EP1592450A2 - Utilisation d un liquide volatil a pression atmospherique et a temperature ambiante pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et/ou biologiques. - Google Patents

Utilisation d un liquide volatil a pression atmospherique et a temperature ambiante pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et/ou biologiques.

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EP1592450A2
EP1592450A2 EP04710907A EP04710907A EP1592450A2 EP 1592450 A2 EP1592450 A2 EP 1592450A2 EP 04710907 A EP04710907 A EP 04710907A EP 04710907 A EP04710907 A EP 04710907A EP 1592450 A2 EP1592450 A2 EP 1592450A2
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EP
European Patent Office
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carrier liquid
pharmaceutical composition
liquid
pharmaceutical
mbar
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04710907A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Louis Assie
Jean-Pascal Zambaux
Jean-Jacques Huart
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Delviel Taiki
Original Assignee
D-Lab
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the invention relates to the use of a volatile liquid at atmospheric pressure and at room temperature for the manufacture of a pharmaceutical and / or biological composition. It also relates to the pharmaceutical composition comprising such a liquid.
  • compositions are formulated to be taken orally, and they consist of an ingredient, therapeutically active, solid, coated in solid excipients. However, these compositions have a slow therapeutic effect.
  • compositions are formulated to be injected into the patient's body, in which case the active ingredient is immediately released into the body.
  • injectable pharmaceutical compositions are not always tolerated by the patient either because the liquid vehicle in which they are dissolved is itself toxic, or, as for diabetics, that the injections are to be repeated very often, which doesn is not always compatible with the lifestyle of patients.
  • compositions for dermatological use which are formulated in the form of an ointment, gel or liquid to be applied to the skin.
  • excipients in which these compositions are formulated can be toxic or allergenic and cause harmful reactions.
  • compositions which can be administered by application to the mucous membranes, in particular to the nasal mucous membranes.
  • Such formulations contain the active ingredient in liquid form and a propellant to bring the active ingredient and its vehicle to the nasal mucosa.
  • the active ingredient is often brought into the airways and lungs of the patient and this type of composition is used only when such delivery in the airways and lungs is necessary.
  • compositions currently in existence are formulated in the form of a suppository for rectal administration or in the form of an ovum for vaginal administration.
  • the active ingredient passes through the mucosa, anal or vaginal respectively.
  • compositions sometimes poorly accepted by the patient have several drawbacks.
  • the excipient melts and causes unpleasant and messy discharge, and, on the other hand, they tend to leave the anal canal or the vagina. This phenomenon is accentuated in the case of suppositories, which induce a defecation reflex, especially in children. In this case, the drug is not administered.
  • compositions in particular comprising hormones or nicotine are currently used in the form of a patch to be applied to the skin for release through the skin barrier.
  • the formulation of the composition to be applied to the patch poses many problems due to the instability of the hormones in current formulations.
  • compositions of the care product indeed, some care products must be administered only on the burn site without spilling over into healthy areas, or to be treated in a different way. This is particularly the case for pharmaceutical compositions formulated as an ointment or liquid.
  • compositions for repairing living tissue consist of stem cells which are grown in an adequate culture medium.
  • the stem cells are harvested and immediately put in the culture medium for growth. It is not known at the present time to maintain these stem cells at an intermediate growth stage, without evolution until the desired final growth and to maintain them healthy at this intermediate growth stage.
  • an example is, in particular for an application for burn victims, the growth of human skin in situ: the stem cells are harvested and grown in situ in their culture medium until the culture medium is removed and , thus, the growth stopped. It could be advantageous to be able to grow these skin cells in vitro, and to block the growth of these cells at a certain stage, in order to be able to transplant them in situ, when the other serious burn treatments have been sufficiently advanced to allow a such transplant. Likewise, tests for the absence of toxicity and of absence of an allergic type reaction for pharmaceutical compositions and cosmetic compositions are increasingly carried out on artificial skins cultivated in vitro, instead of being tested on animals or human being. It would thus be advantageous, for greater reactivity, to be able to have human skin stem cells blocked at a certain stage of growth and kept healthy, which could then be allowed to grow until the formation of the skin tissue to achieve testing the compositions on fresh human skin tissue as discussed above.
  • the invention aims to solve the problems of pharmaceutical or biological compositions of the prior art by providing such compositions which are in a biocompatible carrier liquid, without toxicity towards humans and cytostatic, and whose volatility is elevated at room temperature and at atmospheric pressure.
  • a liquid which is a perfluorine compound having a vapor pressure at 25 ° C and at atmospheric pressure greater than or equal to 10,000 Pa (100 mbar) and a boiling point greater than or equal at 30 ° C. in the manufacture of a pharmaceutical and / or biological composition consisting solely of this liquid and of the pharmaceutical ingredient in the form of powder and / or of the solid biological material, the pharmaceutical ingredient and / or the biological material being insoluble in the liquid, and possibly a film-forming agent.
  • the liquid has a vapor pressure at 25 ° C and at atmospheric pressure between 10,000 Pa (100 mbar) and 70,000 Pa (700 mbar).
  • the liquid is a hydrofluoroether (HFE), a mixture of the isomers of a hydrofluoroether and a mixture of hydrofluoroethers (HFE) of formula (1) below:
  • R H denotes a substituted or unsubstituted, linear, branched or cyclic, partially or completely hydrogenated alkyl radical
  • R F denotes a linear, branched or cyclic, totally or partially fluorinated alkyl radical.
  • the liquid is chosen from the group consisting of methoxyheptafluoropropane, ethoxynonafluorobutane and methoxynonafluorobutane.
  • the liquid constitutes the cytostatic preservation medium for stem cells from human, animal or plant tissues.
  • the stem cells are stem cells from human skin tissue.
  • the liquid is the carrier liquid of a pharmaceutical composition in which the active ingredient is in the form of a micronized powder insoluble in the carrier liquid.
  • a second subject of the invention is a pharmaceutical composition of the type comprising an active ingredient and a carrier liquid which consists of a carrier liquid which is a perfluorine compound which has a vapor pressure at 25 ° C. and at atmospheric pressure greater than or equal to 10,000 Pa (100 mbar) and a boiling point greater than or equal to 30 ° C and a therapeutically active ingredient in the form of a micronized powder insoluble in the carrier liquid, and optionally a film-forming agent.
  • the carrier liquid has a vapor pressure at 25 ° C and at atmospheric pressure between 10,000 Pa (100 mbar) and 70,000 Pa (700 mbar).
  • the carrier liquid is a hydrofluoroether, a mixture of the isomers of a hydrofluoroether and a mixture of hydrofluoroethers of the following formula 1:
  • R H denotes a substituted or unsubstituted, linear, branched or cyclic, partially or completely hydrogenated alkyl radical
  • R denotes a linear, branched or cyclic, totally or partially fluorinated alkyl radical.
  • the radical R F can have several position isomers.
  • hydrofluoroether encompasses both a hydrofluoroether of which the RH and R radicals, each independently, are present in a single isomeric form as a hydrofluoroether of which the RH radical and / or the RH radicals are present, each independently, in the form of a mixture of two or more of their isomeric forms.
  • mixture of hydrofluoroethers include mixtures of two or more hydrofluoroethers having different RH and R radicals but each RH and RF radical, each independently, being in a single isomeric form or as a mixture of several of their isomeric forms.
  • the carrier liquid is chosen from the group consisting of methoxyheptafluoropropane, ethoxynonafluorobutane and methoxynonafluorobutane.
  • the active ingredient it is particularly selected insulin, vaccines, analgesics, nitroglycerin ®, nicotine, iodine, hormones, antibiotics and antibacterial agents.
  • the volume ratio of the active ingredient to the carrier liquid is between 1/4 and 4/1 inclusive.
  • the volume ratio of the active ingredient to the carrier liquid is 1/1.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a sprayer.
  • it contains a film-forming agent.
  • a third subject of the invention relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for the care of burn victims.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions which must be rapidly delivered into the blood or lymphatic or other system of the body, which is generally achieved by injection by syringe.
  • the invention proposes to maintain the active ingredient in solid form, or to put it in solid form, as by lyophilization, and to apply it to the mucous membranes.
  • the active ingredient in powder form must be a micronized powder and must be deposited on the mucous membranes, in particular the nasal membranes.
  • the active ingredient in the form of micronized powder is propelled by a propellant under pressure, which limits its use to the active ingredients which can be and / or have to be transmitted in the airways and the lungs, which limits its use.
  • the active ingredient will not be propelled by a propellant gas but will simply be deposited at the precise site of use, that is to say the mucous membranes, without being propelled in the airways and the lungs, thanks to the use of a very volatile carrier at room temperature and at atmospheric pressure which is in liquid form.
  • Such a carrier liquid has a vapor pressure at 25 ° C and atmospheric pressure greater than or equal to 10,000 Pa (100 mbar), preferably between 10,000 Pa (100 mbar) and 70,000 Pa (700 mbar) and must have a boiling point greater than or equal to 30 ° C. Indeed, with a boiling temperature below 30 ° C, the carrier liquid would no longer be in liquid form at room temperature but in gaseous form or in the form of a liquid-gas mixture and we would then find the related problem using a propellant gas.
  • this support is a mucous membrane of a human or animal
  • such sudden cooling can cause undesirable phenomena such as vasoconstriction, or discomfort in administration.
  • a carrier liquid having a vapor pressure at 25 ° C and at atmospheric pressure certainly greater than 10,000 Pa (100 mbar), but also less than or equal to 70,000 Pa (700 mbar).
  • a carrier liquid which is particularly preferred in the context of the present invention is a hydrofluoroether or a mixture of hydrofluoroethers of formula (1)
  • - R H denotes a substituted or unsubstituted, linear, branched or cyclic, partially or fully hydrogenated alkyl radical
  • - R F denotes a linear, branched or cyclic, totally or partially fluorinated alkyl radical.
  • hydrofluoroethers are very volatile, biocompatible compounds with no toxicity to humans and chemically inert vis-à-vis almost all organic products.
  • the HFEs used in the invention are intended to be brought into contact in particular with human tissues.
  • RH will preferably be an alkyl radical with a short carbon chain length. Most preferably, the RH radical will be an alkyl with 1 or 2 carbon atoms.
  • evaporation times indicated above are average, for 2 ml applied to the skin. They depend in particular on the temperature of the support on which they are applied and can vary depending on the individual, for application to the skin and mucous membranes, depending on body temperature and ambient temperature.
  • a pharmaceutical composition as formulated in the invention is particularly suitable for depositing the desired active ingredients on deep wounds, such as wounds of burn victims who can not bear a simple manual pressure to apply a compress.
  • the active ingredient is delivered only to the desired site and being in the form of powder, does not flow and does not overflow onto the tissue surrounding the wound.
  • the pharmaceutical composition of the invention is a composition for the care of burn victims.
  • the pharmaceutical composition of the invention will contain, as active ingredient, any active ingredient which can be put in the form of micronized powder, either by lyophilization, or because it is already synthesized in solid form, or because it will have been put in this form of powder, by lyophilization for example.
  • the active ingredient can replace the vaccines currently administered by an injection in the body, insulin which must be immediately released in the body, painkillers for severe pain, antibiotics, anti-asthmatics as well as all cardio-regulators, such than Trinitrine®.
  • the dermatological compositions currently formulated with excipients in particular the dermatological compositions containing antibacterial agents, can be formulated by virtue of the invention without any allergenic excipent.
  • the active ingredients currently formulated for oral administration may be formulated according to the invention, in the form of a micronized powder in the carrier liquid of the invention.
  • These active ingredients may be pain relievers, or iodine tablets.
  • nicotine which if administered in this way, may have an immediate effect.
  • nicotine can be administered both on the mucous membranes and on the skin, forming a film.
  • composition of the invention will also advantageously contain a film-forming agent which will make it possible to keep the nicotine in place on the skin, by forming a protective film on the nicotine.
  • hormones currently administered in the form of a patch such as the hormones for treating menopause, may be administered in the form of the composition of the invention, preferably containing a film-forming agent.
  • hormones are very difficult to formulate as a patch because they are unstable in current formulations.
  • the carrier liquid acts as a transport vehicle to the application site and it is then possible to formulate the composition of the invention in the form of a sprayer whether it is single or multi-dose.
  • composition of the invention will consist of 1 to 4 volumes of active ingredient in the form of micronized powder for 4 to 1 volumes of carrier liquid.
  • formulations of the pharmaceutical composition of the invention consist of a volume of active ingredient in the form of micronized powder and a volume of carrier liquid.
  • HFE do not have any toxicity for humans and are not toxic to the ozone layer and the environment.
  • the invention in a second embodiment, relates to biological compositions in which the biological product is in the form of a solid and is insoluble in a carrier liquid which is identical to the carrier liquid described for the pharmaceutical composition according to the first embodiment of the invention. 'invention.
  • the invention is based on the use of a carrier liquid as described above for the manufacture of a pharmaceutical and / or biological composition.
  • a particularly preferred biological composition in the second embodiment of the invention consists of stem cells from human or animal, or plant tissue.
  • the hydrofluoroethers of formula 1 above are cytostatic, which means that any stem cell or living cell will be perfectly preserved and maintained at a certain stage of growth, without being damaged.
  • stem cells of living tissue such as human tissue, animal tissue or plant tissue could be prepared in advance at a certain stage of their growth, so that growth can then be continued until the desired stage is reached. by opening the container in which they are packaged in hydrofluoroethers and, as the hydrofluoroether or the mixture of hydrofluoroethers will have immediately volatilized, replace it with a culture medium to continue the growth of these cells.
  • stem cells can be used to reconstitute skin on burn victims or to make, very quickly, samples of fresh human skin for the in vitro test of the non-toxicity of cosmetic and / or pharmaceutical products.
  • the carrier liquid being volatile, it will be clear to those skilled in the art that the pharmaceutical and / or biological composition of the invention is to be placed in a closed, openable container, possibly resealable, and airtight.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique. Selon l'invention, un liquide qui est un composé perfluoré ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique supérieure ou égale à 10 000 Pa (100 mbar) et une température d'ébullition supérieure ou égale à 30°C est utilisée dans la fabrication d'une composition pharmaceutique et/ou biologique constituée uniquement de ce liquide et de l'ingrédient pharmaceutique sous forme de poudre et/ou du matériau biologique solide, l'ingrédient pharmaceutique et/ou le matériau biologique étant insoluble(s) dans le liquide, et éventuellement un agent filmogène. L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique.

Description

Utilisation d'un liquide volatil à pression atmosphérique et à température ambiante pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et/ou biologiques.
L'invention concerne l'utilisation d'un liquide volatil à pression atmosphérique et à température ambiante pour la fabrication d'une composition pharmaceutique et/ou biologique. Elle concerne également la composition pharmaceutique comprenant un tel liquide.
Certaines compositions pharmaceutiques sont formulées pour être prises par voie orale, et elles sont constituées d'un ingrédient, actif thérapeutiquement, solide, enrobé dans des excipients solides. Cependant, ces compositions ont un effet thérapeutique lent.
C'est pourquoi d'autres compositions pharmaceutiques sont formulées pour être injectées dans le corps du patient, auquel cas l'ingrédient actif est immédiatement libéré dans le corps.
Cependant, ces compositions pharmaceutiques injectables ne sont pas toujours tolérées par le patient soit parce que le véhicule liquide dans lequel elles sont solubilisées est lui-même toxique, soit, comme pour les diabétiques, que les injections sont à répéter très souvent, ce qui n'est pas toujours compatible avec le mode de vie des patients.
Par ailleurs, il existe également des compositions pharmaceutiques telles que, par exemple, les compositions à usage dermatologique, qui sont formulées sous forme de pommade, de gel ou de liquide à appliquer sur la peau. Mais là encore, les excipients dans lesquels ces compositions sont formulées peuvent être toxiques ou allergisants et provoquer des réactions néfastes.
Il existe actuellement des compositions pharmaceutiques qui peuvent être administrées par application sur les muqueuses, en particulier sur les muqueuses nasales. De telles formulations contiennent l'ingrédient actif sous forme liquide et un gaz propulseur pour amener l'ingrédient actif et son véhicule sur les muqueuses nasales.
Cependant, en raison de la présence de gaz propulseur, l'ingrédient actif est souvent amené dans les voies aériennes et les poumons du patient et ce type de composition n'est utilisé que lorsqu'une telle délivrance dans les voies aériennes et les poumons est nécessaire.
D'autres compositions pharmaceutiques existant à l'heure actuelle sont formulées sous la forme de suppositoire pour administration rectale ou sous la forme d'ovule pour administration vaginale.
Là encore, l'ingrédient actif passe à travers la muqueuse, respectivement anale ou vaginale.
Cependant, outre le fait que leur mode d'administration en fait des compositions parfois mal acceptées par le patient, ces compositions présentent plusieurs inconvénients. En particulier, d'une part, l'excipient fond et provoque des écoulements désagréables et malpropres, et, d'autre part, elles ont tendance à sortir du canal anal ou du vagin. Ce phénomène est accentué dans le cas des suppositoires, qui induisent un réflexe de défécation, notamment chez les enfants. Dans ce cas, le médicament n'est pas administré.
D'autre part, certaines compositions pharmaceutiques, en particulier comprenant des hormones ou de la nicotine sont actuellement utilisées sous la forme de patch à appliquer sur la peau pour une libération à travers la barrière cutanée. Cependant, et en particulier dans le cas des hormones administrées aux femmes ménopausées, la formulation de la composition à appliquer sur le patch pose de nombreux problèmes en raison de l'instabilité des hormones dans les formulations actuelles.
Un cas spécifique dans lesquelles les formulations pharmaceutiques ne conviennent pas est le cas des soins donnés aux grands brûlés.
En effet, dans le cas des grands brûlés, plusieurs problèmes se posent.
Tout d'abord, se pose le problème de la douleur engendrée par le moindre contact par pression, même lorsque le produit thérapeutique est appliqué à l'aide d'un pulvérisateur contenant un gaz propulseur.
Ensuite, se pose le problème de la composition exacte du produit de soins : en effet, certains produits de soins doivent être administrés uniquement sur le site de la brûlure sans déborder sur les zones saines, ou à traiter d'une façon différente. Cela est particulièrement le cas des compositions pharmaceutiques formulées sous forme de pommade ou de liquide.
Par ailleurs, certaines compositions biologiques pour réparer les tissus vivants sont constituées de cellules souches qui sont mises à croître dans un milieu de culture adéquat.
Les cellules souches sont récoltées et immédiatement mises dans le milieu de culture, pour croissance. On ne sait pas à l'heure actuelle maintenir ces cellules souches à une étape de croissance intermédiaire, sans évolution jusqu'à la croissance finale voulue et les maintenir saines à cette étape de croissance intermédiaire.
Un exemple est, en particulier pour une application pour les grands brûlés, la croissance de peau humaine in situ : les cellules souches sont récoltées et mises à croître in situ dans leur milieu de culture jusqu'à ce que le milieu de culture soit retiré et, ainsi, la croissance stoppée. II pourrait être avantageux de pouvoir mettre à croître ces cellules de peau in vitro, et de bloquer la croissance de ces cellules à un certain stade, pour pouvoir les transplanter in situ, lorsque les autres soins aux grands brûlés auront été suffisamment avancés pour permettre une telle transplantation. Egalement, les tests d'absence de toxicité et d'absence de réaction du type allergiques pour les compositions pharmaceutiques et les compositions cosmétiques se font de plus en plus sur des peaux artificielles cultivées in vitro, au lieu d'être testées sur des animaux ou des êtres humains. II serait ainsi avantageux, pour une plus grande réactivité, de pouvoir disposer de cellules souches de peau humaine bloquées à une certaine étape de croissance et maintenues saines, qui pourraient ensuite être mises à croître jusqu'à la formation du tissu de peau pour réaliser des tests des compositions sur des tissus de peau humaine frais comme exposé ci-dessus.
L'invention vise à résoudre les problèmes des compositions pharmaceutiques ou biologiques de l'art antérieur en proposant de telles compositions qui sont dans un liquide porteur biocompatible, sans toxicité vis-à-vis de l'être humain et cytostatique, et dont la volatilité est élevée à température ambiante et à pression atmosphérique. Ainsi l'invention propose l'utilisation d'un liquide qui est un composé perfluore ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique supérieure ou égale à 10 000 Pa (100 mbar) et une température d'ébullition supérieure ou égale à 30°C dans la fabrication d'une composition pharmaceutique et/ou biologique constituée uniquement de ce liquide et de l'ingrédient pharmaceutique sous forme de poudre et/ou du matériau biologique solide, l'ingrédient pharmaceutique et/ou le matériau biologique étant insoluble(s) dans le liquide, et éventuellement d'un agent filmogène. De préférence, le liquide a une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique comprise entre 10 000 Pa (100 mbar) et 70 000 Pa (700 mbar).
Le plus préféra blement, le liquide est un hydrofluoroéther (HFE), un mélange des isomères d'un hydrofluoroéther et un mélange d'hydrofluoroéthers (HFE) de formule (1) suivante :
RH O RF (1)
dans laquelle :
- RH désigne un radical alkyle substitué ou non substitué, linéaire, ramifié ou cyclique, partiellement ou totalement hydrogéné, et
- RF désigne un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, totalement ou partiellement fluoré. Le plus préféra blement, le liquide est choisi dans le groupe constitué par le méthoxyheptafluoropropane, l'éthoxynonafluorobutane et le méthoxynonafluorobutane.
Dans une première variante, le liquide constitue le milieu de conservation cytostatique de cellules souches de tissus humains, animaux ou végétaux.
Dans ce cas, de préférence, les cellules souches sont des cellules souches de tissus de peau humaine.
Dans une seconde variante, le liquide est le liquide porteur d'une composition pharmaceutique dans laquelle l'ingrédient actif est sous forme d'une poudre micronisée insoluble dans le liquide porteur. Un second objet de l'invention est une composition pharmaceutique du type comprenant un ingrédient actif et un liquide porteur qui consiste en un liquide porteur qui est un composé perfluore qui a une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique supérieure ou égale à 10 000 Pa (100 mbar) et une température d'ébullition supérieure ou égale à 30°C et un ingrédient thérapeutiquement actif sous forme d'une poudre micronisée insoluble dans le liquide porteur, et éventuellement un agent filmogène.
De préférence, le liquide porteur a une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique comprise entre 10 000 Pa (100 mbar) et 70 000 Pa (700 mbar).
Plus préférablement, le liquide porteur est un hydrofluoroéther, un mélange des isomères d'un hydrofluoroéther et un mélange d'hydrofluoroéthers de formule 1 suivante :
R. O FL (1)
dans laquelle :
- RH désigne un radical alkyle substitué ou non substitué, linéaire, ramifié ou cyclique, partiellement ou totalement hydrogéné, et
- R désigne un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, totalement ou partiellement fluoré.
Dans la formule 1, le radical RF peut avoir plusieurs isomères de position. Par exemple, le radical perfluorobutyle a deux isomères de position = perfluoro n-butyle, CF3 CF2 CF2 CF2 - et perfluoro n-isobutyle, (CF3)2 CF CF2.
Ainsi, dans ce qui précède et ce qui suit, le terme "hydrofluoroéther" englobe aussi bien un hydrofluoroéther dont les radicaux RH et R , chacun indépendamment, sont présents sous une seule forme isomérique qu'un hydrofluoroéther dont le radical RH et/ou le radical RH sont présents, chacun indépendamment, sous la forme d'un mélange de deux ou plus de leurs formes isomériques.
Egalement, dans ce qui précède et ce qui suit, les termes "mélange d'hydrofluoroéthers" englobent les mélanges de deux ou plus hydrofluoroéthers ayant des radicaux RH et R différents mais chaque radical RH et RF, chacun indépendamment, étant sous une seule forme isomérique ou en mélange de plusieurs de leurs formes isomériques.
Le plus préférablement, le liquide porteur est choisi dans le groupe constitué par le methoxyheptafluoropropane, l'ethoxynonafluorobutane et le méthoxynonafluorobutane.
Quant à l'ingrédient actif, il est choisi en particulier parmi l'insuline, les vaccins, les antalgiques, la Trinitrine®, la nicotine, l'iode, les hormones, les antibiotiques, et les agents antibactériens. Dans un mode de réalisation préférée de la composition pharmaceutique de l'invention, le rapport en volume de l'ingrédient actif au liquide porteur est compris entre 1/4 et 4/1 inclus.
Le plus préférablement, le rapport en volume de l'ingrédient actif au liquide porteur est de 1/1. Dans un mode de mise en œuvre particulier, la composition pharmaceutique est conditionnée dans un pulvérisateur.
De préférence, elle contient un agent filmogène.
Un troisième objet de l'invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique de l'invention pour les soins des grands brûlés.
L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront mieux à la lecture de la description explicative qui suit.
Dans un premier mode de réalisation, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques qui doivent être délivrées rapidement dans le système sanguin ou lymphatique ou autre du corps, ce qui est réalisé généralement par une injection par seringue.
Or, outre que l'emploi de seringue est généralement mal accepté par les patients et pose certains problèmes de sécurité sanitaire par transmission de différentes maladies autres, certains ingrédients actifs ne sont solubles que dans des solvants toxiques tels que l'huile de ricin.
Dans ce cas, l'invention propose de maintenir l'ingrédient actif sous forme solide, ou de le mettre sous forme solide, comme par lyophilisation, et de l'appliquer sur les muqueuses. L'ingrédient actif sous forme de poudre doit être une poudre micronisée et doit être déposé sur les muqueuses, en particulier nasales.
Ceci est généralement réalisé dans l'art antérieur par un conditionnement de l'ingrédient actif dans un vaporisateur et plus particulièrement un vaporisateur nasal.
L'ingrédient actif sous forme de poudre micronisée est propulsé par un gaz propulseur sous pression, ce qui en limite l'emploi aux ingrédients actifs pouvant être et/ou devant être transmis dans les voies aériennes et les poumons, ce qui en limite l'utilisation. Pour résoudre ce problème, dans l'invention, l'ingrédient actif ne sera pas propulsé par un gaz propulseur mais sera simplement déposé au site précis d'utilisation, c'est-à-dire les muqueuses, sans être propulsé dans les voies aériennes et les poumons, grâce à l'emploi d'un porteur très volatil à température ambiante et à pression atmosphérique qui est sous forme liquide.
Un tel liquide porteur a une tension de vapeur à 25°C et pression atmosphérique supérieure ou égale à 10 000 Pa (100 mbar), de préférence comprise entre 10 000 Pa (100 mbar) et 70 000 Pa (700 mbar) et doit avoir une température d'ébullition supérieure ou égale à 30°C. En effet, avec une température d'ébullition inférieure à 30°C, le liquide porteur ne serait plus sous forme liquide à température ambiante mais sous forme gazeuse ou sous forme d'un mélange liquide-gaz et l'on retrouverait alors le problème lié à l'emploi d'un gaz propulseur.
Un liquide porteur ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 10 000 Pa (100 mbar), se volatilise, à pression atmosphérique et à température ambiante en environ 10 secondes, ce qui est compatible avec l'utilisation voulue sur les muqueuses.
Plus la tension de vapeur est élevée, plus la volatilité du liquide porteur est élevée. Avec un liquide porteur ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique supérieure à 70 000 Pa (700 mbar), l'évaporation est du type flash et produit un refroidissement du support sur lequel il est appliqué.
Lorsque ce support est une muqueuse d'un être humain ou animal, un tel refroidissement brutal peut provoquer des phénomènes indésirables tels qu'une vasoconstriction, ou un inconfort dans l'administration. C'est pourquoi, dans l'invention, on préfère utiliser un liquide porteur ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique, certes supérieure à 10 000 Pa (100 mbar), mais aussi inférieure ou égale à 70 000 Pa (700 mbar).
Un liquide porteur particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention est un hydrofluoroéther ou un mélange d'hydrofluoroéthers de formule (1)
R_ O R. d)
dans laquelle :
- RH désigne un radical alkyle substitué ou non substitué, linéaire, ramifié ou cyclique, partiellement ou totalement hydrogéné, et - RF désigne un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, totalement ou partiellement fluoré.
En effet, les hydrofluoroéthers sont des composés très volatils, biocompatibles ne présentant aucune toxicité pour l'être humain et inerte chimiquement vis-à-vis de la quasi-totalité des produits organiques. Les HFE utilisés dans l'invention sont destinés à être mis en contact en particulier avec des tissus humains.
Il est donc important que leur toxicité et leur pouvoir solvant des tissus humains soient aussi faibles que possible.
Pour cette raison, RH sera de préférence un radical alkyle à faible longueur de chaîne carbonée. Le plus préférablement, le radical RH sera un alkyle à 1 ou 2 atomes de carbone.
Quant à la volatilité nécessaire des HFE constituant le porteur liquide de la composition de l'invention, elle est obtenue en faisant varier la longueur de chaîne du radical RF car c'est ainsi qu'il est possible de faire varier la tension de vapeur des HFE.
Pour un HFE ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 28 000 Pa (280 mbar), la durée d'évaporation lorsque
1 ml est mis en contact avec les mains d'un humain vivant était d'environ
4 secondes, pour un HFE ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 14 000 Pa (140 mbar), la durée d'évaporation était de 7 secondes pour un HFE ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 2 100 Pa (21 mbar), la durée d'évaporation était d'environ 15 secondes et pour un HFE ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 69 800 Pa était d'environ 1 s. C'est pourquoi dans le cadre de l'invention, on utilisera tout préférentiellement, en tant que liquide porteur dans la composition de l'invention, le methoxyheptafluoropropane ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 69 800 Pa (698 mbar) (durée d'évaporation sur les mains d'environ 1 s) commercialisé par la Société 3M sous la référence HFE 7000, le methoxynonafluorobutane ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 28 000 Pa (280 mbar) (durée d'évaporation d'environ 4 secondes sur les mains) commercialisé par la Société 3M sous la référence HFE 7100, l'ethoxynonafluorobutane ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique de 14 000 Pa (140 mbar) (durée d'évaporation sur les mains d'environ 7 secondes), commercialisé par la Société 3M sous la référence HFE 7200.
Les durées d'évaporation indiquées ci-dessus sont des moyennes, pour 2 ml appliqués sur la peau. Elles dépendent en particulier de la température du support sur lequel elles sont appliquées et peuvent varier selon les individus, pour une application sur la peau et les muqueuses, selon la température corporelle et la température ambiante.
En utilisant un tel liquide porteur, on évite d'abîmer les muqueuses par utilisation répétée d'un gaz propulseur appliquant une pression certaine sur les muqueuses.
De plus, une composition pharmaceutique telle que formulée dans l'invention est particulièrement appropriée pour déposer les ingrédients actifs voulus sur des plaies profondes, telles que des plaies de grands brûlés qui ne supportent que difficilement une simple pression manuelle pour appliquer une compresse.
De plus, l'ingrédient actif est délivré uniquement au site voulu et étant sous forme de poudre, ne coule pas et ne déborde pas sur les tissus entourant la plaie.
Ainsi, une application particulière de la composition pharmaceutique de l'invention est une composition pour le soin des grands brûlés. Dans tous les cas, la composition pharmaceutique de l'invention contiendra en tant qu'ingrédient actif, tout ingrédient actif qui peut être mis sous forme de poudre micronisée, soit par lyophilisation, soit parce qu'il est déjà synthétisé sous forme solide, soit parce qu'il aura été mis sous cette forme de poudre, par lyophilisation par exemple.
Ainsi, l'ingrédient actif peut remplacer les vaccins actuellement administrés par une injection dans le corps, l'insuline qui doit être immédiatement libérée dans le corps, les antalgiques pour les douleurs importantes, les antibiotiques, les antiasthmatiques ainsi que tous les cardiorégulateurs, tels que la Trinitrine®.
Tous ces produits normalement injectés ou vaporisés à l'aide d'un gaz propulseur pourront être administrés grâce à la composition pharmaceutique de l'invention sur les muqueuses.
De la même façon, les compositions dermatologiques actuellement formulées avec des excipients, en particulier les compositions dermatologiques contenant des agents antibactériens, pourront être formulées grâce à l'invention sans aucun excipent allergisant.
De la même façon, les ingrédients actifs actuellement formulés pour une administration par voie orale pourront être formulés selon l'invention, sous forme de poudre micronisée dans le liquide porteur de l'invention.
Ces ingrédients actifs pourront être des antalgiques, ou des cachets d'iode.
Une application particulière concerne la nicotine, qui administrée de cette façon, pourra avoir un effet immédiat. Cependant, la nicotine pourra être administrée aussi bien sur les muqueuses que sur la peau, en formant un film.
Dans ce cas, la composition de l'invention contiendra de plus, avantageusement, un agent filmogène qui permettra de maintenir la nicotine en place sur la peau, en formant un film protecteur sur la nicotine.
De la même façon, les hormones actuellement administrées sous forme de patch, telles que les hormones pour traiter la ménopause, pourront être administrées sous la forme de la composition de l'invention, de préférence contenant un agent filmogène. En effet, les hormones sont très difficiles à formuler sous forme de patch car elles sont instables dans les formulations actuelles.
Dans la composition pharmaceutique de l'invention, le liquide porteur agit comme véhicule de transport au site d'application et on pourra alors formuler la composition de l'invention sous forme de pulvérisateur qu'il soit monodose ou multidose.
On connaît dans la technique actuelle de nombreux pulvérisateurs permettant d'administrer des doses précises soit une seule fois soit plusieurs fois de suite. De préférence, pour une bonne efficacité et une bonne capacité de transport, la composition de l'invention sera constituée de 1 à 4 volumes d'ingrédient actif sous forme de poudre micronisée pour 4 à 1 volumes de liquide porteur.
On préférera tout particulièrement que les formulations de la composition pharmaceutique de l'invention soient constituées d'un volume d'ingrédient actif sous forme de poudre micronisée et d'un volume de liquide porteur.
La quasi-totalité des composés organiques sont insolubles dans les HFE liquides, ce qui garantit l'intégrité chimique de l'ingrédient actif dans les HFE et donc la totale conservation des propriétés thérapeutiques de cet ingrédient actif.
De plus, les HFE ne présentent aucune toxicité pour l'homme et ne sont pas toxiques pour la couche d'ozone et l'environnement.
Dans un second mode de réalisation, l'invention concerne des compositions biologiques dans lesquelles le produit biologique est sous forme de solide et est insoluble dans un liquide porteur qui est identique au liquide porteur décrit pour la composition pharmaceutique selon le premier mode de réalisation de l'invention.
Ainsi, l'invention est basée sur l'utilisation d'un liquide porteur tel que décrit précédemment pour la fabrication d'une composition pharmaceutique et/ou biologique.
Une composition biologique particulièrement préférée dans le second mode de réalisation de l'invention est constituée de cellules souches de tissus humains ou animaux, ou végétaux. En effet, en particulier, les hydrofluoroéthers de formule 1 ci-dessus sont cytostatiques, ce qui signifie que toute cellule souche ou cellule vivante sera parfaitement conservée et maintenue à une certaine étape de croissance, sans être endommagée. Ainsi, on pourrait préparer à l'avance des cellules souches de tissu vivant tel que des tissus humains, des tissus animaux ou des tissus végétaux, à une certaine étape de leur croissance, pour pouvoir ensuite continuer la croissance jusqu'à l'étape voulue en ouvrant le récipient dans lequel elles sont conditionnées dans les hydrofluoroéthers et, comme l'hydrofluoroether ou le mélange d'hydrofluoroéthers se sera immédiatement volatilisé, le remplacer par un milieu de culture pour continuer la croissance de ces cellules.
Ces cellules souches pourront être utilisées pour reconstituer de la peau sur les grands brûlés ou pour fabriquer, très rapidement des échantillons de peau humaine fraîche pour le test in vitro de la non toxicité des produits cosmétiques et/ou pharmaceutiques.
Le liquide porteur étant volatil, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que la composition pharmaceutique et/ou biologique de l'invention est à placer dans un récipient fermé ouvrable, éventuellement refermable, et étanche à l'air.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et illustrés, qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples.
Au contraire, l'invention comprend tous les équivalents techniques décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées suivant son esprit.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un liquide qui est un composé perfluore ayant une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique supérieure ou égale à 10 000 Pa (100 mbar) et une température d'ébullition supérieure ou égale à 30°C dans la fabrication d'une composition pharmaceutique et/ou biologique constituée uniquement :
- de ce liquide, et - de l'ingrédient pharmaceutique sous forme de poudre et/ou du matériau biologique solide, l'ingrédient pharmaceutique et/ou le matériau biologique étant insoluble(s) dans le liquide porteur, et
- éventuellement, d'un agent filmogène.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le liquide à une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique comprise entre 10 000 Pa (100 mbar) et 70 000 Pa (700 mbar).
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le liquide porteur est choisi dans le groupe constitué par un hydrofluoroéther (HFE), un mélange des isomères d'un hydrofluoroéther et un mélange d'hydrofluoroéthers (HFE) de formule (1) suivante :
RL Rc d)
dans laquelle :
- RH désigne un radical alkyle substitué ou non substitué, linéaire, ramifié ou cyclique, partiellement ou totalement hydrogéné, et
- RF désigne un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, totalement ou partiellement fluoré.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le liquide porteur est choisi dans le groupe constitué par le methoxyheptafluoropropane, l'ethoxynonafluorobutane et le methoxynonafluorobutane.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le liquide porteur constitue le milieu de conservation cytostatique de cellules souches de tissus humains, animaux ou végétaux.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les cellules souches sont des cellules souches de tissus de peau humaine.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le liquide est le liquide porteur d'une composition pharmaceutique dans laquelle l'ingrédient actif est sous forme d'une poudre micronisée insoluble dans le liquide porteur.
8. Composition pharmaceutique du type comprenant un ingrédient actif et un liquide porteur, caractérisée en ce qu'elle consiste en :
- un liquide porteur qui est un composé perfluore qui a une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique supérieure ou égale à 10 000 Pa (100 mbar) et une température d'ébullition supérieure ou égale à 30°C, et
- un ingrédient thérapeutiquement actif sous forme d'une poudre micronisée insoluble dans le liquide porteur, et
- éventuellement, un agent filmogène.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le liquide porteur a une tension de vapeur à 25°C et à pression atmosphérique comprise entre 10 000 Pa (100 mbar) et 70 000 Pa (700 mbar).
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le liquide porteur est un hydrofluoroéther ou un mélange d'hydrofluoroéthers de formule 1 suivante :
dans laquelle :
- RH désigne un radical alkyle substitué ou non substitué, linéaire, ramifié ou cyclique, partiellement ou totalement hydrogéné, et
- R désigne un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, totalement ou partiellement fluoré.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que le liquide porteur est choisi dans le groupe constitué par le methoxyheptafluoropropane, l'ethoxynonafluorobutane et le methoxynonafluorobutane.
12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi l'insuline, les vaccins, les antalgiques, la Trinitrine®, la nicotine, l'iode, les hormones, les antibiotiques, et les agents antibactériens.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisée en ce que le rapport en volume de l'ingrédient actif au liquide porteur est compris entre 1/4 et 4/1 inclus.
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que le rapport en volume de l'ingrédient actif au liquide porteur est de 1/1.
15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 14, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée dans un pulvérisateur.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient un agent filmogène.
17. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 16 pour les soins des grands brûlés.
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