EP1791529A2 - Formulierungen des peptids p277 oder dessen varianten mit optimierter stabilität - Google Patents

Formulierungen des peptids p277 oder dessen varianten mit optimierter stabilität

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EP1791529A2
EP1791529A2 EP05782956A EP05782956A EP1791529A2 EP 1791529 A2 EP1791529 A2 EP 1791529A2 EP 05782956 A EP05782956 A EP 05782956A EP 05782956 A EP05782956 A EP 05782956A EP 1791529 A2 EP1791529 A2 EP 1791529A2
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EP
European Patent Office
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leu
gly
ala
formulations according
variants
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05782956A
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English (en)
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Inventor
Caroline Hops
Werner Mueller
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Definitions

  • the invention relates to formulations containing the peptide p277 or its variants, which are characterized by increased stability during storage and transport.
  • the peptide p277 and its variants consist of 24 amino acids and have the structure Val-Leu-Gly-Gly-Gly-X] -Ala-Leu-Leu-Arg-X 2 -Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser Leu-X 3 -Pro-Ala-Asn-GIu-Asp, wherein Xi, X 2 may have the meaning Cys or VaI and X 3 has the meaning Thr or Lys.
  • the peptide is described in EP 0 820 303. Further formulations of p277 and its variants are disclosed in EP 0 837 672.
  • the peptide p277 and its variants are not stable at room temperature and therefore must be stored frozen below -10 ° C.
  • the known formulations of p277 and its variants, which are the corresponding lyophilisates, are not stable at room temperature and therefore have to be stored and transported in the deep-frozen state. To achieve a life of 12 months, these formulations must be stored at below -10 0 C permanently.
  • the invention had the object of finding formulations of the peptide p277 and its variants, which are stable at elevated temperatures at least for 6 months.
  • it has been desired to find such formulations that are stable at refrigerator temperatures of +2 0 C to +8 0 C or even room temperature (at +15 0 C to +25 0 C).
  • stable it is meant that the total level of by-products does not increase more than 1% over a 6-month period.
  • the invention therefore relates to formulations which contain p277 or its variants of the structure VaI-Leu-Gly-Gly-Gly-Xi-Ala-Leu-Leu-Arg-X 2 -Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu X 3 -Pro-Ala-Asn- GIu-Asp, wherein X 1 , X 2 may have the meaning Cys or VaI and X 3 may have the meaning Thr or Lys, as well as a citrate buffer.
  • the invention relates to formulations containing p277 and its variants, an adjuvant from the group trehalose, maltose, lactose and mannitol and a citrate buffer.
  • the formulations preferably contain mannitol as adjuvant.
  • a mannitol content of 5 mg / ml to 200 mg / ml is particularly preferred.
  • formulations which contain p277 and its variants, mannitol and a citrate buffer, it being possible for the pH to be from pH 3 to pH 6.
  • a citrate buffer is understood as meaning an aqueous solution of citrates, preferably alkali metal citrates, particularly preferably sodium or potassium citrate and a strong acid, preferably hydrochloric acid (HCl).
  • citrates preferably alkali metal citrates, particularly preferably sodium or potassium citrate and a strong acid, preferably hydrochloric acid (HCl).
  • the formulations according to the invention can be present as a solution or as a lyophilisate. Preferably, they are present as lyophilisate.
  • the stability of the formulations was determined after storage for 6 months at temperatures of -20 ° C, + 5 ° C and + 25 ° C.
  • ImI of the formulations was filled into 2 ml clear glass vials and lyophilized therein.
  • the vials were sealed with bromobutyl rubber stoppers and a flip-off crimp cap.
  • the storage was carried out in a temperature and humidity-monitored / controlled area under light protection.
  • Table 2 shows the total contamination of the formulations in%.
  • the formulations according to the invention are stable at -2O 0 C, + 5 ° C and at + 25 ° C over a period of 6 months.
  • the total impurities increase by a maximum of 0.0523% and at + 25 ° C by a maximum of 0.153%.
  • the total impurities at + 5 ° C rise at 1.3101% and at +25 0 C to 6,789%.
  • the formulation according to the invention are thus significantly more stable than the formulation of the comparative example.

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Abstract

Formulierung des Peptids p277 oder dessen Varianten mit optimierter Stabilität Die Erfindung betrifft Formulierungen enthaltend das Peptid p277 sowie dessen Varianten, die sich durch eine erhöhte Stabilität während der Lagerung und des Transports auszeichnen. Die Erfindung betrifft daher Formulierungen enthaltend das Peptid p277 oder dessen Varianten und einen Citratpuffer.

Description

Beschreibung
Formulierungen des Peptids p277 oder dessen Varianten mit optimierter Stabilität
Die Erfindung betrifft Formulierungen enthaltend das Peptid p277 oder dessen Varianten, die sich durch eine erhöhte Stabilität während der Lagerung und des Transports auszeichnen.
Das Peptid p277 sowie dessen Varianten bestehen aus 24 Aminosäuren und haben die Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-X]-Ala-Leu-Leu-Arg-X2-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-X3-Pro-Ala-Asn- GIu- Asp, worin Xi, X2 die Bedeutung Cys oder VaI und X3 die Bedeutung Thr oder Lys haben kann. Das Peptid wird in EP 0 820 303 beschrieben. Weitere Formulierungen von p277 sowie dessen Varianten sind in EP 0 837 672 offenbart.
Das Peptid p277 sowie dessen Varianten sind bei Raumtemperatur nicht stabil und müssen daher im tiefgefrorenen Zustand unter -10°C gelagert werden. Auch die bekannten Formulierungen von p277 sowie dessen Varianten, wobei es sich um die entsprechenden Lyophilisate handelt, sind bei Raumtemperatur nicht stabil und müssen daher im tiefgefroren Zustand gelagert und transportiert werden. Um eine Stabilität von 12 Monaten zu erreichen, müssen diese Formulierungen dauerhaft bei unter -100C gelagert werden.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Formulierungen des Peptids p277 sowie dessen Varianten zu finden, die bei höheren Temperaturen zumindest für 6 Monate stabil sind. Insbesondere war es wünschenswert solche Formulierungen zu finden, die bei Kühlschranktemperaturen von +20C bis +80C oder sogar bei Raumtemperatur (bei +150C bis +250C) stabil sind. Unter stabil wird verstanden, dass der Gesamtanteil der Nebenprodukte in einem Zeitraum von 6 Monaten nicht mehr als 1% zunimmt.
Insbesondere sollte für Peptid p277 (Val6-Valπ-Thr19) der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Val- AIa- Leu-Leu- Arg-Val-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-Thr-Pro-Ala-Asn-Glu- Asp eine solche stabile Formulierung gefunden werden.
Die Erfindung betrifft daher Formulierungen, die p277 oder dessen Varianten der Struktur VaI- Leu-Gly-Gly-Gly-Xi-Ala-Leu-Leu-Arg-X2-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-X3-Pro-Ala-Asn- GIu- Asp, worin X1, X2 die Bedeutung Cys oder VaI und X3 die Bedeutung Thr oder Lys haben kann, sowie einen Citratpuffer enthalten.
Bevorzugt sind Formulierungen, die p277 (Val6-Valn-Thr19) der Struktur Val-Leu-Gly-Gly- Gly-Val-Ala-Leu-Leu-Arg-Val-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-Thr-Pro-Ala-Asn-Glu-Asp, sowie einen Citratpuffer enthalten.
Weiter betrifft die Erfindung Formulierungen, die p277 sowie dessen Varianten, einen Hilfsstoff aus der Gruppe Trehalose, Maltose, Lactose und Mannitol sowie einen Citratpuffer, enthalten.
Bevorzugt enthalten die Formulierungen als Hilfsstoff Mannitol.
Weiterhin bevorzugt ist ein Mannitol-Gehalt von 5mg/ml bis 200mg/ml. Besonders bevorzugt ist ein Mannitol-Gehalt von 25mg/ml bis 50mg/ml. Ganz besonders bevorzugt ist ein Mannitol- Gehalt von 40mg/ml
Weiter bevorzugt sind Formulierungen, die p277 sowie dessen Varianten, Mannitol sowie einen Citratpuffer enthalten, wobei der pH Wert von pH 3 bis pH 6 betragen kann.
Besonders bevorzugt sind Formulierungen, die p277 sowie dessen Varianten, Mannitol sowie einen Citratpuffer enthalten, wobei der pH Wert von pH 4,5 bis pH 6 betragen kann.
Unter einem Citratpuffer wird eine wässrige Lösung von Citraten, bevorzugt Alkalimetallcitraten, besonders bevorzugt Natrium- oder Kaliumeitrat und einer starken Säure, bevorzugt Salzsäure (HCl) verstanden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als Lösung oder als Lyophilisat vorliegen. Bevorzugt liegen sie als Lyophilisat vor.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Tabelle 1 :
"Zusammensetzung der Citratpuffer:
Die Stabilität der Formulierungen wurde nach einer Lagerung von 6 Monaten bei Temperaturen von -20°C, +5°C und +25°C bestimmt. Dazu wurde jeweils ImI der Formulierungen in 2ml Klarglasvials abgefüllt und darin lyophilisiert. Die Vials wurden mit Bromobutyl- Gummistopfen und einer Flip-off Bördelkappe verschlossen. Die Einlagerung erfolgte in einem Temperatur- und Feuchtigkeits-überwachten/kontrollierten Bereich unter Lichtschutz.
Die Tabelle 2 zeigt die Gesamtverunreinigung der Formulierungen in %. Tabelle 2:
Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen bei -2O0C, +5°C sowie bei +25°C über einen Zeitraum von 6 Monaten stabil sind. Bei +50C steigen die Gesamtverunreinigungen um maximal 0,0523% und bei +25°C um maximal 0,153%. Bei dem Vergleichsbeispiel 1 steigen die Gesamtverunreinigungen bei +5°C um 1,3101% und bei +250C um 6,789%. Die erfindungsgemäßen Formulierung sind also deutlich stabiler als die Formulierung des Vergleichsbeispiels.

Claims

Patentansprüche:
1. Formulierung enthaltend das Peptid p277 oder dessen Varianten mit der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Xi-Ala-Leu-Leu-Arg-X2-Ile-Pro-Ala-Leu-Asρ-Ser-Leu- X3-PrO- AIa- Asn-Glu-Asp, worin Xi, X2 die Bedeutung Cys oder VaI und X3 die
Bedeutung Thr oder Lys haben kann, dadurch gekennzeichnet, dass ein Citratpuffer enthalten ist.
2. Formulierung , gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid p277 (VaI6- VaI11 -Thr19) mit der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Val-Ala-Leu-
Leu-Arg-Val-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-Thr-Pro-Ala- Asn-Glu-Asp enthalten ist.
3. Formulierungen, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe Trehalose, Maltose, Lactose und Mannitol enthalten ist.
4. Formulierungen, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Mannitol enthalten ist.
5. Formulierungen, gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mannitol-Gehalt von 5mg/ml bis 200mg/ml beträgt.
6. Formulierungen, gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mannitol-Gehalt von 25mg/ml bis 50mg/ml beträgt.
7. Formulierungen, gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mannitol-Gehalt von 40mg/ml beträgt.
8. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der pH Wert von pH 3 bis pH 6 betragen kann.
9. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH Wert von pH 4,5 bis pH 6 betragen kann.
10. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Citratpuffer Natrium- oder Kaliumeitrat enthält.
11. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Citratpuffer Salzsäure enthält.
12. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie lyophilisiert wurden.
EP05782956A 2004-09-10 2005-08-26 Formulierungen des peptids p277 oder dessen varianten mit optimierter stabilität Withdrawn EP1791529A2 (de)

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