EP1499369A1 - Stents enthaltend pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate - Google Patents

Stents enthaltend pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate

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Publication number
EP1499369A1
EP1499369A1 EP03746828A EP03746828A EP1499369A1 EP 1499369 A1 EP1499369 A1 EP 1499369A1 EP 03746828 A EP03746828 A EP 03746828A EP 03746828 A EP03746828 A EP 03746828A EP 1499369 A1 EP1499369 A1 EP 1499369A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
stents
formula
compounds
treatment
prophylaxis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03746828A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Achim Feurer
Stefan Weigand
Beatrix Stelte-Ludwig
Jeffry-Lynn Grunkemeyer
Jeffrey Low
Johannes-Peter Stasch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1499369A1 publication Critical patent/EP1499369A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances

Definitions

  • the present invention relates to stimulators of soluble guanylate cyclase-containing stents, methods for producing these stents and their use, in particular for the treatment and / or prophylaxis of restenoses and / or thromboses.
  • Atherosclerotic coronary diseases are treated, among other things, with the method of percutaneous transluminal coronary angioplasty that is common today
  • PTCA PTCA treated.
  • a balloon catheter is inserted into the narrowed or closed artery, which is then expanded by expanding the balloon and the blood flow is thus restored.
  • the acute reoccurrence of the blood vessel that occurs immediately after the PTCA (acute restenosis) or the later subacute (restenosis) is a problem that occurs in approx. 30% of cases.
  • the risk of acute restenosis can be reduced by adding platelet aggregation inhibitors.
  • the coronary wall can be mechanically supported by a usually cylindrical and expandable braid (stent), which is inserted into the diseased vessel and unfolded at the site of the stenosis in order to open the narrowed area and to keep it open by supporting the blood vessel wall.
  • stent usually cylindrical and expandable braid
  • Anticoagulants such as heparin are currently used; Platelet aggregation inhibitors such as, for example, aspirin, clopidogrel (Plavix) or ticlopidine (ticlid); or glycoproteinlib / IIIa antagonists such as abciximab are used systemically in stent treatment.
  • Platelet aggregation inhibitors such as, for example, aspirin, clopidogrel (Plavix) or ticlopidine (ticlid); or glycoproteinlib / IIIa antagonists such as abciximab are used systemically in stent treatment.
  • a more recent way to treat restenosis is to administer it locally of the active ingredient by means of a stent which releases the active ingredient.
  • the combination of active ingredient and stent enables drug treatment and mechanical stabilization in one application.
  • Concentration of active ingredient without causing undesirable systemic side effects (e.g. bleeding or stroke).
  • stents can be coated with coating materials containing active ingredients.
  • the active ingredient is released by diffusion from the paint or by breaking down the
  • drug-containing stents can be melt-embedded in a polymeric carrier, e.g. with the help of injection molding processes.
  • the active ingredient is usually released by diffusion.
  • stimulators of soluble guanylate cyclase are particularly suitable as active substances.
  • cGMP forms the NO / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine tri- phosphate (GTP).
  • GTP guanosine tri- phosphate
  • the previously neglected freezers of this family can be divided into two groups according to structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. Hem-free preparations, on the other hand, cannot be stimulated by NO. CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and antiproliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • WO 00/06569 and WO 00/21954, etc. pyrazolopyridine derivatives described as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • the present invention thus relates to stents containing one or more compounds of the formula (I)
  • R 1 represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl
  • R 2 represents H, NH 2 or halogen
  • R 1 represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl
  • R 2 represents H, NH 2 or CI
  • R 1 represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl
  • R 2 represents H
  • a stent containing the compound from Example 1 with the following formula is very particularly preferred
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as, for example, are particularly preferred for example ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds of the invention can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such forms are also within the scope of the invention.
  • the compounds according to the invention can occur in the form of their possible hydrates.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by reacting the compound of formula (II)
  • R 1 is as defined above, optionally in an organic solvent with heating;
  • R 1 is as defined above;
  • R is as defined above; then with a halogenating agent to give compounds of the formula (VI)
  • R is as defined above;
  • R 2 represents halogen
  • the compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • the compound of the formula (II) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of the cyanobenzofrene acid ethyl ester (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) cited in the literature.
  • 2-fluorobenzylhydrazine under heating and in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane
  • the 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) -pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which is obtained by reaction with dimethylaminoacrolein in an acidic medium under a protective gas atmosphere and heating cyclized to the corresponding pyridine derivative.
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is subjected to a multistage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide, dehydration with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
  • the compounds of the formula (III) can be prepared from the compounds t-butoxybis (dimethylamino) methane and 4-pyridylacetonitrile or 3-pyridylacetonitrile (commercially available from Aldrich, for example) by reacting these reactants. preferably in equimolar amounts, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 2 hours, at elevated temperature, for example 60 to 130 ° C., preferably 80 to 120 ° C., in particular 100 ° C.
  • reaction of the compounds of the formulas (II) and (III) to the compounds of the formula (I) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (III) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and especially xylene, preferably in the presence of 0.1-1 equivalents, preferably 0.3 equivalents of a Lewis acid such as, for example, BF 3 Et O or trimethylsilyl trifluorosulfonate (TMSOTf), preferably at normal pressure and with stirring of the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 150 ° C., in particular 140 ° C.
  • a hydrocarbon preferably an aromatic hydrocarbon and especially xylene
  • a Lewis acid such as, for example, BF 3 Et O or trimethylsilyl trifluorosulfonate (TMSOTf)
  • TMSOTf trimethylsilyl tri
  • the compounds of formula (TV) are commercially available (e.g. from Mercachem) or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
  • reaction of the compounds of the formulas (II) and (IV) to the compounds of the formula (V) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (IN) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 150 ° C., in particular 140 ° C. , be performed.
  • a hydrocarbon preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene
  • the reaction of the compounds of formula (V) to compounds of formula (VI) can be carried out by reacting the compounds of formula (V) with a halogenating medium, optionally in an organic solvent conventionally used for such reactions, such as dimethylformamide (DMF), preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C., preferably 100 to 120 ° C, are carried out.
  • a halogenating medium optionally in an organic solvent conventionally used for such reactions, such as dimethylformamide (DMF)
  • DMF dimethylformamide
  • POCl 3 can preferably be used as the halogenating agent.
  • the reaction of the compounds of the formula (VI) to the compounds of the formula (I) can be carried out by reacting the compounds of the formula (VI) with aqueous ammonia solution, preferably at elevated pressure, for example by running the reaction in an autoclave, so that the reaction takes place under the intrinsic pressure of the reaction mixture, and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80 to 160 ° C, preferably 100 to 150 ° C, in particular 140 ° C, are carried out.
  • the present invention describes the use of one or more compounds of the formula (I), optionally in combination with one or more other active compounds, for the production of a drug-containing release system, in particular a drug-containing stent.
  • the present invention describes a release system, in particular a stent, which contains one or more compounds of the formula (I), optionally in combination with one or more other active compounds, and the targeted release of one or more compounds of the formula (I) and of other active substances that may be present at the site of action (drug targeting) and are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of restenoses and / or thromboses, in particular according to PTCA.
  • the present invention also describes a method for the treatment and / or prophylaxis of restenoses and / or thromboses, one or more compounds of the formula (I) being used in combination with a stent the.
  • the compounds of the formula (I) can be used either systemically or preferably in the form of a stent containing compounds of the formula (I).
  • systemic and / or local administration of further active substances suitable for the treatment and / or prophylaxis of restenoses and / or thromboses such as, for example and preferably, abciximab, eptifibatide, tirofiban, acetylsalicylic acid, ticlopidine or clopi-dogrel can take place .
  • additional systemic treatment with compounds of the formula (I) is preferred, in particular by oral administration.
  • the basic body of the stent either consisting of metals or non-degradable plastics such as, for example and preferably, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyurethane and or polytetrafluoroethylene (PTFE).
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • stents with different constructions of the metal braid which enable different surfaces and folding principles and as described for example in WO 01/037761, WO 01/037892, are used as the stent base body.
  • stents are coated with the compounds of the formula (I) and / or crowded.
  • compounds of formula (I) in the case of nonmetallic stents can be incorporated directly into the material used to produce the stents.
  • carrier materials are mixed with the compounds of the formula (I).
  • Polymers are preferably used as carrier materials
  • Carriers in particular biocompatible, non-biodegradable polymers or polymer mixtures, such as, for example and preferably, polyacrylates and their copolymers, for example and preferably poly (hydroxyethyl) methyl methacrylates; Polyvinyl pyrrolidones; Cellulose esters and ethers; fluorinated polymers such as, for example, and preferably PTFE; Polyvinyl acetates and their copolymers; cross-linked and uncross-linked polyurethanes, polyethers or polyesters; polycarbonates; Polydimethylsiloxanes.
  • biocompatible, non-biodegradable polymers or polymer mixtures such as, for example and preferably, polyacrylates and their copolymers, for example and preferably poly (hydroxyethyl) methyl methacrylates; Polyvinyl pyrrolidones; Cellulose esters and ethers; fluorinated polymers such as, for example, and preferably PTFE; Polyvinyl
  • biocompatible, biodegradable polymers or polymer mixtures such as, for example and preferably, polymers or copolymers of lactide and glycolide, or of caprolactone and glycolide; other polyester; polyorthoesters; polyanhydrides; polyaminoacids; polysaccharides; polyiminocarbonates; Polyphosphazenes and poly (ether-ester) copolymers are used as polymeric carriers.
  • Mixtures of biodegradable and or non-biodegradable polymers are also suitable as polymeric carriers. These mixtures optimally set the release rate of the active ingredient.
  • the mixtures of compounds of the formula (I) and carrier are dissolved, preferably in suitable solvents. These solutions are then implemented using various techniques such as Spray, dip or brush on the stent. After subsequent or simultaneous removal of the solvent, the stent with the active ingredient-containing lacquer is formed. Alternatively, mixtures of compounds of the formula (I) and carrier can also be melted and applied using the same application methods.
  • the stents are preferably pretreated to enlarge the outer and / or internal stent surface. This increases the loading potential and larger amounts of lacquer (active ingredient / polymer) can be applied.
  • lacquer active ingredient / polymer
  • For the pretreatment of the stents for example, various etching techniques but also treatments with ionized radiation are used. Likewise, micro-pores or cavities can be created in the stents using various techniques.
  • Stents coated or filled with compounds of the formula (I) generally question from 0.001% by weight to 50% by weight, preferably from 0.01% by weight to 30% by weight, particularly preferably 0.1 % By weight to 15% by weight.
  • the compounds of the formula (I) can also be incorporated directly, for example as melt embedding, into the stent base body.
  • active substance-containing polymeric carrier compositions are processed to the final active substance-containing form by customary processes, for example by injection molding.
  • the active ingredient is usually released by diffusion.
  • the active substance contents of stents with embedded compounds of the formula (I) are generally from 0.001% by weight to 70% by weight, preferably from 0.01% by weight to 50% by weight, particularly preferably 0 , 1 wt% to 30 wt%.
  • the compounds of the formula (I) containing stents are optionally additionally coated with a membrane.
  • This membrane serves as an example and preferably for controlling the drug release and or for protecting the active ingredient-containing stents from external influences. Examples
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
  • Packing material Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 ⁇ m.
  • the solution obtained from 3A) is mixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylaminoacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and boiled under argon for 3 days.
  • the solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 2 l of water and extracted three times with 1 l of ethyl acetate each time.
  • Example I 0.50 g (1.9 mmol) of l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide from example ITI and [(dimethylamino) methylene] -pyridineacetonitrile (0.32 g, 1.9 mmol)
  • Example I were suspended in xylene and mixed with BF 3 * OEt 2 (71 ⁇ l, 79 mg, 0.56 mmol,
  • Retention time 2.7 min (column: Symmetry, C-18, 3.5 ⁇ m, 50X2.1 mm, flow 0.5 ml / min, 40 ° C, gradient: water (+0.1% formic acid): acetonitrile (+0.1% formic acid) at 0 min: 90:10, at 7.5 min 10:90))
  • the mother liquor was purified by preparative HPLC (column: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 ⁇ m, 250x30 mm, flow 50 ml min, room temperature, gradient: water acetonitrile at 0 min: 90:10, at 28 min 5:95) , The cleaning process had to be repeated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I), Verfahren zur Herstellung dieser Stents und ihre Verwendung.

Description

STENTS ENTHALTEND PYRIDIN-SUBSTITUIERTE PYRAZOLOPYRIDINDERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ent- haltende Stents, Verfahren zur Herstellung dieser Stents und ihre Verwendung, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen.
Arteriosklerotisch bedingte Koronarerkrankungen werden unter anderem mit der heutzutage üblichen Methode der perkutanen translummalen Koronarangioplastie
(PTCA) behandelt. Hierzu wird ein Ballonkatheter in die verengte oder verschlossene Arterie eingeführt, diese wird dann durch Expansion des Ballons geweitet und der Blutfluss somit wiederhergestellt. Hierbei ist der akute, direkt nach der PTCA auftretende (akute Restenose) oder der spätere, subakute (Restenose) Wiederverschluss des Blutgefäßes ein Problem, das in ca. 30 % der Fälle auftritt.
Das Risiko einer akuten Restenose kann durch Gabe von Thrombozytenaggregations- hemmern verringert werden. Außerdem kann eine mechanische Stützung der Koro- narwand durch ein üblicherweise zylinderförmiges und expandierbares Geflecht (Stent) erfolgen, das in das erkrankte Gefäß eingeführt und am Ort der Stenose entfaltet wird, um die verengte Stelle zu öffnen und durch Abstützung der Blutgefäßwand dieses offenzuhalten. Auch wenn durch diese Methode das Restenose-Risiko leicht gesenkt werden kann, so steht doch zur Zeit keine überzeugende Therapie für die subakute Restenose zur Verfügung.
Derzeit werden Antikoagulantien wie beispielsweise Heparin; Plättchenaggregations- hem er wie beispielsweise Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Ticlopidin (Ticlid); oder Glycoproteinlib/IIIa-Antagonisten wie beispielsweise Abciximab systemisch bei der Stentbehandlung eingesetzt.
Eine neuere Möglichkeit zur Behandlung der Restenose besteht in der lokalen Gabe des Wirkstoffs mittels eines Stents, der den Wirkstoff freisetzt. Die Kombination von Wirkstoff und Stent ermöglicht eine medikamentöse Behandlung und mechanische Stabilisierung in einer Anwendung.
So ermöglicht die Verbindung von Stents mit Antikoagulantien eine hohe lokale
Konzentration an Wirkstoff, ohne dass es zu den unerwünschten systemischen Nebenwirkungen (z.B. Blutungen oder Schlaganfall) kommt.
Hierzu können Stents mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder durch Abbau des
Lackes bei Anwendung von bioabbaubaren Lacksystemen.
Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Präparation von kleinen Kavi- täten bzw. Mikroporen in der Stentoberfläche, in die der Wirkstoff oder auch wirk- stoffhaltige polymere Lacksysteme eingebettet werden (siehe beispielsweise EP-A-0
950 386). Anschließend kann ein wirkstofffreier Lack aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.
Darüber hinaus können wirkstoffhaltige Stents durch Schmelzeinbettung des Wirkstoffs in einen polymeren Träger z.B. mit Hilfe von Spritzgussverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen Stents in der Regel durch Diffusion.
Für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen nach der PTCA sind Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase als Wirkstoffe in besonderer Weise geeignet.
Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormoneile und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System.
Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintri- posphat (GTP). Die bisher bekarmten Verfreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylat- cyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Antiproliferation glatter Muskelzellen, der Plättchen- aggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Be- handlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderi- vate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568,
WO 00/06569 und WO 00/21954, etc. Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich für diese Art von Behandlung Verbindungen der Formel (I) eignen,
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Stents, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I)
woπn
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Halogen steht;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate. Bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder CI steht;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3 -Pyridinyl steht;
R2 für H steht;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
Ganz besonders bevorzugt ist hierbei ein Stent, enthaltend die Verbindung aus Beispiel 1 mit der folgenden Formel
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
A) mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen;
oder
mit einer Verbindung der Formel (IV)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (V)
wobei
R wie vorstehend definiert ist; anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI)
wobei
R wie vorstehend definiert ist;
R2 für Halogen steht;
sowie abschließend mit wässriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.
Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema her- stellen:
Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur- bekahnten Natriumsalz des Cyanobrenzfraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-car- bonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-car- bonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überfuhrt.
Die Verbindungen der Formel (III) können aus den (z.B. bei Aldrich) käuflich erhältlichen Verbindungen t-Butoxybis(dimethylamino)methan und 4-Pyridylaceto- nitril beziehungsweise 3-Pyridylacetonitril durch Umsetzung dieser Reaktanden vor- zugsweise in äquimolaren Mengen vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 2 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, insbesondere 100°C hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasser- stoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Xylol, vorzugsweise in Gegenwart von 0,1-1 Äquivalenten, vorzugsweise 0,3 Äquivalenten einer Lewis-Säure wie beispielsweise BF3 Et O oder Trimethylsilyltrifluorsulfonat (TMSOTf), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispiels- weise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (TV) sind kommerziell erhältlich (z.B. bei Mercachem) oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (IN) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasser- stoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogenierungs- mittel, gegebenenfalls in einem für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vor- zugsweise 100 bis 120°C, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt kann als Halogenierungsmittel POCl3 eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) mit wässriger Ammo- niaklösung vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Ablauf der Reaktion in einem Autoklaven so dass die Reaktion unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung verläuft, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, zur Herstellung eines Arzneistoff(e) enthaltenden Freisetzungssystems, insbesondere eines Arzneistoff(e) enthaltenden Stents.
Außerdem beschreibt die vorliegende Erfindung ein Freisetzungssystem, insbesondere einen Stent, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, enthält, das eine gezielte Freisetzung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) sowie von weiteren gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffen am Wirkort (drug targeting) ermöglicht und somit zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Restenosen und/oder Thrombosen, insbesondere nach PTCA geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Stent angewendet wer- den. Bei dieser Anwendung kann die Verbindungen der Formel (I) entweder systemisch oder vorzugsweise in Form eines Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Stents eingesetzt werden.
Während mit den bisher zur Verfügung stehenden Wirkstoffen und Stents nicht in allen Fällen ein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden kann, ermöglicht die neue Kombination von Verbindungen der Formel (I) mit einem Stent eine effektivere Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen. Durch lokale Applikation von Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Stent gelingt es, die zur Verhinderung von Restenose und oder Thrombosen erforderliche
Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration gesteigert werden und somit die Wirksamkeit erhöht werden.
Außerdem kann, zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation, eine systemische und/oder lokale Gabe von weiteren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin oder Clopi- dogrel erfolgen. Bevorzugt ist eine zusätzliche systemische Behandlung mit Verbin- düngen der Formel (I), insbesondere durch orale Gabe.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Freisetzungssysteme werden übliche Stents verwendet, wobei der Stentgrundkörper entweder aus Metallen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie beispielhaft und vor- zugsweise Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan und oder Polytetra- fluorethylen (PTFE) besteht. Weiterhin werden als Stentgrundkörper Stents mit verschiedenen Konstruktionen des Metallgeflechts, die verschiedene Oberflächen und Faltungsprinzipien ermöglichen und wie zum Beispiel in der WO 01/037761, WO 01/037892 beschrieben, verwendet.
Diese Stents werden mit den Verbindungen der Formel (I) beschichtet und/oder be- füllt. Alternativ können Verbindungen der Formel (I) bei nichtmetallischen Stents direkt in das zur Herstellung der Stents verwendete Material eingearbeitet werden.
Zur Beschichtung oder Befüllung werden Trägermaterialien mit den Verbindungen der Formel (I) gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere
Träger, insbesondere biokompatible, nicht-bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methylmethacrylate; Poly- vinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vernetzte und unver- netzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane. Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid; andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; Polysaccharide; Polyiminocarbonate; Poly- phosphazene und Poly(ether-ester)-Copolymere als polymere Träger verwendet.
Als polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und oder nicht-bioabbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Frei- setzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt.
Zur Herstellung von beschichteten oder gefüllten Stents werden die Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Träger, vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln, gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z.B. Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf den Stent aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so der mit wirkstoffhal- tigem Lack versetzte Stent. Alternativ können auch Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.
Vorzugsweise werden die Stents vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Stentoberfläche zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential , erhöht und größere Lack-(Wirkstoff/Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der Stents werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mik- roporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den Stents erzeugt werden.
Die Wirkstoffgehalte der. mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten bzw. gefüllten Stents befragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
Bei nichtmetallischen Stents können die Verbindungen der Formel (I) auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die Stentgrundkörper eingearbeitet werden. Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.
Die Wirkstoffgehalte von Stents mit eingebetteten Verbindungen der Formel (I) be- tragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%.
Die Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Stents werden gegebenenfalls zusätzlichen mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vor- zugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen Stents vor äußeren Einflüssen.. Beispiele
Abkürzungen:
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase) DMF: N,N-Dimethylformamid
Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie:
T 1 E 1 : Toluol - Essigsäureethylester (1:1) TI EtOHl: Toluol -Ethanol (1:1)
CI El : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 : 1)
CI E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
Methoden zur Ermittlung der HPLC-Retentionszeiten bzw. präparative Trennmetho- den:
Methode A = (LC-MS):
Eluent: A = Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure,
B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure
Fluss: 25 ml/min
Temperatur: 40°C
Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm.
Methode B (präparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser + 0.6g konzentrierte Salzsäure auf 11
H2O B = Acetonitril
Fluss: 50 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Packungsmaterial: YMC-Gel ODS-AQS 11 μm 250 x 30 mm
Ausgangsverbindungen :
I. Synthese von 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Ge- misch)
4-Pyridylacetonitril 7.52 g (63.7 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 11.09 g (63.7 mmol) wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wurde frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Flash-Chromatographie (CH2C12/Ethylacetat 50:1 -> 20:1) lieferte die Titelverbindung. Ausbeute: 10.2 g (93 %) Rf-Wert: 0.29 (CH2C12/EE 20/1) 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.25 (s, 6 H, 2 x CH3), 7.25 (d, 2 H,
Ar-H), 7.80 (s, 1 H, Ar-H), 8.33 (d, 2 H, Ar-H). MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H]+)
II. Synthese von 3- [(Dimethylamin o)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Ge- misch)
3-Pyridylacetonitril 3.00 g (25.4 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 4.23 g (25.4 mmol) wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wurde frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Nach dem Abkühlen filtrierte man vom ausgefallenen Feststoff, wusch diesen mit wenig H O und erhielt so die Titelverbindung. Ausbeute: 4.23 g (96 %) RrWert: 0.27 (CH2Cl2/MeOH 40/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.08 (s, 3 H, CH3), 3.25 (s, 3 H, CH3), 7.29 (dd, 1 H, Ar-H), 7.57 (s, 1 H, =C-H), 7.66 (dt, 1 H, Ar-H), 8.26 (d, 1 H, Ar-H), 8.54 (d, 1 H , Ar-H). LCMS: Ret-zeit: 0.33 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm,
Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure) :Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H]+)
III. Synthese von l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxami- din
IIIA) 5-Amino-l-(2-ßuorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
IIIB) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Die aus 3A) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester ext- rahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85°C Rf (SiO2, TlEl): 0.83 IIIC) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 3B) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33
IIID) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3C) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt.
Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor- essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesät- tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HC1 gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.) Smp: 81°C Rf (SiO2, T1E1): 0.74
IIIE) (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 3D) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
IIIF) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
HCI
Die aus Beispiel 2E) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. 1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H);
8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1)
IV. Synthese von 2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4,6-pyrimidindiol
3.27 g (12.1 mmol)l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. III werden in 40 ml Toluol suspendiert, mit 2.88 g (12.1 mmol) Diethyl 2-
(4-pyridinyl)malonat (kommerziell erhältlich bei Mercachem) versetzt und über
Nacht bei 140°C gerührt. Zur Aufarbeitung saugt man den ausgefallenen Feststoff ab und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 2.43 g (43 %)
LC-MS: Rt = 2.69 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 415 ([M+H]+).
Synthese von 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluoro- benzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
2.39 g (5.77 mmol) 2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-py- ridinyl)-4,6-pyrimidindiol aus Bsp. IV werden in 10 ml Phosphorylchlorid gelöst. Dazu gibt man 3 Tropfen DMF und lässt 3h unter Rückfluss rühren. Zur Aufarbeitung engt man die Reaktionslösung ein und trocknet am Hochvakuum. Ausbeute.: 0.67 g (24 %) LC-MS: Rt = 4.34 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 451 ([M+H]+, Cli).
Beispiele
2- [ 1 - |"(2-fluorophenyr)mefhyl"l- 1 H-pyrazolo [3 ,4-blpyridin-3 -yll-5 -(4-pyridi- nyl)-4-pyrimidinamin
0.50 g (1.9 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. ITI und [(Dimethylamino)methylen]-pyridineacetonitril (0.32 g, 1.9 mmol) aus Bsp. I wurden in Xylol suspendiert und mit BF3*OEt2 (71 μl, 79 mg, 0.56 mmol,
0.3 Äquiv.) versetzt. Nach 19 h bei 140°C ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und engte im Vakuum ein. Die Titelverbindung konnte durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2:MeOH 20:1) und anschließendes Ausrühren in Acetonitril gereinigt werden. Ausbeute: 0.24 g (33 %)
RrWert: 0.17 (EE/MeOH 20:1)
Fp: 254°C
Retentionzeit: 2.7 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm, Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure): Aceto- nitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90))
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.81 (s, 2H, CH2), 7.0-7.6 (m, 9 H, Ar-H, NH2), 8.64 (mc, 3 H, Ar-H), 9.05 (d, 1 H, Ar-H) MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M+HTj , (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]*)
2-[l-f(2-Fluorophenyl)methyll-lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-3-yl1-5-(4-pyridi- nyl)-4-pyrimidinamin
4.00 g (14.9 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. III und 3-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (2.57 g, 14.9 mmol) aus Bsp. II wurden in Xylol suspendiert. Nach 12 h bei 120°C ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte vom ausgefallenen Niederschlag. Die Mutterlauge wurde per präparativer HPLC (Säule: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml min, Raumtemperatur, Gradient: Wasser Acetonitril bei 0 min: 90:10, bei 28 min 5:95) gereinigt. Der Reinigungsvorgang musste wiederholt werden.
Ausbeute: 0.024 g (0.4 %) RrWert: 0.17 (EE/MeOH 20:1)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 5.81 (s, 2H, OCH2), 6.95-7.6 (m, 8 H, Ar-H, NH2), 7.92 (dt, 1 H, Ar-H), 8.21 (S, 1H, Ar-H), 8.6-8.75 (m, 2 H, Ar-H), 9.03 (dd, 1 H, Ar-H). LCMS: Ret.-zeit: 2.66 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm,
Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure) :Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M+H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]+)
3. 6-Chloro-2-ri-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-)3-yll-5-(4-pyridi- nyl)-4-pyrimidinylamin
200 mg (0.443 mmol) 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluoro- benzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin aus Bsp. V werden in 5 ml 25 %iger wässriger Ammoniaklösung, suspendiert und im Autoklaven bei 140°C und Eigendruck über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan, extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30:1 chromato- graphiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC gereinigt (Methode B). Ausbeute.: 34 mg (15 %)
Rf 0.45 (CH2Cl2/MeOH 20:1) Η-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.85 (s, 2H, CH2), 7.10-7.48 (m, 9H, 7Ar-
H und NH2), 8.61 - 8.75 (m, 3H, Ar-H), 8.99 (dd, 1H, Ar-H).
LC-MS: Rt = 3.55 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 432.3 ([M+H]+), 885.2 ([2M+Na]+).
4. 2-ri-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-b]pyridin-3-yl 5-(4-pyridinyl)-4,6- pyrimidindiamin
200 mg (0.443 mmol) 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluoro- benzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin aus Bsp. V werden in 5 ml 25%iger wässriger Ammoniaklösung, suspendiert und im Autoklaven bei 140°C und Eigendruck über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan, extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30:1 chromato- graphiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC gereinigt (Methode B). Ausbeute: 45 mg (20 %) Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH 20: 1) 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.82 (s, 2H, CH2), 6.02 (br.s, 4H, NH2), 7.08-7.48 (m, 7H, Ar-H), 8.57 - 8.68 (m, 3H, Ar-H), 9.13 (dd, IH, Ar- H). LC-MS: Rt = 2.55 min (Methode A). MS (ESI pos.), m/z = 413.3 (ι[M+H]+), 847.8 ([2M+Na]+).

Claims

Patentansprüche
Stents enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I)
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Halogen steht;
deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder deren Mischungen.
2. Stents nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 2-[l-
[(2-fluorophenyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4- pyrimidinamin der Formel
seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder deren Mischungen ist.
3. Stents nach Anspruch 1 oder 2, die mit einer zusätzlichen Membran überzogen sind.
4. Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend mindestens einen weiteren Wirkstoff.
5. Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Restenosen nach PTCA.
6. Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophy- laxe von Thrombosen nach PTCA.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur oder bei der Herstellung von Stents.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Stents zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen.
9. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man Stents mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, beschichtet oder befüllt.
10. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, enthaltenden polymere Trägermassen zu Stents formt.
11. Verfahren zur Behandlung von Patienten mit restenotischen Arterien durch gleichzeitige Anwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und einem Stent.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in oder auf dem Stent enthalten sind und lokal freigesetzt werden.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung von anderen zur Restenose- und/oderThrombose- Behandlung und/oder Prophylaxe geeigneten Wirkstoffen.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Thrombosen durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden
Ansprüche in Kombination mit systemischer Gabe von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert.
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