EP1742942A1 - Phenylthioessigsäure-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Phenylthioessigsäure-derivate und ihre verwendung

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Publication number
EP1742942A1
EP1742942A1 EP05716395A EP05716395A EP1742942A1 EP 1742942 A1 EP1742942 A1 EP 1742942A1 EP 05716395 A EP05716395 A EP 05716395A EP 05716395 A EP05716395 A EP 05716395A EP 1742942 A1 EP1742942 A1 EP 1742942A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05716395A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hilmar Bischoff
Elke Dittrich-Wengenroth
Nils Griebenow
Axel Kretschmer
Joachim Krüger
Elisabeth Woltering
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1742942A1 publication Critical patent/EP1742942A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present application relates to new phenylthioacetic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prevention of cardiovascular Diseases, especially dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • fibrates In addition to niacin, fibrates have so far been the only therapy option for patients in these risk groups. They lower triglycerides by 20-50%, lower LDL-C by 10-15%, change the LDL particle size from atherogenic low density LDL to normal density and less athero - genem LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.
  • Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - alpha (Natur -e 1990, 347, 645-50).
  • PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)].
  • PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism.
  • PPAR-alpha is strongly expressed in the liver and its activation leads among other things to a reduced VLDL production / secretion and to a reduced apolipoprotein CUI (ApoCIH) synthesis. In contrast, the synthesis of apolipoprotein AI (ApoAl) is increased.
  • a disadvantage of fibrates have hitherto been approved is their weak interaction (5 o EC in the micron range), which in turn leads to the receptor to the above-described relatively low pharmacological effects.
  • the object of the present invention was to provide new compounds which can be used as PPAR-alpha modulators for the treatment and / or prevention, in particular of cardiovascular diseases.
  • PPAR modulators with a thiazole partial structure are described in WO 01/40207, WO 02/46176, WO 02/096894, WO 02/096895, WO 03/072100, WO 03/072102, WO 2004/000785 and WO 2004/020420.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • X, Y and Z each represent C, N, O or S,
  • R 8 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 1 stands for (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 10-membered heteroar l, each of which is up to four times, identical or different, with substituents selected from the series halogen, nitro, cyano, (C r C 6 ) -Alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amiho, mono- and di- (-C-C6) -alkylamino, R.
  • R 9 is hydrogen, (-C-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or (C r C 6 ) alkoxy,>
  • R 10 is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, hydroxy or (CC 6 ) - alkoxy
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and independently of one another are hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl,
  • R 2 represents hydrogen, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, (C, -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl, in which alkyl, alkenyl and alkynyl can in each case be substituted with trifluoromethyl, fluorine, cyano, (-C-C 6 ) alkoxy, trifluoromethoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl or 5- or 6-membered heteroaryl, all the aryl and heteroaryl mentioned Groups in turn in each case up to three times, identically or differently, with substituents selected from the series halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy can be substituted,
  • R 3 and R 4 are identical or different and are independently hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (CC 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen,
  • R 5 and R 6 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, (-C-C 6 ) alkyl, (C ⁇ -C6) alkoxy or phenoxy or together with the carbon atom to which they are attached, a (Cs- Form C ⁇ cycloalkyl ring,
  • R 7 represents a group of the formula - NHR 15 or -OR 16 , wherein
  • R 1S is hydrogen, (CC 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl
  • R 16 represents hydrogen or represents a hydrolyzable group which can be converted into the corresponding carboxylic acid
  • Such groups are exemplary and preferably benzyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, each optionally one or more times, identical or different, with halogen, hydroxy, amino, (C ⁇ - C 6 ) alkoxy, carboxyl, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonylammo or (C ⁇ -C6) -A3kanoyloxy, or in particular (C ⁇ -C4) alkyl, which may be substituted or several times, identical or different, with halogen, hydroxy, amino, (Cj-C 4 ) alkoxy, carboxyl, (C ⁇ -C 4 ) alkoxycarbonyl, (CC) alkoxycarbonylamino or (C ⁇ -C 4 ) alkanoyloxy is substituted.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas encompassed by the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts and those of the formula (T) Compounds mentioned below as examples and their salts, solvates and solvates of the salts, provided that the compounds mentioned below by formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not themselves suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoronic acid, lactic acid, lactic acid, acetic acid, lactic acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water. Hydrates are preferred as solvates in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs encompasses compounds which can themselves be biologically active or inactive, but are converted to compounds according to the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C ⁇ -Cfi) -alkyl and (C ⁇ -C 4 ) -alkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 2 -Cfi) alkenyl and (C 2 -C 4) alkenyl represent a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl, n-but-2-en-1-yl and 2-methyl-2-propen-1-yl.
  • C 2 -Cfi) -alkynyl and (C ⁇ -CaV-alkynyl) stand for a straight-chain or branched alkynyl radical with 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: ethynyl, n-prop-2-yn-l-yl, n-but-2-yn-l-yl and n-but-3-yn-l-yl.
  • CC »VCycloalkyl and (C Cfi -cycloalkyl stand for a monocyclic cycloalkyl group with 3 to 8 or 3 to 6 carbon atoms in the context of the invention.
  • a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms is preferred. Examples and preferably are: Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • (Cg-C ⁇ n) aryl stands for an aromatic radical with preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (-C-CW) -alkoxy and (CrCaValkoxy) represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Exemplary and preferred may be mentioned: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and ter-butoxy.
  • (GrCfiValkoxycarbonyl and (CC ⁇ -alkoxycarbonyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 is preferred Carbon atoms in the alkoxy group, and examples which may be mentioned are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • (CrCfiVAlky-sulfonyl in the context of the invention stands for a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical with 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical with 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include and are preferably: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n- Propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • mono- (Ct-Cfi) alkylamino and mono- CirQValkylamino represent an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylamino, ethyl ino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • di- (G-Cfi) alkylamino and di- (CC 4 ) -alkylamino stand for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms , Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • NN dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methyl amino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methyl amino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino stand in the context of the invention for an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in
  • alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methoxycarbonylamino, efhoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
  • (C Cfi) alkanoyloxy and (Cr-CAV alkanoyloxy) stand for a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double bonded oxygen atom in the 1 position and in the 1 Position is linked via a further oxygen atom.
  • An alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • 5- to 10-membered heteroaryl in the context of the invention represents a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with up to four identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S, which is via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • heteroaryl in the context of the invention represents a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with up to four identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S, which is via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • Examples include: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, iso-thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl.
  • Monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl radicals having up to three heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S such as, for example, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl are preferred , Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be substituted one or more times. In the context of the present invention it applies that for all residues that occur more than once, their meaning regardless of each other is. A substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • X, Y and Z each represent C, N, O or S,
  • R 8 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 1 represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, each of which is up to four times, identical or different, with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, (C ⁇ -C 6 ) - Alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, hydroxy, (C r C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, mono- and di- (C ⁇ -C6) alkylamino, R -C (O) -NH-, R 10 -C (O) -, R 1 'R ⁇ N-CCO ⁇ NH- and R 13 R 14 NC (O may be substituted, in which
  • R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl-phenyl or (CC 6 ) -alkoxy,
  • R 10 is hydrogen, (C, -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, hydroxy or (CC 6 ) alkoxy
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl
  • R 2 represents hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl, in which alkyl, alkenyl and Alkynyl can in each case be substituted with trifluoromethyl, fluorine, cyano, (CC 6 ) - alkoxy, trifluoromethoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl or 5- or 6-membered heteroaryl, all of the aryl and heteroaryl groups mentioned in turn up to three times, identical or different, with substituents selected from the halogen series,
  • Nitro, cyano, (-CC 6 ) alkyl, hydroxy, (CC 6 ) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy may be substituted
  • R 3 and R 4 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (CC 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen,
  • R s and R 6 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, (C I -C ⁇ ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy or phenoxy or together with the carbon atom to which they are attached, a ( Form C 3 -C 3 ) cycloalkyl ring,
  • R 7 represents a group of the formula -NHR 15 or -OR 16 , wherein
  • R 15 is hydrogen or (C r C 6 ) alkyl
  • R 16 represents hydrogen or represents a hydrolyzable group which can be converted into the corresponding carboxylic acid
  • X, Y and Z each represent C, N, O or S, where at least one of the ring members W, X, Y and Z is N and at least one further ring member W, X, Y and Z is a heteroatom from the series N, O and S,
  • R 8 is hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 1 represents phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which is up to four times, identical or different, with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, (Ci-
  • R ⁇ R 12 NC (O) -NH- and R 13 R 14 NC (O) - can be substituted, wherein
  • R 9 is hydrogen, (CC 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl or (C r C 4 ) alkoxy,
  • R 10 is hydrogen, (C, -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, hydroxy or (CC 4 ) alkoxy
  • R n , R 12 , R 13 and R 14 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (CrO-alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or phenyl,
  • R 2 represents hydrogen, phenyl, (-CC 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or (C 2 -C 4 ) -alkynyl, where alkyl, alkenyl and alkynyl each with trifluoromethyl, fluorine, cyano , (CC 4 ) alkoxy,
  • Phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl can be substituted, all of the phenyl and heteroaryl groups mentioned in turn being up to triple, identical or different, with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, (C 1 -C) - Alkyl, hydroxy, (-CC) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different and are independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen
  • R 5 and R 6 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy or together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring,
  • R 7 represents a group of the formula -NHR 15 or -OR 16 , wherein
  • R 15 is hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 16 represents hydrogen or represents a hydrolyzable group which can be converted into the corresponding carboxylic acid
  • R 1 represents phenyl or pyridyl, which in each case can be substituted once or twice, identically or differently, with substituents selected from the series fluorine, chlorine, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 represents hydrogen, propargyl or (-C-C 4 ) alkyl, which with fluorine, cyano, (C r
  • Phenyl and all the heteroaromatic rings mentioned may in turn be substituted once or twice, identically or differently, with substituents selected from the series consisting of fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 3 and R 4 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, methyl, methoxy, fluorine or chlorine,
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 7 represents -OH, -NH 2 or -NHCH 3 ,
  • a if W is C is a bond, CH 2 or O
  • R 1 represents phenyl, which can be substituted one or two times, identically or differently, with substituents selected from the series fluorine, chlorine, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 represents (C r C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl or (C 2 -C 4 ) alkynyl, each with fluorine, cyano, (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl , Furyl, thienyl, oxazolyl or thiazolyl may be substituted, it being possible for phenyl and all the heteroaromatic rings mentioned in turn to be substituted once or twice, identically or differently, with substituents selected from the series consisting of fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy .
  • R 3 and R 4 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, methyl, methoxy, fluorine or chlorine,
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 7 represents -OH, -NH 2 or -NHCH 3 ,
  • A, W, X, Y, Z, R 1 and R 2 each have the meanings given above.
  • radical definitions given in the respective combinations or preferred combinations of radicals are replaced independently of the radical combinations of the radicals given by radical definitions of other combinations.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (1) or (I-A) according to the invention, characterized in that compounds of the formula (E)
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above
  • T 1 stands for (CC 4 ) -alkyl, preferably tert-butyl, or for benzyl,
  • Q 1 represents a suitable escape group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate, - - - - ⁇ ''
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given above, can also be prepared by first compounding the formula (IT) in an inert solvent in Presence of a base with a compound of formula (IV)
  • T for (-CC 4 ) -alkyl preferably methyl or ethyl
  • Q represents a suitable leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • T nl, n Tp, ⁇ R>, ⁇ R> 3, r R> 4, T R> 5 and R each have the meanings given above,
  • Q represents a suitable escape group such as chlorine, bromine or iodine
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above,
  • a * represents a bond or a CH 2 group
  • Inert solvents for process steps (H) + (HI) ⁇ (IB), (II) + (TV) -> (V) and (H) + (IX) -> (X) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum ether fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other petroleum fractions, or other
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for the process steps (IT) + (in) ⁇ (IB), (IT) + (TV) ⁇ (V) and (H) + (IX) ⁇ (X).
  • These preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine, pyridine , l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ), l,
  • the base is used in each of these process steps in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1 to 2.5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IT) or its hydrochloride.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the hydrolysis of the carboxylic acid esters in process steps (IB) - »(IC), (V) -» (VI), (IE) -> (IF) and (IH) - » ⁇ (IK) is carried out according to customary methods by: the esters are treated with bases in inert solvents, the salts formed initially being converted into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the ester cleavage is preferably carried out using acids.
  • Suitable inert solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the ester hydrolysis. These preferably include alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrogen chloride / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl ester and hydrochloric acid in the case of the methyl ester.
  • the ester cleavage generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for these process steps are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol diethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, tetrachloromethane, tetrachloromethane, tetrachloromethane, tetrachloromethane ethylene or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, NN'-dimethylpropylene urea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), acetonitrile or acetone. It is also
  • Carbo are suitable as condensing agents for esterification or amide formation in process steps (IC) ⁇ (I), (IF) ⁇ (ID), (IK) ⁇ (IG) or (VI) + (VIT) ⁇ (VITf) - Diimide- such as NN-diethyl, NN'-dipropyl, NN-diisopropyl, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DCC N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • phosgene Derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, diethyl cyanophosphonate, bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride, benzotriazole-1-y loxy
  • PyBOP in combination with NN-diisopropylethylamine is preferably used for process steps (IC) -> (I), (IF) ⁇ (ID) or (IK) - (IG).
  • process step (VI) + (VD) - »(VÜI) N, N'-diisopropylcarbodimide is preferably used in combination with HOBt.
  • the process steps (IC) ⁇ (I), (IF) ⁇ (ID), (IK) ⁇ (IG) and (VI) + (VD) ⁇ (VITf) are generally in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably from -10 ° C to + 40 ° C, performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the cyclization in process step (VITI) -> ⁇ (IE) is preferably carried out in the presence of a base, in particular sodium acetate, in an alcoholic solvent, in particular ethanol, at elevated temperature, in particular in a temperature range from + 50 ° C. to + 80 ° C. carried out.
  • a base in particular sodium acetate
  • an alcoholic solvent in particular ethanol
  • the nitrile oxide derived from the aldoxime (XI) is in situ by reaction of (XI) with N-chlorosuccinimide and a catalytic amount of pyridine ( Conversion into the corresponding N-hydroxyimidoyl chloride) and subsequent reaction with triethylamine in the presence of the acetylene component (X) [cf. K. -C Liu, BR Shelton, RK Howe, J. Org. Chem. 45, 3916 (1980); M. Christi, R. Huisgen, Chem. Ber. 106: 3345 (1973); P. Caramella, P.
  • the process step is preferably carried out in chloroform in a temperature range from + 20 ° C to + 60 ° C.
  • the azide of the formula (XVI) can also be prepared in situ by reacting a corresponding halide with sodium azide.
  • the system copper (H) sulfate / sodium ascorbate is preferably used as catalyst [cf. AK Feldman et al., Org. Lett. 6 (22), 3897-3899 (2004)].
  • the process step is preferably carried out in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or in mixtures thereof with water in a temperature range from + 20 ° C. to + 80 ° C.
  • Q 4 represents a suitable leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • a suitable reducing agent such as preferably borane or borane complexes (e.g. diethylaniline, dimethyl sulfide or tetrahydrofuran complexes) or with sodium borohydride in combination with aluminum chloride.
  • a suitable reducing agent such as preferably borane or borane complexes (e.g. diethylaniline, dimethyl sulfide or tetrahydrofuran complexes) or with sodium borohydride in combination with aluminum chloride.
  • [A CH 2 or bond; a): Sodium acetate, sodium nitrite, hydrochloric acid, ethanol / water, 0 ° C; see. AS Shawali et al., Can. J. Chem. 64: 871-875 (1986); b): 1. sodium acetate, ethanol, RT; 2. N-chlorosuccinimide, ethanol, 60 ° C; c): Silver (I) oxide, dioxane, 100 ° C; see. T. Shimizu et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 57 (3), 787-790 (1984)].
  • heteroarylcarboxylic acid esters obtained according to process schemes B, C and D are analogous to the reaction sequence described in scheme E via a reduction with lithium aluminum nium hydride and subsequent reaction with toluenesulfonyl chloride / 4-N, N-dimefhylamino-pyridine converted into the corresponding chloromethyl derivatives according to formula (DT).
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective PPAR-alpha modulators and as such are particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiovascular diseases which are caused by disorders in the fatty acid and glucose metabolism.
  • cardiovascular diseases include dyslipidemia (hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, increased concentrations of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidaemia), arteriosclerosis and metabolic diseases (metabolic syndrome, hyperglycaemia, insulin-dependent diabetes, non-insulininsulinemia-dependent) , Insulin resistance, glucose intolerance, obesity (obesity) and late diabetic consequences such as retinopathy, nephropathy and neuropathy).
  • dyslipidemia hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, increased concentrations of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidaemia
  • arteriosclerosis and metabolic diseases metabolic syndrome, hyperglycaemia, insulin-dependent diabetes, non-insul
  • cardiovascular diseases which can be treated by the compounds according to the invention are hypertension, ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, cardiac muscle weakness, restenosis, increased levels of Fibrinogen and low density LDL as well as increased concentrations of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1).
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1
  • the compounds according to the invention can also be used to treat and / or prevent micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcome, carcinoma of the gastrointestinal tract, the liver , Pancreas, lungs, kidney, ureter, prostate and genital tract), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney diseases (glomerulonephritis), thyroid diseases, diseases of the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, dermatitis, dermatitis Warts, frostbite), vi oral
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the transactivation assay described in the example section.
  • the activity of the compounds according to the invention in vivo can be e.g. check by the examinations described in the example section.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or, if necessary, in combination with other active ingredients.
  • the present invention further relates to medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients which may be mentioned are: active ingredients which change the lipid metabolism, antidiabetic agents, antihypertensive agents, agents which promote circulation and / or antithrombotic agents, and antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, Anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB receptor antagonists), analgesics (aspirin), anti-depressants and other psychotropic drugs.
  • the present invention relates in particular to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one active substance which changes the lipid metabolism, an antidiabetic, an antihypertensive active substance and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention can preferably be used with one or more
  • Active substances which change the fat metabolism for example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol -Absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators , LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) -
  • Antagonists cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / radical scavengers,
  • Antidiabetics which are mentioned in the Rote Liste 2004 / D, chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of the sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists,
  • Glucagon antagonists insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes which are involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861,
  • Active substances that lower blood pressure for example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AD antagonists, ACE inhibitors, tieta receptor blockers, alpha receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimula- gors, cGMP level enhancers, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and vasopeptidase inhibitors, and / or
  • antithrombotic agents for example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
  • Compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor receptors are preferably included among the active substances which change the fat metabolism.
  • Agonists, CETP inhibitors, PPAR-gamma agonists, PPAR-delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers and the cannabinoid receptor 1 antagonists are understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of the statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of the statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as, for example and preferably, BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, by way of example and by way of preference, melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as, for example and preferably, Implitapide or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, Implitapide or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, by way of example and by way of preference, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as, for example and preferably, D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as, by way of example and by way of preference, niacin, Acipimox, A mecanical or Radecol.
  • an agonist of the niacin receptor such as, by way of example and by way of preference, niacin, Acipimox, A mecanical or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, for example and preferably, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, for example and preferably, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as, for example and preferably, GW-501516.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorber such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimide.
  • ASBT D3AT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / radical scavenger, such as, for example and preferably, Probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / radical scavenger such as, for example and preferably, Probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as, for example and preferably, rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as, for example and preferably, rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetics are preferably understood to mean insulin and insulin derivatives and orally active hypoglycemic active substances.
  • Insulin and insulin derivatives include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the oral Effective hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, for example and preferably, tol-butamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, for example and preferably, tol-butamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as, for example and preferably, metformin.
  • a biguanide such as, for example and preferably, metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as, by way of example and by way of preference, repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as, by way of example and by way of preference, repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as, for example and preferably, miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as, for example and preferably, miglitol or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of the thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of the thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the antihypertensive agents are preferably understood to mean compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AE antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nife dipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nife dipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AD antagonist, such as, for example and preferably, losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metropanolol, nadolol, mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor blocker, such as, for example and preferably, prazosin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, for example and preferably furosemide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonic agents such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with substances which release nitric oxide such as glycerol nitrate or nitroprusside sodium.
  • antisympathotonic agents such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine
  • substances which release nitric oxide such as glycerol nitrate or nitroprusside sodium.
  • Antithrombotic agents are preferably understood to mean compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, for example and preferably, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, for example and preferably, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GP ⁇ b / TTIa antagonist, such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • a GP ⁇ b / TTIa antagonist such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as, for example and preferably, DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, Idra- parinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, for example and preferably coumarin.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • administration forms which deliver the compounds according to the invention quickly and / or modified and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as, for example, Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or Soft gelatin capsules), coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates capsules (for example hard or Soft gelatin capsules), coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspension
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resection step (e.g. intravenous, mtraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal) or by switching on a resection (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resection step e.g. intravenous, mtraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal
  • a resection e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules are suitable , aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • Oral or parenteral administration is preferred, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • auxiliaries include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g. sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g. albumin), Stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) and taste and / or odor corrections.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the dosage is approximately 0.01 to 100 mg / kg, preferably approximately 0.01 to 20 mg kg and very particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid
  • eluent B 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • HP 5890 with FID detector Injector temperature: 200 ° C; Detector temperature: 310 ° C; Column: HP5, fused silica, 5% phenylmethylsiloxane, length: 25 m, inner diameter: 0.2 mm, film thickness: 0.33 ⁇ m; Column pre-pressure: 100 kPa; Split valve: 100 ml / min; Carrier gas: hydrogen; Purge gas: nitrogen; Analysis program: start 50 ° C, then heating rate 10 ° C / min, end temperature 300 ° C, holding time 20 min, stop after 45 min; Test solution: approx. 50 mg of the sample in 2 ml dichloromethane; Injection volume: 1.0 ⁇ l.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 3.0 min 95% B ⁇ 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 3.0 min 3.0 ml / min ⁇ 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the organic phase is washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, with water and with 0.5 M potassium hydrogen sulfate solution.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. 669 mg (82% of theory) of the title compound are obtained, which is used in the next step without further purification.
  • Example 7A 121 mg of 4-methoxy-2-methylbenzaldehyde oxime (Example 7A) (0.44 mmol) are dissolved in 1 ml of chloroform, 3 ⁇ l of pyridine (3 mg, 0.04 mmol) and 60 mg of N-chlorosuccinimide (0.44 mmol) are added, and 20 minute stirred at 60 ° C. After cooling, 160 mg of the compound from Example 9A (0.40 mmol) and 61 mg of triethylamine (0.60 mmol), dissolved in 2 ml of chloroform, are added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h.
  • the organic phase (9.1 liters) is stirred twice with 5.8 liters of water each time and the organic phase is concentrated on a rotary evaporator at 55-60 ° C./1 mbar.
  • the residue obtained 3788 g (89% of theory) of an oil which solidified on storage at room temperature (purity 93% according to GC). The residue is used in the next stage without further purification.
  • a suspension of 10.00 g (31.44 mmol) of the compound from Example 24A, 20.60 g (157.18 mmol) of m-tolylacetonitrile and 0.22 g (0.50 mmol) of rhodium diacetate dimer is placed in an oil bath with a temperature of 100 ° for 15 minutes with vigorous stirring C immersed. After cooling to room temperature, the mixture is filtered through silica gel (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 50:50) and then purified by means of preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 - »95: 5). 3.10 g (41% of theory) of the title compound are obtained in the form of a dark yellow oil.
  • Argon is passed through a solution of 0.20 g (0.56 mmol) of the compound from Example 35A and 0.21 g (1.68 mmol) of 3-pyridylboronic acid in 6 ml of DMF and 0.62 ml (1.23 mmol) of 2N sodium carbonate solution. After five minutes, 0.04 g (0.06 mmol) of [l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium ( ⁇ ) chloride-dichloromethane complex is added and the mixture is stirred for one hour at this temperature. The mixture is then cooled to room temperature, taken up in ethyl acetate and water and filtered through Celite.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed three times with water and then with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product remaining after removal of the solvent is cleaned on a Biotage cartridge 40S (eluent: isohexane / ethyl acetate 1: 9). 0.31 g (97% of theory) of the title compound is obtained in the form of colorless crystals.
  • a mixture of 1.00 g (4.78 mmol) of the compound from Example 37A and 0.95 g (5.74 mmol) of the compound from Example 38A is stirred at 120 ° C. for about 30 minutes. After cooling, the mixture is taken up in ethyl acetate and the undissolved solution is filtered off over Celite. The crude product obtained after concentration is cleaned on a Biotage 40M cartridge (eluent: isohexane / ethyl acetate 90:10). 0.32 g (24% of theory) of the title compound are obtained as a yellow oil.
  • the mixture is stirred for a further 10 minutes 0 ° C and then drips the resulting diazonium salt solution to the first solution, the temperature not exceeding 0 ° C.
  • the mixture is stirred for a further 1 h at 0 ° C. and then about half of the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is stored at -26 ° C overnight.
  • the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. 4.86 g (38% of theory) of the title compound are obtained in the form of reddish-brown crystals.
  • a solution of 5.00 g (20.39 mmol) of the compound from Example 25A in 100 ml of anhydrous THF is cooled to 0 ° C. and 12.3 ml (12.23 mmol) of a 1 M lithium aluminum hydride solution in THF are added dropwise. After 20 minutes, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for one hour. Then the mixture is cooled again to 0 ° C. and ethanol is carefully added until the evolution of gas has ended. Then 50 ml of a saturated potassium sodium tartrate solution are added. After the mixture has been stirred at room temperature for 12 h, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate.
  • a solution of 0.35 g (1.47 mmol) of the compound from Example 65A and 0.50 g (1.47 mmol) of the compound from Example 92A in 2 ml of anhydrous DMF is mixed with 0.41 g (2.94 mmol) of potassium carbonate and stirred at 90 ° C. for one hour , After cooling, the mixture is mixed with ethyl acetate and water. The aqueous phase is extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases are washed four times with water and once with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 19 The title compound is prepared analogously to Example 19 starting from 4-chloromethyl-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole [preparation e.g. according to Grandberg et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 30, 3292 (1960); Perez et al., Heterocycles 60 (1), 167-176 (2003)].
  • Example 19 The title compound is prepared analogously to Example 19 starting from 4-chloromethyl-1-phenyl-1H-pyrazole [preparation e.g. according to Finar et al., J. Chem. Soc, 2293-2295 (1954)].
  • Example 19 The title compound is prepared analogously to Example 19 starting from 5-chloromethyl-4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) thiazole [preparation, for example, according to Sznaidman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (9), 1517-1522 (2003)].
  • Example 23A The title compound is prepared analogously to Example 2, starting from tert-butyl 2- ⁇ [4- (amino-methyl) ⁇ henyl] thio ⁇ -2-methyl-propionate (Example 23A).

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Phenylthioessigsäure-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und Arteriosklerose. Die Verbindungen wirken als Modulatoren des PRAR-alpha Rezeptors.

Description

Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Phenylthioessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger athero- genem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha (Natur -e 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist stark in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CUI (ApoCIH)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein AI (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC5o im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmako- logischen Effekten führt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkran- kungen eingesetzt werden können. PPAR-Modulatoren mit Thiazol-Partialstruktur werden in WO 01/40207, WO 02/46176, WO 02/096894, WO 02/096895, WO 03/072100, WO 03/072102, WO 2004/000785 und WO 2004/020420 beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5- gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Cι-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
W für C oder N
und
X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen,
wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(CH3)2, C(=O), O, S oder
NR8, worin
R8 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroar l steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Triflüormethoxy, Amiho, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O , RπR12N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin R9 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet, >
R10 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C C6)- Alkoxy bedeutet
und
R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff, (C6-Cι0)-Aryl, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (Cι-C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6-Cι0)-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (Cs-C^-Cycloalkylring bilden,
und
R7 für eine Gruppe der Formel — NHR15 oder -OR16 steht, worin
R1S Wasserstoff, (C C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkylsulfonyl bedeutet
und
R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR16-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R16 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehr- fach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylammo oder (Cι-C6)-A3kanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (Cι-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Hydroxy, Amino, (Cj-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (C C )-Alkoxy- carbonylamino oder (Cι-C4)-Alkanoyloxy substituiert ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (T) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung u fasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cτ-Cfi)-Alkyl und (C^-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C2-Cfi)-Alkenyl und (C2-C4)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-l-yl und 2-Methyl-2-propen-l-yl. C2-Cfi)-Alkinyl und (C^-CaVAlkinyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl. (C C»VCycloalkyl und (C Cfi -Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cyclo- alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(Cg-Cιn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cι-CW)-Alkoxy und (CrCaVAlkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und ter -Butoxy.
(GrCfiVAlkoxycarbonyl und (C C^-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
(CrCfiVAlky-sulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Mono-(Ct-Cfi)-Alkylamino und Mono- CirQVAlkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethyla ino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(Gι-Cfi)-Alkylamino und Di-(C C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN^Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- Substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonylamino, Efhoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
(C Cfi)-Alkanoyloxy und (Cr-CAVAlkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1- Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyl- oxy und n-Hexanoyloxy.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl. Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Νaphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig von- einander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5- gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Cι-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
W für C oder N
und
X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen,
wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe
N, O und S steht,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder NR8, worin
R8 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino, R -C(O)-NH-, R10-C(O)-, R1 'R^N-CCO^NH- und R13R14N-C(O substituiert sein können, worin
R9 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-CycloalkyL Phenyl oder (C C6)-Alkoxy bedeutet,
R10 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C C6)- Alkoxy bedeutet
und
R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, R2 für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (C C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6-Cι0)-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen,
Nitro, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
Rs und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CI-CÖ)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C3)-Cycloalkylring bilden,
und
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
R15 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet
und
R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5- gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder ver- schieden, mit (C,-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
W für C oder N
und
X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen, wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für N und mindestens ein weiteres der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder NR8, worin
R8 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-
C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Amino, Mono- und Di-(C C4)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-,
RπR12N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin
R9 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (CrC4)-Alkoxy bedeutet,
R10 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C C4)- Alkoxy bedeutet
und
Rn, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrO-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff, Phenyl, (Cι-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (C C4)-Alkoxy,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Cι-C )- Alkyl, Hydroxy, (Cι-C )-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6)-Cycloalkylring bilden,
und
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
R15 Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl bedeutet
und
R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (T), in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5- gliedrigen Heteroaryl-Ring der Formel
bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe RJ-A- bedeutet,
im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O) oder O und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Propargyl oder für (Cι-C4)-Alkyl steht, welches mit Fluor, Cyano, (Cr
C4)-Alkoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl substituiert sein kann, wobei
Phenyl und alle genannten heteroaromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5- gliedrigen Heteroaryl-Ring der Formel
bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe R'-A- bedeutet,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung, CH2 oder O
und
im Falle, dass W für steht, für eine Bindung oder für CH2 steht,
R1 für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, welche jeweils mit Fluor, Cyano, (Cι-C4)-Alkoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl substituiert sein können, wobei Phenyl und alle genannten heteroaromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Bindung oder für CH2 steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
in welcher
A, W, X, Y, Z, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) bzw. (I-A), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (E)
in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T1 für (C C4)-Alkyl, vorzugsweise tβrt.-Butyl, oder für Benzyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (ffl)
in welcher A, W, X, Y, Z und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Q1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, - -- - — ~ ' '
zu Verbindungen der Formel (I-B)
in welcher A, W, X, Y, Z, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und gegebenenfalls anschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (T) umsetzt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindungen der Formel (I-D)
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IT) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher
T für (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
und
Q für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher T nl , n Tp , τ R> , τ R>3 , r R>4 , T R>5 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend unter geeigneten Reaktionsbedingungen selektiv zu Carbonsäuren der Formel (VI)
in welcher T , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert, sodann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher A und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Verbindungen der Formel (VlTl)
in welcher A, T , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I-E)
in welcher A, T , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-F)
in welcher A, R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-D) umsetzt.
Verbindungen der Formel (I-G)
in welcher A für eine Bindung steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IT) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
HC^
^S ,Q° (IX),
in welcher
Q für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,
zu Verbindungen der Formel (X)
in welcher T , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid und einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
über eine 1,3-dipolare Cycloaddition in Verbindungen der Formel (I-H)
in welcher T , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-K)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-G) umsetzt.
Verbindungen der Formel (I-L)
in welcher A* für eine CH2-Gruppe oder für eine Bindung steht und R1, R2, R3, R4, Rs, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (X)
in welcher T , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupfer(I)-Katalysators mit einem Azid der Formel (XVI)
R1— A*— N3 (XVI),
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
A* für eine Bindung oder für eine CH2-Gruppe steht,
über eine 1,3-dipolare Cycloaddition zu Verbindungen der Formel (I-M)
in welcher A*, T , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse in Carbonsäuren der Formel (I-N)
in welcher A*, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-L) umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (H) + (HI) → (I-B), (II) + (TV) -> (V) und (H) + (IX) -> (X) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'- Dimethylpropylenharastoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Als Basen für die Verfahrensschritte (IT) + (in) → (I-B), (IT) + (TV) → (V) und (H) + (IX) → (X) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethyl- silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5- en (DBΝ), l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt ist für den Verfahrensschritt (II) + (JE) ->• (I-B) NN-Diisopropylethylamin, für den Verfahrensschritt (IT) + (TV) -> (V) Triethylamin oder Cäsiumcarbonat, und für den Ver- fahrensschritt (II) + (IX) -» (X) Cäsiumcarbonat.
Die Base wird bei diesen Verfahrensschritten jeweils in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IT) bzw. dessen Hydrochlorid, eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (I-B) -» (I-C), (V) -» (VI), (I-E) -> (I-F) und (I-H) -»■ (I-K) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überfuhrt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethy lether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol ein- gesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calcium- carbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verfahrensschritte (I-C) → (I), (I-F) → (I-D), (I-K) - (I-G) und (VI) + (VII) -> (VHI) werden nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für diese Verfahrensschritte sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldi ethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für eine Veresterung oder Amidbildung in den Verfahrensschritten (I-C) → (I), (I-F) → (I-D), (I-K) → (I-G) bzw. (VI) + (VIT) → (VITf) eignen sich beispielsweise Carbo- diimide- wie NN-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen- Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -y loxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzo- triazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)- pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU) oder ö-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- NNN'N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1-Ηydroxybenzotriazol (HOBt) oder Ν-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Für die Verfahrensschritte (I-C) -> (I), (I-F) → (I-D) bzw. (I-K) - (I-G) wird bevorzugt PyBOP in Kombination mit NN-Diisopropylethylamin ver- wendet. Beim Verfahrensschritt (VI) + (VD) — » (VÜI) wird bevorzugt N,N'-Diisopropylcarbodi- imid in Kombination mit HOBt eingesetzt.
Die Verfahrensschritte (I-C) → (I), (I-F) → (I-D), (I-K) → (I-G) und (VI) + (VD) → (VITf) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt von -10°C bis +40°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Cyclisierung im Verfahrensschritt (VITI) —>■ (I-E) wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, insbesondere Natriumacetat, in einem alkoholischen Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere in einem Temperaturbereich von +50°C bis +80°C, durchgeführt.
Bei der 1,3-dipolaren Cycloaddition im Verfahrensschritt (X) + (XI) -» (I-H) wird das aus dem Aldoxim (XI) abgeleitete Nitriloxid in situ durch Reaktion von (XI) mit N-Chlorsuccinimid und einer katalytischen Menge Pyridin (Überführung in das entsprechende N-Hydroxyimidoylchlorid) sowie nachfolgende Umsetzung mit Triethylamin in Gegenwart der Acetylenkomponente (X) hergestellt [vgl. K.-C. Liu, B.R. Shelton, R.K. Howe, J. Org. Chem. 45, 3916 (1980); M. Christi, R. Huisgen, Chem. Ber. 106, 3345 (1973); P. Caramella, P. Grunanger, in 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, A. Padwa, Ed., Wiley, New York, 1984]. Der Verfahrensschritt wird bevorzugt in Chloroform in einem Temperaturbereich von +20°C bis +60°C durchgeführt. Bei der 1,3-dipolaren Cycloaddition im Verfahrensschritt (X) + (XVI) → (I-M) kann das Azid der Formel (XVI) auch in situ durch Umsetzung eines entsprechenden Halogenids mit Natriumazid hergestellt werden. Als Katalysator wird bevorzugt das System Kupfer(H)sulfat / Natriumascorbat verwendet [vgl. A.K. Feldman et al., Org. Lett. 6 (22), 3897-3899 (2004)]. Der Verfahrensschritt wird vorzugsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in deren Gemischen mit Wasser in einem Temperaturbereich von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (D) und ihre Herstellung sind in WO 02/28821 beschrieben oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), in welcher R2 für Wasserstoff steht, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (XII)
in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumsulfid in Verbindungen der Formel (XDI)
in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese anschließend, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, mit einer Verbindung der Formel (XIV)
in welcher T , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und Q4 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (XV)
in welcher T1, R3, R4, R5 und Rδ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie vorzugsweise Boran oder Boran- Komplexen (z.B. Diethylanilin-, Dimethylsulfid- oder Tetrahydrofuran-Komplexen) oder auch mit Natriumborhydrid in Kombination mit Aluminiumchlorid, reduziert.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (VD), (TX), (XI), (XD), (XTV) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel ( H) sind zum Teil kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Dies ist in den folgenden Syntheseschemata A - E beispielhaft illustriert:
Schema A
[a): Chloracetylchlorid, DMF, 115°C; vgl. H. Agirbas et al., Synth. Commun. 22 (2), 209-217 (1992); b): 1,3-Dichloraceton, Aceton, 56°C; vgl. I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)]. Schema B
[a): lodbenzoldiacetat, Kaliumhydroxid, Methanol, 0°C; b): Rhodiumdiacetat-Dimer, 100°C; vgl. K. Schank et al, Synthesis 1983, 392-395; Y.R. Lee et al., Synthesis 2004, 2787-2798].
Schema C
[A = CH2 oder Bindung, Z = O oder S; a): 120-150°C]. Schema D
[A = CH2 bzw. Bindung; a): Natriumacetat, Natriumnitrit, Salzsäure, Ethanol/Wasser, 0°C; vgl. A.S. Shawali et al., Can. J. Chem. 64, 871-875 (1986); b): 1. Natriumacetat, Ethanol, RT; 2. N- Chlorsuccinimid, Ethanol, 60°C; c): Silber(I)oxid, Dioxan, 100°C; vgl. T. Shimizu et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 57 (3), 787-790 (1984)].
Schema E
[a): Kaliumcarbonat, DMF, 80°C; vgl. DE 2 450 617 AI; b): Lithiumaluminiumhydrid, THF, -10°C; c): -Toluolsulfonsäurechlorid, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, Dichlormethan, 0°C - RT; vgl. M.D. Ennis et al., J. Med. Chem. 35, 3058-3066 (1992)].
Die gemäß der Verfahrensschemata B, C bzw. D erhaltenen Heteroarylcarbonsäureester werden analog zur in Schema E beschriebenen Reaktionssequenz über eine Reduktion mit Lithiumalumi- niumhydrid und nachfolgende Umsetzung mit -Toluolsulfonsäurechlorid / 4-N,N-Dimefhylamino- pyridin in die entsprechenden Chlormethyl-Derivate nach Formel (DT) überführt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata 1 - 4 veranschaulicht werden:
Schema 1
[Hai = Halogen; a): NN-Diisopropylethylamin (1.2 eq.), DMF, 60°C; b): HCl-Gas in Dioxan, RT].
Schema 2
[a): Bromessigsäureethylester, Triethylamin, Tetrabutylammoniumiodid, THF, RT; b) Natriumhydroxid (1.1 eq.), Ethanol, RT; c): 1. Dusopropylcarbodiimid, Hydroxybenzotriazol, Dichlor- methan/DMF, -10°C -> RT; 2. Natriumacetat, Ethanol, Rückfluss; d): HCl-Gas in Dioxan, RT]. Schema 3
[a): 3-Brom-l-propin, Cäsiumcarbonat, DMF, RT; b): 1. N-Chlorsuccinimid, Pyridin, Chloroform, 60°C; 2. Triethylamin, RT; c): HCl-Gas in Dioxan, RT].
Schema 4
[Hai = Halogen; a): Kupfer(I)sulfat, Natriumascorbat, DMF/Wasser, RT; b): Trifluoressigsäure, Dichlormethan, RT].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypo- alphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin- abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokard- infarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, Restenose, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteri- eilen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pan- kreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese ein- gesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfordemd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB -Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Anti- depressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expres- sion, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Choleste- rin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-
Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten und der Antioxidantien / Radikalfänger,
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/D, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten,
Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie Kaliumkanal- öffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind,
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AD-Antagonisten, ACE-Hemmer, Tieta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimula- toren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren, und/oder
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Antioxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melina- mide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= D3AT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfanger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tol- butamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verab- reicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfülirungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AE-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AD-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPπb/TTIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise DX- 9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idra- parinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amoφhisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resoφtionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, mtraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg KÖφer- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC Gaschromatographie h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. Minute(n)
MS Massenspektroskopie
MTBE Methyl-tert. -buty lether
NMP N-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektroskopie
LC/MS-, HPLC- und GC-Methoden:
Methode 1 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HC1 , (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B -» 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B - 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; Detektion: UV 210 nm. Methode 2 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 4 (LC/MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC/MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -» 0.2 min 100% A - 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A - 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; Detektion: UV 210 nm.
Methode 8 (GC):
Gerät: HP 5890 mit FID-Detektor; Injektortemperatur: 200°C; Detektortemperatur: 310°C; Säule: HP5, fused silica, 5% Phenylmethylsiloxan, Länge: 25 m, Innendurchmesser: 0.2 mm, Filmdicke: 0.33 μm; Säulenvordruck: 100 kPa; Splitventil: 100 ml/min; Trägergas: Wasserstoff; Spülgas: Stickstoff; Analysenprogramm: Beginn 50°C, dann Heizrate 10°C/min, Endtemperatur 300°C, Haltezeit 20 min, Stopp nach 45 min; Prüflösung: ca. 50 mg der Probe in 2 ml Dichlormethan; Injektionsvolumen: 1.0 μl.
Methode 9 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
N-Hydroxy-2,4-dimethylbenzamidin
5.00 g 2,4-Dimethylbenzonitril werden in 10.5 ml Ethanol gelöst, mit einer 50%-igen Lösung von Hydroxylamin in Wasser versetzt und 1 Tag lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die Zielverbindung als Niederschlag ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 2.61 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.74 (br. s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.28 (br. s, 1H).
LC/MS (Methode 6): Rt = 1.58 min.; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+.
Beispiel 2A
2-[(4- { [(2-Fury lmethyl)(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl} pheny l)thio] -2-methyl-propionsäure- tert.-butylester
3.00 g 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-proρionsäure-tert.-butylester-
Hydrochlorid (7.46 mmol) [WO-02/28821, Beispiel II-3] werden in 30 ml DMF suspendiert und mit 4.86 g Cäsiumcarbonat (14.91 mmol) sowie 1.25 g Bromessigsäureethylester (7.46 mmol) ver- setzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt. Es werden 1.87 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.26 (t, J= 7.2, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.16 (q, J= 7.2, 2H), 6.19-6.20 (m, IH), 6.31 (dd, J= 3.0, J= 1.9, IH), 7.32- 7.35 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 1.9, J= 0.8, IH), 7.44-7.47 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.06 min.; MS (ESIpos): m z = 448 [M+H]+.
Beispiel 3A
N-{4-[(2-tert.-Butoxy-l,l-dimethyl-2-oxoethyl)thio]benzyl}-N-(2-furylmethyl)glycin
1.00 g der Verbindung aus Beispiel 2A (2.23 mmol) werden in 7 ml Dioxan/Wasser (2:1) gelöst und mit 3.37 ml 1 Ν Natronlauge (3.37 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH 2) und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 0.832 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.26-6.27 (m, IH), 6.35-6.36 (m, IH), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.43-7.44 (m, IH), 7.49-7.51 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): Rt = 1.95 min.; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 4A
2-[(4-{[[2-({[(2,4-Dimethylphenyl)(imino)methyl]amino}oxy)-2-oxoethyl](2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
400 mg der Verbindung aus Beispiel 3 A (0.95 mmol) sowie 188 mg der Verbindung aus Beispiel 1A (1.14 mmol) werden in 6 ml DCM/DMF (9:1) gelöst und bei -10°C mit 155 mg 1-Hydroxy-lH- benzotriazol (1.14 mmol) und 144 mg N,N-Diisopropylcarbodiimid (1.14 mmol) versetzt. Es wird 20 min. bei -10°C sowie weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung, mit Wasser sowie mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Νatriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 669 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.16 min.; Reinheit: 66% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 566 [M+Ηf.
Beispiel 5A
2-[(4- { [{ [3-(2,4-Dimethylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl} (2-furylmethyl)amino]methyl} - phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
537 mg der Verbindung aus Beispiel 4A (0.63 mmol) werden in 4.7 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 82 mg Natriumacetat (1.00 mol) in 0.7 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 275 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.28-6.29 (m, IH), 6.33 (dd, J = 3.2, J= 1.9, IH), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.92 (d, J= 7.9, IH).
LC/MS (Methode 3): R. = 3.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 6A
2- { [4-( {(2-Furylmethyl) [(3 -phenyl- 1 ,2,4-oxadiazol-5-y l)methy 1] amino } methyl)pheny l]thio } -2- methyl-propionsäure-tert.-butylester
165 mg 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester- Hydrochlorid (0.41 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-3] werden in 2 ml DMF gelöst und mit 81 mg 5-(Chlormethyl)-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol (0.41 mmol) sowie 118 mg Diisopropylethylamin (0.91 mmol) versetzt. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktions- gemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) aufgereinigt. Es werden 169 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.28-6.29 (m, IH), 6.33 (dd, J= 3.2, J= 1.9, IH), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 5H), 8.09-8.12 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): Rt = 3.50 min.; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
Beispiel 7A
4-Methoxy-2-methylbenzaldehyd-oxim
0.25 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (3.65 mmol) werden in 5 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 0.46 g Natriumhydrogencarbonat (5.48 mmol) versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 0.46 g 4-Methoxy-2-methylbenzaldehyd (3.05 mmol), gelöst in 5 ml Methanol, hinzugefügt und das Gemisch für weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der wässrige Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 0.62 g (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
LC/MS (Methode 5): R, = 1.90 min.; Reinheit: 56% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]+.
Beispiel 8A
2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd-oxim
0.25 g Hydroxy lamin-Hydrochlorid (3.65 mmol) werden in 5 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 0.46 g Natriumhydrogencarbonat (5.48 mmol) versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 0.74 g 254-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (3.05 mmol), gelöst in 5 ml Methanol, hinzugefügt und das Gemisch für weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der wässrige Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 0.64 g (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.35 min.; Reinheit: 96% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 256 [M+Hf.
Beispiel 9A
2-[(4-{[(2-Furylmethyl)(prop-2-in-l-yl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.- butylester
3.00 g 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester- Hydrochlorid (7.46 mmol) [WO 02/28821, Beispiel TI-3] werden in 30 ml DMF suspendiert und mit 4.86 g Cäsiumcarbonat (14.91 mmol) sowie 0.89 g 3-Brom-l-propin (7.46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essig- säureethylester 12:1) gereinigt. Es werden 1.76 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.63- 3.64 (m, 3H), 6.31-6.32 (m, IH), 6.40 (dd, J= 3.0, J= 1.9, IH), 7.32-7.34 ( , 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, IH).
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.06 min.; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Beispiel 10A
2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-methoxy-2-methylphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
121 mg 4-Methoxy-2-methylbenzaldehyd-oxim (Beispiel 7A) (0.44 mmol) werden in 1 ml Chloroform gelöst, mit 3 μl Pyridin (3 mg, 0.04 mmol) sowie 60 mg N-Chlorsuccinimid (0.44 mmol) versetzt und 20 min. bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 160 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.40 mmol) und 61 mg Triethylamin (0.60 mmol), gelöst in 2 ml Chloroform, zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 2 ml 0.5 N Salzsäure versetzt, über eine Extrelut-Kartusche (Extrelut NT3, Fa. Merck KGaA) filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 - 95:5) gereinigt. Es werden 86 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.25-6.26 (m, IH), 6.32-6.35 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.35-7.49 (m, 6H).
LC/MS (Methode 2): R = 3.31 min.; MS (ESIpos): m z = 563 [M+H]+.
Beispiel 11A
2-[(4-{[({3-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]isoxazol-5-yl}methyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
119 mg 2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd-oxim (Beispiel 8A) (0.44 mmol) werden in 1 ml Chloroform gelöst, mit 3 μl Pyridin (3 mg, 0.04 mmol) sowie 60 mg N-Chlorsuccinimid (0.44 mmol) versetzt und 20 min. bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 160 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.40 mmol) und 61 mg Triethylamin (0.60 mmol), gelöst in 2 ml Chloroform, zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 2 ml 0.5 N Salzsäure versetzt, über eine Extrelut-Kartusche (Extrelut NT3, Fa. Merck KGaA) filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 ->• 95:5) gereinigt. Es werden 45 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.24-6.25 (m, IH), 6.35 (dd, J= 3.0, J= 1.9, IH), 6.43 (br. s, IH), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.81-7.83 (m, IH), 7.89-7.92 (m, IH), 8.06 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 5): R, = 3.52 min.; MS (ESIpos): m z = 655 [M+H]+.
Beispiel 12A
2-[(4-{[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propion- säure-tert. -buty lester
350 mg 2-[[4-[[(2-Methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butyl- ester (1.03 mmol) [WO 02/28821, Beispiel D-9] in 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 172 μl Triethylamin (260 mg, 2.58 mmol), 190 mg Tetrabutylammoniumiodid (0.514 mmol) und 359 μl Bromessigsäureethylester (259 mg, 1.55 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 276 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.41 (d, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
HPLC (Methode 1 ): R, = 4.69 min.
Beispiel 13A
N-{4-[(2-tert.-Butoxy-l,l-dimethyl-2-oxoethyl)thio]benzyl}-N-(2-methoxyethyl)glycin
250 mg der Verbindung aus Beispiel 12A (0.587 mmol) werden in 2 ml Ethanol gelöst und mit 26 mg Natriumhydroxid (0.65 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben, und dreimal wird mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und anschließend dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (132 mg) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.89 min.; MS (ESIneg): m/z = 396 [M-H]+.
Beispiel 14A
2-[(4- { [ { [3-(2,4-Dimethylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl} (2-methoxyethyl)amino]methyl} - phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tβrt.-butylester
120 mg der Verbindung aus Beispiel 13A (0.288 mmol) und 59.5 mg der Verbindung aus Beispiel 1A (0.362 mmol) in 5 ml Dichlormethan/Dimethylformamid (9:1) werden bei -10°C mit 49.0 mg 1 -Hydroxy- IH-benzotriazol (0.362 mmol) und 45.7 mg NN-Diisopropylcarbodiimid (0.362 mmol) versetzt. Es wird 20 min. bei -10°C und danach über acht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Essigsäureethylester versetzt. Danach wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser, zweimal mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Ethanol aufgenommen. Es wird mit 27.2 mg Natriumacetat (0.332 mmol) und 20 μl Wasser versetzt und anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 10 ml Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5) gereinigt. Es werden 47.7 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
*H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.19 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.40 (m, 4H), 7.82 (d, IH).
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.40 min.
Beispiel 15A
2- { [4-( {(2-Furylmethyl)[(5 -phenyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methyl] amino } methyl)phenyl]thio } -2- methyl-propionsäure-tert.-butylester
Zu 200 mg 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butyl- ester-Hydrochlorid (0.502 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-3] in 2 ml Dimethylformamid werden 117 mg 2-Chlormethyl-5-phenyl-l,3,4-oxadiazol (0.603 mmol) [Herstellung z.B. nach B. Chai et al., Heterocycl. Commun. 8 (6), 601-606 (2002)] und 220 μl N,N-Diisopropylethylamin (162 mg, 1.26 mmol) gegeben. Die Mischung wird 5 h bei 60°C gerührt und dann direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 →- 95:5) gereinigt. Es werden 190 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'JH-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (sF2H), 3.97 (s, 2H), 6.34-6.37 (m, IH), 6.39-6.42 (m, IH), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.95-8.01 (m, 2H). MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.46 min.
Beispiel 16A
2-(4-Fluoφhenyl)-N-hydroxyethanimidamid
200 mg 4-Fluorbenzylcyanid (1.48 mmol) in 2 ml Ethanol werden mit 136 μl Hydroxylamin (146 mg, 4.44 mmol) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Ansatz abgekühlt, und es werden 10 ml Wasser hinzugegeben. Es wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs- mittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 251 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 8.85 (s, IH).
MS (DCI): m/z = 169 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 2.71 min.
Beispiel 17A
2-[(4-{[{[3-(4-Fluorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
200 mg N-{4-[(2-tert.-Butoxy-l,l-dimethyl-2-oxoethyl)thio]benzyl}-N-(2-furylmethyl)glycin (Beispiel 3A) (0.477 mmol) und 96.2 mg der Verbindung aus Beispiel 16A (0.572 mmol) in 5 ml Dichlormethan/Dimethylformamid (9:1) werden bei -10°C mit 77 mg 1-Hydroxy-lH-benzotriazol (0.57 mmol) und 72 mg N,N-Diisopropylcarbodiimid (0.57 mmol) versetzt. Es wird 20 min. bei -10°C und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Essigsäureethylester versetzt. Danach wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, einmal mit Wasser, zweimal mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Ethanol aufgenommen. Es wird mit 43 mg Natriumacetat (0.52 mmol) und 20 μl Wasser versetzt und anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer ΗPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5) gereinigt. Es werden 154 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (400 MΗz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9Η), 1.36 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.26-6.29 (m, IH), 6.37-6.39 (m, IH), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, IH).
MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.67 min. Beispiel 18A
2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(4-methoxyphenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
100 mg 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester- Hydrochlorid (0.251 mmol) [WO 02/28821, Beispiel D-3] in 2 ml Dimethylformamid werden mit 67 mg 3-(Chlormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-l,2,4-oxadiazol (0.30 mmol) und 0.11 ml NN-Diiso- propylethylamin (81 mg, 0.63 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 - 95:5) gereinigt. Es werden 38 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.36-6.38 (m, IH), 6.42-6.44 (m, IH), 7.18 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, IH), 8.07 (d, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.22 min.
Beispiel 19A
3-(Chlormethyl)-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol
100 mg (l-Phenyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-methanol (0.571 mmol) [Darstellung z.B. nach Huisgen et al., Chem. Ber. 98, 2185-2191 (1965)] in 2 ml Toluol werden mit 50 μl Thionylchlorid (82 mg, 0.68 mmol) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 100°C gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Es werden 5 ml Toluol zugegeben und erneut bei vermindertem Druck eingeengt. Dieser Vorgang wird noch einmal wiederholt. Der Rückstand (101 mg) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 20A
(4-Phenyl-lH-imidazol-2-yl)methanol
Zu 297 mg 4-Phenyl-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester (1.37 mmol) [Darstellung z.B. nach Song et al., J. Org. Chem. 64 (6), 1859-1867 (1999)] in 6 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 1.37 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben, und anschließend wird dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether gewaschen. Man erhält 176 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
MS (ESIpos): m/z = 175 [M+Η
ΗPLC (Methode 7): R, = 3.05 min.
Beispiel 21A
2-(Chlormethyl)-4-phenyl- 1 H-imidazol
Zu 80 mg der Verbindung aus Beispiel 20A (0.46 mmol) in 2 ml Toluol werden 40 μl Thionyl- chlorid (66 mg, 0.55 mmol) gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird bei vermindertem Druck eingeengt. Es werden 5 ml Toluol zugegeben und erneut bei verminder- tem Druck eingeengt. Der Vorgang wird nochmals wiederholt. Man erhält einen Rückstand (80 mg), der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
Beispiel 22A
2-(4-Cyanophenylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
In einem 26 Liter-Kessel werden 2473 g (19.01 mol) Natriumsulfid (wasserhaltig) in 14.4 Liter NMP suspendiert. Anschließend werden 5.1 Liter des Lösungsmittels bei 125-130°C und 110 mbar wieder abdestilliert. Bei einer Innentemperatur von 130-140°C wird dann innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2110 g (15.33 mol) 4-Chlorbenzonitril in 3.84 Liter NMP zugetropft. Die Temperatur wird auf 155-160°C erhöht und es wird 6 h lang nachgerührt, Bei 40-45°C werden 3761 g (16.86 mol) Bromisobuttersäure-tert.-butylester innerhalb von 45 min zudosiert. Danach werden bei 97°C und 24 mbar 13.0 Liter des Lösungsmittels abdestilliert, der Ansatz wird auf 90°C abgekühlt, und es werden 5.8 Liter Methylcyclohexan zugegeben. Man kühlt auf 15-20°C ab, versetzt mit 7.70 Liter Wasser und 288 g Kieselgur und rührt 15 min bei 20°C nach. Anschließend wird über eine Porzellannutsche mit einer Seitz-Filterplatte (K800) filtriert, das Filtrat in eine 40 Liter-Scheidebirne überfuhrt und die Phasen getrennt. Die organische Phase (9.1 Liter) wird zweimal mit je 5.8 Liter Wasser verrührt und die organische Phase am Rotationsverdampfer bei 55- 60°C / 1 mbar eingeengt. Als Rückstand erhält man 3788 g (89% d.Th.) eines Öls, das bei Lagerung bei Raumtemperatur erstarrt (Reinheit 93% laut GC). Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). GC (Methode 8): Rt = 17.2 min.
Beispiel 23A
2-[4-(Aminomethyl)-phenylsulfanyl]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid
x HCI
In einem 26 Liter-Kessel wird zu einer Lösung von 3000 g (10.74 mol) 2-(4-Cyanophenyl- sulfanyl)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester (Beispiel 22A) in 5.5 Liter THF bei 72°C eine Lösung von 2627 g (16.11 mol) Boran-NN-Diethylanilin-Komplex innerhalb von 2 h tropfenweise zudosiert. Es wird 1 h bei 72°C nachgerührt, dann auf RT abgekühlt und innerhalb von 1 h 2.33 Liter Methanol zudosiert. Anschließend wird mit 5.81 Liter 6 M Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird in eine 40 Liter-Trennbirne überfuhrt und der Kessel mit 3.88 Liter Wasser und 7.75 Liter Methylcyclohexan nachgespült. Die organische Phase wird zweimal mit je 3.8 Liter Wasser verrührt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 3.88 Liter Methylcyclohexan ausgerührt und anschließend mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10.5 gestellt (Verbrauch: 2.5 Liter). Die wässrig-ölige Phase wird zweimal mit je 3.88 Liter Methylcyclohexan verrührt und die vereinigten organischen Phasen werden mit 5.81 Liter Wasser gewaschen. Die organische Phase (14.5 Liter) wird am Rotationsverdampfer bei 75°C / 45 mbar aufkonzentriert. Man erhält 4.45 kg einer Rohlösung, die das gewünschte Produkt im Gemisch mit Diethylanilin enthält.
Diese Rohlösung wird mit einem vorherigen Ansatz gleicher Größe vereinigt und das Diethylanilin wird in zwei Schritten über einen Dünnschichtverdampfer weitgehend abdestilliert (1. Destillation: Produkteinspeisung 458 g/h, Einspeisungstemperatur 80-85°C, Druck 2.7 mbar, Kopftemperatur 67°C, Sumpftemperatur 37°C; 2. Destillation: identische Bedingungen bei 1.0 mbar). Der Destillationsrückstand (3664 g) wird in einem Emaillekessel in 7.8 Liter MTBE aufgenommen und tropfenweise innerhalb von 20 min mit einer 5-6 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Iso- propanol versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei auf 47°C. Die Suspension wird auf RT abgekühlt und 2 h lang nachgerührt. Es wird über eine Seitz-Filteφlatte abgesaugt und viermal mit je 2.6 Liter MTBE nachgewaschen. Das Feuchtprodukt (5.33 kg) wird im Vakuum bei 40°C und Stickstoff-Überlagerung bis zur Massenkonstanz getrocknet. Man erhält für die beiden vereinigten Ansätze 2780 g (41% d.Th.) der Titelverbindung als weißes Kristallisat.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 15H), 4.04 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 8.48 (br. s, 3H).
MS (DCI / NH3): m/z = 282 [M+H]+, 299 [M+NtLl*.
Beispiel 24A
Methyl-(2Z)-3-oxo-2-(phenyliodanyliden)-butanoat
Zu einer Lösung von 18.31g (157.68 mmol) Acetessigsäuremethylester in 100 ml Methanol wird bei -5°C eine Lösung von 39.20 g (698.63 mmol) Kaliumhydroxid in 250 ml Methanol getropft. Anschließend wird eine Lösung von 50.80 g (157.68 mmol) lodbenzoldiacetat in 250 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Nach zwei Stunden Rühren bei 0°C gießt man den Ansatz auf 500 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit wenig Wasser nach. Nach dem Trocknen werden 32.90 g (65% d. Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.56 min.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, IH), 7.70-7.75 (m, 2H).
Beispiel 25A
Methyl-5-methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-oxazol-4-carboxylat
Eine Suspension aus 10.00 g (31.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A, 20.60 g (157.18 mmol) m-Tolylacetonitril und 0.22 g (0.50 mmol) Rhodiumdiacetat-Dimer wird unter starkem Rühren für 15 Minuten in ein Ölbad mit einer Temperatur von 100°C eingetaucht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 50:50) und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Von der Titelverbindung werden 3.10 g (41% d. Th.) in Form eines dunkelgelben Öls erhalten.
LC/MS (Methode 2): R* = 2.41 min.; MS (ESIpos): m z = 246 [M+H]+
'H- MR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.06- 7.10 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, IH).
Die folgende Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 25A aus dem angegebenen Edukt hergestellt:
Beispiel 27A
2-(3 -Methylpheny l)acetamid
Eine Lösung von 6.00 g (35.38 mmol) (3 -Methylpheny l)acetylchlorid in 100 ml Dioxan wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 29.94 g (177.93 mmol) einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung versetzt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur werden 200 ml Eiswasser zur Reaktionsmischung gegeben, anschließend stellt man mit konzentrierter Salzsäure einen pH- Wert von 2 ein. Das Dioxan wird weitgehend entfernt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und ra-Pentan nachgewaschen und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 4.97 g (94% d. Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.41 min.; MS (ESIpos): m/z = 150 [M+H]+
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 6.83 (s, IH, NH), 7.04 (m, 3H), 7.17 (m, IH), 7.43 (s, IH, NH).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 27A aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Beispiel 31A
Ethyl-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-oxazol-5-carboxylat
Eine Suspension aus 3.29 g (20.00 mmol) 2-Chloracetessigsäureethylester und 3.88 g (26.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wird für zwei Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) filtriert und anschließend über eine Biotage-Kartusche 40M (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 90:10) gereinigt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2.71 g (52% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.23 (m, IH). Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 31 A aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Beispiel Struktur Edukte Ausbeute LC/MS [% d. Th.]
32A 2-Phenylacetamid; 39% R» = 1.96 min.; MS
2-Chloracetessigsäure- (ESIpos): m/z = 232 methylester [M+H]+ (Methode 2)
33A Beispiel 28A; 50% R, = 2.55 min.; MS
2-Chloracetessigsäure- (ESIpos): m/z = 260 ethylester [M+H]+ (Methode 5)
34A Beispiel 29A; 46% Rt = 2.50 min.; MS
2-Chloracetessigsäure- (ESIpos): m/z = 260 CH3 ethylester [M+H]+ (Methode 3)
35A Beispiel 30A; 11% Rt = 2.75 min.; MS
2-Chloracetessigsäure- (ESIpos): m/z = 358 ethylester [M+H]+ (Methode 2) Beispiel 36A
Ethyl-4-methyl-2-(3-pyridin-3-ylphenyl)-l,3-oxazol-5-carboxylat
Durch eine Lösung von 0.20 g (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A und 0.21 g (1.68 mmol) 3-Pyridylboronsäure in 6 ml DMF und 0.62 ml (1.23 mmol) 2 N Natriumcarbonat-Lösung wird bei 80°C Argon geleitet. Nach fünf Minuten setzt man 0.04 g (0.06 mmol) [l,l'-Bis(diphenyl- phosphino)ferrocen]-palladium(π)chlorid-Dichlormethan-Komplex hinzu und rührt für eine Stunde bei dieser Temperatur. Danach wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und über Celite filtriert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen dreimal mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt wird über eine Biotage-Kartusche 40S (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 1:9) gereinigt. Von der Titelverbindung erhält man 0.31 g (97% d. Th.) in Form farbloser Kristalle.
LC/MS (Methode 5): R, = 2.35 min.; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.42 (q, IH), 7.61 (t, IH), 7.73 (m, IH), 7.97 (m, IH), 8.17 (m, IH), 8.34 (m, IH), 8.64 (m, IH), 8.92 (s, IH).
Beispiel 37A
2-(3-Methylphenyl)ethanthioamid
Eine Lösung aus 18.00 g (120.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 29.28 g (72.39 mmol) Lawesson-Reagenz in 500 ml wasserfreiem THF wird für 90 min unter Rückfluss erhitzt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand über 600 g Kieselgel 60 flash-chromatographisch (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Die Produktfraktionen werden nach DC-Kontrolle vereinigt, eingeengt und der Rückstand mit ra-Heptan verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit «-Heptan nachgewaschen. Man erhält 16.16 g (81% d. Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
LC MS (Methode 2): Rt = 1.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]+
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.69 (s, IH, NH), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.25-7.3 (m, IH), 7.68 (s, IH, NH).
Beispiel 38A
3-Brom-2-oxobutansäureethylester
6.35 g (50.18 mmol) 2-Oxobutansäureethylester werden in 500 ml Ethylacetat vorgelegt und mit einer Lösung von 33.62 g (150.53 mmol) Kupfer(D)-bromid in 250 ml Chloroform versetzt. Der Ansatz wird für fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen über 200 g Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1). Von der Titelverbindung erhält man 8.22 g (78% d. Th.) in Form eines gelben Öls.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.40 (t, 3H), 1.81 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 5.17 (q, IH).
Beispiel 39A
4-Methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
Eine Suspension aus 15.45 g (93.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 16.8 ml (121.53 mmol) 2-Chloracetessigsäureethylester wird für 45 Minuten in einem Ölbad bei 150°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz in Dichlormethan aufgenommen und über 400 g Kieselgel 60 flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 75:25). Das erhaltene Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC weiter gereinigt (Säule: 230 mm x 50 mm, Kieselgel Si 60, 12 μm, Fa. Merck; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 90:10). Man erhält 13.71 g (53% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines braunen Öls.
LCMS (Methode 2): Rt = 2.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.09-7.12 (m, 3H), 7.24 (m, IH).
Die folgende Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 39A aus dem angegebenen Edukt hergestellt:
Beispiel 41A
5-Methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-thiazol-4-carbonsäureethylester
Eine Mischung aus 1.00 g (4.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 0.95 g (5.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wird für ca. 30 Minuten bei 120°C gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man den Ansatz in Ethylacetat auf und filtriert über Celite vom Ungelösten ab. Das nach Einengen erhaltene Rohprodukt wird über eine Biotage 40M-Kartusche gereinigt (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 90:10). Von der Titelverbindung werden 0.32 g (24% d. Th.) als gelbes Öl erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.63 min.; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.42 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.43 (q, 2H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.21 (m, IH).
Beispiel 42A
(2E)-Chlor[(3-methylphenyl)hydrazono]essigsäureethylester
Εine Lösung von 6.92 g (50.81 mmol) Natriumacetat-Trihydrat in einer Mischung aus 300 ml Ethanol und 15 ml Wasser wird mit 7.08 ml (50.81 mmol) 2-Chloracetessigsäureethylester versetzt. Nach 15 Minuten kühlt man die Lösung auf 0°C Innentemperatur ab. Parallel zu diesem Ansatz wird eine auf etwa 0°C gekühlte Suspension aus 5.45 g (50.81 mmol) m-Toluidin in 80 ml 6 M Salzsäure tropfenweise mit 50 ml einer Lösung von 3.51 g (50.81 mmol) Natriumnitrit in 65 ml Wasser versetzt. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man noch für ca. 10 Minuten bei 0°C und tropft dann die entstandene Diazoniumsalz-Lösung zur ersten Lösung, wobei die Temperatur 0°C nicht übersteigt. Man rührt noch für 1 h bei 0°C und trennt anschließend am Rotationsverdampfer etwa die Hälfte des Lösungsmittels ab. Der Rückstand wird über Nacht bei -26°C gelagert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Von der Titelver- bindung erhält man 4.86 g (38% d. Th.) in Form rötlich-brauner Kristalle.
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.62 min.; MS (ESIpos): m/z = 241 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.41 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.86 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.06 (s, IH), 7.21 (m, IH), 8.30 (br. s, IH).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 42A aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Beispiel 45A
Ethyl-[(2-fluorbenzyl)hydrazono]acetat
Zu einer Lösung von 38.30 g (758 mmol) Hydrazinhydrat in 200 ml Ethanol wird unter Rückfluss eine Lösung von 31.8 g (168.3 mmol) 2-Fluorbenzylbromid in 150 ml Ethanol über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Es wird 5 h bei Rückflusstemperatur und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 23.5 g (99.6% d. Th.) (2-Fluorbenzyl)hydrazin erhalten, welches durch Fällung mit Chlorwasserstoff in Diethylether in das Hydrochlorid überführt wird. Das Hydrochlorid wird ohne weitere Reinigungs- schritte eingesetzt.
13.36 g (76 mmol) (2-Fluorbenzyl)hydrazin-Hydrochlorid und 9.31 g (113 mmol) Natriumacetat werden in 100 ml Ethanol gelöst. Anschließend werden 15.0 ml (76 mmol) Ethylglyoxylat (50%-ig in Toluol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 50%-iger Ammoniumchlorid-Lösung und 50%-iger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand per Flash-Chromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan -» Dichlor- methan/Essigsäureethylester 10:1). Es werden 9.52 g (56% d. Th., bezogen auf (2-Fluorbenzyl)- hydrazin-Hydrochlorid) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5): R, = 2.00 min.; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.32 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.49 (d, 2H), 6.63 (br. s, IH), 6.81 (s, IH), 7.02-7.20 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 2H).
Beispiel 46A
Ethyl-2-chlor[(2-fluorbenzyl)hydrazono]acetat
Eine Lösung von 8.50 g (37.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 4.15 g (31.1 mmol) N- Chlorsuccinimid in 100 ml Ethanol wird eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Nach Abschluß der Reaktion (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Chloroform auf- genommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend per Flash-Chromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 5.88 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.18 min.; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (d, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 8.71 (t, IH).
Beispiel 47A
l-(2-Fluorbenzyl)-4-methyl-7H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Eine Suspension aus 12.10 g (36.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A, 27.10 g (116.94 mmol) Silber(T)-oxid und 13.08 ml (116.94 mmol) Ethylpropenylether in 210 ml wasserfreiem Dioxan wird für 3.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert über Celite, wäscht mit Ethylacetat nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer ΗPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Man erhält 4.29 g (21% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines rotbraunen Öl.
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.35 min.; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.40 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.06- 7.36 (m, 5H).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 47A aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Beispiel 51A
[5-Methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-oxazol-4-yl]methanol
Eine Lösung von 5.00 g (20.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A in 100 ml wasserfreiem THF wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 12.3 ml (12.23 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF versetzt. Nach 20 min entfernt man das Kühlbad und rührt für eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann kühlt man erneut auf 0°C ab und setzt vorsichtig solange Ethanol zu, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend werden 50 ml einer gesättigten Kalium-Natriumtartrat-Lösung zugegeben. Nachdem der Ansatz für 12 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, trennt man die Phasen und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das nach Flash-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 50:50) 2.94 g (66% d. Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle ergibt.
LC/MS (Methode 2): Rt = 1.68 min.; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.05- 7.10 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, IH).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 51 A aus den angegebenen Edukten hergestellt:
Beispiel 65A
4-(Chlormethyl)-5-methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-oxazol
Eine Lösung von 1.25 g (5.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A und 0.92 g (7.50 mmol) NN-Dimethylpyridin-4-amin in 10 ml trockenem Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 1.32 g (6.93 mmol) jp-Tolylsulfonsäurechlorid versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz per Flash-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Von der Titelverbindung erhält man 1.09 g (80% d. Th.) in Form eines farblosen Öls.
MS (ESIpos): m/z = 236 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.06- 7.10 (m, 3H), 7.19-7.30 (m, IH).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 65A aus den angegebenen Edukten hergestellt: Beispiel Struktur Edukt Ausbeute MS (ESIpos) [% d. Th.]
66A Beispiel 52A 85% m/z = 222 [M+Hf
67A Beispiel 53A 84% m/z = 236 [M+Hf
68A Beispiel 54A 83% m/z = 222 [M+Hf
69A Beispiel 55A 83% m/z = 236 [M+Hf
Beispiel Struktur Edukt Ausbeute MS (ESIpos) [% d. Th.]
70A Beispiel 56A 81% m/z = 236 [M+Hf
71A Beispiel 57A 80% m/z = 285 [M+Hf
72A Beispiel 58A 83% m/z = 252 [M+Hf
73A Beispiel 59A 89% m/z = 252 [M+Hf
Beispiel Struktur Edukt Ausbeute MS (ESIpos) [% d. Th.]
74A Beispiel 60A 93% m/z = 252 [M+Hf
75A Beispiel 61 A 77% nι/z = 239 [M+Hf
76A Beispiel 62A 74% m/z = 221 [M+Hf
77A Beispiel 63A 87% m/z = 221 [M+Hf
Beispiel 79A
tert. -Butyl-2-( {4-[((2-furylmethyl) { [5-methyl-2-(3 -methylbenzyl)- 1 ,3 -oxazol-4-y l]methy 1 } amino)- methyl]phenyl}thio)-2-methylpropionat
Eine Lösung von 0.86 g (2.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A und 0.51 g (2.16 mmol) tert.-Butyl-2-[(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropionat [WO 02/28821, Beispiel TI-3 (freie Base)] in 2 ml wasserfreiem DMF wird mit 0.66 g (4.76 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für eine Stunde bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Ethyl- acetat und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden viermal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach der Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird über eine Biotage-Kartusche 40M gereinigt -(Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Von der Titelverbindung werden 0.96 g (79% d. Th.) in Form eines gelblichen Öls erhalten. LC/MS (Methode 3): R. = 3.04 min.; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.41 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.19 (m, IH), 6.32 (m, IH), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.19 (m, IH), 7.32 (d, 2H), 7.38 (m, IH), 7.43 (d, 2H).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 79A aus den angegebenen Edukten hergestellt:
Beispiel 92A
tert.-Butyl-2-[(4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropionat
5.00 g (15.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden in 15 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 1.97 g 2-Bromethylmethylether (14.16 mmol) und 5.48 ml Triethylamin (39.32 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verminder- tem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt flash-chromatographisch auf Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan Isopropanol 5:1). Es werden 2.56 g (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): Rt= 1.49 min.; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+Hf
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (s, 15H), 3.09 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.51 (s, 4H), 8.92 (br. s, IH).
Beispiel 93A
tert.-Butyl-2-({4-[((2-methoxyethyl){[5-methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}- amino)methyl]phenyl}thio)-2-methylpropionat
Eine Lösung von 0.35 g (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A und 0.50 g (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A in 2 ml wasserfreiem DMF wird mit 0.41 g (2.94 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für eine Stunde bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden viermal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird über eine Biotage-Kartusche 40M gereinigt (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 75:25). Von der Titelverbindung werden 0.48 g (60% d. Th.) in Form eines farblosen Öls erhalten.
LC/MS (Methode 9): R, = 2.14 min.; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J= 5.8 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J= 5.8 Hz), 3.52 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.19 (m, IH), 7.30 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.9 Hz).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 93 A aus den angegebenen Edukten hergestellt:
(s, 3H), 7.04-7.11
Beispiel 97A
tβrt.-Butyl 2-[(4-{[(2-methoxyethyl)(prop-2-in-l-yl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropionat
Eine Lösung von 0.70 ml (9.36 mmol) Propargylbromid und 3.52 g (9.36 mmol) tert.-Butyl-2-[(4- {[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropionat (Beispiel 92A) in 15.0 ml wasserfreiem DMF wird mit 3.88 g (28.07 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt Wasser zu und extrahiert den Ansatz zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrfach mit Wasser und anschließend einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts (Biotage 40M, Eluent: Isohexan/Ethylacetat 80:20) ergibt 3.13 g (89% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.31 min.; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.24 (t, IH), 2.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
Beispiel 98A
tert.-Butyl 2-({4-[((2-methoxyethyl){[l-(3-methylbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl]methyl}amino)- methyl]phenyl}thio)-2-methylpropionat
Eine Lösung von 0.56 g (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A und 0.2 ml (1.48 mmol) 1- (Brommethyl)-3-methylbenzol in 2.4 ml DMF und 0.6 ml Wasser wird nacheinander mit 0.12 g (1.78 mmol) Natriumazid, 0.02 g (0.07 mmol) Kupfer(T)sulfat-Pentahydrat und 0.03 g (0.15 mmol) Natriumascorbat versetzt. Man rührt für drei Stunden bei Raumtemperatur und gießt den Ansatz anschließend auf 40 ml 2.5%-ige Ammoniak-Lösung. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rohpro- dukts (Biotage 40M, Eluent: Isohexan/Ethylacetat 50:50 → 30:70) ergibt 0.48 g (62% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
LC MS (Methode 5): R, = 2.37 min.; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+Hf
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.27 (d, 2H), 7.37 (s, IH), 7.42 (d, 2H).
Beispiel 99A
2-(4-Fluoφhenyl)-ethan-N-hydroxyamidin
15.0 g (111 mmol) 4-Fluoφhenylacetonitril und 38.35 g (277 mmol) Kaliumcarbonat werden in 250 ml Wasser/Ethanol (10:1) vorgelegt. Anschließend werden 11.57 g (166 mmol) Hydroxyl- am oniumchlorid hinzugefügt. Es wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organi- sehen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 17.38 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6): R> = 0.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.25 (s, 2H), 5.40 (br. s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 8.90 (s, IH).
Beispiel 100A
5-(Chlormethy l)-3 -(4-fluorbenzyl)- 1 ,2,4-oxadiazol
Zu einer Lösung von 41.70 g (248 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A in 400 ml DMF werden 19.75 ml (248 mmol) Chloracetylchlorid getropft und die Mischung 20 min bei 115°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenfiltration aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan). Von der Titelverbindung werden 34.00 g (59% d. Th.) erhalten.
LC MS (Methode 5): t = 2.32 min.; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.14 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.36 (dd, 2H).
Beispiel IOTA
tert.-Butyl 2-[(4-{[{[3-(4-fluorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat
544 mg (1.37 mmol) tert.-Butyl 2-[(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpro- pionat [WO 02/28821, Beispiel fl-3] werden in 5 ml DMF vorgelegt. Anschließend werden 0.48 ml (3.42 mmol) Triethylamin, 101 mg (0.27 mmol) Tetra-τ.-butylammoniumiodid, 0.24 ml (1.37 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 465 mg (2.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel und die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Von der Titelverbindung werden 254 mg (34% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 3.38 min.; MS (ESIpos): m z = 552 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.71 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.27 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 7.16 (t, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.59 (d, IH).
Beispiel 102A
4-(Chlormethyl)-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,3-thiazol-2-amin
500 mg (2.27 mmol) N-[3-(Trifluormethyl)ρhenyl]thioharnstoff und 289 mg (2.27 mmol) 1,3-Di- chloraceton werden 6 h in 5 ml Aceton auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 ->■ 95:5). Von der Titelverbindung werden 460 mg (69% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.66 min.; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+Hf
'H-ΝMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.69 (s, 2H), 7.05 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.83 (dd, IH), 8.13 (br. s, IH), 10.64 (s, IH).
Beispiel 103A
tert.-Butyl-2-{[4-({(2-furylmethyl)[(2-{[3-(ttifluormethyl)phenyl]amino}-l,3-thiazol-4-yl)methyl]- amino}methyl)phenyl]thio}-2-methylpropanoat
200 mg (0.50 mmol) tert.-Butyl 2-[(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpro- pionat [WO 02/28821, Beispiel H-3] werden in 5 ml THF vorgelegt. Anschließend werden 0.18 ml (1.26 mmol) Triethylamin, 37 mg (0.10 mmol) Tetra-τ.-butylammoniumiodid und 221 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102A hinzugefügt. Es wird über Nacht bei 90°C und dann 2 h bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel und die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Von der Titelverbindung werden 120 mg (39% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.01 min.; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 6.34 (d, IH), 6.41 (dd, IH), 6.77 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.41 (s, 4H), 7.52 (t, IH), 7.61 (d, IH), 7.72 (s, IH), 8.34 (s, IH), 10.52 (s, IH).
Beispiel 104A
2-(3-Chloφhenoxy)-thiazol-5-carbonsäureethylester
1.9 g (8.05 mmol) 2-Bromthiazol-5-carbonsäureethylester werden mit 1.14 g (8.85 mmol) 3-Chlor- phenol und 2.22 g (16.1 mmol) Kaliumcarbonat in 9.5 ml DMF drei Stunden lang bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung wird der Ansatz auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 1 M Natronlauge gewaschen, über Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan Ethanol 100:1). Es werden 1.95 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R. = 2.61 min.; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.2-7.45 (m, 4H), 7.9 (s, IH).
Beispiel 105A
[2-(3-Chlθφhenoxy)-thiazol-5-yl]-methanol
1.9 g (6.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A werden bei -10°C in 8 ml absolutem THF vorgelegt und 4.03 ml (4.03 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF zugetropft. Nach einstündigem Nachrühren bei -10°C werden bei 0°C nacheinander 0.17 ml Wasser, 0.17 ml 15%-ige Kalilauge und 0.17 ml Wasser hinzugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 50:1). Es werden 940 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.13 min.; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.6 (d, 2H), 5.5 (t, IH), 7.15 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 7.4 (dd, IH), 7.5 (m, 2H).
Beispiel 106A
5-Chlormethyl-2-(3-chlorphenoxy)-thiazol
935 mg (3.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A werden mit 614 mg (5 mmol) 4-N,N- Dimethylaminopyridin in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt und 885 mg (4.6 mmol) p- Toluolsulfonsäurechlorid zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann weitere 61 mg 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 88 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzugefügt und nochmals zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 200:1). Es werden 512 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R. = 2.00 min.
MS (DCI, ΝH3): m/z = 277 [M+NFL , 260 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 4.7 (s, 2H), 7.15-7.4 (m, 5H).
Beispiel 107A
tert.-Butyl-2-(4-{[[2-(3-chlorphenoxy)-thiazol-5-ylmethyl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl- thio)-2-methylpropanoat
130 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A und 100 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A werden mit 106 mg (0.77 mmol) Kaliumcarbonat in 1 ml DMF sechs Stunden lang auf 90°C erwärmt. Nach Abkühlen wird der Ansatz auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 100:1, 50:1, 20:1). Es werden 70 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5): Rt = 3.35 min.; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 2.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.0 (s, IH), 7.15-7.4 (m, 6H), 7.45 (d, 2H).
Ausfflhrungsbeispiele:
Beispiel 1
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methyl-propionsäure
113 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.22 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5) gereinigt. Es werden 76 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.51 (s, 6H), 4.10 (br. s, 6H), 6.35 (br. s, IH), 6.46 (br. s, IH), 7.40 (br. s, IH), 7.48-7.55 (m, 7H), 8.09-8.11 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R. = 2.74 min.; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+Hf. Beispiel 2
2-[(4-{[[3-(2,4-Dimethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl](2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]- 2-methyl-propionsäure
275 mg der Verbindung aus Beispiel 5A (0.50 mmol) werden in 7 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5) gereinigt. Es werden 205 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.50 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.27-6.28 (m, IH), 6.32 (dd, J= 3.2, j= 1.9, IH), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.5, IH).
LC/MS (Methode 5): R, = 3.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+Hf.
Beispiel 3
2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-methoxy-2-methylphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
70 mg der Verbindung aus Beispiel 10A (0.12 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 25 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.51 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.84 (s, 5H), 6.25-6.27 (m, IH), 6.33-6.35 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 6H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.97 min.; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+Hf.
Beispiel 4
2-[(4-{[({3-[2,4-Bis(ttifluormethyl)phenyl]isoxazol-5-yl}methyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
39 mg der Verbindung aus Beispiel HA (0.12 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5) gereinigt. Es werden 32 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.51 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.29-6.31 (m, IH), 6.35-6.37 (m, IH), 6.50 (br. s, IH), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.81-7.92 (m, 2H), 8.06 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 4): Rt = 3.19 min.; MS (ESIpos): m/z= 599 [M+Hf.
Beispiel 5
2-[(4-{[{[3-(2,4-Difluoφhenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.80 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.34-6.36 (m, IH), 6.38-6.41 ( , IH), 7.28-7.36 (m, IH), 7.39 (m, 4H), 7.48-7.56 (m, IH), 7.59-7.61 (m, IH), 8.08 (m, IH), 12.54 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m z = 500 [M+Hf
HPLC (Methode 1): R, = 4.90 min. Beispiel 6
2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(3-methylρhenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}- thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 4.03 (s, 2H), 6.34- 6.37 (m, IH), 6.39-6.42 (m, IH), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.60-7.62 (m, IH), 7.78-7.84 (m, 2H), 12.54 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 478 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 5.02 min.
Beispiel 7
2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-methoxyethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
42.2 mg der Verbindung aus Beispiel 14A (0.0803 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5) gereinigt. Es werden 33.7 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.19 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.39 (m, 4H), 7.81 (d, IH), 12.53 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 470 [M+Hf
HPLC (Methode 1): R. = 4.67 min.
Beispiel 8
2-[(4-{ [ { [3-(2,4-Dimethylphenyl> 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl} (2-furylmethyl)amino]methyl} - phenyl)thio]-N,2-dimethyl-propionsäureamid
50 mg der Verbindung aus Beispiel 2 (0.10 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran und 20 μl Dimethylformamid werden mit 58 mg PyBOP (0.11 mmol) und 19 μl N,N-Diisopropylethylamin (14 mg, 0.11 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 56 μl Methylamin (3.5 mg, 0.11 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 41 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.49 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.27-6.30 (m, IH), 6.31-6.35 (m, IH), 6.82-6.89 (m, IH), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.91 (d, IH).
MS (ESIpos): m/z = 505 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 5.05 min.
Beispiel 9
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methyl-propionsäure
165 mg der Verbindung aus Beispiel 15A (0.318 mmol) werden in 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5) gereinigt. Es werden 127 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.35- 6.38 (m, IH), 6.39-6.42 (m, IH), 7.39 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.95-8.01 (m, 2H), 12.53 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+Hf
HPLC (Methode 1): R, = 4.47 min.
Beispiel 10
2-[(4-{[{[5-(4-Chloφhenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 9.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.34- 6.37 (m, IH), 6.38-6.41 (m, IH), 7.38 (m, 4H), 7.60-7.61 (m, IH), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 12.53 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.72 min.
Beispiel 11
2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(4-methoxyphenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 9. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.35-6.37 (m, IH), 6.39-6.42 (m, IH), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.60-7.62 (m, IH), 7.88-7.94 (m, 2H), 12.54 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+Hf
HPLC (Methode 1 ): Rt = 4.45 min.
Beispiel 12
2-[(4-{[{[5-(4-Fluoφhenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}(2-furyImethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 9.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d5): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.34- 6.37 (m, IH), 6.39-6.42 (m, IH), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, IH), 7.99- 8.06 (m, 2H), 12.52 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+Hf
HPLC (Methode 1): R. = 4.53 min.
Beispiel 13
2-[(4- { [ { [3-(4-Fluorbenzyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl} (2-fuιy lmethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methyl-propionsäure
134 mg der Verbindung aus Beispiel 17A (0.242 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 - 95:5) gereinigt. Es werden 108 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.27- 6.29 (m, IH), 6.37-6.49 (m, IH), 7.16 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, IH), 12.60 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m z = 496 [M+Hf
HPLC (Methode 7): t = 4.82 min.
Beispiel 14
2-({4-[((2-Furylmethyl) { [3-(4-methylbenzyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl} amino)methyl]phenyl} - thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.696 (s, 2H), 3.702 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 6.27-6.29 (m, IH), 6.37-6.39 (m, IH), 7.13 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58-7.60 (m, IH), 12.59 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 492 [M+Hf
HPLC (Methode 7): R. = 4.95 min.
Beispiel 15
2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(3-methylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}- thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.27-6.29 (m, IH), 6.37-6.39 (m, IH), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.11 (s, IH), 7.22 (dd, IH), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58-7.60 (m, IH) 12.60 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 492 [M+Hf
HPLC (Methode 7): Rt = 4.94 min.
Beispiel 16
2-[(4-{[{[3-(2,4-Difluorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-proρionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.26- 6.29 (m, IH), 6.36-6.39 (m, IH), 7.05-7.10 (m, IH), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.58- 7.60 (m, IH), 12.60 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 514 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.95 min. Beispiel 17
2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.689 (s, 2H), 3.698 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.26-6.29 (m, IH), 6.37-6.39 ( , IH), 6.95 (d, IH), 7.00 (s, IH), 7.06 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 506 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 5.16 min.
Beispiel 18
2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(2-methylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}- thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.26-6.28 (m, IH), 6.36-6.39 (m, IH), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 12.59 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m z = 492 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.99 min.
Beispiel 19
2-( {4-[((2-Furylmethyl) { [5-(4-methoxyphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl} amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
33 mg der Verbindung aus Beispiel 18A (0.061 mmol) werden in 1 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs- mittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5) gereinigt. Es werden 24 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.36-6.38 (m, IH), 6.42-6.44 (m, IH), 7.18 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.64 (s, IH), 8.07 (d, 2H), 12.50 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min.
Beispiel 20
2-[(4-{[{[5-(3,4-Dichloφhenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.36- 6.38 (m, IH), 6.41-6.43 (m, IH), 7.39 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, IH), 7.93 (d, IH), 8.09 (dd, IH), 8.30 (d, IH), 12.59 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 532 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min. Beispiel 21
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.38- 6.40 (m, IH), 6.42-6.46 (m, IH), 7.41 (m, 4H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, IH), 8.14 (d, 2H), 12.49 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.49 min.
Beispiel 22
2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(2-methoxyphenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.37-6.39 (m, IH), 6.41-6.44 (m, IH), 7.17 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 7.41 (m, 4H), 7.65 (s, IH), 7.68 (dd, IH), 8.00 (dd, IH), 12.60 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min.
Beispiel 23
2-[(4-{[(2-Furylmethyl)({5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.47- 6.49 (m, IH), 6.40-6.45 (m, IH), 7.38 (m, 4H), 7.64 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 12.58 (br. s, lH).
MS (ESIpos): m/z = 532 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.78 min.
Beispiel 24
2-[(4-{[(2-Furylmethyl)({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.36- 6.38 (m, IH), 6.40-6.43 (m, IH), 7.37 (m, 4H), 7.62 (s, IH), 7.89 (dd, IH), 8.10 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.41 (d, IH), 12.57 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 532 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.74 min.
Beispiel 25
2-[(4- { [ { [ 1 -(3,5-Dichloφhenyl)-5-methyl- 1 H-pyrazol-3 -yTJmethyl } (2-furylmethyl)amino]methy 1} - phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.32-6.35 (m, 2H), 6.40-6.43 (m, IH), 7.39 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 4H), 12.58 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min.
Beispiel 26
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(3-methyl-l-phenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}- 2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 4-Chlormethyl- 3-methyl-l-phenyl-lH-pyrazol [Herstellung z.B. nach Grandberg et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 30, 3292 (1960); Perez et al., Heterocycles 60 (1), 167-176 (2003)].
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.50 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.17-6.19 (m, IH), 6.32-6.36 (m, IH), 7.23 (dd, IH), 7.34 (d, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.84 (s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 476 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min.
Beispiel 27
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(l-phenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl- propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 4-Chlormethyl- 1-phenyl-lH-pyrazol [Herstellung z.B. nach Finar et al., J. Chem. Soc, 2293-2295 (1954)].
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 6H), 4.19-4.43 (m, 6H), 6.55-6.60 (m, IH), 6.76-6.80 (m, IH), 7.32-7.39 (m, IH), 7.47-7.62 ( , 6H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.92 (s, IH), 8.66 (s, IH), 12.69 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m z = 462 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.39 min.
Beispiel 28
2-[(4-{[(2-Furylmethyl)({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 5-Chlormethyl- 4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol [Herstellung z.B. nach Sznaidman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (9), 1517-1522 (2003)].
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, AR), 3.76 (s, 2H), 6.34- 6.36 ( , IH), 6.43-6.45 (m, IH), 7.42 (m, 4H), 7.67 (s, IH), 7.84 (d, 2H), 8.11 (d, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min.
Beispiel 29
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von Beispiel 19A.
'Η-NMR (400 MΗz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6Η), 3.70 (s, 2H), 3.721 (s, 2H), 3.733 (s, 2H), 6.37- 6.39 (m, IH), 6.40-6.43 (m, IH), 7.37-7.45 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (s, IH), 7.85 (d, 2H), 12.57 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m z = 463 [M+Hf
HPLC (Methode 1): t = 4.32 min.
Beispiel 30
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(4-phenyHH-imidazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von Beispiel 21A.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.38- 6.43 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.53 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7.99 (s, IH), 12.62 (br. s, IH), 14.32 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 462 [M+Hf
HPLC (Methode 1): R, = 4.33 min.
Beispiel 31
2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-nitrophenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}- thio)-2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.81 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 6.36-6.38 (m, IH), 6.38-6.41 (m, IH), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, IH), 8.28 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 12.60 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 509.5 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 5.04 min.
Beispiel 32
2-({4-[({[3-(2,4-Dimethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}thio)-2- methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2 ausgehend von 2-{[4-(Amino- methyl)ρhenyl]thio}-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester (Beispiel 23A).
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (s, IH), 4.07 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.20 (d, IH), 7.24 (s, IH), 7.44 (s, 4H), 7.85 (d, IH).
MS (ESIpos): m/z = 412 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min.
Beispiel 33
2-[(4-{[{[3-(4-Chlorphenyl)-isoxazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2- methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.68 (s, AR), 3.84 (s, 2H), 6.38-6.40 (m, IH), 6.51-6.54 (m, IH), 7.02 (s, IH), 7.40 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (s, IH), 7.93 (d, 2H), 12.61 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m z = 497.5 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.71 min.
Beispiel 34
2-[(4-{[{[3-(2,4-Difluoφhenyl)-isoxazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]- 2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 3. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.68 (s, AR), 3.34 (s, 2H), 6.37-6.39 (m, IH), 6.42-6.45 ( , IH), 6.81 (d, IH), 7.27 (ddd, IH), 7.39 (m, AR), 7.49 (ddd, IH), 7.64 (d, IH), 7.93- 8.02 (m, IH), 12.60 (br. s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 499 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.58 min.
Beispiel 35
2-[(4-{[{[3-(4-Methoxyphenyl)-isoxazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]- 2-methyl-propionsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 3.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.51 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.25-6.28 (m, IH), 6.32-6.36 (m, IH), 6.45 (s, IH), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.72-7.78 ( , 2H).
MS (ESIpos): m/z = 493 [M+Hf
HPLC (Methode 1): Rt = 4.50 min.
Die folgenden Verbindungen werden analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt: Beispiel 36
2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(3-thienylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Beispiel 37
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(2-phenoxy-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methyl-propionsäure
Beispiel 38
2-[(4-{[{[2-(2,4-Dimethylphenoxy)-l,3-thiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Beispiel 39
2-[(4-{[[(3-Benzoyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl](2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2- methyl-propionsäure
Beispiel 40
2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
Beispiel 41
2-{[4-({{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}[(4-methyl-l,3-oxazol-2-yl)- methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
Beispiel 42
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[[3-(pyridin-2-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]amino}methyl)phenyl]- thio } -2-methyl-propionsäure
Beispiel 43
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[[3-(pyridin-3-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]amino}methyl)phenyl]- thio} -2-methyl-propionsäure
Beispiel 44
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[[3-(pyridin-4-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]amino}methyl)phenyl]- thio } -2-methy lpropionsäure
Beispiel 45
2-({4-[((2-Methoxyethyl){[5-methyl-2-(3-methylbenzyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropionsäure
Eine Lösung von 0.45 g (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A in 5.0 ml Dichlormethan wird mit 2.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, einmal mit 20%-iger Natriumacetat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand über eine Biotage- Kartusche 40S gereinigt (Eluent: Dichlor ethan/Methanol 20:1). Man erhält 0.36 g (89% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Harz.
LC/MS (Methode 5): R, = 1.91 min.; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.83 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.19 (m, IH), 7.33 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 8.5 Hz).
Die folgenden Verbindungen werden in Analogie zu Beispiel 45 aus den angegebenen Edukten hergestellt:
3.57 (s, (m,
3.58 (s, (m, 5H),
3.57 (s,
Beispiel 62
2-[(4- { [ { [3 -(4-Fluorbenzyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-y l]methyl} (2-furylmethyl)amino]methyl} phenyl)- thio]-2-methylpropansäure-Hydrochlorid
254 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101A werden mit 10 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 240 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 5): Rt = 2.84 min.; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+Hf
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 3.74 (s, AR), 3.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.30 (d, IH), 6.39 (m, IH), 7.16 (t, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.60 (m, IH), 12.60 (br. s, IH).
Beispiel 63
2- { [4-( {(2-Furylmethyl)[(2-{ [3-(trifluormethyl)phenyl]amino}- 1 ,3-thiazol-4-yl)methyl]amino} - methyl)phenyl]thio}-2-methylpropansäure-Hydrochlorid
120 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103A werden mit 10 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 100 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.08 min.; MS (ESIpos): m z = 562 [M+Hf.
Die freie Base wird durch Aufreinigung mittels präparativer HPLC in 60%-iger Ausbeute erhalten (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5):
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 6.41 (dd, IH), 6.77 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.40 (s, AR), 7.53 (t, IH), 7.61 (d, IH), 7.75 (d, IH), 8.29 (s, IH), 10.52 (s, IH), 12.57 (br. s, IH).
Beispiel 64
2-(4-{[[2-(3-Chloφhenoxy)-thiazol-5-yl-methyl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenylthio)-2- methylpropionsäure-Hydrochlorid
47 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A werden mit 5 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan acht Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt. Es werden 43 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.36 min.; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.4 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.2 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 12.6 (s, IH).
Beispiel 65
2-({4-[((2-Methoxyethyl){[l-(3-methylbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl} thio)-2-methylpropionsäure
Eine Lösung von 0.48 g (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98A in 6.0 ml Dichlormethan wird mit 3.0 ml Trifluoressigsäure versetzt und für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, einmal mit 20%-iger Natriumacetat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Man erhält 0.35 g (80% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Harz. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.70 min.; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+Hf
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.14 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.31 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.50 (s, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfmdungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Inteφretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Exρressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in DMEM/F12-Medium (BioWhittaker), supplemen- tiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GTBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in CHO-A-SFM- Medium (GEBCO), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GTBCO), aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von def Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Test EC50- Werte von 5 μM bis 1 nM.
2. Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden- Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma- Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
3. Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein AI (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Köφergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Köφergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serum- cholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8.Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Röche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. AI, 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Übeφriifung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Lv.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (T)
in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Cι-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
W für C oder N
und
X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen,
wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(CH3)2, C(=O), O, S oder NR8, worin
R8 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C,-C6)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R'°-C(O)-, R"R'2N-C(O)-NH- und R13R14N- C(O)- substituiert sein können, worin R9 Wasserstoff, (C C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (Cι-C6 Alkoxy bedeutet,
R10 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C3)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C,- C6)-Alkoxy bedeutet
und
R", R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff, (C6-Cι0)-Aryl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)- Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6-Cι0)-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigem
Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl- Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cr C6)-Alkyl, (C2-C<s)-Alkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci- C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C8)-Cycloalkylring bilden,
und
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
R15 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (Cι-C6)-Alkylsulfonyl bedeutet
und
R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Cι-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
W für C oder N
und
X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen,
wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder
NR8, worin
R8 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (Cr C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)- alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-, R"R'2N-C(0)-NH- und R,3R14N-C(O)- substituiert sein können, worin
R9 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C,-C6)- Alkoxy bedeutet,
R10 Wasserstoff, (C C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (Cr C6)-Alkoxy bedeutet
und
R", R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, R2 für Wasserstoff, (C6-Cιo)-Aryl, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)- Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6-Cι0)-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl- Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d- C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C8)-Cycloalkylring bilden,
und
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
R15 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet
und
R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Cι-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
W für C oder N
und
X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen, wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für N und mindestens ein weiteres der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder NR8, worin
R8 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vier- fach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Halogen, Nitro, Cyano, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C C )-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C C )- alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-, R"R'2N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin
R9 Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C,-C4)-
Alkoxy bedeutet,
R'° Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C C4)-Alkoxy bedeutet
und
R", R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff, Phenyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (Cι-C )-Alkoxy, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C\- C4)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6)-Cycloalkylring bilden,
und
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
R15 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet
und
R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring der Formel
bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe R'-A- bedeutet, A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O) oder O
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder ver- schieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl,
Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Propargyl oder für (C]-C4)-Alkyl steht, welches mit Fluor, Cyano, (Cι-C4)-Alkoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und alle genannten heteroaromatischen Ringe ihrerseits je- weils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen
5-gliedrigen Heteroaryl-Ring der Formel
bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe R!-A- bedeutet,
A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung, CH2 oder O
und
im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 steht,
R1 für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, welche jeweils mit
Fluor, Cyano, (Cι-C )-Alkoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl substituiert sein können, wobei Phenyl und alle genannten heteroaromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluor- methyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung der Formel (I-A)
in welcher A, W, X, Y, Z, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den
Ansprüchen 1 bis 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (D)
in welcher R2, R3, R , R5 und R jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben
und
T1 für (Cι-C )-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (JE)
in welcher A, W, X, Y, Z und R1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben
und
Q' für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (I-B)
in welcher A, W, X, Y, Z, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und gegebenenfalls anschließend nach literaturbekannten Methoden zur Ver- esterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D)
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (D)
in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben
und
T1 für (C C )-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (TV)
in welcher
T für (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
und
für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher T nl , r Tr,2 , „ R2 , τ R>3 , τ R>4 , r R>5 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend unter geeigneten -Reaktionsbedingungen selektiv zu Carbonsäuren der Formel (VI)
in welcher T , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert, sodann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher A und R1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben,
in Verbindungen der Formel (VITT)
in welcher A, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I-E)
in welcher A, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-F)
in welcher A, R1, R , R3, R , R5 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-D) umsetzt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-G)
in welcher A für eine Bindung steht und R1, R2, R3, R4, Rs, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben
und
T1 für (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (TX)
in welcher
Q für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,
zu Verbindungen der Formel (X)
in welcher T1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid und einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
über eine 1,3-dipolare Cycloaddition in Verbindungen der Formel (I-H)
in welcher T , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T' für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-K)
in welcher R i l , τ R>2 , r R>3 , D R4 , t R>5 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-G) umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-L)
in welcher A* für eine CH2-Gruρpe oder für eine Bindung steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (X)
in welcher T1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupfer(I)-Katalysators mit einem Azid der Formel (XVI)
R1— A*— N3 (XVI),
in welcher R' die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat
und A* für eine Bindung oder für eine CH2-Gruppe steht,
über eine 1,3-dipolare Cycloaddition zu Verbindungen der Formel (I-M)
in welcher A*, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse in Carbonsäuren der Formel (I-N)
in welcher A*, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-L) umsetzt.
11. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
12. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
14. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CETP-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Lipase-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, polymere Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Antioxidantien, Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Insulin und Insulin-Derivate, Anti- diabetika, Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-
Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien.
15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
16. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 13 bis 15 definiert.
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