EP1729767A1 - Association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et son utilisation pour le traitement de l'obesite - Google Patents

Association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et son utilisation pour le traitement de l'obesite

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EP1729767A1
EP1729767A1 EP05744511A EP05744511A EP1729767A1 EP 1729767 A1 EP1729767 A1 EP 1729767A1 EP 05744511 A EP05744511 A EP 05744511A EP 05744511 A EP05744511 A EP 05744511A EP 1729767 A1 EP1729767 A1 EP 1729767A1
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EP
European Patent Office
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branched
linear
group
phenyl
ethoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05744511A
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German (de)
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Inventor
Louis Casteilla
Luc Penicaud
Pascal Berthelot
Catherine Dacquet
Daniel-Henri Caignard
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Les Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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Publication of EP1729767A1 publication Critical patent/EP1729767A1/fr
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Definitions

  • the present invention relates to a new association between a heterocyclic derivative and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity is a major public health problem in all developed countries. Also growing steadily in developing countries, it is reaching an increasingly young population. Obesity is a well-established risk factor for cardiovascular disease and is associated with a significant increase in the risk of stroke, non-insulin-dependent diabetes, gallbladder stones, respiratory dysfunction, osteoarthritis, many forms of cancer and premature death. In obese people, it has been shown that the generation of reactive oxygen species released by monocytes and leukocytes was greatly increased compared to non-obese subjects (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362 ). The high plasma concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) in the obese stimulate inflammatory processes (J. Clin.
  • a strategy aimed at reducing the body's "oxidation load" while promoting lipid and carbohydrate metabolism should lead to an exacerbation of the effects and consequently to weight loss in obese or overweight subjects.
  • the present invention relates more particularly to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism of the organism and an antioxidant agent.
  • the invention relates to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism having a heterocyclic structure and an antioxidant agent.
  • heterocyclic derivatives promoting the lipid and carbohydrate metabolisms according to the invention are more particularly the compounds of formula (I):
  • R ′ 2 IX represents an oxygen or sulfur atom, or a CH 2 or CH group (in which R ′ forms with R an additional bond)
  • 1 7 R and R which are identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl, aryl, linear or branched arylalkyl (C ⁇ -C 6 ), aryloxy, arylalkyloxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ) group, hydroxy, amino, alkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched or dialkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or R and R together form an oxo, thioxo or imino group
  • R 2 can also form with R ' 2 an additional link
  • A represents an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) of which a CH 2 group can be replaced by a heteroatom chosen from oxygen or sulfur, or by a group NR a (where R a represents a hydrogen atom or an alkyl group ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched), or by a phenylene or naphthylene group,
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a group R, OR or NRR '(where R and R', identical or different, represent a hydrogen atom or a alkyl (C.-C 6) linear or branched, alkenyl (C -C 6) linear or branched alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C6) linear or branched arylalkenyl (C -C 6 ) linear or branched, arylalkynyl (C -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl
  • R 5 and R 6 can take all the values of R as defined above, D represents: R ′ 2 I a benzene nucleus and in this case X cannot represent a CH group as defined above, or D represents a pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridine ring,
  • B represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, or a linear or branched (C -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted: by a group of formula (II):
  • ZM z M z - R ' represents a group C ⁇ -OR II -C— NRR', - N (R) C— R 'ZM or - N (R) C— OR' in which Z represents an atom of oxygen or sulfur and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined above,
  • R represents an aryl, arylalkyl group in which the alkyl part contains from 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, CN , tetrazole, 0 R, NRR ', - N (R) C— R' or - N (R) C OR ', ZZ in which Z is as defined above and R and R', identical or different, can take the same values as defined above, * or by a group R 9 where R 9 represents a group CN, tetrazole,
  • R and R ′ in which Z is as defined previously and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined previously, n represents 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R 10 and R 11 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, it being understood that R 10 and R 11 cannot simultaneously represent a hydrogen atom,
  • aryl is understood to mean a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups possibly being partially hydrogenated,
  • heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 links, which can be partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups so defined may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched polyhaloalkyl (C ⁇ -C6) straight or branched alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, N b R c
  • Rb and Rc identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 , aryl or heteroaryl), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are the compounds of formula (I) for which:
  • X represents a sulfur atom
  • A represents a CH 2 - CH 2 O chain
  • R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 6 represents a phenyl or phenyl group substituted and more particularly substituted by a halogen atom
  • R x , R y and R z identical or different, represent:
  • a hydrogen atom or an alkyl group such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl groups, a polyhalogeno alkyl group such as for example the trifluoromethyl or trifluoroethyl groups, or a phenyl or benzyl group.
  • the heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are:
  • the antioxidant agents according to the invention are more particularly anti-free radicals or scavengers for free radicals, anti-lipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Qio, which acts as a free radical scavenger but which is also capable of regenerating vitamin E.
  • the preferred combination according to the invention is 2-ethoxy-3- ⁇ 4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) ) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ propanoic and coenzyme Q ⁇ 0 .
  • association according to the invention between a compound promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has indeed demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the association allowing to obtain a very significant reduction in body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States affects 20% of men and 25% of women. Patients with body weight index (BMI weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-426). Obesity (BMI> 30) and overweight (25 ⁇ BMI ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of dysregulation of food intake, hormonal dysregulation or even as a result administration of treatment: type II anti-diabetic treatment with sulfonylureas leads to weight gain in patients.
  • insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with a significant increase in the risks of stroke, non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance, dyslipidemia and the appearance of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention makes it possible to obtain a weight loss which even moderate significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int. J. Obes., 1997,
  • the combination according to the invention therefore finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as treatment of type I or II diabetes.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or II diabetes.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent. as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant agent such as coenzyme Q ⁇ 0 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g of each component of association by 24 hours in one or more takes.
  • mice Male mice C57 Black 6 ob / ob from 8 to 12 weeks were used. After quarantining for one week, they were weighed and then randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (starting weight not significantly different) were formed. After being weighed, the different molecules to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / Qsp H 2 O solution heated to 65 ° C to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is noted.

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Abstract

Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant. Médicaments.

Description

ASSOCIATION ENTRE UN COMPOSE HETEROCYCLIQUE ET UN AGENT ANTIOXYDANT ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE L ' OBESITE
La présente invention concerne une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité est un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. En progression constante également dans les pays en voie de développement, elle atteint une population de plus en plus jeune. L'obésité est un facteur de risque bien établi pour les maladies cardiovasculaires et elle est associée avec une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non insulino-dépendant, de calculs vésiculaires, de dysfonctions respiratoires, d'ostéoarthrite, de plusieurs formes de cancer et de mort prématurée. Chez les obèses, il a été démontré que la génération d'espèces oxygénées réactives libérées par les monocytes et les leucocytes était fortement augmentée par rapport à des sujets non obèses (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Les concentrations plasmatiques élevées de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) chez les obèses stimulent les processus inflammatoires (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) et sont responsables de la génération d'espèces oxygénées réactives par les leucocytes (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651). L'état pathologique de l'obésité est également associé à une augmentation de l'oxydation des lipides et des protéines qui peut être à l'origine de concentrations plasmatiques importantes d'acides 9- et 13-hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE et 13-HODE) (Totowa : Humano. Press., 1998, 147-155), index clés de la peroxydation lipidique (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86. 355-362). Parallèlement, les capacités "antioxydantes" de l'organisme diminuent. Chez les sujets obèses, il a été démontré que la prise alimentaire excessive génère des dommages lipidiques et protéiques importants. La surconsommation de calories chez les obèses peut entraîner la génération de radicaux libres et les exposer à des lésions oxydatives importantes contribuant à maintenir l'état d'obésité.
Les marqueurs spécifiques de l'oxydation sont significativement diminués lors d'une diète de 48 heures ou d'une restriction calorique qui s'accompagne de la perte de poids (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362).
Une stratégie visant à réduire la "charge en oxydation" de l'organisme tout en favorisant les métabolismes lipidique et glucidique devrait conduire à une exacerbation des effets et par voie de conséquence à une perte de poids chez les sujets obèses ou présentant une surcharge pondérale.
La présente invention concerne plus particulièrement l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant.
Cette association est nouvelle et présente des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes dans le domaine de l'obésité.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique ayant une structure hétérocyclique et un agent antioxydant.
Les dérivés hétérocycliques favorisant les métabolismes lipidique et glucidique selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) :
dans laquelle R'2 I X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R' forme avec R une liaison supplémentaire), 1 7 R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,
• A représente une chaîne alkylène (Cι-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C.-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C -C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
• R5 et R6, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de R tel que défini précédemment, • D représente : R'2 I un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique,
• B représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués : par un groupement de formule (II) :
dans laquelle : Z M z M z - R' représente un groupement C~ -OR II -C— NRR' , — N(R)C— R' Z M ou — N(R) C— OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que définis précédemment,
- et R représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tétrazole, 0R , NRR' , — N(R)C— R' ou — N(R)C OR' , Z Z dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, * ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tétrazole,
dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R10 et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et R11 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment,
étant entendu que : l'oxime R6-C(=N-OR5)- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, N bRc
(dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Avantageusement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels :
X représente un atome de soufre,
R et R forment ensemble un groupement oxo,
A représente une chaîne CH2 — CH2 O
R3 et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R6 représente un groupement phényle ou phényle substitué et plus particulièrement substitué par un atome d'halogène,
D représente un noyau benzénique, COORχ B représente un groupement — CH2" NHCORy
COORχ COORχ CH→ ou — CH2- NRyRz NHCOORy
dans lesquels Rx, Ry et Rz, identiques ou différents, représentent :
un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, un groupement polyhalogèno alkyle comme par exemple les groupements trifluorométhyle ou trifluoroéthyle, ou un groupement phényle ou benzyle. Encore plus préférentiellement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont :
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* le 3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxy imino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 1,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 2,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 1, * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l, 3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 2,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(Z)(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque,
* le 3- {4-[2-(6-[(Z)(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* le 3- {4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* le 2-méthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* l' acide 3-{4-[2-(6-[(-ζ)(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoïque,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy) propanoïque,
* l'acide 3- {4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque énantiomère 1, * l'acide 3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque énantiomère 2,
* l'acide 3- {4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy) propanoïque énantiomère 1,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy) propanoïque énantiomère 2,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(tert-butoxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} -2-éthoxypropanoïque,
* le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 2-[(butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} -2-[(phénoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle,
* le 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyl]-2- oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 2-[(tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino]-3- (4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * la N-(tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phénylalanine,
* la N-(tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phénylalanine,
* le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
* le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(méthylamino)propanoate de méthyle,
leurs enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.. L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qio, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque et le coenzyme Qι0.
Par ailleurs, l'association selon l'invention entre un composé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423- 426). L'obésité (IMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidemies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995,
333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997,
21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parenterale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qι0 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE A : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes molécules à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.
Les résultats obtenus avec l'association selon l'invention montrent : - que l'association permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
En particulier, on observe une réduction de 30% de la prise de poids des souris traitées avec l'association comprenant l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque et le coenzyme Qι0, alors que le coenzyme Qio administré seul ne diminue pas la prise de poids, et l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique administré seul diminue la prise de poids de 10% seulement.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque et 10 mg de coenzyme Qι0
Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-
3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque 3 g
Coenzyme Qι0 1 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant.
2. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est un composé de formule (I) :
dans laquelle : R' ,2 I • X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans 7 • lequel R' forme avec R une liaison supplémentaire),
R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,
• A représente une chaîne alkylène (Cι-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, heteroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
• R5 et R6, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de R tel que défini précédemment,
D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique,
• B représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués :
* par un groupement de formule (II) :
dans laquelle : Z Z Z - n R7 7 repré .sente un groupement C n — OR > C n — NRR' . — N(R)C n — R' Z II ou — N(R) C— OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que définis précédemment,
- et R8 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tetrazole, 0R , NRR' , — N(R)C~ R' ou — N(R)C OR' , Z Z dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tetrazole,
dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R10 et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et R11 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment,
étant entendu que * l'oxime R6-C(=N-OR5)- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C\- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, N bRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, ses enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque, ses enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme
5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E.
6. Association selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6- [(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque et le coenzyme Q 0.
7. Association selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6- [(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque et la vitamine E.
8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique en association avec un agent antioxydant selon l'une des revendications 1 à 7 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
11. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
12. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
13. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
14. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
15. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
16. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.
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