EP1771434A2 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diolderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diolderivaten

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EP1771434A2
EP1771434A2 EP05706975A EP05706975A EP1771434A2 EP 1771434 A2 EP1771434 A2 EP 1771434A2 EP 05706975 A EP05706975 A EP 05706975A EP 05706975 A EP05706975 A EP 05706975A EP 1771434 A2 EP1771434 A2 EP 1771434A2
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EP
European Patent Office
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formula
mirror image
acid
acetyl
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05706975A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gareth-John Griffiths
Silvia Lange
Walter Brieden
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Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Lonza AG filed Critical Lonza AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of acetals and ketals of 3-amino-5- (hydroxymethyl) cyclopentane-1,2-diols, and their derivatives and salts of organic acids such as 2,3-isopropylidenedioxy-4- (methoxymethyl) cyclopentan-1-amine hydrogen oxalate, starting from 2-acetyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one of the formula
  • enantiomerically pure compounds are understood to mean mixtures of enantiomers with an enantiomeric excess (ee) of at least 90%.
  • Ci -e-alkyl is understood below to mean a linear or branched aliphatic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl.
  • C 3-8 cycloalkyl is an alicyclic alkyl group with 3 to 8
  • a solution or suspension of at least one organic compound in any mixture is made from an alcoholic solution or suspension
  • the process is equally suitable for producing enantiomerically pure compounds or mixtures of any enantiomer composition.
  • the enantiomer not shown in each case, is said to be in the Structural formula representations can also be included by adding “and / or mirror image” or “or mirror image”.
  • Substituted cyclopentylamines such as (1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-isopropylidendioxy- 4- (methoxymethyl) cyclopentan-l-amine hydrochloride, are intermediates for the production of pharmaceutically active adenosine motifsates, which among other things for the treatment of coronary arteries Circulatory disorders, heart failure and high blood pressure can be used (US-A-5364862 and WO-A-95/28160).
  • WO-A-00/23447 turns (-) - 5,6-isopropylidenedioxy-2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one into a correspondingly protected product using the very expensive and hydrolysis-sensitive compound di-tert-butyl dicarbonate Implemented N-BOC derivative.
  • the synthesis of the starting material (compound of the formula vi) starting from 5,6-dihydroxy-2-azabicyclo- [2.2.1] heptan-3-one is disclosed in WO-A-95/28160.
  • the BOC protective group is cleaved off using HCl gas.
  • hydrochlorides are obtained which, however, are not specified in terms of purity, yield or chemical-physical properties. The substances obtained are used directly in the next synthesis stages without further processing.
  • the process according to the invention can be carried out using (-) - 2-acetyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one or (+) - 2-acetyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-5 -en-3-one, and any mixture thereof.
  • the process uses conventional and inexpensive protective group technology. Compared to the BOC protective group used in the prior art, the use of the acetyl protective group in the process according to the invention is characterized by easier handling.
  • the acetyl group can easily be removed again in an alkaline hydrolysis step, while the process from WO-A-98/01426 relies on the use of HCl gas for the elimination of the BOC protective group.
  • the method according to the invention represents a significant step forward.
  • the salts which can be prepared by the process according to the invention can in principle be obtained from the anion exchange and reprecipitation corresponding hydrochlorides can be obtained.
  • they are not available as a direct hydrolysis product from the N-BOC compound mentioned in WO-A 00/23447, since the BOC protective group must first be split off with a strong acid.
  • the reprecipitation of an HCl acid salt with an organic acid is not favored.
  • a compound of the formula III is converted into a ketal or acetal by reaction with a ketone or an aldehyde of the formula R 2 -CO-R 3 or by reaction with 2,2-dimethoxypropane or 2,2-dimethoxybutane of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the cw-hydroxylation of the double bond is carried out using an inorganic oxidizing agent such as, for example, osmium tetraoxide, potassium osmate or potassium permanganate.
  • an inorganic oxidizing agent such as, for example, osmium tetraoxide, potassium osmate or potassium permanganate.
  • the hydroxylation is carried out in a further preferred embodiment using a 2 to 10% aqueous solution of osmium tetraoxide or with osmium tetraoxide fixed on an organic or inorganic support.
  • osmium tetraoxide is used in an amount of 0.1 to 2 mol% with respect to 2-acetyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one, preferably in an amount of 0.2 up to 0.9 mol%.
  • the osmium tetraoxide can advantageously be regenerated during the reaction in the presence of at least one organic N-oxide such as N-4-methylmorpholine-N-4-oxide and / or a secondary or tertiary amine and at least one inorganic oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
  • organic N-oxide such as N-4-methylmorpholine-N-4-oxide and / or a secondary or tertiary amine
  • at least one inorganic oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
  • Suitable co-oxidants for the regeneration of osmium tetraoxide during the reaction are sterically demanding N-oxides such as N-4-methylmorpholine-N-4-oxide, di- and trialkylamine N-oxides such as trimethylamine-N-oxide, or mixtures of the above secondary and tertiary amines with organic or inorganic oxidizing agents such as tert-butyl hydroperoxide, magnesium monoperoxyphthalate, 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium and / or potassium perchlorate, periodate or permanganate.
  • N-oxides and mixtures of the amines mentioned with hydrogen peroxide is particularly preferred.
  • enantiomerically pure (-) - 2-acetyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one is obtained by cw-hydroxylation with osmium tetraoxide in (1R, 4S, 5R, 6S) -2 acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo [2.2. l] heptan-3-one of the formula
  • the acetal or ketal formation is carried out with acid catalysis.
  • sulfuric acid and / or p-toluenesulfonic acid are used for acid catalysis.
  • the (1 R, 4S, 5R, 6S) -2-acetyl-5,6-di-hydroxy-2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one is reacted with acetone or 2, 2-Dimethoxypropane in the (IS, 2R, 6S, 7R) -8-acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.0 2,6 ] decan-9-one ( IVa) transferred.
  • the reducing ring opening is carried out with a complex metal hydride such as LiBH 4 , NaBH 4 , NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 or LiAlIL, preferably with NaBFL ;.
  • a complex metal hydride such as LiBH 4 , NaBH 4 , NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 or LiAlIL, preferably with NaBFL ;.
  • the (IS, 2R, 6S, 7R) -8-acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.0 '] decan-9-one by reaction with a complex metal hydride in the (lR, 2S, 3R, 4R) -N- [2,3-isopropylidendioxy-4- (hydroxymethyl) cyopentan-l-yl] acetic acid amide of the formula
  • the formation of the ether of the formula VI with R methyl with DMS in acetone is carried out in the presence of a strong base, for example NaOH and / or KOH, particularly preferably with a water content of less than 1%, based on the solvent ,
  • a strong base for example NaOH and / or KOH, particularly preferably with a water content of less than 1%, based on the solvent ,
  • the ether formation is carried out with a C I - O - alkyl or C 3 - cycloalkyl halide in the presence of AgOH.
  • the (IR, 2S, 3R, 4R) -N- [2,3-isopropylidene-dioxy-4- (hydroxymethyl) cyclopentan-1-yl] acetic acid amide is reacted with DMS or methyl iodide in the (IR , 2S, 3R, 4R) -N- [2,3-isopropylidenedioxy-4- (methoxymethyl) cyclopentan-1-yl] acetic acid amide
  • the alkaline hydrolysis is carried out with at least one alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, selected from the group consisting of LiOH, ⁇ aOH, KOH, Mg (OH) 2 , Ca (OH) and Ba (OH) 2 , in aqueous and / or alcoholic solution or suspension.
  • at least one alkali metal or alkaline earth metal hydroxide selected from the group consisting of LiOH, ⁇ aOH, KOH, Mg (OH) 2 , Ca (OH) and Ba (OH) 2 , in aqueous and / or alcoholic solution or suspension.
  • the alkaline hydrolysis is carried out at a pressure from 1 to 10 bar, particularly preferably from 1 to 2 bar, and at temperatures from 50 to 150 ° C., particularly preferably from 80 to 100 ° C.
  • the alkaline hydrolysis is carried out with ⁇ aOH and / or KOH in methanolic and / or ethanolic solution, at a pressure of 1 to 2 bar and at a temperature of 80 to 100 ° C.
  • alkaline hydrolysis with NaOH and / or KOH in methanolic and / or ethanolic solution preferably under a pressure of 1 to 2 bar and temperatures of 80 to 100 ° C.
  • the (IR, 2S, 3R, 4R) -N- [2,3-isopropylidenedioxy-4- (hydroxymethyl) cyclopentan-l-yl] acetic acid amide into the (IR, 2S, 3R, 4R) -2,3-isopropylidenedioxy-4- (hydroxymethyl) cyclo- pentan-1-amine or
  • the salt formation in the optional final reaction step with an organic acid selected from the group consisting of crystal water-free or crystal water-containing oxalic acid, (+) -, (-) - or meso-tartaric acid, (+) - or (-) - Malic acid, tartronic acid, mesoxalic acid and oxaloacetic acid are carried out.
  • salt formation is carried out with oxalic acid which is free of water of crystallization or contains water of crystallization, (+) -, (-) - or meso-tartaric acid, (+) - or (-) - malic acid.
  • the compounds (1 R, 2S, 3R, 4R) -2,3-isopropylidenedioxy-4- (hydroxymethyl) cyclopentane-1-amine or (1R, 2S, 3R, 4R) -2.3 -Isopropylidendioxy-4- (methoxymethyl) cyclopentan-l-amine converted into the corresponding hydrogen oxalates.
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • the invention also includes compounds of the formula
  • the invention also includes compounds of the formula
  • the invention also includes salts of dibasic and triphasic organic acids of compounds of the formula
  • the mixture was then extracted with ethyl acetate (4 ⁇ 670 L) and the combined organic phases were concentrated at 30 to 200 mbar and a temperature of below 45 ° C. After the internal temperature had risen above 45 ° C. at 30 to 50 mbar, the distillation was stopped and 620 L of methanol were added to the residue. At 200 mbar and an internal temperature of 30 ° C, ethyl acetate and methanol up to a total of 400 L were distilled off. The reaction solution was cooled to room temperature and then directly to the next step to prepare [IS, 2R, 6S, 7R] -8-acetyl- used.
  • reaction solution was heated at 50 ° C for 1 hour, then cooled to 35 ° C and with
  • reaction solution was cooled to room temperature and ethanol was distilled off at 100 mbar and a temperature below 45.degree. 180 L of water were added to the residue and the remaining amount of ethanol was distilled off. After the distillation, there was about 270 L of reaction mixture in the reactor, which was mixed with 140 L of water and then extracted with MTBE (2 ⁇ 145 L). The combined organic phases were used directly for the preparation of (1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-isopropylidene-dioxy-4- (methoxymethyl) cyclopentane-1-amine hydrogen oxalate.
  • the (1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-isopropylidenedioxy-4- (methoxymethyl) cyclopentane described in Example 5 was placed in a 630 L agitator (enamelled steel) in an initial charge of 23.3 kg of oxalic acid and 210 L of ethanol -l-amine solution metered in over 30 minutes. After 60% had been added, the solution was inoculated by adding a little (1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-isopropylidendioxy-4- (methoxymethyl) cyclopentane-1-amine hydrogen oxalate. The precipitated product was centrifuged off and washed with MTBE / ethanol (60:40) (2 ⁇ 120 L).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diolen der Formel (I) und/oder Spiegelbild worin R<l> Wasserstoff, C1-6 -Alkyl, C3-8 -Cycloalkyl oder Benzyl ist und worin i) R<2> Methyl und R<3> Ethyl, ii) R<2> Wasserstoff und R<3> C1-6 -Alkyl oder Phenyl oder iii) R<2> und R<3> zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)n- mit n = 4 bis 6 bedeuten, und die als freie Amine oder als Salze zwei- oder dreibasiger organischer Säuren vorliegen, ausgehend von 2-Acetyl-2-aza­bicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel (II) und/oder Spiegelbild Das Verfahren ist, abhängig von der Zusammensetzung des Eduktes, gleichermassen geeignet zur Herstellung enantiomerenreiner Verbindungen oder von Gemischen beliebiger Enantio­merenzusammensetzung.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)cycIopentan-l,2- diolderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-l,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen organischer Säuren wie beispielsweise 2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclo- pentan-1-amin-Hydrogenoxalat, ausgehend von 2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel
und/oder Spiegelbild
Unter enantiomerenreinen Verbindungen werden im Folgenden Enantiomerengemische mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mindestens 90% verstanden.
Unter Ci -e- Alkyl wird im Folgenden eine lineare oder verzweigte aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl verstanden.
Unter C3-8-Cycloalkyl wird im Folgenden eine alicyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl verstanden.
Unter alkoholischer Lösung oder Suspension wird im Folgenden eine Lösung oder Suspension mindestens einer organischen Verbindung in einem beliebigen Gemisch aus
Ethanol, Methanol, Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, Isobutanol und/oder tert-Butanol, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser und/oder weiteren Lösungsmitteln, Lösungsvermittlern oder weiteren Hilfsstoffen, verstanden.
Das Verfahren ist, abhängig von der Zusammensetzung des Eduktes, gleichermassen geeignet zur Herstellung von enantiomerenreinen Verbindungen oder von Gemischen beliebiger Enantiomerenzusammensetzung. Das jeweils nicht dargestellte Enantiomere soll in den Strukturformeldarstellungen durch die Ergänzung „und/oder Spiegelbild" bezwihungsweise „oder Spiegelbild" mit umfasst sein.
Substituierte Cyclopentylamine, wie beispielsweise (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy- 4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin-Hydrochlorid, sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Adenosindenvaten, die unter anderem zur Behandlung von koronaren Durchblutungsstörungen, Herzinsuffizienz und Bluthochdruck eingesetzt werden können (US-A-5364862 und WO-A-95/28160).
In einem bekannten Verfahren zur Herstellung von (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy- 4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -amin-Hydrochlorid (WO-A-98/01426 und
WO-A-00/23447) wird (-)-5,6-Isopropylidendioxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on unter Verwendung der sehr teuren und hydrolyseempfindlichen Verbindung Di-tert-butyl- dicarbonat zum entsprechend geschützten N-BOC-Derivat umgesetzt. Die Synthese des Eduktes (Verbindung der Formel vi), ausgehend von 5,6-Dihydroxy-2-azabicyclo- [2.2.1 ]heptan-3-on ist in WO-A-95/28160 offenbart. Nach erfolgter Lactamspaltung, gegebenenfalls gefolgt von einer Methylierung der neu entstandenen Hydroxylgruppe, wird die BOC-Schutzgruppe unter Verwendung von HCl-Gas abgespalten. Bei diesem Verfahren werden Hydrochloride erhalten, die jedoch nicht bezüglich Reinheit, Ausbeute oder chemisch-physikalischer Eigenschaften spezifiziert werden. Die gewonnenen Substanzen werden ohne weitere Aufarbeitung direkt in die jeweils nächsten Synthesestufen eingesetzt.
Das im Stand der Technik offenbarte Verfahren zur Herstellung von (lR,2S,3R,4R)-2,3-Iso- propylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l -amin-Hydrochlorid weist Nachteile auf, die eine grosstechnische Umsetzung des Verfahrens verhindern. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein grosstechnisch durchführbares und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1 ,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen organischer Säuren zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wurde in dem Verfahren gemäss Anspruch 1 gelöst, ausgehend von 2-Acetyl- 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können unter anderem enantiomerenreine Hydrogenoxalate des (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1-amins und des (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1-amins hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on oder (+)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, sowie einem beliebigen Gemisch davon durchgeführt werden.
Die Verbindung 2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als Enantiomerengemisch, sowie die enantiomerenreine Form (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, sind in WO-A-00/03032 offenbart.
Durch die Verwendung von acetylierten Lactamen kommt das Verfahren mit konventioneller und preiswerter Schutzgruppentechnik aus. Besonders gegenüber der im Stand der Technik verwendeten BOC-Schutzgruppe zeichnet sich die Verwendung der Acetylschutzgruppe im erfindungsgemässen Verfahren durch einfachere Handhabung aus.
Weiterhin lässt sich die Acetylgruppe leicht in einem alkalischen Hydrolyseschritt wieder entfernen, während das Verfahren aus WO-A-98/01426 für die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe auf die Verwendung von HCl-Gas angewiesen ist. Gegenüber dem Verfahren aus WO-A-98/01426, bei dem in erheblichen Mengen NaCl- Abfall anfallt und das einen hohen Aufwand zum Korrosionsschutz von Anlagen und Leitungen erfordert, stellt das erfindungsgemässe Verfahren einen wesentlichen Fortschritt dar.
Es wurde festgestellt, dass sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte cyclische Acetale und Ketale von Dihydroxycyclopentylaminen der Formel
und/oder Spiegelbild vorteilhaft als Hydrogenoxalate fällen lassen, welche gegenüber den bereits bekannten Hydrochloriden wesentliche Vorteile in der Handhabung (Filtration, Zentrifugation) aufweisen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Salze, wie beispielsweise (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin-hydroxy- Hydrogenoxalat, können prinzipiell durch Anionenaustausch und erneute Fällung aus den entsprechenden Hydrochloriden erhalten werden. Sie sind jedoch nicht als direktes Hydrolyseprodukt aus der in WO-A 00/23447 genannte N-BOC-Verbindung erhältlich, da die BOC-Schutzgruppe zuerst mit einer starken Säure abgespalten werden muss. Weiterhin ist die Umfallung eines HCl-sauren Salzes mit einer organischen Säure nicht begünstigt.
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
und/oder Spiegelbild worin R1 Wasserstoff, Ci^- Alkyl, C3.8-Cycloalkyl oder Benzyl ist und worin i) R2 Methyl und R3 Ethyl, ii) R2 Wasserstoff und R3 Ci^- Alkyl oder Phenyl oder iii) R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)n- mit n = 4 bis 6 bedeuten, und die als freie Amine oder als Salze zwei- oder dreibasiger organischer Säuren vorliegen.
Hierzu wird in einem ersten Reaktionsschritt ein 2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel
und/oder Spiegelbild durch c j-Hydroxylierung der Doppelbindung in ein 2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo- [2.2.1]heptan-3-on der Formel
HO OH und/oder Spiegelbild übergeführt.
In einem zweiten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der Formel III durch Reaktion mit einem Keton oder einem Aldehyd der Formel R2-CO-R3 oder durch Reaktion mit 2,2-Di- methoxypropan oder 2,2-Dimethoxybutan, in ein Ketal oder Acetal der Formel
und/oder Spiegelbild worin R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben, übergeführt.
Im folgenden Reaktionsschritt wird eine Verbindung der Formel IV durch reduzierende Ringöffnung in eine Verbindung der Formel
V> und/oder Spiegelbild wobei R2 sowie R3 die genannten Bedeutungen haben, übergeführt.
In einem gegebenenfalls folgenden Reaktionsschritt wird ein Alkohol der Formel V, oder gegebenenfalls ein Alkoholat davon, wobei R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben, durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfat (DMS), Benzylchlorid oder einem Halogenid der Formel R -X, worin R die genannte Bedeutung ausser Wasserstoff hat und X = Brom oder Iod bedeutet, in einen Ether der Formel
und/oder Spiegelbild wobei R sowie R die genannten Bedeutungen haben, übergeführt.
In einem weiteren Reaktionsschritt wird eine der in den beiden vorhergehenden Reaktionsschritten erhaltenen Verbindungen durch alkalische Hydrolyse in eine Verbindung der Formel
und/oder Spiegelbild worin R1, R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben, übergeführt.
In einem gegebenenfalls folgenden letzten Reaktionsschritt werden Verbindungen der
Formel I mit einer zwei- oder dreibasigen organischen Säure zu den entsprechenden Salzen umgesetzt, worin R , R und R die genannten Bedeutungen haben.
Zur Umsatzsteigerung und Einsparung des Oxidationsmittels vor der -Hydroxylierung werden störende Verbindungen aus der Synthese des 2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-en- 3-ons vorteilhaft durch Extraktion entfernt. Die häufigste Verunreinigung 4-Dimethylamino- pyridin (DMAP) kann beispielsweise durch saure Extraktion mit einer verdünnten wässrigen Säure, wie beispielsweise verdünnte HC1 oder H2S04, entfernt werden.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die cw-Hydroxylierung der Doppelbindung unter Verwendung eines anorganischen Oxidationsmittels wie beispielsweise Osmiumtetraoxid, Kaliumosmat oder Kaliumpermanganat durchgeführt. Wegen der Toxizität und Flüchtigkeit von Osmiumtetraoxid wird die Hydroxylierung in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform unter Verwendung einer 2 bis 10%-igen wässrigen Lösung von Osmiumtetraoxid oder mit auf einem organischen oder anorganischen Träger fixierten Osmiumtetraoxid durchgeführt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Osmiumtetraoxid in einer Menge von 0,1 bis 2 Mol-% bezüglich 2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, vorzugsweise in einer Menge von 0,2 bis 0,9 Mol-%, eingesetzt.
Das Osmiumtetraoxid kann vorteilhaft während der Reaktion in Gegenwart mindestens eines organischen N-Oxids wie beispielsweise N-4-Methylmorpholin-N-4-oxid, und/oder eines sekundären oder tertiären Amins und mindestens eines anorganischen Oxidationsmittels wie beispielsweise Wasserstoffperoxid regeneriert werden. Als Co-Oxidans zur Regenerierung von Osmiumtetraoxid während der Reaktion eignen sich sterisch anspruchsvolle N-Oxide wie N-4-Methylmorpholin-N-4-oxid, Di- und Trialkylamin-N-oxide wie Trimethylamin-N-oxid, oder Gemische der genannten sekundären und tertiären Amine mit organischen oder anorganischen Oxidationsmitteln wie beispielsweise tert-Butylhydroperoxid, Magnesium- monoperoxyphthalat, 3-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Natrium- und/oder Kaliumperchlorat, -periodat oder -permanganat. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von N-Oxiden und Gemischen aus den genannten Aminen mit Wasserstoffperoxid.
In einem besonders bevorzugten Verfahren wird enantiomerenreines (-)-2-Acetyl- 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch cw-Hydroxylierung mit Osmiumtetraoxid in (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2. l]heptan-3-on der Formel
übergeführt.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante wird die Acetal- bzw. Ketalbildung unter Säurekatalyse ausgeführt. In einer besonders bevorzugten Verfahrensvariante wird für die Säurekatalyse Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
In einem bevorzugten Verfahren wird 2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan- 3-on der Formel III durch Reaktion mit Aceton oder 2,2-Dimethoxypropan in 8-Acetyl- 4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02'6]decan-9-on der Formel
und/oder Spiegelbild übergeführt.
In einer besonders bevorzugten Verfahrensvariante wird das ( 1 R,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-di- hydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on durch Reaktion mit Aceton oder 2,2-Dimethoxy- propan in das (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02,6]decan- 9-on (IVa) übergeführt.
In einem bevorzugten Verfahren wird die reduzierende Ringöffnung mit einem komplexen Metallhydrid wie beispielsweise LiBH4, NaBH4, NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 oder LiAlIL,, bevorzugt mit NaBFL;, durchgeführt.
In einem weiteren bevorzugten Verfahren wird das (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl- 3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.0 ' ]decan-9-on, durch Reaktion mit einem komplexen Metallhydrid in das (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyopentan-l-yl]- essigsäureamid der Formel
In einer bevorzugten Verfahrensvariante wird die Bildung des Ethers der Formel VI mit R Methyl mit DMS in Aceton, in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise NaOH und/oder KOH, durchgeführt, besonders bevorzugt mit einem Wassergehalt von unter 1%, bezogen auf das Lösungsmittel.
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante wird die Etherbildung mit einem CI-Ö- Alkyl- oder C3- -Cycloalkylhalogenid in Gegenwart von AgOH durchgeführt.
In einem besonders bevorzugten Verfahren wird das (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropyliden- dioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1 -yl]essigsäureamid durch Reaktion mit DMS oder Methyliodid in das (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)- cyclopentan-1 -yl]essigsäureamid
übergeführt.
In einer bevorzugten Nerfahrensvariante wird die alkalische Hydrolyse mit mindestens einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiOH, ΝaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(OH) und Ba(OH)2, in wässriger und/oder alkoholischer Lösung oder Suspension durchgeführt.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante wird die alkalische Hydrolyse bei einem Druck von 1 bis 10 bar, besonders bevorzugt von 1 bis 2 bar, sowie bei Temperaturen von 50 bis 150 °C, besonders bevorzugt von 80 bis 100 °C durchgeführt werden.
In einer besonders bevorzugten Verfahrensvariante wird die alkalische Hydrolyse mit ΝaOH und/oder KOH in methanolischer und/oder ethanolischer Lösung, bei einem Druck von 1 bis 2 bar und einer Temperatur von 80 bis 100 °C durchgeführt. In einem bevorzugten Verfahren wird durch alkalische Hydrolyse mit NaOH und/oder KOH in methanolischer und/oder ethanolischer Lösung, vorzugsweise unter einem Druck von 1 bis 2 bar und Temperaturen von 80 bis 100 °C, i) das (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-yl]- essigsäureamid in das (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclo- pentan-1-amin bzw.
ii) das (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentanl-yl]- essigsäureamid in das (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclo- pentan-1-amin
übergeführt.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante wird die Salzbildung im fakultativen letzten Reaktionsschritt mit einer organischen Säure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kristallwasserfreier oder kristallwasserhaltiger Oxalsäure, (+)-, (-)- oder meso- Weinsäure, (+)- oder (-)-Äpfelsäure, Tartronsäure, Mesoxalsäure und Oxalessigsäure durchgeführt.
In einer besonders bevorzugten Verfahrensvariante wird die Salzbildung mit kristallwasserfreier oder kristallwasserhaltiger Oxalsäure, (+)-, (-)- oder meso- Weinsäure, (+)- oder (-)-Äpfelsäure durchgeführt.
In einer weiteren besonders bevorzugten Verfahrensvariante werden die Verbindungen ( 1 R,2S,3R,4R)-2,3 -Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1 -amin oder (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin in die entsprechenden Hydrogenoxalate übergeführt. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
HO OH oder Spiegelbild.
Ebenfalls von der Erfindung mit umfasst sind Verbindungen der Formel
oder Spiegelbild worin R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
Weiterhin sind von der Erfindung mit umfasst Verbindungen der Formel
oder Spiegelbild worin R1 die genannte Bedeutung einschliesslich Wasserstoff hat und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben. Ausserdem sind von der Erfindung mit umfasst Salze zwei- und dreibasiger organischer Säuren von Verbindungen der Formel
oder Spiegelbild 1 9 ^ worin R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben.
Beispiele
Obwohl die vorliegende Erfindung durch die angeführten erfindungsgemässen Beispiele 1 bis 18 vollständig offenbart wird, können aufgrund der beanspruchten Variationen der Verfahrensparameter noch zahlreiche weitere erfmdungsgemässe Beispiele durchgeführt werden. Beispiele, die durch Umsetzen dieser, innerhalb der in der Beschreibung und in den Ansprüchen definierten Variationen durchgeführt werden, sollen als erfmdungsgemässe Bei- spiele gelten und in den Schutzbereich dieser Patentanmeldung fallen.
Beispiel 1
(lR,4S,5R,65)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (Formel III) 132,1 g (0,87 mol) (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on und 118,1 g (0,87 mol) N-4-Methylmorpholin-N-4-oxid • H20 wurden in 750 mL Aceton, 224 mL entsalztem Wasser (E- Wasser) und 75 mL tert-Butanol vorgelegt. Die Reaktionslösung wurde auf 30 °C erwärmt. Eine Lösung von 2,0 g (7,9 mmol) Osmiumtetraoxid in 10 mL Aceton wurde während 15 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 30 °C gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionslösung auf 10 °C abgekühlt und, zur Reduktion von überschüssigem N-4-Methylmorpholin-N-4-oxid und Osmiumtetraoxid, im Zeitraum von 1 Stunde mit 180,1 g (0,69 mol) 40%-iger Νatriumhydrogensulfitlösung versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 35,1 g konz. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt. Die entstandene Suspension wurde filtriert und das Filtergut mit 20 mL Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum (40 bis 400 mbar) bei einer Temperatur von 40 °C auf
350 bis 400 mL eingeengt. Die Reaktionslösung wurde auf 20 °C gekühlt. Die wässrige Phase wurde mit 12,9 g konz. Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt und nach der Abtrennung mit Ethylacetat (5 x 400 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 81,6g (0,44 mol) (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]- heptan-3-on, ca. 50% bezogen auf (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on 1H-NMR (300 MHz) in CDC13: δ 4,89 (2H, s (breit); 4,57 (1H, m); 4,17 (1H, m) 4,01 (1H, m); 2,83 (1H, m); 2,39 (3H, s); 2,14 (lH,m); 1,92 (1H, m). Beispiel 2
(lS,2R,6S,7R -8- Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.02'6] decan-9-on
(Formel IVa = Formel IV mit R2 = R3 = Methyl)
72,2 g (0,39 mol) (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on, 49,8 g (0,47 mmol) 2,2-Dimethoxypropan und 1,48 g (7,8 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden in 145 mL Ethanol vorgelegt. Die braune, klare Lösung wurde auf 50 °C erwärmt, 2 Stunden bei 50 °C gerührt, innerhalb von 30 Minuten auf 0 °C gekühlt und anschliessend mit 50 mL Ethanol versetzt. Die braune Suspension wurde 1 Stunde bei 0 °C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 25 mL Ethanol nachgewaschen. Das feuchte Produkt wurde bei 40 °C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 53,0g (0,24 mol) (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricycle-
[5.2.1.02,6]decan-9-on, ca. 56% bezogen auf (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-aza- bicyclo[2.2.1]heptan-3-on.
Η-NMR (300 MHz) in CDC13: δ 4,74 (1H, m); 4,56 (1H, m); 4,43 (1H, m); 2,94 (1H, m); 2,41 (3H, s); 2,16 (1H, m); 1,95 (1H, m); 1,49 (3H, s); 1,34 (3H, s).
Beispiel 3
(lR,2S,3^»4R)-N-[2 -Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-yI]essigsäure- amid (Formel Va = Formel V mit R2 = R3 = Methyl) 18,0 g (0,08 mol) (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02'6]- decan-9-on wurden in 250 mL Methanol vorgelegt und die klare farblose Lösung auf 0 °C gekühlt. Innerhalb von 1 Stunde wurden 6,6 g (0,17 mol) Natriumborhydrid portionsweise so zugegeben, dass die Temperatur unter 5 °C gehalten wurde. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf 20 °C erwärmt und 15 Stunden bei 20°C gerührt. Danach wurden 17,5 g Essigsäure in 10 Minuten zugetropft, das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten weitergerührt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (44,8 g) wurde in 100 mL Ethylacetat aufgenommen und ca. 10 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat (2 x 20 mL) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt (21 ,3 g) wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fliessmittel Ethylacetat/Methanol (5:1)) gereinigt. Ausbeute: 18,4 g (0,08 mmol) (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)- cyclopentan-l-yl]essigsäureamid, ca. 100% bezogen auf [lS,2R,6S,7R]-8-Acetyl-
4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.
1H-ΝMR (300 MHz) in CDC13: δ 7,51 (IH, d); 4,60 (IH, m); 4.37 (IH, m); 4,34 (IH, m); 4,0 (IH, s, breit); 3,86 (IH, dd); 3,67 (IH, dd); 2,52 (IH, m); 2,33 (IH, m); 1,94 (3H, s); 1,49 (IH, m); 1,46 (3H, s); 1,28 (3H, s).
Beispiel 4
(lR,2S,3R»4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)yclopentan-l-yl]essig- säureamid (Formel IVa = Formel IV mit R1 = R2 = R3 = Methyl)
31,2 g (0,14 mol) (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isoρropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan- l-yl]essigsäureamid und 5,4 g Natronlauge (40%-ig) wurden in 250 mL Aceton vorgelegt und auf 50 °C erwärmt. Während 90 Minuten wurden parallel 20,2 g (0,16 mol) Dimethylsulfat und 5,7 g Natronlauge (40%-ig) bei 50 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden bei 50 °C gerührt und anschliessend im Vakuum auf ein Volumen von ca. 90 mL aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 54 mL Wasser und 100 mL Ethylacetat versetzt und 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 70 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (31,5 g) wurde mittels Destillation gereinigt (Sdp. 120 bis 130 °C bei 0,15 mbar).
Ausbeute: 16,9 g (0,07 mol) (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)- cyclopentan-l-yl]essigsäureamid, ca. 51% bezogen auf (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropyliden- dioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1 -yl]essigsäureamid. 1H-ΝMR (300 MHz) in CDC13: δ 6,83 (IH, d); 4,52 (IH, m); 4,37 (IH, m); 4,34 (IH, m);
3,55 (IH, dd); 3,42 (IH, dd); 3,41 (3H, s); 2,53 (IH, m); 2,34 (IH, m); 1,93 (3H, s); 1,45 (3H, s); l,42 (lH, m); l,27 (3H, s).
Beispiel 5 (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin
(Formel Ia = Formel I mit R1 = R2 = R3 = Methyl)
Eine Suspension von 2,34 g (0,01 mol) (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy- 4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-yl]essigsäureamid und 1,5 mL Ba(OH)2Η20 (30%-ige Suspension in Wasser) in 1,2 mL Wasser wurde während 22 Stunden bei 100 °C unter Rückfluss gerührt. Die Suspension wurde auf 20 °C gekühlt, mit 50 mL Toluol versetzt und filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 1,5g (7,5 mmol) (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)- cyclopentan-1-amin als gelbe Flüssigkeit, ca. 75% bezogen auf (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Iso- propylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -yl] essigsäureamid. 1H-ΝMR (300 MHz) in CDC13: δ 4,48 (IH, dd); 4,19 (IH, dd); 3,43 (2H, d); 3,37 (IH, m); 3,36 (3H, s); 2,30 (IH, m); 2,24 (IH, m); 1,47 (3H, s); 1,43 (2H, s, breit); 1,33 (IH, m); 1,29 (3H, s).
Beispiel 6
(lR,2S Λj4R)-2 -Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin- Hydrogenoxalat (Salz der Verbindung der Formel I mit R1 = R2 = R3 = Methyl) Zu einer Lösung von 42,1 g (0,21 mol) (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxy- methyl)cyclopentan-l-amin in 107 mL Ethanol wurden bei 25 °C 17,0 g wasserfreie Oxalsäure (0,19 mol) portionsweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 30 Minuten bei 25 °C gerührt. Anschliessend wurden 430 mL Aceton und 55 mL Heptan nacheinander zugegeben, dann auf 0 °C abgekühlt und noch für weitere 60 Minuten bei 0 °C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 110 mL Heptan nachgewaschen. Der Filterrückstand wurde unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Ausbeute: 42,7 g (0,15 mol) (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclo- pentan-1-amin-Hydrogenoxalat, ca. 70% bezogen auf (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy- 4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -amin. 1H-NMR (300 MHz) in DMSO-d6: δ 8,73 (4H, s, breit); 4,50 (IH, m); 4,40 (IH, m); 3,36 (3H, m); 3,27 (3H, s); 2,23 (2H, m); 1,57 (IH, m); 1,42 (3H, s); 1,23 (3H, s).
Beispiel 7 (lR,2S,3R.4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyI)cyclopentan-l-amin (Formel Ia = Formel I mit R1 = H, R2 = R3 = Methyl)
Eine Lösung von 3,5 g (15,3 mmol) (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxy- methyl)cyclopentan-l-yl] essigsäureamid in 25 mL Ethanol und 7,8 g 50%-ige Natronlauge wurden in einem Autoklav während 15,5 Stunden bei 100 °C und 2 bar erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde die orange Suspension in 30 mL Ethanol gelöst und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 mL Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Anschliessend wurde der Rückstand mit Methyl-tert-butylether (MTBE) (2 x 10 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 2,2 g (11,7 mmol) (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclo- pentan-1-amin, ca. 76% bezogen auf (lÄ,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxy- methyl)cyclopentan- 1 -yljessigsäureamid.
1H-ΝMR (300 MHz) in CDC13: δ 4,78 (IH, d); 4,22 (IH, d); 3,72 (IH, dd); 3,55 (IH, dd); 3,53 (IH, m); 2,44 (2H, m); 1,44 (3H, s); 1,30 (IH, m); 1,29 (3H, s).
Beispiel 8
(lR,2S R»4R)-2 -Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-amin- Hydrogenoxalat (Salz der Verbindung der Formel I mit R1 = H, R2 = R3 = Methyl) Zu einer Lösung von 1,0 g (5,3 mmol) (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxy- methyl)cyclopentan-l-amin in 3 mL Ethanol wurden unter Rühren portionsweise 0,48 g
(5,3 mmol) Oxalsäure und Ethanol (2 3 mL) zugegeben. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 1,0 g (3,7 mmol) (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclo- pentan- 1 -amin-Hydrogenoxalat, ca. 70% bezogen auf ( 1 R,2S,3R,4R)-2,3 -Isopropylidendioxy-
4-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1 -amin.
1H-NMR (300 MHz) in DMSO-d6: δ 6,95 (5H, s, breit); 4,46 (2H, m); 3,52 (IH, dd);
3,20 (2H, m); 2,26 (IH, m); 2,17 (IH, m); 1,57 (IH, m); 1,40 (3H, s); 1,23 (3H, s).
Beispiel 9
(lSR,2RS,6SR,7RS)-8-AcetyI-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02'6]decan-9-on (Formel IVa = Formel IV mit R2 = R3 = Methyl)
Ein Gemisch aus 72,2 g (0,39 mol) (lSR,4SR,5RS6SR)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo- [2.2.1]heptan-3-on, 49,8 g (0,47 mol) 2,2-Dimethoxypropan und 1,48 g (7,8 mmol) 4-Toluol- sulfonsäure Monohydrat in 145 mL Ethanol wurde während 90 Min auf 50 °C erhitzt.
Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf 0 °C gekühlt und über 75 Minuten weitergerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 25 mL Ethanol gewaschen und bei 40 °C und 30 mbar getrocknet. Ausbeute: 53,0 g (0,24 mol) (\SR,2RS,6SR, 7RS)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-aza- tricyclo[5.2.1.02>6]decan-9-on, ca. 60% bezogen auf (lSR,4SR,5RS,6SR)-2-Acetyl- 5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on, 1H-NMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 10
(lRS,2SR,3RS,4RS)-N-[2,3-IsopropyIidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-yl]- essigsäureamid (Formel Va = Formel V mit R2 = R3 = Methyl)
Eine Lösung von 17,7 g (79 mmol) (\SR,2RS,6SR, 7RS)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-
8-azatricyclo[5.2. in 250 mL Methanol wurde unter N2- Atmosphäre auf ca. 0 °C gekühlt. 6,6 g (175 mmol) Natriumborhydrid wurden portionsweise während 1 Stunde so zugegeben, dass die Temperatur unter 5 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von 17,5 g Essigsäure in 20 mL Methanol versetzt und im Vakuum bei 30 bis 35 °C zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde in 100 mL Ethylacetat aufgenommen und die weisse Suspension nach 10 Minuten Rühren filtriert. Der Filterrückstand wurde mit Ethylacetat (2 x 20 mL) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingeengt und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. (Ausbeute: 21,3 g Rohprodukt als gelbes viskoses Öl). 15,0 g des Rohproduktes wurden an Kieselgel 60 mit Ethylacetat/Methanol (5:1, v:v) chromatographiert. Ausbeute: 18 g (lRS,2SR,3RS,4RS)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclo- pentan- 1-yl] essigsäureamid (79 mmol) als gelbes viskoses Öl, ca. 100% bezogen auf
(lSR,2RS,6SR, 7RS)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02>6]decan-9-on, 1H-ΝMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 11 (l tS,2SR ÄS^,4RS)-N-[2 -Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-yl]- essigsäureamid (Formel Via = Formel VI mit R1 = R2 = R3 = Methyl)
11,5 g (50 mmol) (lRS,2SR,3RS,4RS)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclo- pentan- 1-yl] essigsäureamid wurden in 150 mL Aceton und 2,1 g 40%-iger Natronlauge auf ca. 50 °C erhitzt. Innerhalb von 90 Minuten wurden 7,7 g (61 mmol) Dimethylsulfat und 9,9 g 40%-ige Natronlauge bei 50 °C parallel zudosiert. Das Reaktionsgemisch wurde während 3,5 Stunden bei 50 °C weitergerührt und dann im Vakuum auf ca. 30 mL konzentriert. Nach dem Abkühlen auf ca. 20 °C wurden 20 mL Wasser und 40 mL MTBE zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit MTBE (2 x 25 mL) extrahiert. Einengen der vereinigten organischen Phasen zur Trockene ergab 11,5 g Rohprodukt. Ausbeute: 11,5 g (47 mmol) (lRS,2SR,3RS,4RS)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxy- methyl)cyclopentan-l-yl]essigsäureamid als rot-braunes Öl (ca. 94% bezogen auf (lRS,2SR,3RS,4RS)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-yl]essig- säureamid), Η-ΝMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 12
Vorreinigung: Extraktion von (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on (Formel II) In einem 630 L Rührwerk (emaillierter Stahl) wurden 30 L Wasser vorgelegt und mit 8,35 kg Salzsäure (technisch, 32%-ig) versetzt. Anschliessend wurden 3,7 kg Νatriumchlorid und 150 kg (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on (89%-ig) in den Reaktor gefüllt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur massig gerührt (Erfahrungsgemäss kann es bei allzu starker Rührgeschwindigkeit zur Emulsionsbildung kommen). Nach 30 Minuten wurde der Rührer abgestellt, und nach weiteren 30 Minuten konnten die Phasen sehr gut getrennt werden. Das erhaltene, gereinigte (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde unmittelbar nach der Extraktion für die Herstellung von (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl- 5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1 ]heptan-3-on eingesetzt. Ausbeute: ca. 133 kg (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on (ca. 100%, 1H-NMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 13 (lR,4S,5R,65)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (Formel III)
In einem 2.500 L Rührwerk (Edelstahl) wurden 250 kg wässrige N-4-Methylmorpholin- N-4-oxid-Lösung (50%-ig), 132 L Wasser und 68 kg tert-Butanol vorgelegt und anschliessend mit 830 L Aceton versetzt. Zu dieser Mischung wurden bei Raumtemperatur 20 kg 4%-ige, wässrige Osmiumtetraoxid-Lösung gegeben. Danach wurden 150 kg (-)-2-Acetyl- 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on innerhalb von 1 Stunde so zudosiert, dass die Kesseltemperatur 30 bis 35 °C nicht überschritt und 1 Stunde weitergerührt. Bei einem Gehalte an restlichem (-)-2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2. l]hept-5-en-3-on von unter 0,2% wurden innerhalb von 1 Stunde 58 kg wässrige Νatriumhydrogensulfit-Lösung (40%-ig) bei 10 bis 50 °C zugegeben. Bei einer Temperatur von 10 bis 18 °C wurde die Reaktionslösung anschliessend mit Schwefelsäure (20%-ig) auf pH = 5 eingestellt. Der Rückstand wurde abzentrifugiert und mit Aceton (2 x 20 L) gewaschen. Nach Vereinigung von Mutter- und Waschlauge wurde durch Abdestillieren von Aceton, tert-Butanol und Wasser bei 200 bis 30 mbar und einer Temperatur unter 45 °C aufkonzentriert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20 °C abgekühlt und mit Schwefelsäure (20%-ig) bei 12 bis 20 °C auf pH = 2 eingestellt. Anschliessend wurde mit Ethylacetat (4 x 670 L) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen bei 30 bis 200 mbar und einer Temperatur von unter 45 °C eingeengt. Nach Ansteigen der Innentemperatur über 45 °C bei 30 bis 50 mbar wurde die Destillation abgebrochen und der Rückstand mit 620 L Methanol versetzt. Bei 200 mbar und einer Innentemperatur von 30 °C wurden Ethylacetat und Methanol bis zu einer Gesamtmenge von 400 L abdestilliert. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann direkt in die nächste Stufe zur Herstellung von [lS,2R,6S,7R]-8-Acetyl- eingesetzt.
Ausbeute ca. 59% (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
1H-NMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 14
(lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.0 ,6]decan-9-on
(Formel IVa = Formel IV mit R2 = R3 = Methyl)
In einem 2500 L Rührwerk (Edelstahl) wurden 21 kg Toluol-4-sulfonsäure Monohydrat vor- gelegt und bei Raumtemperatur mit 1240 kg (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-aza- bicyclo[2.2.1]heptan-3-on-Lösung (ca. 19%-ig) und 250 kg 2,2-Dimethoxypropan versetzt.
Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei 50 °C erwärmt, danach auf 35 °C abgekühlt und mit
1200 L Methanol versetzt. Nach der Methanolzugabe wurde der (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-
4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1 bestimmt, die Lösung in Container abgefüllt und mit Methanol für die Herstellung von (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Iso- propylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan- 1 -yl] essigsäureamid verdünnt.
Ausbeute: 195 kg (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02'6]- decan-9-on (ca. 68% bezogen auf (lR,4S,5R,6S)-2-Acetyl-5,6-dihydroxy-2-azabicyclo-
[2.2.1]heptan-3-on, Η-ΝMR (CDC13) entspricht. Beispiel 15
(lR,2S^R,4R)-N-[2 -Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-yl]essig- säureamid (Formel Va = Formel V mit R2 = R3 = Methyl), nicht isoliert
1323 kg einer (lS,2R,6S,7R)-8-Acetyl-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo[5.2.1.02,6]decan- 9-on-Lösung (ca. 5,3%) in Methanol wurden in ein 2500 L Rührwerk (Edelstahl) eingefüllt und auf ca. 5 °C gekühlt. Im Verlauf von ca. 4 Stunden wurden 46 kg Natriumborhydrid in 12 Portionen von 3 bis 5 kg so zugegeben, dass im Rührwerk eine Innentemperatur von 10 °C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 20 °C erwärmt, während 1 Stunde gerührt und anschliessend mit 53 L NaOH (30%-ig) versetzt. Das Methanol wurde wiederholt im Vakuum abdestilliert und die Blase entsprechend mit
E- Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde anschliessend mit 780 L Aceton versetzt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wurde die (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy- 4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-yl]essigsäureamid-Lösung ohne Isolierung direkt weiter für die Herstellung von (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclo- pentan- 1 -yl] essigsäureamid verwendet.
Beispiel 16
(lR,2S,3R,4R)-iV-[2 -Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-yl]essig- säureamid (Formel Via = Formel VI mit R1 = R2 = R3 = Methyl), nicht isoliert Zu 484 kg (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentan-l-yl]- essigsäureamid-Lösung in Aceton (ca. 15%-ig) wurden 70 kg Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch für 30 Minuten bei 25 °C gerührt. Nach einer Phasensetzzeit von 30 Minuten wurde die wässrige Phase entfernt. Nach Zugabe von weiteren 30 kg 30%-iger Natronlauge wurde das Gemisch auf 50 °C erhitzt. Danach wurden im Verlauf von 75 Minuten 123 kg Dimethylsulfat (DMS) und 30%-ige Natronlauge parallel so zudosiert, dass bei einer Innentemperatur von 50 °C ein pH- Wert von 11 bis 13 gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde nach 15 Minuten Nachrührzeit auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach einer Phasensetzzeit von 30 Minuten wurde die wässrige Phase entfernt. Das Aceton wurde im Vakuum bis auf eine Restmenge von 500 L abdestilliert und die (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Iso- propylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -yl]essigsäureamid-Lösung nach
Abkühlung auf 25 °C direkt weiter zu (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxy- methyl)cyclopentan- 1 -amin umgesetzt. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt und die Lösung direkt zur Herstellung von
( 1 R,2S,3R,4R)-2,3 -Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -amin verwendet.
1H-NMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 17
(lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropy!idendioxy-4-(methoxymethyI)cycIopentan-l-amin (Formel Ia = Formel I mit R1 =R2 = R3 = Methyl)
In einem 630 L Rührwerk (Edelstahl) wurden 460 kg (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropyliden- dioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-yl]essigsäureamid-Lösung in Aceton (ca.l3.6%-ig) vorgelegt. Bei 30 bis 300 mbar und einer Temperatur unter 45 °C wurde das Aceton bis zum Erreichen eines Acetongehaltes von unter 0,1% abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit 400 L Ethanol versetzt. Anschliessend wurden bei Raumtemperatur 126 kg Natronlauge (50%-ig) zugegeben und die Hydrolyse wurde bei ca. 100 °C und 2 bar im Verlauf von 8 Stunden durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethanol bei 100 mbar und einer Temperatur von unter 45 °C abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 180 L Wasser versetzt und die restliche Ethanolmenge abdestilliert. Im Reaktor befanden sich nach der Destillation ca. 270 L Reaktionsgemisch, das mit 140 L Wasser versetzt und anschliessend mit MTBE (2 x 145 L) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden direkt zur Herstellung von (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropyliden- dioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -amin-Hydrogenoxalat eingesetzt. Der Umsatz von (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-yl]essigsäure- amid in (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin war >96,5%. Η-ΝMR (CDC13) entspricht.
Beispiel 18
(lR,2S R>4R)-2,3-IsopropyIidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin- Hydrogenoxalat (Salz der Verbindung der Formel I mit R1 = R2 = R3 = Methyl)
In einem 630 L Rührwerk (emaillierter Stahl) wurden zu einer Vorlage aus 23,3 kg Oxalsäure und 210 L Ethanol die in Beispiel 5 beschriebene (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy- 4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-amin-Lösung im Verlauf von 30 Minuten zudosiert. Nach Zugabe von 60% wurde die Lösung durch Zugabe von wenig (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropyl- idendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan-l -amin-Hydrogenoxalat angeimpft. Das ausgefallene Produkt wurde abzentrifugiert und mit MTBE/Ethanol (60 : 40) (2 x 120 L) gewaschen.
Ausbeute: 56 kg (lR,2S,3R,4R)-2,3-Isopropylidendioxy-4-(methoxymethyl)cyclopentan- 1 -amin-Hydrogenoxalat (ca. 78% bezogen auf (lR,2S,3R,4R)-N-[2,3-Isopropylidendioxy- 4-(methoxymethyl)cyclopentan-l-yl]essigsäureamid), Η-ΝMR (CDC13) entspricht.

Claims

Ansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel,
und/oder Spiegelbild 1 9 worin R Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Benzyl ist und worin l) R Methyl und R3 Ethyl, ii) R2 Wasserstoff und R3 Cι-6-Alkyl oder Phenyl, oder iii) R2 und R3 gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH2)n- mit n = 4 bis 6 bedeuten, und die als freie A ine oder als Salze organischer zwei- oder dreibasiger Säuren vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Acetyl-2-azabicyclo[2.2. l]hept-5-en-3-on der Formel
und/oder Spiegelbild durch cw-Hydroxylierung der Doppelbindung in ein 2-Acetyl-5,6-dihydroxy- 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on der Formel
HO OH und/oder Spiegelbild übergeführt wird, und dieses durch Reaktion mit einem Keton oder einem Aldehyd der Formel R -CO-R , wobei R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben, oder durch Reaktion mit 2,2-Dimeth- oxypropan oder 2,2-Dimethyoxybutan, in ein Keton oder Acetal der Formel 0 0 R2^R3 und/oder Spiegelbild 9 " worin R und R die genannten Bedeutungen haben, übergeführt wird und dieses
durch reduzierende Ringöffnung in eine Verbindung der Formel
und/oder Spiegelbild 9 ^ worin R und R die genannten Bedeutungen haben, übergeführt wird und dieses gegebenenfalls,
ein Alkohol oder ein Alkoholat der Formel V durch Reaktion mit Dimethylsulfat, Benzylchlorid oder einem Halogenid der Formel R'-X, worin R1 die genannte
Bedeutung ausser Wasserstoff hat und X = Brom oder lod bedeutet, in einen Ether der Formel
und/oder Spiegelbild 9 ^ worin R bzw. R die genannten Bedeutungen haben, übergeführt wird,
und worin eine Verbindungen der Formel V oder VI durch alkalische Hydrolyse in eine Verbindung der Formel
und oder Spiegelbild worin R1, R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben, übergeführt wird, und dieses gegebenenfalls durch Zugabe einer zwei- oder dreibasigen organischen Säure zu dem entsprechenden Salz umgesetzt wird, worin R1, R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die cw-Hydroxylierung der Doppelbindung unter Verwendung von Osmiumtetraoxid durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Osmiumtetraoxid in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Mol-%, vorzugsweise in einer Menge von 0,2 bis 0,9 Mol-%, bezogen auf die Verbindungen der Formel II verwendet wird und dieses während der Reaktion regeneriert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Osmiumtetraoxid durch Zusatz eines sterisch anspruchsvollen N-Oxids oder eines Gemisches eines sterisch anspruchsvollen Amins mit Wasserstoffperoxid regeneriert wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des Ketals oder Acetals unter Säurekatalyse durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass für die Säurekatalyse Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass für die Bildung des Ketals oder Acetals Aceton oder 2,2-Dimethoxypropan eingesetzt wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die reduzierende Ringöffnung mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit NaBH4 durchgeführt wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkohol der Formel V mit Dimethylsulfat in den Methylether übergeführt wird.
10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkohol der Formel V mit Methyliodid in den Methylether übergeführt wird.
11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Hydrolyse mit mindestens einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH) , Ba(OH)2, in wässriger und/oder alkoholischer Lösung oder Suspension durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Hydrolyse bei einem Druck von 1 bis 10 bar, besonders bevorzugt von 1 bis 2 bar, sowie bei Temperaturen von 50 bis 150 °C, besonders bevorzugt von 80 bis 100 °C durchgeführt wird.
13. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Säure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus kristallwasserfreier und/oder kristallwasserhaltiger Oxalsäure, (+)-, (-)- oder meso- Weinsäure, (+)- oder (-)-Äpfelsäure, Tartronsäure, Mesoxalsäure und Oxalessigsäure.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Säure zur Salzbildung kristallwasserfreie und/oder kristallwasserhaltige Oxalsäure eingesetzt wird.
15. Verbindungen der Formel
HO OH oder Spiegelbild
16. Verbindungen der Formel
oder Spiegelbild worin R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
17. Verbindungen der Formel
oder Spiegelbild worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
18. Salze zwei- und dreibasiger organischer Säuren von Verbindungen der Formel
oder Spiegelbild 1 9 "\ worin R , R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
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