EP1658051A1 - Mikropartikel, enthaltend den cgrp-antagonisten 1- ¬n2-¬3,5-dibrom-n-¬¬4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl ) -1- piperidinyl| carbonyl| -d-tyrosy¨| -l-lysyl| -4-(4-pyridinyl)-piperazin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als inhalationspulver - Google Patents

Mikropartikel, enthaltend den cgrp-antagonisten 1- ¬n2-¬3,5-dibrom-n-¬¬4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl ) -1- piperidinyl| carbonyl| -d-tyrosy¨| -l-lysyl| -4-(4-pyridinyl)-piperazin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als inhalationspulver

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Publication number
EP1658051A1
EP1658051A1 EP04764017A EP04764017A EP1658051A1 EP 1658051 A1 EP1658051 A1 EP 1658051A1 EP 04764017 A EP04764017 A EP 04764017A EP 04764017 A EP04764017 A EP 04764017A EP 1658051 A1 EP1658051 A1 EP 1658051A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
weight
spray
drying gas
tyrosyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04764017A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Trunk
Claudius Weiler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1658051A1 publication Critical patent/EP1658051A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Definitions

  • Microparticles containing the CGRP antagonist 1- [W 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1ry) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, process for their preparation and their use as inhalable powder
  • the invention relates to inhalation powder in the form of stable, spray-dried microparticles (embedding particles) for pulmonary or nasal inhalation, containing the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3 ) 5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3.4 -dihydro-2 (1rV) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a physiologically acceptable salt thereof and one or more adjuvants, processes for producing such microparticles and the use for producing a powder inhalant for the treatment of headaches, migraines and cluster headaches.
  • the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3 ) 5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3.4 -dihydro-2 (1rV) -
  • the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 rV) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl ] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) is known from international patent application PCT / EP / 9704862 (published as WO 98/11128) and has the following structure:
  • the active ingredient base (A) is a highly effective CGRP antagonist for the acute and prophylactic treatment of headaches, especially migraines and
  • Cluster headache its application by means of classic dosage forms is not possible by oral route because the substance has a low oral bioavailability.
  • an active ingredient To treat seizure-related migraine diseases, it is necessary for an active ingredient to be available systemically as quickly as possible. It should be noted that the application is straightforward for the patient and no other conditions that can influence the bioavailability (eg "food effect") lead to a restriction of the applicability for the patient. Active ingredients that should be available systemically If this route cannot be implemented or is desired due to special properties of the active substance or special requirements for the application, various other options for the systemic administration of substances have been known in the prior art the inhalative route is discussed, by means of which active ingredients can also be made available systemically in addition to topical applications.
  • the Pul lends itself to substances which, because of their decomposition behavior in solution, prove to be critical or are poorly soluble
  • the absolute amount of active ingredient that has to be administered in one application poses a particular challenge to the formulation.
  • physical stability e.g. aerodynamic particle size, dispersibility, physicochemical properties
  • inhalation powders which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), are applied to the lungs by means of powder inhalers.
  • powder inhalers Also known are other systems in which the amount of powder to be applied is predosed (e.g. blister), as well as multidose powder systems.
  • inhalative use can also be carried out by applying suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • the microparticles of a pure active ingredient are applied through the respiratory tract on the surface of the lungs, for example in the alveoli, by means of the inhalation process. These particles sediment on the surface and can can only be absorbed by active and passive transport processes in the body after the release process.
  • Solvent system is available as a carrier or in the form of a dry powder.
  • Powder inhalants e.g. in the form of capsules for inhalation
  • a critical factor in such multi-component systems is an even distribution of the drug in the powder mixture.
  • respirable particles inhalable fraction
  • mean particle size of these respirable particles is in the range of a few micrometers, typically between 0.1 and 10 ⁇ m, preferably below 6 ⁇ m.
  • Such particles are usually generated by micronization (air jet grinding). This often means that such particles can have a complex composition with regard to their crystal properties due to this mechanical step.
  • the geometric shape of the particles of the starting material also determines the morphological properties of the micronisate. For such a formulation route, it turns out to be important to use a thermodynamically stable or the most stable form of the active ingredient in such powder preparations. This is usually a crystalline form of the active substance.
  • Powder preparations consisting of co-spray-dried ⁇ -galactosidase with trehalose [J. Broadhead, SK Edmond Rouan, CT. Rhodes, Pharm Acta Helvetiae, 70 (1995), 125-131], which can be mixed, for example, with other physiologically acceptable auxiliaries; Powder preparations consisting of a spray micronisate which consists of co-spray drying at least two active ingredients and one or more physiologically acceptable auxiliaries [WO 01/13885]; Powder preparations which have been prepared from spray-dried rhDNase, optionally co-spray-dried with salts, and either directly or in the form of a mixture with a physiologically acceptable auxiliary, for example lactose, mannitol or sodium chloride, for inhalative applications [HK Chan, A.
  • a physiologically acceptable auxiliary for example lactose, mannitol or sodium chloride
  • the object of the present invention is to provide a novel, stable formulation for the active ingredient base 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a physiologically acceptable salt thereof using a carrier material.
  • the formulation should preferably be composed such that the bitterness of the active ingredient is masked.
  • the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1r7) -oxoquinazoline-3- yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a physiologically acceptable salt thereof for the treatment of acute pain conditions in migraine and a high one
  • the best way to achieve a plasma level is via the lungs as the receiving organ.
  • the active ingredient (A) or a physiologically acceptable salt thereof physically stable as a solid in a solid matrix of an auxiliary.
  • the active ingredient can be incorporated into the solid matrix using the formulation technique according to the invention in such a way that it is stabilized by selecting a physically and chemically stable auxiliary with regard to, for example, the oxidative sensitivity of the active ingredient.
  • such embedding offers the possibility of masking the bitterness of the active ingredient during application as an inhalative.
  • the particles according to the invention are characterized in that the physicochemical properties are primarily determined by the physicochemical properties of the embedding material.
  • the bitter taste of the active ingredient is minimized or masked when the inhalable powder according to the invention is used by inhalation in comparison to the inhalation of the pure active ingredient.
  • the invention also includes corresponding manufacturing processes for producing such particles.
  • powders can be used both directly as powder inhalants (multi-dose systems, pre-metered multi-dose systems and single-dose systems) and as components that are mixed with other (e.g. coarse-grained) excipients.
  • the active ingredient 1- [ ⁇ / 2 ⁇ [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 / - /) - oxoquinazolin-3-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a physiologically tolerable salt thereof can be changed morphologically by co-spray drying with various auxiliaries such that Such a powder can be filled directly into a primary packaging material without further production steps, especially without the need for mixing with a coarser carrier material (auxiliary), and can be dispensed (inhaled) from it using a powder inhalation device.
  • auxiliary coarser carrier material
  • the micronizates produced in this way are largely insensitive to moisture and therefore correction factors which, owing to the hygroscopicity of the pure active ingredient, do not have to be taken into account further when producing a medicament from such embedding particles.
  • the production process can be controlled in such a way that the particles are of a suitable particle size, usually between 0.1 and 10 ⁇ m, and these particles have surface properties such that they can be easily swirled or dispersed.
  • the particle morphology including the particle size can be controlled in a targeted manner through the choice of process parameters and manufacturing parameters.
  • a formulation based on this manufacturing process enables the active ingredient (A) or a physiologically tolerable salt thereof to be administered to the patient by inhalation in a therapeutically relevant dose.
  • Particles which are produced by the process according to the invention are characterized by high physical stability. They are particularly suitable if, when used as a powder inhalant, a high proportion of fines is applied, technically determined e.g. by means of cascade impactor measurement (Andersenkaskaden impactor, according to USP 254 or Pharm. Eur. Suppl. 2002). Typically, the proportion of particles smaller than 5 ⁇ m (aerodynamic) using this method is greater than 15%; in some cases even fine fractions of more than 50% are achieved.
  • the powder is distinguished by the fact that it can be filled directly using conventional filling methods, but a mixture with a physiologically acceptable auxiliary is not absolutely necessary, but can be mentioned as a further variant of the present invention.
  • Powders produced in this way are characterized by the physicochemical parameters particle size, for example measured by means of laser diffraction, and specific surface area, for example measured by means of multipoint BET measurement.
  • the particle size of powders produced in this way typically lies between 50% and 100% and for the parameter X 50 in the range from 1 ⁇ m to 10 ⁇ m, preferably from 1 ⁇ m to 6 ⁇ m.
  • Particles produced by the above method thereby typically have values for the specific surface area of between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g, ideally between 1 m 2 / g and 10m 2 / g.
  • particles that are produced according to the above method have a dependency on the chosen auxiliary Particle shapes which, depending on the test conditions, can be described between the extremes "spherical shape", “spherical shape with cavity, possibly with a hole”, “spherical shape with inward-shaped curvatures” and “collapsed hollow bodies”.
  • the surface is ⁇ - such particles largely nanostructured spherical plain or on the surface. If, for example, mannitol is used as an auxiliary, this substance spontaneously recrystallizes during the manufacturing process, so that the particle morphology also changes from spherical to rhombic shape.
  • a first object of the present invention is thus an inhalation powder for pulmonary or nasal inhalation, comprising as active ingredient the CGRP antagonist 1- [ ⁇ r - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1f7) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) or a physiologically acceptable salt thereof and one or more auxiliary substances in the form of spherically nanostructured microparticles, which are characterized in that
  • the particles have a specific surface area between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g, preferably between 1 m 2 / g and 10 m 2 / g,
  • the parameter X 50 is in the range from 1 ⁇ m to 10 ⁇ m, preferably from 1 ⁇ m to 6 ⁇ m.
  • the physiologically tolerable acid addition salts are preferably used, which are selected, for example, from the group consisting of 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4- dihydro-2 (1r) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine hydrochloride, sulfate, phosphate, Hydrobromide, carbonate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, nitrate, citrate, malate, tatrate, lactate, succinate, gluconate, acetate, formate, propionate, capronate, oxalate, Maleate, fumarate, almondate and hydroxysuccinate
  • suitable excipients for example, have carrier materials from the group consisting of physiologically inactive polysaccharides (such as maltodextrin, starch, cellulose, dextrans), polylactide / -glycolid (for example, Resomer ®), disaccharides (e.g., trehalose, lactose, maltose, sucrose), monosaccharides (for example fructose, glucose), polyalcohols (for example mannitol, sorbitol), amino acids (for example arginine hydrochloride), chitosan and mixtures of these carrier materials, the auxiliaries trehalose, lactose, polylactide / glycolide, sucrose, maltodextrin, mannitol and mixtures of these auxiliaries being preferred are.
  • physiologically inactive polysaccharides such as maltodextrin, starch, cellulose, dextrans
  • polylactide / -glycolid for example
  • auxiliaries which preferably influence the surface properties of the microparticles for example flow agents or lubricants.
  • examples include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohols, calcium behenate, calcium arachinate, hydrogenated vegetable oils (for example hydrogenated castor oil, hydrogenated cottonseed oil), fatty acid esters, sodium stearyl fumarate, sodium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate, phosphorus lipids, or mixtures of the above-mentioned lipids.
  • Combinations of one or more carrier materials with one or more auxiliary substances which influence the surface properties of the microparticles are also possible.
  • the process for producing the microparticles or inhalation powder according to the invention is characterized in that a solution of the active ingredient (A) or a physiologically tolerable salt thereof is suitably dissolved, sprayed and dried in a spray tower with one or more auxiliaries.
  • the particles / powder can be obtained using a suitable separation process (e.g. cyclone or particle fine filter).
  • the microparticles thus produced are characterized by special values with regard to particle size, specific surface and morphology. It has been found suitable to dissolve the active ingredient in water, an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture with one or more auxiliary substances. In addition to water, organic solvents with a boiling point between 40 ° C.
  • the total amount of solids in solution in conjunction with the spray drying process determines the formation of the solid particles with regard to their particle size and morphology (and thus indirectly their inhalability) and, on the other hand, the relative ratio of the active ingredient to the auxiliary that the active ingredient is independent of a local or long-range order of the active substance molecules homogeneously built into the auxiliary substance, so that the active substance is physically and chemically stabilized by this "framework" of the auxiliary substance.
  • microparticles can be produced that allow a high proportion of active substance.
  • mass ratios between Active ingredient and adjuvant possible from 1:10 to 100: 1. Ratios between 1: 3 to 20: 1 are preferred.
  • micronisates are also conceivable which prefer the adjuvant, for example in the form of a flavor component or an adjuvant influences the surface properties of the microparticle (eg superplasticizer), only in traces (relative active substance: auxiliary composition in a ratio of 50: 1 to 5000: 1, preferably 100: 1 to 1000: 1).
  • the solid concentration of the spray solution is used to make the process economical.
  • the active substance concentration to be set which are predetermined by the fact that the surface properties of the particles, including the particle size, can be optimized by a specific ratio between the droplet size and the solids concentration.
  • a concentration is usually between 1% by weight and 20% by weight, preferably between 2% by weight and 10% by weight, in a very preferred manner between 3% by weight and 8% by weight .-% to choose.
  • Droplet size to be chosen in the process by the parameters X 5 o, of microns in the range of 1 micron to 20, preferably from 1 micron to 8 microns and more preferably from 1 micron to 3 microns, is located, and the characteristic value Q (5.8) , which is between 30% and 100% and preferably between 60% and 100%, is characterized.
  • the inlet temperature of the drying gas should be selected so that in combination with the parameter volume flow "drying gas" and spray rate, the drying process is so gentle that particles with suitable surface properties are created. Particles according to the invention can be obtained by means of this method using the following parameters:
  • Inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. to 250 ° C. and particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C.,
  • a volume flow of the drying gas from 15 Nm 3 / h to 1500 Nm 3 / h, preferably from 15 Nm 3 / h to 150 Nm 3 / h.
  • a second subject of the present invention is thus a process for the production of microparticles in the form of embedding particles containing the active ingredient the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3, 4-dihydro-2 (1r ⁇ ) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a physiologically acceptable salt thereof and one or more adjuvants comprising the steps
  • an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C and particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C and
  • a method comprising the steps is preferably used according to the invention.
  • the parameter X 50 is achieved in the range from 1 to 20 ⁇ m, preferably from 1 ⁇ m to 8 ⁇ m, particularly preferably from 1 ⁇ m to 3 ⁇ m,
  • an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. to 250 ° C. and particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C.,
  • Suitable excipients which can be used in the above-mentioned process are, for example, the carrier materials or those auxiliaries which influence the surface properties of the microparticles, which are already listed under the first subject of the invention.
  • a third object of the present invention is the use of the embedding particles, that is to say microparticles consisting of the active ingredient and one or more auxiliaries, obtainable according to the process described above, for producing a powder inhalant.
  • Measurement method To determine the drop size, the spray cone (spray) of the nozzle is analyzed directly in the laser measuring zone with regard to the drop size distribution.
  • the median value X 5 o means the drop size below which 50% of the drop amount lies.
  • the Q ⁇ 5 . 8 ) - Value describes the percentage of drops that have a size below 5.8 ⁇ m. H 2 O is used as the solution.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS) .Fa.
  • Sympatec software WINDOX version 4 dispersing unit: RODOS / dispersing pressure: 3 bar focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 175 ⁇ m] evaluation mode: Mie (V 4)
  • Measurement method To determine the particle size, the powder is fed to a laser diffraction spectrometer using a dispersing unit.
  • the median value X 50 means the particle size below which 50% of the particle quantity lies.
  • the Q (5.8) value describes the percentage of particles that are smaller than 5.8 ⁇ m.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS), Fa.
  • Sympatec software WINDOX version 4 dispersing unit: RODOS / dispersing pressure: 3 bar focal length: 50 mm [measuring range: 0.9 175 ⁇ m] Evaluation mode: HRLD (V 4)
  • Example 1 Spray parameters, suitable for co-spray drying with lactose from an ethanolic active ingredient solution (modified BÜCHI spray tower):
  • Example 2 Spray parameters, suitable for co-spray drying with mannitol from an ethanolic active ingredient solution (modified BÜCHI spray tower):
  • Example 3 Spray parameters, suitable for co-spray drying with trehalose from an aqueous active ingredient solution (modified BÜCHI spray tower):

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Abstract

Die Erfindung betrifft Inhalationspulver in Form von stabilen, sprühgetrockneten Mikropartikeln (Einbettungspartikeln) zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1 [N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridin yl)-piperazin (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe, Verfahren zur Herstellung derartiger Mikropartikel sowie die Verwendung zur Herstellung eines Pulverinhalativums zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.

Description

Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[W2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4- dihydro-2(1ry)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalationspulver
Die Erfindung betrifft Inhalationspulver in Form von stabilen, sprühgetrockneten Mikropartikeln (Einbettungspartikeln) zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3)5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1rV)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe, Verfahren zur Herstellung derartiger Mikropartikel sowie die Verwendung zur Herstellung eines Pulverinhalativums zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.
Hintergrund der Erfindung
Der CGRP-Antagonist 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 rV)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP/9704862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:
Stand der Technik
Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und
Cluster Headache dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist.
Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen. Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.
Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmiger Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.
Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.
Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden
Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers.
Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf
Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt.
Einkritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.
Ein weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten aerodynamischen Größe in das Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer, typischerweise zwischen 0.1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von 6 μm. Solche Partikel werden üblicherweise durch Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt. Daraus ergibt sich oftmals, dass solche Partikel durch diesen mechanischen Schritt hinsichtlich ihrer Kristalleigenschaften komplex zusammengesetzt sein können. Ebenso bedingt die geometrische Form der Partikel des Ausgangsmaterials die morphologischen Eigenschaften des Mikronisats. Für einen solchen Formulierungsweg stellt sich dabei als wichtig heraus, eine thermodynamisch stabile bzw. die stabilste Form des Wirkstoffes in solchen Pulverzubereitungen zu verwenden. Dies ist üblicherweise eine kristalline Form des Wirkstoffes.
Literaturbekannt ist, dass mittels Sprühtrocknung Partikel im Submikronbereich hergestellt werden können. Üblicherweise werden aus solchen Sprühtrocknungspartikel in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren (DE-A-179 22 07) technisch handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11 , No. 8 (1994), 1101-1109]. Die Sprühtrocknung von reinen Wirkstoffen für inhalative Zwecke (Pulverinhalation) ist im Stand der Technik ebenfalls beschrieben [z.B.: EP 0 072 046 A1 ; WO 2000 000176 A1 ; US 6019968; A. Chawla, K.M.G. Taylor, J.M. Newton, M.C.R. Johnson, Int. J. Pharm, 108 (3), (1994), 233-240].
Neben diesen Beispielen gibt es weitere, vor allem von pharmazeutischen Unternehmen vorgestellte Herstelltechniken auf Basis von Sprühtrocknungsverfahren, die spezielle Formulierungen für Pulverinhalativa beschreiben. Als Beispiele dafür können genannt werden:
Pulverzubereitungen, bestehend aus Co-sprühgetrockneter ß-Galaktosidase mit Trehalose [J. Broadhead, S.K. Edmond Rouan, CT. Rhodes, Pharm Acta Helvetiae, 70 (1995), 125-131], welche beispielsweise mit weiteren physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen gemischt werden können; Pulverzubereitungen bestehend aus einem Sprühmikronisat, welches durch Co-Sprühtrocknung von mindestens zwei Wirkstoffen und einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen besteht [WO 01/13885]; Pulverzubereitungen, die aus sprühgetrockneter rhDNase, gegebenenfalls Co-sprühgetrocknet mit Salzen, und entweder direkt oder in Form einer Mischung mit einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff z.B. Laktose, Mannit oder Natriumchlorid für inhalative Applikationen bereitgestellt wurden [H.K. Chan, A. Clark, I Gonda, M. Mumenthaler, C. Hsu, Pharm Research, 14 (1997), 431-437]; sprühgetrocknete IGF1 Zubereitungen zur inhalativen Applikation [WO 9955362]; Co-sprühmikronisate aus Wirkstoffen und physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen [WO 9952506] zur inhalativen Applikation; Pulverzubereitungen beinhaltend Co-Sprühmikronisate aus SLPI Protein in physiologisch unbedenklichen Trägermaterialien [WO 9917800]; Co- sprühgetrocknetes Interferon mit einem Trägermaterial [WO 9531479]; Co- Sprühmikronisate aus einem Wirkstoff und Cellulose-Derivaten [WO 9325198]; Co- Sprühmikronisate, bestehend aus RhDNase und einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff, z.B. Laktose, wobei durch eine anschließende Rekristallisation der primär amorphe Hilfsstoff in kristallines α-Laktose Monohydrat übergeführt wird [H.-K. Chan, I. Gonda, J. Pharm. Sei., 87 (5), (1998) 647-654]. Daneben werden im Stand der Technik noch spezielle Lösungen zur Formulierung von Wirkstoffen zur verzögerten Freigabe desselben diskutiert, wobei diese Wirkstoffe auf Basis der Sprühtrocknungstechnik in Hilfsstoffmatrices eingebaut werden.
Neben den vorstehend angegebenen Lösungsfindungen zur Formulierung von Wirkstoffen in Pulverinhalativa auf Basis der Sprühtrocknungstechnik ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoffzustandes eines Arzneimittels beziehungsweise des verwendeten Wirkstoffs, welche dessen physikalische und chemische Stabilität sowie dessen technische Eigenschaften verbessert, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt. Unterschiedliche physikalische / physikochemische Eigenschaften können gegebenenfalls auch verbesserte pharmakologische / pharmakokinetische Eigenschaften des Arzneimittels bewirken.
Problemstellung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuartigen, stabilen Formulierung für die Wirkstoffbase 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon unter Verwendung eines Trägermaterials.
Dabei sollte die Formulierung vorzugsweise derart zusammengesetzt sein, dass die Bitterkeit des Wirkstoffs maskiert wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie bereits voranstehend erwähnt lässt sich ein schneller Wirkungseintritt des CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1r7)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von akuten Schmerz- zuständen bei Migräne sowie ein hoher Plasmaspiegel innerhalb kürzester Zeit neben der intravenösen Gabe am besten über die Lunge als Aufnahmeorgan realisieren.
Bei der Herstellung eines Inhalationspulvers zur pulmonalen (oder nasalen) Inhalation wird der Wirkstoff (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon physikalisch stabil als Feststoff in eine Feststoffmatrix eines Hilfsstoffes eingebaut. Durch entsprechende Auswahl von Hilfsstoffen, die kompatibel zum Wirkstoff sind, kann mit der erfindungsgemäßen Formulierungstechnik der Wirkstoff derartig in die Feststoffmatrix eingearbeitet werden, dass dieser durch Auswahl eines physikalisch und chemisch stabilen Hilfsstoffes hinsichtlich beispielsweise der oxidativen Empfindlichkeit des Wirkstoffes stabilisiert wird. Darüber hinaus bietet eine solche Einbettung die Möglichkeit, die Bitterkeit des Wirkstoffes während der Applikation als Inhalativum zu maskieren.
Die erfindungsgemäßen Partikel zeichnen sich dadurch aus, daß die physikalischchemischen Eigenschaften primär durch die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Einbettungsmaterials vorgegeben werden. Im besonderen zeigt sich hier als vorteilhaft, daß der bittere Geschmack des Wirkstoffes bei einer inhalativen Anwendung des erfindungsgemäßen Inhalationspulvers im Vergleich zur .Inhalation des reinen Wirkstoffes minimiert beziehungsweise maskiert wird.
Ebenso umfasst die Erfindung entsprechende Herstellverfahren zur Erzeugung solcher Partikel. Solche Pulver lassen sich sowohl direkt als Pulverinhalativa (Mehrdosis-Systeme, pre-metered Mehrdosissysteme und Eindosis-Systeme) als auch als Komponente, die mit weiteren (z.B. grobkörnigem) Hilfsstoff abgemischt werden, verwenden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass der Wirkstoff 1-[Λ/2 ^[3,5-Dibrom-Λ/-[[4- (3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon durch ein Co- Sprühtrocknung mit verschiedenen Hilfsstoffen morphologisch so verändert werden kann, dass ein solches Pulver ohne weitere Herstellschritte, vor allem ohne der Notwendigkeit des Mischens mit einem gröberen Trägermaterial (Hilfsstoff), direkt in ein Primärpackmittel abgefüllt werden kann und aus diesem heraus mittels eines Pulverinhalationsdevices ausgebracht (inhaliert) werden kann. Dabei zeigt sich, dass die so hergestellten Mikronisate gegenüber Feuchtigkeit weitgehend unempfindlich sind und somit Korrekturfaktoren, die aufgrund der Hygroskopizität des reinen Wirkstoffes, bei der Herstellung eines Arzneimittels aus solchen Einbettungspartikeln nicht weiter berücksichtigt werden müssen. Zur Erzeugung solcher Partikel kann das Herstellverfahren so gesteuert werden, dass die Partikel in geeigneter Korngröße vorliegen, üblicherweise zwischen 0.1 und 10 μm und diese Partikel solche Oberflächeneigenschaften besitzen, dass diese leicht verwirbelbar bzw. dispergierbar sind.
Es wurde gefunden, dass die Partikelmorphologie einschließlich der Partikelgröße maßgeblich durch die Wahl der Prozessparameter und Herstellparameter gezielt gesteuert werden kann.
Insgesamt ermöglicht eine Formulierung auf Basis dieses Herstellverfahrens, den Wirkstoff (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon dem Patienten auf inhalativem Weg in therapeutisch relevanter Dosis zu verabreichen.
Partikel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind durch eine hohe physikalische Stabilität gekennzeichnet. Im besonderen sind sie geeignet, wenn bei ihrer Anwendung als Pulverinhalativum einen hoher Feinanteil bei der Ausbringung, technisch bestimmt z.B. mittels Kaskadenimpaktormessung (Andersenkaskaden-Impaktor, nach USP 254 bzw. Pharm. Eur. Suppl. 2002), entsteht. Typischerweise ist der Anteil der Partikel nach dieser Methode, die kleiner 5 μm (aerodynamisch) sind, größer als 15%; es werden dabei zum Teil sogar Feinanteile von mehr als 50% erreicht. Neben diesem Key-Parameter für Inhalativa zeichnet sich das Pulver dadurch aus, dass es sich durch gängige Abfüllverfahren, direkt abfüllen lässt, eine Mischung mit einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff ist nicht zwingend notwendig kann jedoch als weitere Variante der vorliegenden Erfindung genannt werden.
Gekennzeichnet sind so hergestellte Pulver durch die physikochemischen Parameter Partikelgröße, z.B. gemessen mittels Laserbeugung, sowie Spezifische Oberfläche, z.B. gemessen mittels Mehrpunkt-B.E.T. Messung. Für den Kennwert Q(5β) Hegt die Partikelgröße so hergestellter Pulver typischerweise zwischen 50% und 100% sowie für den Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 10 μm, bevorzugt von 1 μm bis 6 μm. Partikel, die nach obigen Verfahren hergestellt sind, weisen dabei typischerweise Werte für die Spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 20 m2/g, idealerweise zwischen 1 m2/g und 10m2/g, auf. Geometrisch weisen Partikel, die nach obigen Verfahren hergestellt werden, in Abhängigkeit des gewählten Hilfsstoffes Partikelformen auf, die je nach Versuchsbedingung zwischen den Extrema "Kugelform", "Kugelform mit Hohlraum, evtl. mit Loch", "Kugelform mit nach innengeformten Wölbungen", sowie "zusammengefallene Hohlkörper" beschrieben werden können. Rasterelektronenmikroskopisch ist die Oberfläche ■- solcher Partikel weitestgehend glatt bzw. an der Oberfläche sphärisch nanostrukturiert. Bei der Verwendung von beispielsweise Mannitol als Hilfsstoff findet während des Herstellprozesses spontan eine Rekristallisierung dieser Substanz statt, so dass dabei sich auch die Partikelmorphologie von sphärisch zu rhombische Form sich ändert.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, umfassen als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[Λr -[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1f7)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo- nyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder ein physiologisch verträgli- ches Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe in Form von sphärisch nanostrukturierten Mikropartikeln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass
(a) die Partikel eine Spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 20 m2/g, bevorzugt zwischen 1 m2/g und 10 m2/g, aufweisen,
(b) der Kennwert Q(5.β) zwischen 50% und 100% liegt und
(c) der Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 10 μm, bevorzugt von 1 μm bis 6 μm, liegt.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden neben der Wirkstoffbase (A) die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet, welche beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1r )- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin- Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p- Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat, wobei das 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazo- lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydro- chlorid, das -Sulfat und das -Hydrobromid besonders bevorzugt und das 1-[Λ/2-[3,5- Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyI]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid ganz besonders bevorzugt sind.
Als erfindungsgemäß geeignete Hilfsstoffe haben sich beispielsweise Trägermaterialien aus der Gruppe bestehend aus physiologisch inaktiven Polysacchariden (beispielsweise Maltodextrin, Stärke, Cellulose, Dextrane), Polylactid/-glycolid (beispielsweise Resomer®), Disacchariden (beispielsweise Trehalose, Laktose, Maltose, Saccharose), Monosacchariden (beispielsweise Fructose, Glucose), Polyalkoholen (beispielsweise Mannitol, Sorbitol), Aminosäuren (beispielsweise Argininhydrochlorid), Chitosan und Mischungen dieser Trägermaterialien herausgestellt, wobei die Hilfsstoffe Trehalose, Laktose, Polylactid/-glycolid, Saccharose, Maltodextrin, Mannitol und Mischungen dieser Hilfsstoffe bevorzugt sind.
Weiterhin können auch Hilfsstoffe verwendet werden, welche bevorzugt die Oberflächeneigenschaften der Mikropartikel beeinflussen (beispielsweise Fließ- oder Gleitmittel). Als Beispiele hierfür seien Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylakohole, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierte Pflanzenöle (beispielsweise hydriertes Ricinusöl, hydriertes Baumwollsamenöl), Fettsäureester, Natriumstearylfumarat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat, Phosphor- lipide oder Mischungen der voranstehend genannten Hilfsstoffe genannt. Ebenso sind Kombinationen aus einem oder mehreren Trägermaterialien mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, welche die Oberflächeneigenschaften der Mikropartikel beeinflussen, möglich.
Das Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel bzw. Inhalationspulver daraus ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung des Wirkstoffes (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in geeigneter Weise gelöst, versprüht und in einem Sprühturm getrocknet wird. Durch ein geeignetes Abscheideverfahren (z.B. Zyklon oder Partikelfeinfilter) können dabei die Partikel / das Pulver gewonnen werden. Die so hergestellten Mikropartikel zeichnen sich dabei durch spezielle Werte hinsichtlich Partikelgröße, Spezifischer Oberfläche und Morphologie aus. Als geeignet hat sich herausgestellt, den Wirkstoff mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in Wasser, einem organischen Lösemittel oder einem organisch- wässrigen Lösemittelgemisch zu lösen. Als Lösungsmittel werden dabei erfindungsgemäß neben Wasser organische Lösemittel mit einem Siedepunkt zwischen 40°C und 130°C, bevorzugt Alkohole, verwendet. Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Ethanol, Methanol, Propanol, Dichlormethan, Wasser oder eine Mischung aus diesen Lösemitteln verwendet. Dabei bedingt einerseits die Gesamtfeststoffmenge in Lösung im Zusammenspiel mit dem Sprühtrocknungsverfahren die Bildung der Feststoffpartikel in Hinblick auf deren Partikelgröße und Morphologie (und damit indirekt deren Inhalierbarkeit) und andererseits das relative Verhältnis des Wirkstoffes zum Hilfsstoff, dass sich der Wirkstoff unabhängig einer Nah- oder Fernordnung der Wirkstoffmoleküle homogen in dem Hilfsstoff einbaut, dass der Wirkstoff durch diese „Gerüstbildung" des Hilfsstoffes physikalisch und chemisch stabilisiert wird. Überraschenderweise zeigt sich, dass hierbei physikalisch stabile Mikropartikel hergestellt werden können, die einen hohen Anteil an Wirkstoff erlauben. Es sind hierbei Massenverhältnisse zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff von 1 :10 bis 100:1 möglich. Bevorzugt werden Verhältnisse zwischen 1 :3 bis 20:1. Ebenso sind jedoch auch Mikronisate denkbar, die den Hilfsstoff z.B. in Form einer Geschmackskomponente oder eines Hilfsstoffs, der bevorzugt die Oberflächeneigenschaften des Mikropartikels beeinflusst (z.B. Fließmittel), nur in Spuren (relative Zusammensetzungen Wirkstoff : Hilfsstoff im Verhältnis von 50:1 bis 5000:1 , bevorzugt 100:1 bis 1000:1) enthalten.
Die Feststoff-Konzentration der Sprühlösung dienen dazu, den Prozess wirtschaftlich zu gestalten. Dabei sind jedoch der einzustellenden Wirkstoffkonzentration Grenzen gesetzt, die dadurch vorgegeben werden, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel inklusive der Partikelgröße durch ein bestimmtes Verhältnis zwischen Tropfengröße und Feststoffkonzentration optimiert werden können. Üblicherweise ist eine Konzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%, in bevorzugter Art und Weise zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, in sehr bevorzugter Art und Weise zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-% zu wählen. Die Tropfengröße, die beim Prozess gewählt werden soll, kann durch den Parameter X5o, der im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm und besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, liegt, und den Kennwert Q(5.8), der zwischen 30% und 100% und bevorzugt zwischen 60% und 100 % liegt, charakterisiert werden.
Technisch umgesetzt wird dies, in dem eine entsprechende kommerzielle Düse, z. B. Zweistoffdüse, die in Abhängigkeit des angesetzten Zerstäubungsdruckes und des daraus resultierenden Massestroms des Zerstäubungsgases sowie der Spray-Rate (Volumenstrom "Sprühlösung") diese Charakteristika aufweist, eingesetzt wird. Neben den besonderen Bedingungen, die im eigentlichen Sprühprozess eingehalten werden müssen, um geeignete Tröpfchen für den Trocknungsprozess zu generieren, zeigt sich, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel auch durch die Wahl der Trocknungsparameter positiv / gezielt beeinflusst werden können. Die entscheidenden Kenngrößen, die in den Trocknungsschritt einfließen, sind Eingangs- und Ausgangstemperatur des Trocknungsgases, sowie dessen Volumenstrom in Abhängigkeit der Sprühtrocknergeometrie. Die Ausgangstemperatur muss für den Prozess so angepasst werden, dass das Pulver einen ausreichend geringen Restlösemittelgehalt aufweist und somit eine ausreichende chemische und physikalische Stabilität erreicht wird. Diese ist idealerweise gegeben, wenn die Ausgangs-Temperatur im Bereich der Siedetemperatur bzw. gering darüber gehalten wird. Dagegen ist die Einlasstemperatur des Trocknungsgases so zu wählen, dass in Kombination mit dem Parameter Volumenstrom "Trocknungsgas" sowie Spray-Rate das Trocknen so schonend abläuft, dass Partikel mit geeigneten Oberflächeneigenschaften entstehen. Erfindungsgemäße Partikel sind zu erhalten mittels dieses Verfahrens unter Anwendung folgender Parameter:
• Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C,
• einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
• einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h.
Der Sprühprozess wird zusätzlich mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h, durchgeführt. Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln, enthaltend den Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1rτ)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe, umfassend die Schritte
(a) Lösen des Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.- %, bevorzugt zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-%,
(b) Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe im Verhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff von 1 : 10 bis 100: 1 , bevorzugt von 1 :3 bis 20: 1 ,
(c) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit (i) dem Kennwert Q(5.β) zwischen 50% und 100% und
(ii) dem Parameter X5o im Bereich von 1 bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, erzielt wird und
(d) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C und
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (e) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Erfindungsgemäß bevorzugt angewendet wird ein Verfahren, umfassend die Schritte
(a) Lösen des Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.- %, bevorzugt zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-%,
(b) Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe im Verhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff von 1 :10 bis 100:1 , bevorzugt von 1 :3 bis 20:1 ,
(c) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit
(i) dem Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100% und
(ii) dem Parameter X50 im Bereich von 1 bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, erzielt wird,
(d) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt voon 130°C bis 200°C,
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C, (iii) einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h und
(iv) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h, und
(e) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Als geeignete Hilfsstoffe, die im voranstehend genannten Verfahren eingesetzt werden können, eignen sich beispielsweise die Trägermaterialien oder diejenigen Hilfsstoffe, welche die Oberflächeneigenschaften der Mikropartikel beeinflussen, welche bereits unter dem ersten Gegenstand der Erfindung aufgeführt sind.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Einbettungspartikel, das heißt Mikropartikel bestehend aus dem Wirkstoff und einem oder mehreren Hilfsstoffen, erhältlich gemäß dem voranstehend beschriebenen Verfahren, zur Herstellung eines Pulverinhalativums.
Experimenteller Teil
(1) Meßverfahren
a) Bestimmung der Tropfenqröße mittels Laserbeugung
Meßmethode: Zur Bestimmung der Tropfengröße wird der Sprühkegel (Spray) der Düse direkt in der Laser-Meßzone bezüglich der Tropfengrößenverteilung analysiert. Unter dem Medianwert X5o versteht man die Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Tropfenmenge liegt. Der Q<5.8) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Tropfen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen. Es wird H2O als Lösung verwendet. Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS).Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 4 Dispergiereinheit: RODOS / Dispergierdruck: 3 bar Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Auswertemodus: Mie (V 4)
b) Bestimmung der Partikelgröße mittels Laserbeugung
Meßmethode: Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q(5.8) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen. Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS),Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 4 Dispergiereinheit: RODOS / Dispergierdruck: 3 bar Brennweite: 50 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Auswertemodus: HRLD (V 4)
(2) Beispiele
Beispiel 1 : Sprühparameter, geeignet für eine Co-Sprühtrocknung mit Lactose aus ethanolischer Wirkstofflösung (modifizierter BÜCHI-Sprühturm):
Beispiel 2: Sprühparameter, geeignet für eine Co-Sprühtrocknung mit Mannitol aus ethanolischer Wirkstofflösung (modifizierter BÜCHI-Sprühturm):
Beispiel 3: Sprühparameter, geeignet für eine Co-Sprühtrocknung mit Trehalose aus wässriger Wirkstofflösung (modifizierter BÜCHI-Sprühturm):

Claims

Patentansprüche
1. Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen inhalativen Anwendung, umfassend als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[/V2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrerer Hilfsstoff in Form von sphärisch nanostrukturierten Mikropartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) die Partikel eine Spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 20 m2/g, bevorzugt zwischen 1 m2/g und 10 m2/g, aufweisen,
(b) der Kennwert Q(5.β) zwischen 50% und 100% liegt und
(c) der Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 10 μm, bevorzugt von 1 μm bis 6 μm, liegt.
2. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2- [3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobro- mid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat.
3. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2-
[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat und -Hydrobromid.
4. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz das 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 - )- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin- Hydrochlorid ist.
5. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus inaktiven
Polysacchariden, Polylactid/-glycolid, Disacchariden, Monosacchariden, Polyalkoho- len, Aminosäuren, Chitosan und Mischungen dieser Hilfsstoffe, wobei das Massenverhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff 1 :10 bis 100:1 , bevorzugt 1 :3 bis 20:1 , beträgt.
6. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Maltodextrin, Stärke, Cellulose, Dextranen, Resomer®, Trehalose, Laktose, Maltose, Saccharose, Fructose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Argininhydrochlorid, Chitosan und Mischungen dieser Hilfsstoffe, wobei das Massenverhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff 1:10 bis 100:1 , bevorzugt 1 :3 bis 20:1 , beträgt.
7. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trehalose, Laktose, Polylactidλ-glycolid, Saccharose, Maltodextrin, Dextranen und Mannitol, wobei das Massenverhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff 1 :10 bis 100:1 , bevorzugt 1 :3 bis 20:1 , beträgt.
8. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylakohole, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydriertem Ricinusöl, hydriertem Baumwollsamenöl, Fettsäureestem, Natriumstearyl- fumarat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat, Phosphorlipiden und Mischungen dieser Hilfsstoffe, wobei das Massenverhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff 50:1 bis 5000:1 , bevorzugt 100:1 bis 1000:1 , beträgt.
9. Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln, enthaltend als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4- (3,4-dihydro-2(1 -/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe, umfassend die Schritte
(a) Lösen des Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.- %, bevorzugt zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-%,
(b) Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe im Verhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff von 1 :10 bis 100:1 , bevorzugt von 1 :3 bis 20: 1 ,
(c) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit
(i) dem Kennwert zwischen 50% und 100% und
(ii) dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, erzielt wird,
(d) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C und
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(e) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, umfassend die Schritte
(a) Lösen des Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.- %, bevorzugt zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-%,
(b) Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe im Verhältnis Wirkstoff : Hilfsstoff von 1 : 10 bis 100: 1 , bevorzugt von 1 :3 bis 20:1 ,
(c) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit (i) dem Kennwert Q<5 β) zwischen 50% und 100% und
(ii) dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, erzielt wird,
(d) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (ii) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C,
(iii) einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h und
(iv) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h, und
(e) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, das als Lösungsmittel Wasser oder Alkohol-Wasser Gemische, bevorzugt Ethanol-Wasser Gemische oder Wasser-Dichlormethan Gemische verwendet werden.
12. Verwendung der Einbettungspartikel, erhältlich gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, zur Herstellung eines Pulverinhalativums.
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