EP1748977A1 - Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, trihydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, trihydrochlorid

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EP1748977A1
EP1748977A1 EP05734625A EP05734625A EP1748977A1 EP 1748977 A1 EP1748977 A1 EP 1748977A1 EP 05734625 A EP05734625 A EP 05734625A EP 05734625 A EP05734625 A EP 05734625A EP 1748977 A1 EP1748977 A1 EP 1748977A1
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EP
European Patent Office
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iva
compound
formula
trihydrochloride
ivb
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Withdrawn
Application number
EP05734625A
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English (en)
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Inventor
Johannes Platzek
Jan HÜBNER
Orlin Petrov
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Schering AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
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    • C07C215/18—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • the invention relates to the subject characterized in the claims, that is, a new process for the preparation of 1-hydroxymethyl-1, 3,5-triazapentane, trihydrochloride.
  • MS-325 is 1-hydroxymethyl-1, 3,5-triazapentane, trihydrochloride.
  • a disadvantage of this synthesis is the very expensive starting material O-benzyl-Boc-serine, which is obtained through a very lossy alkylation of the Boc-serine and is difficult to purify.
  • the primary alcohol is prepared from the acid via a mixed anhydride formation by in situ reduction with sodium borohydride. Problems can be expected especially when scaling up such reactions to the 100 kg scale, since extended addition times and exotherms lead to the decomposition of the anhydride.
  • the use of large amounts of trifluoroacetic acid, which is used in the spin-off of the BOC group is not optimal not only for reasons of cost but also from an environmental point of view.
  • the synthesis also contains a chromatographic purification, which should be avoided as far as possible from the operational process perspective.
  • the overall yield of the synthesis is: 57.9% of theory. Th.
  • a major disadvantage of this synthesis is the use of the very expensive borane-THF complex (Aldrich 2003/2004: 20 liters of 1.0 M borane-tetrahydrofuran complex 2403.10 EURO!), which is used in a triple excess (! becomes.
  • a strong dilution of approx. 16 times THF which hinders up-scaling, is noticeable in relation to the feed material.
  • the handling of Diboran on an operational scale (1000-8000 I agitators) is problematic and safety-related in any case. Incidents with fatal consequences when handling large amounts of diborane solution have already been reported (Pfizer).
  • the boric acid obtained during the workup has to be filtered off, which is very cumbersome from a process engineering point of view.
  • the present process fulfills the requirements to a high degree.
  • the cleavage takes place according to the methods of deprotection of amines known to the person skilled in the art and subsequent conversion into the hydrochlorides.
  • the splitting off of the Z and Boc groups is described in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981 and in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994.
  • the BOC group is split off by treatment with aqu. Hydrochloric acid (5% to concentrated HCl), at temperatures from 0 to 100 ° C, preferably 20 - 80 ° C.
  • the trihydrochloride can be added by adding an alcohol, e.g. Ethanol, methanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or mixtures of these alcohols or mixtures of these alcohols with THF, methyl tert-butyl methyl ether or acetone are precipitated and isolated in crystalline form. In some cases it has proven advantageous to concentrate the aqueous hydrochloric acid solution before adding the organic solvent.
  • the Z group is split off by treatment with aqu. Hydrochloric acid (10% to conc. HCl), at temperatures from 0 to 100 ° C, preferably 60 - 100 ° C or by catalytic hydrogenation on Pd / C in aqueous solution. Mixtures of water with ethanol, methanol or THF, optionally with the addition of aqu. Hydrochloric acid can be used for the hydrogenation. The hydrogenation is carried out at 10 - 60 ° C, preferably at room temperature, at pressures of 2 - 10 bar. After filtering off the catalyst, the product-containing filtrate is worked up.
  • the trihydrochloride (I) can be added by adding an alcohol, such as.
  • ethanol methanol, isopropanol, butanol, isobutanol or mixtures of these alcohols, preferably an ethanol / butanol mixture, or mixtures of these alcohols with THF, methyl tert-butyl methyl ether or acetone precipitated and isolated in crystalline form.
  • THF methyl tert-butyl methyl ether
  • acetone precipitated and isolated in crystalline form preferably an ethanol / butanol mixture, or mixtures of these alcohols with THF, methyl tert-butyl methyl ether or acetone precipitated and isolated in crystalline form.
  • HBr instead of HCl can also be used to produce the hydrobromides or, using sulfuric acid, the sulfates or hydrosulfates, etc.
  • the THP group is split off in such a way that the compounds of the formula purple and IIIb in an alcohol, such as, for example, ethanol, methanol, isopropanol, isobutanol or mixtures of these alcohols, or mixtures of these alcohols with water, THF, methyl tert-butyl methyl ether or acetone dissolves and a mineral acid, such as HCl, sulfuric acid, phosphoric acid, but preferably aqu. Hydrochloric acid (10% to conc.
  • an alcohol such as, for example, ethanol, methanol, isopropanol, isobutanol or mixtures of these alcohols, or mixtures of these alcohols with water, THF, methyl tert-butyl methyl ether or acetone dissolves and a mineral acid, such as HCl, sulfuric acid, phosphoric acid, but preferably aqu.
  • Hydrochloric acid (10% to conc.
  • the dihydrochlorides (IIA and IIB) are dried in vacuo (T: 25-50 ° C./6-48 h) and then obtained as a colorless crystalline powder.
  • X is a tosyloxy or a mesyloxy group obtained by reaction with 1, 2-diaminoethane.
  • the reaction takes place at temperatures of 10 to 70 ° C, preferably 30-60 ° C.
  • the reaction time is 3 to 12 hours, preferably 3-8 hours.
  • Reaction can either be directly in pure diaminoethane, or with the addition of a
  • Solvents such as THF, dioxane, 2-methyl-THF, pyridine or alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, butanol can be carried out. It can be 10 to
  • diaminoethane 40 mol equivalents, preferably 12 to 25 mol equivalents, of diaminoethane, based on IVa or IVb, are used.
  • the excess diaminoethane can optionally in
  • Solvents such as THF, ethyl acetate, butanol, dichloromethane, 2-methyl
  • THF are extracted.
  • the alkylation of diamines is e.g. described in: Palmer, Brian D .; Lee, Ho
  • the compound of the formula I from compounds of the formula lilac and IIIb by splitting off the THP and N-protecting group in a one-pot reaction. Both protective groups are split off by treatment with aqu. Hydrochloric acid (5% to conc. HCl), at temperatures from 0 to 100 ° C, preferably 20 - 95 ° C.
  • the trihydrochloride can be added by adding an alcohol, e.g.
  • Ethanol, methanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or mixtures of these alcohols or mixtures of these alcohols with THF, methyl tert-butyl methyl ether or acetone are precipitated and isolated in crystalline form.
  • the alcohols Va and Vb are reacted with 1-1.5 equ. Methanesulfonic acid chloride or p-toluenesulfonic acid chloride in aprotic solvents such as THF, 2-methyl-THF, dichloromethane, toluene, preferably THF with the addition of an amine, such as e.g. Triethylamine, Hünig base or pyridine, preferably triethylamine, at temperatures from -20 ° C to + 20 ° C, preferably -5 to + 10 ° C.
  • the reaction time is 1-12 hours, preferably 1-3 hours.
  • the compound Va is also known from the literature: Wang, Yi-Fong; Lalonde, James J .; Momongan, Milagros; Bergbreiter, David E .; Wong, Chi-Huey; J. Amer; 110; 21; 1988; From 7200 to 7205.
  • the analog BOC connection Vb is in: Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi; Potier, Pierre; Tetrahedron Lett .; 28; 48; , 1987; 6069-6072
  • the two-pot processes are preferred for regulatory reasons, since they allow an additional cleaning option for the intermediates 11a and 11b.
  • the Z method is preferably used.
  • the synthesis also allows the corresponding antipodes or the racemate of target compound (I) to be produced.
  • the Z intermediates are converted into the target compound in a one-pot variant.
  • the Z protective group is cleaved by acidic hydrolysis with HCI

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid beschrieben.

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt ein neues Verfahren zur Herstellung von 1- Hydroxymethyl-1 ,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid.
Die Verwendung von Kontrastmitteln zur Darstellung des Intravasalraumes (Blood pool imaging) ist einer der bedeutenden Anwendungen in der MRI- Angiographie. Hierbei hat sich besonders eine Verbindung bewährt, das sogenannte MS-325 (US-6,676,929 und WO 96/23526) das bereits die Phase III der klinischen Prüfung erfolgreich hinter sich bringen konnte und zur Zulassung bei der FDA eingereicht wurde. Die Synthese von MS-325 ist in Synthetic Communications, 26(13), 2511-2522 (1996) und Synthetic Communications, 29(14), 2377-2391 (1999) beschrieben. Im Rahmen der Entwicklung dieser Verbindung entstand der Wunsch größere Substanzmengen zu liefern. Da die Substanz am Menschen appliziert wird, müssen strikte Anforderungen an die Reinheit des Endproduktes, sowie an die Zwischenprodukte gestellt werden. Aufgrund der zu erwartenden großen Anwendungspalette, sollte ein derartig hochwertiges Produkt auch in zu vertretendem (preislichen) Aufwand herstellbar sein. Es besteht daher der Wunsch eine möglichst ökonomisch günstige Synthese in Händen zu haben. Ein sehr wichtiges Zwischenprodukt der Synthese von MS-325 ist das 1- Hydroxymethyl-1 ,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid. (I)
Neben der in US-6,676,929 und WO 96/23526 beschriebenen Synthese sind 2 Synthese-Wege im Detail beschrieben:
1. Weg (Synthetic Communications, 26(13), 2511 -2522 (1996))
(l)
Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt : 54,2 % d. Th.
Nachteilig an dieser Synthese (wahrscheinlich eine Forschungssynthese im Labormaßstab) ist das sehr teure Ausgangsmaterial O-Benzyl-Boc-Serin, das durch eine sehr verlustreiche Alkylierung des Boc-Serins erhalten wird und schwer aufzureinigen ist. Die Herstellung des primären Alkohols aus der Säure wird über eine gemischte Anhydrid-Bildung durch in situ Reduktion mit Natriumborhydrid durchgeführt. Gerade beim up scalen derartiger Reaktionen in den 100 kg Maßstab ist mit Problemen zu rechnen, da verlängerte Zugabe- Zeiten und Exothermien zur Zersetzung des Anhydrids führen. Außerdem ist der Einsatz von größeren Mengen Trifluoressigsäure, die bei der Abspaltung der BOC-Gruppe eingesetzt wird nicht nur aus Kostengründen sondern auch aus umweltpolitischen Aspekten nicht optimal. Die Synthese enthält außerden eine chromatographische Aufreinigung, was aus Betriebs-Verfahrensicht möglichst zu vermeiden ist.
2. Weg (Synthetic Communications, 29(14), 2377-2391 (1999)
Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt : 57,9 % d. Th. Ein großer Nachteil dieser Synthese ist die Verwendung des sehr teuren Boran- THF Komplexes (Aldrich 2003/2004 : 20 Liter 1 ,0 M Boran-Tetrahydrofuran- Komplex 2403,10 EURO ! ) welches in einem 3 fachen Uberschuss (!) eingesetzt wird. Außerdem fällt eine für ein up-scaling hinderliche starke Verdünnung von ca. 16 fach THF bezogen auf das Einsatzmaterial auf. Die Handhabung von Diboran im Betriebsmaßstab (1000-8000 I Rührwerke) ist in jedem Fall problematisch und sicherheitstechnisch bedenklich. Es wurden bereits Zwischenfälle mit Todesfolge im Umgang größerer Mengen Diboran- Lösung gemeldet (Pfizer). Außerdem ist die bei der Aufarbeitung anfallende Borsäure abzufiltieren, was verfahrenstechnisch sehr umständlich ist.
Um größere Mengen MS-325 herzustellen, (d. h. Herstellung von mehreren tausend Kilogramm Produkt nach Markteinführung) besteht ein hoher Bedarf eine möglichst kostenökonomische Synthese für das 1-Hydroxymethyl-1,3,5- triazapentan, Trihydrochlorid, (I) zu entwickeln.
Das vorliegende Verfahren erfüllt die gestellten Anforderungen in hohem Maße.
Die Verbindung der Formel I wird
durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe bzw. Boc-Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel Ha bzw. II b hergestellt
(Ha) (||b)
Die Abspaltung erfolgt nach dem dem Fachmann bekannten Methoden der Schutzgruppen-Abspaltung für Amine und anschließende Überführung in die Hydrochloride. Die Abspaltung der Z- und Boc-Gruppe ist in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981 und in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994 beschrieben.
Im Falle der BOC-Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung der BOC-Gruppe durch Behandlung mit aqu. Salzsäure ( 5 % bis konz. HCI), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 20 - 80°C. Das Trihydrochlorid kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol.n-Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit THF, Methy- tertbutylmethylether oder Aceton ausgefällt und in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
Im Falle der Z-Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung der Z-Gruppe durch Behandlung mit aqu. Salzsäure ( 10 % bis konz. HCI), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 60 - 100°C oder durch katalytische Hydrierung an Pd/C in wässriger Lösung. Es können auch Mischungen von Wasser mit Ethanol, Methanol oder THF gegebenenfalls unter Zugabe von aqu. Salzsäure zur Hydrierung eingesetzt werden. Die Hydrierung erfolgt bei 10 - 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, bei Drücken von 2 - 10 bar. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das produkthaltige Filtrat aufgearbeitet. Das Trihydrochlorid (I) kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole , bevorzugt eine Ethanol/Butanol-Mischung, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit THF, Methy-tertbutylmethylether oder Aceton ausgefällt und in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung (auch nach der Hydrierung) vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
Das Trihydrochlorid (I) wird im Vakuum getrocknet (T = 25 - 50 °C / 6 - 48 h) und dann als farbloses kristallines Pulver erhalten
Natürlich können auch durch Verwendung von HBr anstelle von HCI die Hydrobromide bzw. mit Schwefelsäure die Sulfate bzw. Hydrosulfate usw. hergestellt werden.
Verbindungen der Formel lla und llb werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel lila und III b
(Hla) (iiib)
durch Abspaltung der THP-Schutzgruppe erhalten. Die Abspaltung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Spaltung von THP-Ether ; T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981 und in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994.
Gupta, Priti; Fernandes, Rodney A.; Kumar, Pradeep; Tetrahedron Lett.; 44; 22;
2003; 4231 - 4232. Burton.T.S. et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 ; 1976; 2550- 2556.
Evans.R.J.D. et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 ; 1974; 552-556. Die Abspaltung der THP-Gruppe erfolgt in der Weise, daß man die Verbindungen der Formel lila un lllb in einem Alkohol, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, THF, Methy-tertbutylmethylether oder Aceton löst und eine Mineralsäure, wie HCI, Schwefelsäure, Phosphorsäure, bevorzugt jedoch aqu. Salzsäure (10% bis konz. HCI, bevorzugt konz.) zugibt und bei Temperaturen von 0 - 80°C, bevorzugt 0 - 50°C rührt. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugt 3 bis 6 Stunden. Das Produkt fällt während der Reaktion aus. Zur Erhöhung der Ausbeute kann gegebenenfalls noch abschließend THF, Methy-tertbutylmethylether oder Aceton zum vollständigen Auskristallisieren hinzugegeben werden .
Die Dihydrochloride (lla und llb) werden im Vakuum getrocknet (T : 25 - 50 °C / 6 - 48 h) und dann als farbloses kristallines Pulver erhalten.
Verbindungen der Formeln lila und lllb werden aus Verbindungen der Formeln IVa und IVb
(| a) (IVa)
worin X für ein Tosyloxy oder eine Mesyloxy Gruppe steht durch Umsetzung mit 1 ,2-Diaminoethan erhalten.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 70 °C, bevorzugt 30-60°C.
Die Reaktionsdauer beträgt 3 bis 12 Stunden, bevorzugt 3-8 Stunden. Die
Reaktion kann entweder direkt in reinem Diaminoethan, oder unter Zusatz eines
Lösungsmittels wie THF, Dioxan, 2-Methyl-THF, Pyridin oder Alkoholen wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol durchgeführt werden. Es können 10 bis
40 mol-Äquivalente, bevorzugt 12 bis 25 mol-Äquivalente Diaminoethan bezogen auf IVa bzw. IVb eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung kann das überschüssige Diaminoethan gegebenenfalls im
Vakuum abdestilliert oder das Produkt nach Zugabe von Wasser mit geeigneten
Lösungsmitteln, wie z.B. THF, Essigester, Butanol, Dichlormethan, 2-Methyl-
THF extrahiert werden. Die Alkylierung von Diaminen ist z.B. beschrieben in : Palmer, Brian D.; Lee, Ho
H.; Johnson, Paul; Baguley, Bruce C; Wickham, Geoffrey; et al.; J.Med.Chem.;
33; 11 ; 1990; 3008-3014.
Gibson, Dan; Gean, Keria-Fiorella; Ben-Shoshan, Raphael; Ramu, Avner;
Ringel, Israel; Katzhendler, Jehoshua; J.Med.Chem.; 34; 1; 1991 ; 414-420. Lee, Ho H.; Palmer, Brian D.; Baguley, Bruce C; Chin, Michael; McFadyen, W.
David; et al.; J.Med.Chem.; 35; 16; 1992; 2983-2987.
Skarzewski, Jacek; Daniluk, Ewa; Monatsh.Chem.; 114; 1983; 1071-1078.
Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, Heather E.;
McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511-2522. EP 680467 (Schering AG).
In einigen Fällen hat es sich als besonders günstig erwiesen, die Verbindung der Formel I aus Verbindungen der Formel lila und lllb durch Abspaltung der THP und N-Schutzgruppe-Gruppe in einer Eintopf-Reaktion zu erzeugen. Hierbei erfolgt die Abspaltung beider Schutzgruppen durch Behandlung mit aqu. Salzsäure ( 5 % bis konz. HCI), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 20 - 95°C. Das Trihydrochlorid kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit THF, Methy- tertbutylmethylether oder Aceton ausgefällt und in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
Verbindungen der Formel IVa und IVb werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Mesylierung bzw. Tosylierung der Alkohole der allgemeinen Formel Va und Vb
(Va) (Vb)
erhalten.
Die Umsetzung der Alkohole Va bzw. Vb erfolgt mit 1 - 1 ,5 equ. Methan- sulfonsäurechlorid bzw. p-Toluolsulfonsäurechlorid in aprotischen Lösungsmitteln, wie THF, 2-Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol , bevorzugt THF unter Zusatz eines Amins, wie z.B. Triethylamin, Hünigbase oder Pyridin, bevorzugt Triethylamin, bei Temperaturen von -20°C bis +20°C, bevorzugt -5 bis +10°C. Die Reaktionszeit beträgt 1 - 12 Stunden, bevorzugt 1- 3 Stunden.
Literatur : Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei;
Sugihara, Hirosada; Chem.Pharm.Bull.; 42; 3; 1994; 551-559.
Higashiura, Kunihiko; Morino, Hiroe; Matsuura, Hirohide; Toyomaki, Yoshio; lenaga, Kazuharu; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 ; 1989; 1479-1481.
Donner, B. G.; Tetrahedron Lett.; 36; 8; 1995; 1223-1226. Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, Heather E.
McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511-2522.
Journal; Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, Heather E.
McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511-2522.
Benoist, Eric; Loussouarn, Anthony; Remaud, Patricia; Chatal, Jean-Francois Gestin, Jean-Francois; Synthesis; 8; 1998; 1113-1118.
Die Verbindung IVb mit X = p-Toluolsulfoxy ist literaturbekannt : Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi; Potier, Pierre; Tetrahedron Lett.; 28; 48; 1987; 6069-6072.
Auch die Verbindung Va ist literaturbekannt : Wang, Yi-Fong; Lalonde, James J.; Momongan, Milagros; Bergbreiter, David E.; Wong, Chi-Huey; J.Amer.Chem.Soc; 110; 21 ; 1988; 7200-7205. Die analoge BOC-Verbindung Vb ist in : Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi; Potier, Pierre; Tetrahedron Lett.; 28; 48; 1987; 6069-6072 beschrieben
Bevorzugt ist die Verwendung der Mesylate IVa und IVb.
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt. Die Vorteile des neuen Verfahrens sind : 1. Höhere Gesamtausbeute gegenüber dem Stand der Technik (siehe unten)
2. Einfache Verfahrensweise (keine Zwischenreinigung der Vorstufen)
3. Preiswerte Startmaterialien
4. Kristalline Intermediate, die eine Aufreinigung ermöglichen (regulatorisch wichtig) 5. Vermeidung von DIBORAN (Preis / Sicherheit) 6. Vermeidung von Trifluoressigsäure
Durch die vereinfachte Verfahrensweise wird es ermöglicht, Ansätze im multi kg Maßstab bequem und unproblematisch durchzuführen. Die nachfolgenden 2 Schemata dienen der Verdeutlichung des neuen Verfahrens :
1. Z-Verfahren (Zwei-Topf)
.NH, H,
HCI
Gesamtausbeute : 75 % d. Th 2. Z-Verfahren (Ein-Topf)
1. DHP /p-TsOH/THF 2. NaBH„ /MeOH 3. CH3S02CI /NEtj/THF
.NH, H,N
HCI
.NH, HO'^^N- (D NH, 3 HCI
Gesamtausbeute : 73 % d. Th
3. Boc-Verfahren (Zwei-Topf)
.NH, H,N
HCI
HCI
.NH, HO T (D NH, 3 HCI
Gesamtausbeute : 71 % d.Th. 4. Boc-Verfahren (Ein-Topf)
.NH, H,N
HCI
.NH, HO^T^N' (D NH, 3 HCI
Gesamtausbeute : 72 % d.Th.
Obwohl die Eintopfverfahren kürzer sind, werden aus regulatorischen Gründen die Zweitopfverfahren bevorzugt, da sie eine zusätzliche Reinigungsmöglichkeit der Intermediate lla bzw. llb ermöglichen. Das Z-Verfahren wird bevorzugt benutzt.
Die Gesamtausbeuten des Z als auch des Boc-Verfahrens sind in beiden Fällen signifikant höher als die in der Literatur beschriebenen Verfahren. Die einfache Durchführung dieser Verfahren erlaubt es Ansätze im bis zu 8000 I Maßstab durchzuführen. Außerdem sind die Herstellungskosten, aufgrund der höheren Gesamtausbeute und der einfacheren Verfahrensausführung signifikant reduziert worden.
Die Synthese erlaubt es auch den entsprechenden Antipoden bzw. auch das Racemat von Ziel-Verbindung (I) herzustellen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
Beispiele
Beispiel 1 (Z-Weg / Zwei-TOopf-Verfahren)
1 a) 3-Aza-5-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-(benzyloxycarbonylamino)pentan , Dihydrochlorid
500 g ( 1974,2 mmol) (S)-Z-Serinmethylester werden in 2000 ml Tetrahydrofuran (THF) und 199,3 g (2369 mmol) Dihydropyran vorgelegt und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man erwärmt 6 Stunden bei 60°C. Nach beendeter Reaktion werden 1000 ml Lösungsmittel abdestilliert (Entfernung von überschüssigen Dihydropyran).
Man setzt 2000 ml frisches THF und fügt 227 g(6,00 mol) Natriumborhydrid zu und kühlt auf 0°C ab. Zu dieser Suspension tropft man langsam 2500 ml Methanol zu und hält die Temperatur zwischen 2°C und 6°C (Gasentwicklung). Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei 10°C nach. Man gibt 4000 ml Wasser zu und destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab. Anschließend extrahiert man zwei mal mit jeweils 2000 ml Essigsäureethylester . Die vereinigten Essigesterphasen werden im Vakuum weitgehend eingedampft und das zurückbleibende Öl in 3000 ml THF aufgenommen. Man gibt 405 g ( 4,00 mol) Triethylamin zu und kühlt auf - 5°C ab. Anschließend tropft man 248,7 g (2,17 mol) Methansulfonsäurechlorid zu und hält die Temperatur zwischen -5°C bis 0°C. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei 0°C nach. In die so erhaltene Lösung gibt man zügig 1923 g (32 mol) 1 ,2-Diaminoethan zu und rührt 5 Stunden bei 50°C. Man setzt 6000 ml Wasser, sowie 176 g (4,4 mol) Natriumhydroxid und 200 g Natriumchlorid zu und rührt kräftig durch, bis alle Salze gelöst sind. Anschließend gibt man 1000 ml Essigsäureethylester zu und rührt nochmals kräftig durch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase anschließend zweimal mit jeweils einem Gemisch, bestehend aus 500 ml THF/ 500 ml Essigsäurethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl in 2500 ml Methanol gelöst. Man gibt 180 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 3000 ml Methyltert.-butylether zugegeben und auf 0°C abgekühlt (dabei kristallisiert die Titelverbindung vollständig aus). Man filtriert die Kristalle ab und wäscht 2 mal mit einer Mischung aus kaltem Methanol/ Methyltert.-butylether 1 :1 nach. Die Kristalle werden 8 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 544,1 g farblose Kristalle (81 % d. Th. bezogen auf eingesetzten (S)-Z-Serinmethylester )
Elementaranalyse :
Spaltung der Z-Schutzgruppe durch Hydrierung
1 b) 3-Aza-5-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-amino-pentan , Trihydrochlorid
544,0 g ( 1599 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in einer Mischung aus 4400ml Methanol/1100ml Wasser und 55 ml konz. Salzsäure gelöst und über 8 g Hydrierkatalysator Pd/C (10%Pd) bei Raumtemperatur hydriert ( 6 Bar). Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum soweit wie möglich ein. Das zurückbleibende Öl wird mit 950 ml konz. Salzsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt (dabei setzt bereits Kristallisation ein). Anschließend wird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus 2500 ml Ethanol/750 ml n-Butanol zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf 0°C ab und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach. Anschließend werden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden).
Ausbeute : 360,7 g farblose Kristalle (93 % d. Th.)
Elementaranalyse :
10 Gesamtausbeute über alle Stufen : 75 % d. Th.
Beispiel 2 (Z-Weg / Ein-Topf-Verfahren) 15 3-Aza-5-amino-1 -(R)-Hydroxymethyl-I -amino-pentan , Trihydrochlorid
In analoger Weise , wie in Beispiel 4 beschrieben ist, werden die Z-Intermediate in einer Eintopf-Variante in die Zielverbindung überführt . 0 Die Spaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt durch saure Hydrolyse mit HCI
Hierzu wird Intermediat lila in konz. Salzsäure gelöst und 6 Stunden auf 90°C erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab. Anschließend wird vorsichtig eine 5 Mischung, bestehend aus Ethanol/ n-Butanol (3:1) zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf 0°C ab und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach. Anschließend werden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden). 0 Ausbeute : farblose Kristalle ( 91 % d. Th.) Elementaranalyse :
Gesamt-Ausbeute über alle Stufen : 73 % d.Th.
10 Beispiel 3 (Boc-Weg / Zwei-Topf-Verfahren)
3-Aza-5-amino-1 -(R)-Hydroxymethyl-I -amino-pentan , Trihydrochlorid
15 In analoger Weise , wie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden die Boc- Intermediate in einem Zwei-Topf-Verfahren (mit Zwischen-Isolierung von llb ) in die Zielverbindung überführt.
Elementaranalyse 20
Gesamt-Ausbeute über alle Stufen : 71 % d.Th. 25
Beispiel 4 (Boc-Weg / Ein-Topf-Verfahren)
3-Aza-5-amino-1 -(R)-Hydroxymethyl-I -amino-pentaη , Trihydrochlorid 433 g (1974,2 mmol) (S)-Boc-Serinmethylester werden in 2000 ml Tetrahydrofuran (THF) und 199,3 g (2369 mmol) Dihydropyran vorgelegt und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man erwärmt 6 Stunden bei 60°C. Nach beendeter Reaktion werden 1000 ml Lösungsmittel abdestilliert (Entfernung von überschüssigen Dihydropyran).
Man setzt 2000 ml frisches THF und fügt 227 g (6,00 mol) Natriumborhydrid zu und kühlt auf 0°C ab. Zu dieser Suspension tropft man langsam 2500 ml Methanol zu und hält die Temperatur zwischen 2°C und 6°C (Gasentwicklung). Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei 10°C nach. Man gibt 4000 ml Wasser zu und destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab. Anschließend extrahiert man zwei mal mit jeweils 2000 ml Essigsäureethylester . Die vereinigten Essigesterphasen werden im Vakuum weitgehend eingedampft und das zurückbleibende Öl in 3000 ml THF aufgenommen.
Man gibt 405 g (4,00 mol) Triethylamin zu und kühlt auf - 5°C ab. Anschließend tropft man 248,7 g (2,17 mol) Methansulfonsäurechlorid zu und hält die Temperatur zwischen -5°C bis 0°C. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei 0°C nach. In die so erhaltene Lösung gibt man zügig 1923 g (32 mol) 1 ,2-Diaminoethan zu und rührt 5 Stunden bei 50°C. Man setzt 6000 ml Wasser, sowie 176 g (4,4 mol) Natriumhydroxid und 200 g Natriumchlorid zu und rührt kräftig durch, bis alle Salze gelöst sind. Anschließend gibt man 1000 ml Essigsäureethylester zu und rührt nochmals kräftig durch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase anschließend zweimal mit jeweils einem Gemisch, bestehend aus 500 ml THF/ 500 ml Essigsäurethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt.
Das zurückbleibende Öl wird in 1400 ml konz. Salzsäure gelöst und 6 Stunden auf 90°C erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab. Anschließend wird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus 3150 ml Ethanol/1050 ml n-Butanol zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf 0°C ab und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach. Anschließend werden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden).
Gesamtausbeute : 398 g farblose Kristalle ( 72 % d. Th. Über alle Stufen)
Elementaranalyse :

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 1~Hydroxymethyl-1 ,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid (I),
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IVa oder IVb
(IVa) (IVb)
worin X für eine -OSθ2Me oder p-Toluolsulfoxy-Gruppe steht, mit 1 ,2-Diaminoethan zu Aminen der Formeln lila bzw. lllb
(Hla) (lllb)
umsetzt , anschließend die THP-Schutzgruppe abspaltet und in der so erhaltenen Verbindung lla bzw. llb NH, .NH, H0 T NH-Z H 2 HC1 H0 T NH-Boc H 2 HCI
(Ha) (|lb)
die am Stickstoff-Atom sitzenden Schutzgruppen abspaltet.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1 ,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid (I),
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln IVa und IVb
("Va) (IVa)
worin X für eine -OSθ2Me oder p-Toluolsulfoxy-Gruppe steht, mit 1 ,2-Diaminoethan zu Aminen der Formeln
(lila) (lllb)
umsetzt und abschließend alle Schutzgruppen im Eintopfverfahren abspaltet.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1
dadurch gekennzeichnet, daß die Stufen lla, lila und IVa durchlaufen werden.
4. Verbindung der Formel lla
(Ha)
5. Verbindung der Formel llb
^\ ^NH, HO' Υ ^N ^^ NH-Boc 2 HCI
(llb)
6. Verbindung der Formel lila
(lila)
7. Verbindung der Formel lllb
(lllb)
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Enantiomeren zu IVa und IVb in die Synthesesequenz eingesetzt werden.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Racemate von IVa und IVb in die Synthesesequenz eingesetzt werden.
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