EP1729767A1 - Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity - Google Patents

Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity

Info

Publication number
EP1729767A1
EP1729767A1 EP05744511A EP05744511A EP1729767A1 EP 1729767 A1 EP1729767 A1 EP 1729767A1 EP 05744511 A EP05744511 A EP 05744511A EP 05744511 A EP05744511 A EP 05744511A EP 1729767 A1 EP1729767 A1 EP 1729767A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
branched
linear
group
phenyl
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05744511A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Louis Casteilla
Luc Penicaud
Pascal Berthelot
Catherine Dacquet
Daniel-Henri Caignard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Laboratoires Servier SAS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP1729767A1 publication Critical patent/EP1729767A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Definitions

  • the present invention relates to a new association between a heterocyclic derivative and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity is a major public health problem in all developed countries. Also growing steadily in developing countries, it is reaching an increasingly young population. Obesity is a well-established risk factor for cardiovascular disease and is associated with a significant increase in the risk of stroke, non-insulin-dependent diabetes, gallbladder stones, respiratory dysfunction, osteoarthritis, many forms of cancer and premature death. In obese people, it has been shown that the generation of reactive oxygen species released by monocytes and leukocytes was greatly increased compared to non-obese subjects (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362 ). The high plasma concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) in the obese stimulate inflammatory processes (J. Clin.
  • a strategy aimed at reducing the body's "oxidation load" while promoting lipid and carbohydrate metabolism should lead to an exacerbation of the effects and consequently to weight loss in obese or overweight subjects.
  • the present invention relates more particularly to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism of the organism and an antioxidant agent.
  • the invention relates to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism having a heterocyclic structure and an antioxidant agent.
  • heterocyclic derivatives promoting the lipid and carbohydrate metabolisms according to the invention are more particularly the compounds of formula (I):
  • R ′ 2 IX represents an oxygen or sulfur atom, or a CH 2 or CH group (in which R ′ forms with R an additional bond)
  • 1 7 R and R which are identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl, aryl, linear or branched arylalkyl (C ⁇ -C 6 ), aryloxy, arylalkyloxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ) group, hydroxy, amino, alkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched or dialkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or R and R together form an oxo, thioxo or imino group
  • R 2 can also form with R ' 2 an additional link
  • A represents an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) of which a CH 2 group can be replaced by a heteroatom chosen from oxygen or sulfur, or by a group NR a (where R a represents a hydrogen atom or an alkyl group ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched), or by a phenylene or naphthylene group,
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a group R, OR or NRR '(where R and R', identical or different, represent a hydrogen atom or a alkyl (C.-C 6) linear or branched, alkenyl (C -C 6) linear or branched alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C6) linear or branched arylalkenyl (C -C 6 ) linear or branched, arylalkynyl (C -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl
  • R 5 and R 6 can take all the values of R as defined above, D represents: R ′ 2 I a benzene nucleus and in this case X cannot represent a CH group as defined above, or D represents a pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridine ring,
  • B represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, or a linear or branched (C -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted: by a group of formula (II):
  • ZM z M z - R ' represents a group C ⁇ -OR II -C— NRR', - N (R) C— R 'ZM or - N (R) C— OR' in which Z represents an atom of oxygen or sulfur and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined above,
  • R represents an aryl, arylalkyl group in which the alkyl part contains from 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, CN , tetrazole, 0 R, NRR ', - N (R) C— R' or - N (R) C OR ', ZZ in which Z is as defined above and R and R', identical or different, can take the same values as defined above, * or by a group R 9 where R 9 represents a group CN, tetrazole,
  • R and R ′ in which Z is as defined previously and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined previously, n represents 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R 10 and R 11 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, it being understood that R 10 and R 11 cannot simultaneously represent a hydrogen atom,
  • aryl is understood to mean a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups possibly being partially hydrogenated,
  • heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 links, which can be partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups so defined may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched polyhaloalkyl (C ⁇ -C6) straight or branched alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, N b R c
  • Rb and Rc identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 , aryl or heteroaryl), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are the compounds of formula (I) for which:
  • X represents a sulfur atom
  • A represents a CH 2 - CH 2 O chain
  • R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 6 represents a phenyl or phenyl group substituted and more particularly substituted by a halogen atom
  • R x , R y and R z identical or different, represent:
  • a hydrogen atom or an alkyl group such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl groups, a polyhalogeno alkyl group such as for example the trifluoromethyl or trifluoroethyl groups, or a phenyl or benzyl group.
  • the heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are:
  • the antioxidant agents according to the invention are more particularly anti-free radicals or scavengers for free radicals, anti-lipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Qio, which acts as a free radical scavenger but which is also capable of regenerating vitamin E.
  • the preferred combination according to the invention is 2-ethoxy-3- ⁇ 4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) ) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ propanoic and coenzyme Q ⁇ 0 .
  • association according to the invention between a compound promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has indeed demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the association allowing to obtain a very significant reduction in body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States affects 20% of men and 25% of women. Patients with body weight index (BMI weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-426). Obesity (BMI> 30) and overweight (25 ⁇ BMI ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of dysregulation of food intake, hormonal dysregulation or even as a result administration of treatment: type II anti-diabetic treatment with sulfonylureas leads to weight gain in patients.
  • insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with a significant increase in the risks of stroke, non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance, dyslipidemia and the appearance of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention makes it possible to obtain a weight loss which even moderate significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int. J. Obes., 1997,
  • the combination according to the invention therefore finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as treatment of type I or II diabetes.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or II diabetes.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent. as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant agent such as coenzyme Q ⁇ 0 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g of each component of association by 24 hours in one or more takes.
  • mice Male mice C57 Black 6 ob / ob from 8 to 12 weeks were used. After quarantining for one week, they were weighed and then randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (starting weight not significantly different) were formed. After being weighed, the different molecules to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / Qsp H 2 O solution heated to 65 ° C to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is noted.

Abstract

The invention concerns a combination comprising a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism of the body and an antioxidant. The invention is applicable to medicines.

Description

ASSOCIATION ENTRE UN COMPOSE HETEROCYCLIQUE ET UN AGENT ANTIOXYDANT ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE L ' OBESITEASSOCIATION BETWEEN A HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANTIOXIDANT AGENT AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF OBESITY
La présente invention concerne une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.The present invention relates to a new association between a heterocyclic derivative and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
L'obésité est un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. En progression constante également dans les pays en voie de développement, elle atteint une population de plus en plus jeune. L'obésité est un facteur de risque bien établi pour les maladies cardiovasculaires et elle est associée avec une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non insulino-dépendant, de calculs vésiculaires, de dysfonctions respiratoires, d'ostéoarthrite, de plusieurs formes de cancer et de mort prématurée. Chez les obèses, il a été démontré que la génération d'espèces oxygénées réactives libérées par les monocytes et les leucocytes était fortement augmentée par rapport à des sujets non obèses (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Les concentrations plasmatiques élevées de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) chez les obèses stimulent les processus inflammatoires (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) et sont responsables de la génération d'espèces oxygénées réactives par les leucocytes (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651). L'état pathologique de l'obésité est également associé à une augmentation de l'oxydation des lipides et des protéines qui peut être à l'origine de concentrations plasmatiques importantes d'acides 9- et 13-hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE et 13-HODE) (Totowa : Humano. Press., 1998, 147-155), index clés de la peroxydation lipidique (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86. 355-362). Parallèlement, les capacités "antioxydantes" de l'organisme diminuent. Chez les sujets obèses, il a été démontré que la prise alimentaire excessive génère des dommages lipidiques et protéiques importants. La surconsommation de calories chez les obèses peut entraîner la génération de radicaux libres et les exposer à des lésions oxydatives importantes contribuant à maintenir l'état d'obésité.Obesity is a major public health problem in all developed countries. Also growing steadily in developing countries, it is reaching an increasingly young population. Obesity is a well-established risk factor for cardiovascular disease and is associated with a significant increase in the risk of stroke, non-insulin-dependent diabetes, gallbladder stones, respiratory dysfunction, osteoarthritis, many forms of cancer and premature death. In obese people, it has been shown that the generation of reactive oxygen species released by monocytes and leukocytes was greatly increased compared to non-obese subjects (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362 ). The high plasma concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNFα) in the obese stimulate inflammatory processes (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) and are responsible for the generation of reactive oxygenated species by leukocytes (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651). The pathological state of obesity is also associated with an increase in the oxidation of lipids and proteins which can be the source of significant plasma concentrations of 9- and 13-hydroxyoctadecadienoic acids (9-HODE and 13- HODE) (Totowa.. Humano Press, 1998, 147-155), key index of lipid peroxidation (J. Clin Endocrinol Metab, 2001, 86 355-362)..... At the same time, the body's "antioxidant" capacities decrease. In obese subjects, excessive food intake has been shown to cause significant lipid and protein damage. Overconsumption of calories in obese can lead to the generation of free radicals and expose them to significant oxidative damage helping to maintain obesity.
Les marqueurs spécifiques de l'oxydation sont significativement diminués lors d'une diète de 48 heures ou d'une restriction calorique qui s'accompagne de la perte de poids (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362).The specific markers of oxidation are significantly reduced during a 48-hour diet or a calorie restriction which is accompanied by weight loss (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362 ).
Une stratégie visant à réduire la "charge en oxydation" de l'organisme tout en favorisant les métabolismes lipidique et glucidique devrait conduire à une exacerbation des effets et par voie de conséquence à une perte de poids chez les sujets obèses ou présentant une surcharge pondérale.A strategy aimed at reducing the body's "oxidation load" while promoting lipid and carbohydrate metabolism should lead to an exacerbation of the effects and consequently to weight loss in obese or overweight subjects.
La présente invention concerne plus particulièrement l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant.The present invention relates more particularly to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism of the organism and an antioxidant agent.
Cette association est nouvelle et présente des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes dans le domaine de l'obésité.This association is new and has quite surprising pharmacological properties in the field of obesity.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique ayant une structure hétérocyclique et un agent antioxydant.More particularly, the invention relates to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism having a heterocyclic structure and an antioxidant agent.
Les dérivés hétérocycliques favorisant les métabolismes lipidique et glucidique selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) :The heterocyclic derivatives promoting the lipid and carbohydrate metabolisms according to the invention are more particularly the compounds of formula (I):
dans laquelle R'2 I X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R' forme avec R une liaison supplémentaire), 1 7 R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, in which R ′ 2 IX represents an oxygen or sulfur atom, or a CH 2 or CH group (in which R ′ forms with R an additional bond), 1 7 R and R, which are identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl, aryl, linear or branched arylalkyl (Cι-C 6 ), aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C 6 ) linear or branched, linear or branched alkoxy (Cι-C 6 ) group, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched or dialkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, or R and R together form an oxo, thioxo or imino group, R 2 can also form with R ' 2 an additional link,
• A représente une chaîne alkylène (Cι-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,• A represents an alkylene chain (Cι-C 6 ) of which a CH 2 group can be replaced by a heteroatom chosen from oxygen or sulfur, or by a group NR a (where R a represents a hydrogen atom or an alkyl group ( Cι-C 6 ) linear or branched), or by a phenylene or naphthylene group,
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C.-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C -C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,• R 3 and R 4 , identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a group R, OR or NRR '(where R and R', identical or different, represent a hydrogen atom or a alkyl (C.-C 6) linear or branched, alkenyl (C -C 6) linear or branched alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched arylalkenyl (C -C 6 ) linear or branched, arylalkynyl (C -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, heteroarylalkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched or polyhaloalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched), or R 3 and R 4 form together with the carbon atoms which carry them, when they are carried by two adjacent carbon atoms, a cycle comprising 5 or 6 links and can t contain a heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
• R5 et R6, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de R tel que défini précédemment, • D représente : R'2 I un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique,• R 5 and R 6 , identical or different, can take all the values of R as defined above, D represents: R ′ 2 I a benzene nucleus and in this case X cannot represent a CH group as defined above, or D represents a pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridine ring,
• B représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués : par un groupement de formule (II) :• B represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, or a linear or branched (C -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted: by a group of formula (II):
dans laquelle : Z M z M z - R' représente un groupement C~ -OR II -C— NRR' , — N(R)C— R' Z M ou — N(R) C— OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que définis précédemment, in which: ZM z M z - R 'represents a group C ~ -OR II -C— NRR', - N (R) C— R 'ZM or - N (R) C— OR' in which Z represents an atom of oxygen or sulfur and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined above,
- et R représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tétrazole, 0R , NRR' , — N(R)C— R' ou — N(R)C OR' , Z Z dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, * ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tétrazole,- and R represents an aryl, arylalkyl group in which the alkyl part contains from 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, CN , tetrazole, 0 R, NRR ', - N (R) C— R' or - N (R) C OR ', ZZ in which Z is as defined above and R and R', identical or different, can take the same values as defined above, * or by a group R 9 where R 9 represents a group CN, tetrazole,
dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R10 et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et R11 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, in which Z is as defined previously and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined previously, n represents 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R 10 and R 11 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, it being understood that R 10 and R 11 cannot simultaneously represent a hydrogen atom,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment,or B represents a group of formula (II) or a group R 9 as defined above,
étant entendu que : l'oxime R6-C(=N-OR5)- peut être de configuration Z ou E,it being understood that: the oxime R 6 -C (= N-OR 5 ) - can be of configuration Z or E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,* aryl is understood to mean a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups possibly being partially hydrogenated,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,* by heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 links, which can be partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, N bRc the aryl and heteroaryl groups so defined may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl (Cι-C6) linear or branched polyhaloalkyl (Cι-C6) straight or branched alkoxy (Cι-C6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, N b R c
(dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.(in which Rb and Rc, identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 , aryl or heteroaryl), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Avantageusement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels :Advantageously, the heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are the compounds of formula (I) for which:
X représente un atome de soufre,X represents a sulfur atom,
R et R forment ensemble un groupement oxo,R and R together form an oxo group,
A représente une chaîne CH2 — CH2 OA represents a CH 2 - CH 2 O chain
R3 et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène,R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R6 représente un groupement phényle ou phényle substitué et plus particulièrement substitué par un atome d'halogène,R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R 6 represents a phenyl or phenyl group substituted and more particularly substituted by a halogen atom,
D représente un noyau benzénique, COORχ B représente un groupement — CH2" NHCORy D represents a benzene nucleus, COOR χ B represents a group - CH 2 " NHCOR y
COORχ COORχ CH→ ou — CH2- NRyRz NHCOORy COOR χ COOR χ CH → or - CH 2 - NR y R z NHCOOR y
dans lesquels Rx, Ry et Rz, identiques ou différents, représentent :in which R x , R y and R z , identical or different, represent:
un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, un groupement polyhalogèno alkyle comme par exemple les groupements trifluorométhyle ou trifluoroéthyle, ou un groupement phényle ou benzyle. Encore plus préférentiellement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont :a hydrogen atom or an alkyl group such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl groups, a polyhalogeno alkyl group such as for example the trifluoromethyl or trifluoroethyl groups, or a phenyl or benzyl group. Even more preferably, the heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are:
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol- 3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl } methyl propanoate,
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(Z) (hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol- 3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl } methyl propanoate,
* le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,* 3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2- (2, Methyl 2,2-trifluoroethoxy) propanoate,
* le 3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)propanoate de méthyle,* 3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2- (2, 2,2-trifluoro-ethoxy) methyl propanoate,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} acid propanoic
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxyimino) (phenyl) methyl) -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic acid,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxy imino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 1,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxy imino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl)) ethoxy] phenyl} propanoic enantiomer 1,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 2,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxyimino) (phenyl) methyl) -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic enantiomer 2,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(Z) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo 1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic acid,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 1, * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l, 3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque énantiomère 2,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(Z) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic enantiomer 1, * 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(Z) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic enantiomer 2,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} acid} propanoic
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(E)(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(E) (hydroxyimino) (phenyl) methyl]] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic acid,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(Z)(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque,* 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(Z) (hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy acid ] phenyl} propanoic,
* le 3- {4-[2-(6-[(Z)(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle,* 3- {4- [2- (6 - [(Z) (3-chlorophenyl) (methoxyimino) methyl] -2-oxo- 1, 3-benzothiazol- 3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} - Methyl 2-ethoxypropanoate,
* le 3- {4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle,* 3- {4- [2- (6 - [(3-chlorophenyl) (hydroxyimino) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2-ethoxypropanoate methyl,
* le 2-méthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2-methoxy-3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo- 1, 3-benzothiazol- 3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} propanoate methyl,
* l' acide 3-{4-[2-(6-[(-ζ)(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoïque,* 3- {4- [2- (6 - [(- ζ) (3-chlorophenyl) (methoxyimino) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] acid) phenyl} -2-ethoxypropanoic acid,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy) propanoïque,* 3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2- ( 2,2,2-trifluoro ethoxy) propanoic,
* l'acide 3- {4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque,* 3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxyimino) (phenyl) methyl]] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} acid - 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque énantiomère 1, * l'acide 3-{4-[2-(6-[(E)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque énantiomère 2,* 3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxyimino) (phenyl) methyl]] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} acid - 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic enantiomer 1, * 3- {4- [2- (6 - [(E) (methoxyimino) (phenyl) methyl]] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} acid - 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic enantiomer 2,
* l'acide 3- {4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque,* 3- {4- [2- (6 - [(Z) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} acid - 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy) propanoïque énantiomère 1,* 3- {4- [2- (6 - [(Z) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} acid - 2- (2,2,2-trifluoro ethoxy) propanoic enantiomer 1,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(Z)(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy) propanoïque énantiomère 2,* 3- {4- [2- (6 - [(Z) (methoxyimino) (phenyl) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} acid - 2- (2,2,2-trifluoro ethoxy) propanoic enantiomer 2,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(tert-butoxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} -2-éthoxypropanoïque,* 3- {4- [2- (6 - [(tert-butoxyimino) (phenyl) methyl] -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2 acid -éthoxypropanoïque,
* le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl ) methyl ethoxy] phenyl} propanoate,
* le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo- 1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl ) methyl ethoxy] phenyl} propanoate,
* le 2-[(butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2 - [(butoxycarbonyl) amino] -3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy ] methyl phenyl} propanoate,
* le 3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} -2-[(phénoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle,* 3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2 - [(phenoxycarbonyl ) amino] methyl propanoate,
* le 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyl]-2- oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2- oxo- 1, 3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} methyl propanoate,
* le 2-[(tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino]-3- (4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * la N-(tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phénylalanine,* 2 - [(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] -3- (4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl) -2-oxo- 1, 3-benzothiazol-3 (2H ) -yl) ethoxy] phenyl} methyl propanoate, * N- (tert-butoxycarbonyl) -4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo- 1, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenylalanine,
* la N-(tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phénylalanine,* N- (tert-butoxycarbonyl) -4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenylalanine,
* le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2-amino-3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} propanoate methyl,
* le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,* 2-amino-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} propanoate methyl,
* le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(méthylamino)propanoate de méthyle,* 3- {4- [2- (6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] phenyl} -2- (methylamino) methyl propanoate,
leurs enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.their enantiomers and diastereoisomers as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.The antioxidant agents according to the invention are more particularly anti-free radicals or scavengers for free radicals, anti-lipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.. L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qio, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc. The antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Qio, which acts as a free radical scavenger but which is also capable of regenerating vitamin E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque et le coenzyme Qι0.The preferred combination according to the invention is 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) ) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic and coenzyme Qι 0 .
Par ailleurs, l'association selon l'invention entre un composé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.Furthermore, the association according to the invention between a compound promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has indeed demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the association allowing to obtain a very significant reduction in body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423- 426). L'obésité (IMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).Obesity in the United States affects 20% of men and 25% of women. Patients with body weight index (BMI = weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-426). Obesity (BMI> 30) and overweight (25 <BMI <30) can have several origins: they can occur as a result of dysregulation of food intake, hormonal dysregulation or even as a result administration of treatment: type II anti-diabetic treatment with sulfonylureas leads to weight gain in patients. Similarly in type I (insulin-dependent) diabetes, insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidemies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with a significant increase in the risks of stroke, non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance, dyslipidemia and the appearance of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995,Other pathologies are the consequence of obesity or overweight: we can cite in particular gallbladder stones, respiratory dysfunction, several forms of cancer and in cases of very severe obesity premature death (N. Engl. J. Med., 1995,
333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997,The combination according to the invention makes it possible to obtain a weight loss which even moderate significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int. J. Obes., 1997,
21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). The combination according to the invention therefore finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.The invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.In particular, the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as treatment of type I or II diabetes.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.The invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or II diabetes.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent. as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parenterale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qι0 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.In particular, the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant agent such as coenzyme Qι 0 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g of each component of association by 24 hours in one or more takes.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
EXEMPLE A : Variation du poids corporelEXAMPLE A: Change in body weight
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes molécules à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.Male mice C57 Black 6 ob / ob from 8 to 12 weeks were used. After quarantining for one week, they were weighed and then randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (starting weight not significantly different) were formed. After being weighed, the different molecules to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / Qsp H 2 O solution heated to 65 ° C to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is noted.
Les résultats obtenus avec l'association selon l'invention montrent : - que l'association permet de réduire significativement le poids des souris obèses,The results obtained with the combination according to the invention show: - that the association makes it possible to significantly reduce the weight of obese mice,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.- that there is a synergy between the 2 components of the association, the weight loss observed being much greater with the association than with each component administered alone.
En particulier, on observe une réduction de 30% de la prise de poids des souris traitées avec l'association comprenant l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque et le coenzyme Qι0, alors que le coenzyme Qio administré seul ne diminue pas la prise de poids, et l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique administré seul diminue la prise de poids de 10% seulement.In particular, a 30% reduction in the weight gain of the mice treated with the combination comprising 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl]] acid is observed. -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic and coenzyme Qι 0 , while coenzyme Qio administered alone does not reduce weight gain, and acid 2- ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol- 3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic acid administered alone reduces intake weight of only 10%.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutiqueEXAMPLE B Pharmaceutical composition
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque et 10 mg de coenzyme Qι0 100 tablets containing 30 mg of 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - acid yl) ethoxy] phenyl} propanoic and 10 mg of coenzyme Qι 0
Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2 -2-oxo-1,3-benzothiazol- acid
3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque 3 g3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic 3 g
Coenzyme Qι0 1 gCoenzyme Qι 0 1 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 gWheat starch 20 g Corn starch 20 g
Lactose 30 gLactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 gMagnesium stearate 2 g
Silice 1 gSilica 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant.1. Association containing a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent.
2. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est un composé de formule (I) :2. Association according to claim 1 in which the derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism is a compound of formula (I):
dans laquelle : R' ,2 I • X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans 7 • lequel R' forme avec R une liaison supplémentaire), in which: R ', 2 I • X represents an oxygen or sulfur atom, or a CH 2 or CH group (in 7 • which R' forms with R an additional bond),
R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,R and R, identical or different, represent a hydrogen atom, alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linear or branched, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched or dialkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, or R and R together form an oxo group, thioxo or imino, R 2 can moreover form with R ' 2 an additional bond,
• A représente une chaîne alkylène (Cι-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,• A represents an alkylene chain (Cι-C 6 ) of which a CH 2 group can be replaced by a heteroatom chosen from oxygen or sulfur, or by a group NR a (where R a represents a hydrogen atom or a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group), or by a phenylene or naphthylene group,
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, heteroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,• R 3 and R 4 , identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a group R, OR or NRR '(where R and R', identical or different, represent a hydrogen atom or a alkyl (Cι-C6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched arylalkenyl (C -C 6 ) linear or branched, arylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, heteroarylalkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched or polyhaloalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched), or R 3 and R 4 form, together with the carbon atoms which carry them, when they are carried by two adjacent carbon atoms, a ring comprising 5 or 6 links and for before containing a heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
• R5 et R6, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de R tel que défini précédemment,• R 5 and R 6 , identical or different, can take all the values of R as defined above,
D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique,D represents: R ′ 2 a benzene ring and in this case X cannot represent a CH group as defined above, or D represents a pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridine ring,
• B représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués :• B represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, or a linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted:
* par un groupement de formule (II) :* by a group of formula (II):
dans laquelle : Z Z Z - n R7 7 repré .sente un groupement C n — OR > C n — NRR' . — N(R)C n — R' Z II ou — N(R) C— OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que définis précédemment, in which: ZZZ - n R 7 7 represents a group C n - OR> C n - NRR '. - N (R) C n - R 'Z II or - N (R) C— OR' in which Z represents an oxygen or sulfur atom and R and R ', identical or different, can take the same values as previously defined,
- et R8 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tetrazole, 0R , NRR' , — N(R)C~ R' ou — N(R)C OR' , Z Z dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tetrazole,- and R 8 represents an aryl or arylalkyl group in which the alkyl part contains from 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, CN, tetrazole, 0 R, NRR ', - N (R) C ~ R' or - N (R) C OR ', ZZ in which Z is as defined above and R and R', identical or different, can take the same values as defined above, or by a group R 9 where R 9 represents a group CN, tetrazole,
dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R10 et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et R11 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, in which Z is as defined previously and R and R ′, identical or different, can take the same values as defined previously, n represents 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R 10 and R 11 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, it being understood that R 10 and R 11 cannot simultaneously represent a hydrogen atom,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment,or B represents a group of formula (II) or a group R 9 as defined above,
étant entendu que * l'oxime R6-C(=N-OR5)- peut être de configuration Z ou E,Being heard that * the oxime R 6 -C (= N-OR 5 ) - can be of configuration Z or E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,* aryl is understood to mean a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups possibly being partially hydrogenated,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C\- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, N bRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, ses enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.* heteroaryl means any aromatic mono or bicyclic group containing 5 to 10 links, which can be partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, the aryl groups and heteroaryl thus defined can be substituted by 1 to 3 groups chosen from linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl, linear or branched polyhaloalkyl (C \ - C 6 ), linear or branched alkoxy (Cι-C 6 ), hydroxy, carboxy , formyl, N b R c (in which R b and R c , identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 , aryl or heteroaryl), ester, amido, nitro , cyano, or halogen atoms, its enantiomers and diastereoisomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
3. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque, ses enantiomeres et diastéréoisomeres ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.3. Association according to claim 1 wherein the derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism is 2-ethoxy-3- {4- [2- (6 - [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo- 1, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic acid, its enantiomers and diastereoisomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
4. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme4. Association according to claim 1 in which the antioxidant agent is coenzyme
5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E. 5. Association according to claim 1 wherein the antioxidant agent is vitamin E.
6. Association selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6- [(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque et le coenzyme Q 0.6. Association according to claim 1 which is 2-ethoxy-3- {4- [2- (6- [(hydroxyimino) (phenyl) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) ) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic and coenzyme Q 0 .
7. Association selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6- [(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque et la vitamine E.7. Association according to claim 1 which is 2-ethoxy-3- {4- [2- (6- [(hydroxyimino) (phenyl) methyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) ) -yl) ethoxy] phenyl} propanoic and vitamin E.
8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique en association avec un agent antioxydant selon l'une des revendications 1 à 7 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.8. Pharmaceutical compositions containing as active ingredient a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism in association with an antioxidant agent according to one of claims 1 to 7 alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.9. Pharmaceutical compositions according to claim 8 useful for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of obesity.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.10. Pharmaceutical compositions according to claim 8 useful for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30.
11. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.11. Use of a combination according to one of claims 1 to 7 for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity.
12. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.12. Use of a combination according to one of claims 1 to 7 for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity induced by a therapeutic treatment.
13. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL 13. Use of a combination according to one of claims 1 to 7 for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity induced by a treatment of type I or IL diabetes
14. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.14. Use of a combination according to one of claims 1 to 7 for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30.
15. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.15. Use of a combination according to one of claims 1 to 7 for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by therapeutic treatment.
16. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II. 16. Use of a combination according to one of claims 1 to 7 for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by treatment of type I or II diabetes.
EP05744511A 2004-03-31 2005-03-30 Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity Withdrawn EP1729767A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0403359A FR2868313B1 (en) 2004-03-31 2004-03-31 NOVEL ASSOCIATION BETWEEN A HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANTIOXIDANT AGENT AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PCT/FR2005/000755 WO2005099694A1 (en) 2004-03-31 2005-03-30 Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1729767A1 true EP1729767A1 (en) 2006-12-13

Family

ID=34945535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05744511A Withdrawn EP1729767A1 (en) 2004-03-31 2005-03-30 Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20070167502A1 (en)
EP (1) EP1729767A1 (en)
JP (1) JP2007530643A (en)
KR (1) KR100842567B1 (en)
CN (1) CN100536842C (en)
AR (1) AR048355A1 (en)
AU (1) AU2005232420B8 (en)
BR (1) BRPI0509389A (en)
CA (1) CA2563104A1 (en)
EA (1) EA012966B1 (en)
FR (1) FR2868313B1 (en)
GE (1) GEP20094637B (en)
HK (1) HK1099689A1 (en)
MA (1) MA28467B1 (en)
MY (1) MY142039A (en)
NO (1) NO20064858L (en)
UA (1) UA86801C2 (en)
WO (1) WO2005099694A1 (en)
ZA (1) ZA200607798B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2894965B1 (en) * 2005-12-20 2008-01-25 Servier Lab NOVEL HETEROCYCLIC OXIMIC DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
FR2898125B1 (en) * 2006-03-06 2008-06-13 Servier Lab NOVEL CYCLOALKYL HETEROCYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015595A1 (en) * 1993-01-06 1994-07-21 Jemo-Pharm A/S Medium comprising a pharmacological/biological active substance
DE10044805A1 (en) * 2000-09-11 2002-04-04 Martin Klingenberg Regulation of the function of uncoupling proteins, e.g. in treatment of obesity, diabetes and neurodegenerative diseases, comprises use of coenzyme Q or analogues as a cofactor
WO2004032968A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Les Laboratoires Servier Association between a heterocyclic compound stimulating lipid and carbohydrate metabolisms and an antioxidant agent for treating obesity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1024804A4 (en) * 1997-05-01 2001-03-21 Bristol Myers Squibb Co Mtp inhibitors and fat soluble vitamin therapeutic combinations to lower serum lipid levels
US6020383A (en) * 1999-01-11 2000-02-01 Eastman Chemicals Company Method for reducing blood cholesterol and/or blood triglycerides
FR2804431A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-03 Adir NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
KR100862129B1 (en) * 2000-10-26 2008-10-09 풔니어 래버러토리 아일랜드 리미티드 Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction
JP2003116487A (en) * 2001-10-15 2003-04-22 Beverly Corporation:Kk Food for slimming

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015595A1 (en) * 1993-01-06 1994-07-21 Jemo-Pharm A/S Medium comprising a pharmacological/biological active substance
DE10044805A1 (en) * 2000-09-11 2002-04-04 Martin Klingenberg Regulation of the function of uncoupling proteins, e.g. in treatment of obesity, diabetes and neurodegenerative diseases, comprises use of coenzyme Q or analogues as a cofactor
WO2004032968A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Les Laboratoires Servier Association between a heterocyclic compound stimulating lipid and carbohydrate metabolisms and an antioxidant agent for treating obesity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Monograph: Coenzyme Q10", ALTERNATIVE MEDICINE REVIEW, vol. 3, no. 1, 1998, pages 58 - 61 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1938024A (en) 2007-03-28
FR2868313A1 (en) 2005-10-07
KR20060133073A (en) 2006-12-22
AR048355A1 (en) 2006-04-19
CN100536842C (en) 2009-09-09
MA28467B1 (en) 2007-03-01
US20070167502A1 (en) 2007-07-19
EA012966B1 (en) 2010-02-26
BRPI0509389A (en) 2007-09-18
HK1099689A1 (en) 2008-10-24
AU2005232420B8 (en) 2009-06-11
EA200601632A1 (en) 2007-04-27
AU2005232420B2 (en) 2009-02-19
WO2005099694A8 (en) 2006-11-09
GEP20094637B (en) 2009-03-10
WO2005099694A1 (en) 2005-10-27
ZA200607798B (en) 2008-05-28
NO20064858L (en) 2006-10-25
FR2868313B1 (en) 2008-08-15
JP2007530643A (en) 2007-11-01
AU2005232420A1 (en) 2005-10-27
MY142039A (en) 2010-08-30
KR100842567B1 (en) 2008-07-01
CA2563104A1 (en) 2005-10-27
UA86801C2 (en) 2009-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2914188A1 (en) Pharmaceutical composition, useful as medicine, preferably as drugs in the treatment of degenerative diseases, comprises oxime based chloestenone compounds or their esters or derivatives, and oil or its mixture
WO2008006969A2 (en) Novel tetracyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions which contain them
JP2007529545A (en) Down syndrome treatment
EP0437128A2 (en) Use of derivatives of fluoroquinolone in the treatment of pneumocystis carinii pneumonia
EP1729767A1 (en) Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity
WO2018055136A1 (en) Use of harringtonines in the treatment of breast cancer, in particular triple-negative breast cancer
EP1815858A2 (en) Association between a peroxisome proliferator-activated receptor ligand and an antioxidant agent and the pharmaceutical compositions that contain them
EP1169005A2 (en) Association of no-synthase inhibitor(s) and metabolic antioxidant(s)
WO2004032968A1 (en) Association between a heterocyclic compound stimulating lipid and carbohydrate metabolisms and an antioxidant agent for treating obesity
CA2614121C (en) Thiazole derivatives for the treatment of dyskinesias caused by a chemical treatment
CN113613653A (en) Method of treating borderline personality disorder
EP0707477A1 (en) Use of efaxoran and its derivatives for the production of drugs for treating neurodegenerative diseases
CN117088862A (en) Thiochromone derivative and application thereof
MXPA06011147A (en) Combination of a heterocyclic compound and an antioxidant and use thereof for treating obesity
CN1668575A (en) Tgents and methods for the treatment of disorders associated with oxidative stress
AU2020368463A1 (en) Compositions comprising quinone and/or quinol and methods of preparations and use thereof
EP0412877A1 (en) Oral galenic form to improve bioavailability
EP0223701B1 (en) Use of ergoline derivatives in the preparation of a neural protective medicament
FR2585573A1 (en) MEDICINE TO PREVENT ALCOHOL ABUSE
FR2845003A1 (en) USE OF THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ALDOSE REDUCTASE
LU85536A1 (en) CRYSTALLINE BENZOTHIAZINE DIOXIDE SALTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2845383A1 (en) New 2-thiohydantoin derivatives useful for the treatment of diabetes, hyperglycemic disorders, obesity, cerebral ischemia, and cerebral vascular accidents

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20060911

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR LV MK YU

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61K 31/428 20060101ALI20061117BHEP

Ipc: A61K 31/15 20060101AFI20061117BHEP

17Q First examination report despatched

Effective date: 20080910

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R079

Free format text: PREVIOUS MAIN CLASS: A61K0031428000

Ipc: A61K0045060000

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61P 3/10 20060101ALI20110509BHEP

Ipc: A61P 3/04 20060101ALI20110509BHEP

Ipc: A61K 45/06 20060101AFI20110509BHEP

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20111005