder Spritzstrecktuben). Die Einmaldosenbehälter können aus Polypropylen, Polyethylen, Aluminium (Al), Laminat oder aus Mischungen der genannten Materialien bestehen. Häufigster Werkstoff für Kunststofftuben im allgemeinen ist derzeit Polyethylen, und zwar PE-LD (Polyethylen-Low Density) und auch PE-HD (-High Density). Laminattuben sind Mehrschicht-Tuben, die aus Aluminium- oder Siliciumoxid (SiOx) und Kunststoffkaschierungen hergestellt werden. Meist bestehen die Verbünde aus PE-LD/AL/PE- LD und weiteren Schichten. Die Aluminiumschicht kann aber auch durch Sperrschichtfolien wie z.B. Thermoplasten oder Barrierekunststoffen insbesondere durch E/V AL (EfVOH; Ethylen-Vinyl- Alcohol) und Siliciumoxid (SiOx) ausgetauscht werden. Bevorzugt werden erfindungsgemäß Tuben aus Polyethylen, Polypropylen oder Laminat, besonders bevorzugt aus Laminat oder insbesondere Polypropylen verwendet.
Speziell sterilisierbare Tuben aus Polypropylen stellen z.B. Tuben aus PP/E/VAL/PP dar.
Die Tuben werden mittels Abdrehstift, Schraub- oder Steckverschluss mit oder ohne zusätzliche Dichtungsmembran, mittels Durchstechmembran inklusive Dorn z.B. in der Kappe, mittels abziehbarer Versiegelung z.B. in Form einer Folie oder mittels abbrechbarer oder abreißbarer Versiegelung geöffnet. Bevorzugt werden die Tuben durch Eindrehen oder Aufstecken eines z.B. in der Kappe befindlichen Domes in die Dichtungsmembran der Tube geöffnet. Die Applikationsspitze sollte auch im geöffneten Zustand eine gewisse Länge aufweisen und zur Vermeidung von Verlet- zungen am vorderen Ende abgerundet sein.
Abb. 1 zeigt beispielhaft eine als erfindungsgemäßes Einmaldosenbehältnis geeignete Tube.
Die beschriebenen Formulierungen abgefüllt in Einmaldosenbehältnissen eignen sich besonders gut zur hygienischen Behandlung der Otitis externa an Hunden und Katzen. Besonders ist hervorzuheben, dass die Formulierung gut reproduzierbar entnommen werden kann. Falls Verdickungs- mittel in Suspensions-Formulierungen eingesetzt werden, kann eine Sedimentation der suspendierten Bestandteile in der Regel verhindert werden. Besonders vorteilhaft sind thixotrope Formulierungen, da nach Aufschütteln der Einmaldosenbehältoisse die Formulierung - selbst bei geringen Wirkstoffkonzentrationen - besonders gut reproduzierbar entnommen, die Formulierung durch die Thixotropie und das Einmaldosenbehältnis einfach und hygienisch in das Tierohr appli- ziert und dennoch nicht zum Beispiel durch das übliche Schütteln des Kopfes herausgeschleudert werden kann. Wünschenswert ist ebenfalls ein gutes Spreitverhalten der Formulierung, da die Formulierung nach Applikation sich gut im Gehörgang verteilen soll. Die Formulierungen werden hergestellt, indem die zu lösenden oder zu suspendierenden Wirk-, bzw. Hilfsstoffe in die Grundlage dispergiert werden. Gegebenenfalls wird zur Dispergierung ein Rührwerk oder bevorzugt ein Homogenisator oder Hochdruckhomogenisator eingesetzt. Die Reihenfolge der Zugabe einzelner Bestandteile kann je nach Formulierung variiert werden. Nach Dispergierung aller Formulierungsbestandteile wird die fertige Formulierung zwischengelagert oder direkt in die Einmaldosenbehältnisse abgefüllt, welche anschließend verschlossen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt, und zwar insbesondere bei Säugetieren.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Straußenvögel. Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein und Huhn.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Hunde, Katzen, Kaninchen und Nagetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und Goldhamster.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie Goldhamster, Meerschweinchen, Mäuse, des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei Hobbytieren, und zwar insbesondere bei Hunden und Katzen eingesetzt.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die hier beschriebenen Formulierungen sind für die lokale Applikation in die Gehörgänge vorgesehen. Andere Anwendungsbereiche sind aber im Prinzip möglich wie z. B. die dermale, orale, rectale, vaginale oder nasale Applikation. Beispiele
Die Prozentangaben für die hier beschriebenen Formulierungen sind in Gewicht pro Volumen angegeben (Gramm des betreffenden Stoffes pro 100 ml fertige Formulierung). Als Mittelkettige Triglyceride sind die Triglyceride der CapryWCaprinsäureester zu verwenden, beispielsweise Miglyol® 812 der Fa. Sasol/Witten (z. B. verwendet in den Beispielen 3 und 6).
Beispiel 1
0,15 % Pradofloxacin 0,05 % Betamethason-17-Valerat 0,5 % Bifonazol 2,0 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Propylenglykoloctanoatdecanoat
0,5 g Betamethasonvalerat werden mit 1,5 g Pradofloxacin, 5 g Bifonazol in 973 g Propylenglykoloctanoatdecanoat suspendiert und dann mit 20 g hochdispersem Siliciumdioxid versetzt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 2
0,5 % Enrofloxacin 0,1 % Triamcinolon Acetonid 1,0 % Clotrimazol
1,6 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Mittelkettige Triglyceride
10 g Enrofloxacin werden mit 2 g Triamcinolon Acetonid, 20 g Clotrimazol in 1932 g Mittelkettige Triglyceride suspendiert und dann mit 36 g hochdispersem Siliciumdioxid versetzt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 3
0,3 % Pradofloxacin (-Trihydrat) 0,1 % Dexamethason-21-Acetat 1,0 % Clotrimazol
1,8 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Mittelkettige Triglyceride 5 g Clotrimazol sowie 0,5 g Dexamethasonacetat werden mit 1,5 g Pradofloxacin (ohne Hydratwasser berechnet), in 484 g MCT suspendiert und dann mit 9 g hochdispersem Siliciumdioxid versetzt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert,
Beispiel 4
0,3 % Pradofloxacin
0,1 % Dexamethason-21-Acetat 1,0 % Clotrimazol 0,8 % Hydroxyethylcellulose 20 % Milchsäure 19 % Isopropanol
1.6 % Benzylalkohol ad 100 % Propylenglycol
In 500 g Propylenglykol werden 200 g Isopropanol und 16 g Benzylalkohol gemischt. Hierin werden 1 g Dexamethasonacetat, 3 g Pradofloxacin und 10 g- Clotrimazol suspendiert- und- dann mit 200 g Milchsäure versetzt. 8 g Hydroxyethylcellulose erwerden eingerührt und mit 62 g Propylenglykol wird auf das Endgewicht eingestellt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 5
0,15 % Marbofloxacin 0,05 % Triamcinolon Acetonid 0,5 % Bifonazol 0,05 % Propylgallat
. ,7 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Propylenglykoloctanoatdecanoat
0,15 g Propylgallat werden in 1427,85 g Propylenglykoloctanoatdecanoat suspendiert. In dieser Dispersion werden 1,5 g Triamcinolon Acetonid, 15 g Bifonazol sowie 4,5 g Marbofloxacin suspendiert und dann mit 51 g hochdispersem Siliciumdioxid versetzt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 6
0,3 % Pradofloxacin (-Trihydrat) 0,03 % Dexamethason-21-Acetat 1,0 % Clotrimazol
1,8 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Mittelkettige Triglyceride
3 g Pradofloxacin (ohne Hydratwasser berechnet) werden mit 0,3 g Dexamethasonacetat und 10 g Clotrimazol in 968,7 g Mittelkettige Triglyceride suspendiert und dann mit 18 g hochdispersem Siliciumdioxid versetzt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 7
0,3 % Pradofloxacin 0,03 % Dexamethason-21 -Acetat
1,0 % Clotrimazol
0,1 % Propylgallat
2,3 % Hochdisperses Siliciumdioxid
1,0 % Vitamin E ad 100 % Sesamöl
1 g Propylgallat wird in 952,7 g Sesamöl dispergiert und dann werden 0,3 g Dexamethasonacetat, 10 g Clotrimazol, sowie 3 g Pradofloxacin suspendiert. Hierin werden 10 g Vitamin E 18 g und 23 g hochdisperses Siliciumdioxid ergänzt. Anschließend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 8
0,5 % Enrofloxacin
0,1 % Dexamethason-21 -Acetat l,0 % Bifonazol
2 % n- Butanol 1,9 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Mittelkettige Triglyceride
0,5 g n-Butanol werden in 241 g Mittelkettige Triglyceride gemischt. Hierin werden 0,25 g Dexamethasonacetat, 1,25 g Enrofloxacin und 2,5 g Bifonazol dispergiert und anschließend der Ansatz mit 4,5 g hochdispersem Siliciumdioxid versetzt. Anschließend wird mit einem Homogeni- sator die Suspension für 10 min homogenisiert. Beispiel 9
0,3 % Pradofloxacin 0,1 % Betamethason-17-Valerat 1,0 % Clotrimazol 0,01 % BHT
2,0 % Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid ad lOO % Jojobaöl
1 g BHT werden in 9,7 kg Jojobaöl suspendiert und darin mit 10 g Betamethasonvalerat, 30 g Pradofloxacin, 180 g hochdispersem Siliciumdioxid und 100 g Clotrimazol suspendiert. Anschlie- ßend wird mit einem Homogenisator die Suspension für 10 min homogenisiert.
Beispiel 10
0,114% Pradofloxacin-Trihydrat
0,05 % Dexamethason-21-Acetat
0,5 % Clotrimazol 0,1 % Sorbinsäure
1,8 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Mittelkettige Triglyceride
0,1 kg Sorbinsäure, 0,5 kg Clotrimazol und 0,05 kg Dexamethason-21-Acetat werden in 92,8 kg
Mittelkettigen Triglyceriden gelöst. 0,114 kg Pradofloxacin-Trihydrat und 1,8 kg Hochdisperses Siliziumdioxid werden in dieser Lösung dispergiert. Anschließend wird die Suspension mit einem
Homogenisator für 10 min homogenisiert.
Beispiel 11
0,114% Pradofloxacin-Trihydrat 0,05 % Dexamethason-21-Acetat
0,5 % Clotrimazol
0,1 % Sorbinsäure
1,7 % Hochdisperses Siliciumdioxid ad 100 % Mittelkettige Triglyceride 0,1 kg Sorbinsäure, 0,5 kg Clotrimazol und 0,05 kg Dexamethason-21-Acetat werden in 70 kg
Mittelkettigen Triglyceriden gelöst. 0,114 kg Pradofloxacin-Trihydrat und 1,7 kg Hochdisperses
Siliziumdioxid werden in dieser Lösung dispergiert und die restlichen Mittelkettigen Triglyceride (22,9 kg) ergänzt. Anschließend wird die Suspension mit einem Homogenisator für ca. 10 min homogenisiert.
Beispiel 12
0, 114% Pradofloxacin-Trihydrat 0,05 % Dexamethason-21-Acetat 0,5 % Clotrimazol 0,1 % Sorbinsäure
3.6 % methyliertes Siliciumdioxid (Aerosil® R 972, mit Dimethyldichlorsilan hydrophobierte pyrogene Kieselsäure der Fa. Degussa) ad 100 % Mittelkettige Triglyceride
0,1 kg Sorbinsäure, 0,5 kg Clotrimazol und 0,05 kg Dexamethason-21 -Acetat werden in 95,64 kg Mittelkettigen Triglyceriden gelöst. 0,114 kg Pradofloxacin-Trihydrat und 3,6 kg Hydrophobes Siliziumdioxid werden in dieser Lösung dispergiert. Anschließend wird die Suspension mit einem Homogenisator für ca. 10 min homogenisiert.
Beispiel 13
0,114% Pradofloxacin-Trihydrat 0,05 % Dexamethason-21-Acetat 0,5 % Clotrimazol 0,1 % Sorbinsäure
2.7 % methyliertes Siliciumdioxid (Aerosil® R 974, mit Dimethyldichlorsilan hydrophobierte pyrogene Kieselsäure der Fa. Degussa) ad 100 % Mittelkettige Triglyceride 0,1 kg Sorbinsäure, 0,5 kg Clotrimazol und 0,05 kg Dexamethason-21 -Acetat werden in 96,66 kg Mittelkettigen Triglyceriden gelöst. 0,114 kg Pradofloxacin-Trihydrat und 2,7 kg Hydrophobes Siliziumdioxid werden in dieser Lösung dispergiert. Anschließend wird die Suspension mit einem Homogenisator für ca. 10 min homogenisiert.

Claims

Patentansprüche
1. Ein Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen des Ohres bei Mensch oder Tier enthaltend:
(a) ein Antiinfektivum
(b) in einer fluiden Grundlage
abgefüllt in einem Primärpackmittel zur Einmalapplikation.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend ein Fluorchinolon.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, enthaltend Enrofloxacin.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, enthaltend Pradofloxacin.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, enthaltend Marbofloxacin.
6. Arzneimittel gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend zusätzlich eine weitere antiinfektiv wirksame Substanz wie kolloidales Silber, Silbernitrat oder Silbersulfadiazin.
7. Arzneimittel gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend zusätzlich ein Antimykotikum.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, enthaltend Clotrimazol, Miconazol oder Bifonazol.
9. Arzneimittel gemäß einem der vorstehenden Ansprüche enthaltend zusätzlich ein Kortikoid.
10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, enthaltend Dexamethason, Betamethason oder Triamcinolon (oder deren Derivate).
11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, enthaltend Dexamethason-21 -acetat.
12. Arzneimittel gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der Inhalt des Primärpackmittels thixotrope Eigenschaften aufweist.
13. Arzneimittel g&mύ'ß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der Inhalt des Primärpackmittels eine ölige fluide Grundlage aufweist.
14. Arzneimittel gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der Inhalt des Primärpackmittels eine Suspension ist.
15. Arzneimittelformulierung enthaltend
(i) 0,001 bis 6 Gew.-% eines Antiinfektivums
(ii) 0,01 bis 10 Gew.-% eines Antimykotikum
(iii) 0,001 bis 2 Gew.-% eines Kortikoid
(iv) 99,9 bis 72 Gew.-% einer fluiden Grundlage.
16. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 15, enthaltend als Kortikoid einen Kortikoidester.
17. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, gekennzeichnet durch eine ölige fluide Grundlage.
18. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, enthaltend eine Säure.
19. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 18, enthaltend eine organische Säure, insbesondere Sorbinsäure, Stearinsäure und Propionsäure.
20. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 18 oder 19, enthaltend bis zu 30 Gew.-% Säure.
21. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, enthaltend 0,05 bis 2 Gew.-% Säure.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006049520A1 (de) 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
GR20090100230A (el) 2009-04-14 2010-11-18 Casso Pharmaceuticals Ε.Π.Ε, Απο του στοματος εναιωρημα οξικης δεξαμεθανοζης-συνθεση καλυψης γευσης της δεξαμεθανοζης
PL2802209T3 (pl) * 2012-01-10 2021-07-05 Entrx LLC Preparaty do uszu
US9849126B2 (en) 2013-01-03 2017-12-26 Entrx LLC Sterile otic formulations
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
EP3397651B1 (de) 2015-12-29 2020-05-06 Galderma S.A. Kohlenhydratvernetzer
AU2017290256A1 (en) * 2016-06-29 2019-01-17 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
MX387370B (es) * 2017-02-13 2025-03-18 Elanco Animal Health Gmbh Composición líquida que contiene pradofloxacina.
JP7410050B2 (ja) 2018-04-25 2024-01-09 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス
TWI834808B (zh) * 2019-02-19 2024-03-11 西班牙商薩爾瓦特實驗室有限公司 以單劑包裝的克氯黴唑液體組成物
TWI894176B (zh) * 2019-10-28 2025-08-21 瑞士商葛德瑪控股公司 即用型美容組成物
RU2758056C2 (ru) * 2019-11-21 2021-10-26 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Препарат для лечения отитов бактериальной и грибковой этиологии у собак
CA3160575A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Johan Olsson High molecular weight esthetic compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6278013B1 (en) * 1996-02-23 2001-08-21 Bayer Aktiengesellschaft Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and their derivatives
WO2002026219A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-04 Bayer Healthcare Llc Otic microbial combinations for treatment of animals with ruptured tympanic membrane

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4472405A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPS6032714A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
JPS61167614A (ja) * 1985-01-22 1986-07-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ステロイド含有軟膏剤
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
IN166416B (de) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
US5444096A (en) * 1989-06-02 1995-08-22 Helene Curtis, Inc. Stable anhydrous topically-active composition and suspending agent therefor
US5665384A (en) * 1990-04-06 1997-09-09 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Oily capsules of ketoprofen
DE19500784A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Enrofloxacin-Injektions- oder Infusionslösungen
IT1275955B1 (it) * 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
CA2176298C (en) * 1995-06-27 2009-01-27 Dennis D. Copeland A single high dose fluoroquinolone treatment
US5753269A (en) * 1995-12-27 1998-05-19 Bayer Corporation Otic microbial combinations
US5972920A (en) * 1998-02-12 1999-10-26 Dermalogix Partners, Inc. Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders
FR2781373B1 (fr) * 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
US6440964B1 (en) * 1998-09-30 2002-08-27 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating ophthalmic and otic infections
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
PT1156829E (pt) * 1999-02-26 2007-08-17 Sanofi Aventis ''formulação estável contendo fumagilina''
DE60031268T2 (de) * 1999-04-14 2007-05-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Boston Verfahren und zusammansetzung zur behandlung von krebs
ES2171147B1 (es) * 2001-02-06 2003-12-16 Esteve Labor Dr Preparacion para usos veterinarios.
CN1231218C (zh) * 2001-09-21 2005-12-14 爱尔康公司 药物组合物在制备用于治疗中耳感染的药物中的用途
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
ZA200604250B (en) * 2003-11-13 2007-11-28 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US7764972B2 (en) * 2004-02-17 2010-07-27 Vocera Communications, Inc. Heterogeneous device chat room system and method
JP4792032B2 (ja) * 2004-08-13 2011-10-12 シェーリング−プラウ・リミテッド 抗生物質、トリアゾールおよびコルチコステロイドを含む薬学的処方物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6278013B1 (en) * 1996-02-23 2001-08-21 Bayer Aktiengesellschaft Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and their derivatives
WO2002026219A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-04 Bayer Healthcare Llc Otic microbial combinations for treatment of animals with ruptured tympanic membrane

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Compendium of Data Sheets for Veterinary Products", 1 January 2001, NOAH, pages: 437 - 437 *
"Compendium of Data Sheets for Veterinary Products", 1 January 2004, NOAH, pages: 723 - 723 *
"Der Pharmazeutische Betrieb Band 9", article FIEDLER, pages: 1130 - 1131 *
"NOAH Compendium of Data Sheets for Veterinary Products", 1 January 2000, article NOAH: "NOAH Compendium of Data Sheets for Veterinary Products passage", pages: I - 434-437, XP003030401
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