EP1438047A2 - Verbindungen zur reduzierung übermässiger nahrungsaufnahme - Google Patents

Verbindungen zur reduzierung übermässiger nahrungsaufnahme

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EP1438047A2
EP1438047A2 EP02772350A EP02772350A EP1438047A2 EP 1438047 A2 EP1438047 A2 EP 1438047A2 EP 02772350 A EP02772350 A EP 02772350A EP 02772350 A EP02772350 A EP 02772350A EP 1438047 A2 EP1438047 A2 EP 1438047A2
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EP
European Patent Office
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optionally
pramipexole
dopamine
medicament
use according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02772350A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Paul Pieper
Joachim Mierau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1438047A2 publication Critical patent/EP1438047A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the invention relates to the use of dopamine receptor agonists for the manufacture of a medicament for reducing excessive food intake.
  • the only effective therapeutic measure is the reduction of calorie intake. This is difficult to achieve in many patients despite knowing the consequences listed above.
  • the object of the invention is to make it easier for the patient to reduce calorie intake and thus to reduce the health risks associated with obesity.
  • dopamine receptor agonists selected from the group consisting of Dp, D 2 , D 3 and D 4 receptor agonists, can be used to reduce excessive food intake in therapeutically effective doses useful.
  • the present invention is directed to the use of dopamine receptor agonists selected from the group consisting of D 1, D 2 , D 3 and D 4 receptor agonists for the manufacture of a medicament for reducing excessive food intake.
  • Dopamine receptor agonists are preferably selected from the group consisting of adrogolides, A-86929, rotigotine, NeurVex, nolomirole, pramipexole, talipexole, CHF 1512, (-) - stapholidine, DAR-201, diacrine / genzyme, bromocriptine, bupropion, LEK - 8829, BAM-1110, AIT-203, NS-2330, Terguride, Aripiprazole, OPC-4392, GMC-1111, PD-148903, Apomorphine HCl, PD-89211, PD-158771, Cabergqline, Sumanirole, PNU-14277E, POL -255 r Dihydrexidine
  • Receptor agonists preferably pramipexole or talc ipexol for use. Particularly preferred is the use of o.g. Dopamine receptor agonists for
  • Pramipexole and talipexole are particularly preferred because they have a high selectivity to the dopamine D 3 receptor. It can be shown that this reduces the side effects of a pharmacological influence on food intake.
  • the D 3 receptor is predominantly localized in those regions of the brain that are associated with emotion.
  • Activation of the D 3 receptor by a dopamine agonist, preferably by pramipexole and talipexole, more preferably by pramipexole may aid in lessening mood by overacting an excessive food intake or diseased food intake.
  • the dopamine D 3 receptor agonists pramipexole and talipexol which can preferably be used in the context of the present invention may optionally be used in the form of their enantiomers or their racemates, if appropriate in the form of the pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of the hydrates and solvates.
  • the dopamine D 3 receptor agonist pramipexole optionally in the form of its Enantiomers or its racemate, optionally in the form of the pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of hydrates and solvates.
  • references to any of the aforementioned dopamine D 3 receptor agonists includes a reference to the optionally existing enantiomers or the racemate of the particular compound.
  • reference to pramipexole includes reference to the (+) enantiomer as well as to the racemate. In the context of the present invention, however, the (-) - enantiomer is of particular importance.
  • the dopamine D 3 receptor agonists which may be used according to the invention may optionally be used in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the dopamine D 3 - receptor agonists are understood according to the invention as salts selected from the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, citric, tartaric and maleic acids, the Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and acetic acid are particularly preferred. Of particular importance is the salts of hydrochloric acid.
  • pramipexole which can be used particularly preferably according to the invention, it is likewise preferable to use the hydrochlorides, in which regard pramipexol dihydrochloride is of particular importance.
  • the base of pramipexole is preferably used.
  • pramipexole dihydrochloride monohydrate is particularly preferred.
  • dopamine receptor agonists which can be used according to the invention, preferably dopamine D 3 receptor agonists, preferably pramipexole or talipexol, particularly preferably pramipexole, can optionally be used in combination with further active compounds.
  • Preferred combination partners are compounds selected from the classes of dopamine-Di, D 2 , D 3, or D 4 - receptor agonists selected from the group consisting of adrogolides, A-86929, rotigotine, NeurVex, nolomirole, - pramipexole, talipexole, CHF 1512, (-) - Stepholidine, DAR-201, Diacrine / Genzyme, Bromocriptine, Bupropion, LEK-8829, BAM-1110, AIT-203, NS-2330, Terguride, Aripiprazole, OPC-4392, GMC-1111, PD- 148903, Apomorphine HCl, PD-89211, PD-158771, Cabergoline, Sumanirole, PNU-14277E, POL-255, Dihydrexidine, GBR-12783, Quinagolide HCl, (R) -Bupropion, S-32504, S-33592, SKF
  • Pramipexole inhibits feed intake in mice when used continuously. Continuous application by means of osmotic pumps led to a permanent, statistically highly significant inhibition of feed intake (Fig. 1). In contrast, a single application on a consecutive day with a comparable dose did not lead to a significant reduction in feed intake (Fig. 1).
  • mice Ten mice (strain: C57BL / 6) were deprived of food for 24 h with free access to drinking water. 20 minutes before the end of the fasting period pramipexole (2.5 mg / kg body weight sc) was administered.
  • the control group also 10 mice, received physiological saline, the solvent used for pramipexole. After that was offered to the "animal feed and feed consumption over 4 days in 30 min measured rhythm.
  • mice Ten mice (strain: C57BL / 6) were deprived of food for 24 h with free
  • the dosage of the dopamine receptor agonists according to the invention is naturally highly dependent on the strength of the symptoms to be treated, on the one hand, and on the choice of the active ingredient, on the other hand.
  • possible dosages are given at this point in particular for the compound pramipexole which is particularly preferred according to the invention.
  • This can be used in dosages of about 0.05 to 3 mg, preferably of about 0.1 to 1.5 mg, per day. These dosages are based on pramipexole in the form of its free base.
  • the above-mentioned dosages correspond to about 0.07 to 4.26 mg, preferably 0.14 to 2.13 mg pramipexole dihydrochloride monohydrate per day.
  • the dopamine D 3 receptor agonists may be administered orally, transdermally, 'intrathecally, by inhalation, nasally or parenterally in the application of the invention, preferably transdermally or parenterally, more preferably transdermally.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, in particular preferably slow-release tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions, dispersible powders, implants or patches, particularly preferably micronal patches.
  • transdermal application form which can be used according to the invention
  • tablets may be prepared by mixing the active ingredient (s) with known excipients, for example, inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or Achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • excipients for example, inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or Achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Pramipexole dihydrochloride monohydrate 0.3 mg Sodium chloride 0.8 mg Benzalkonium chloride 0.01 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dopamin- Rezeptoragonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.

Description

Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dopamin- Rezeptoragonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.
Hintergrund der Erfindung
Übermäßige Nahrungsaufnahme führt in der Regel zu Übergewichtigkeit oder Adipositas, d.h. eine die Normgrenze überschreitende Erhöhung des Normalgewichts. Übergewichtigkeit stellt in der heutigen Zeit nicht nur ein zu hohes Gesundheitsrisiko, sondern auch ein gesellschaftliches Problem dar. Übergewichtigkeit ist ein Risikofaktor für eine Reihe von Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arthrose, Gicht und die damit verbundenen Gefäßerkrankungen, vor allem Arteriosklerose. Weiterhin kann, induziert durch eine Übergewichtigkeit eine seelische Mißstimmung bis hin zur Depression auftreten.
Die einzige wirksame therapeutische Massnahme ist die Reduzierung der Kalorienzufuhr. Diese ist bei vielen Patienten trotz Kenntnis der oben aufgeführten Konsequenzen nur schwer zu erreichen. Gegenstand der Erfindung ist es, dem Patienten die Reduzierung der Kalorienaufnahme zu erleichtern und somit die mit einer Fettleibigkeit verbundenen Gesundheitsrisiken zu reduzieren.
Beschreibung der Erfindung
Es kann nun überraschenderweise gezeigt werden, daß Dopamin- Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D-p, D2-, D3- und D4- Rezeptoragonisten, zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme in therapeutisch wirksamen Dosen sinnvoll zum Einsatz gelangen können.
Dementsprechend zielt die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Dopamin- Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D^ D2, D3 und D4- Rezeptoragonisten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme. Bevorzugt werden Dopamin-Rezeptoragonisten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adrogolide, A-86929, Rotigotine, NeurVex, Nolomirole, Pramipexol, Talipexol, CHF 1512, (-)-Stepholidine, DAR-201 , Diacrin/Genzyme, Bromocriptine, Bupropion, LEK -8829, BAM-1110, AIT-203, NS- 2330, Terguride, Aripiprazole, OPC-4392, GMC-1111 , PD-148903, Apomorphine HCI, PD-89211 , PD-158771 , Cabergqline, Sumanirole, PNU-14277E, POL-255r Dihydrexidine, GBR-12783, Quinagolide HCI, (R)-Bupropion, S-32504, S-33592, SKF-80723, SKF-83959, Fenoldopam, Ropinirole, SKF-82958, SKF-77434, DU 127090, SLV-308, SLV 318, NeuroCRIB, SP-1037C, Spheramine, Gallotrank, Preclamoi, DAB-452, Y -435, BP-897, ProSavin, Etilevodopa, P63, A 68930, A 77636, Alaptide, Alentemol, Cl 1007; PD 143188, BLSI, JA 116a; JA 116, Melevodopa; Levodopa methyl; CHF 1301 ; NSC 295453; Levomet, MR 708, PD 128483, RD 211 , SKF 38393, SKF 81297, U 86170F, U 91356A, WAY 124486 und Z 15040.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung gelangen bevorzugt Doρamin-D3-
Rezeptoragonisten , vorzugsweise Pramipexol oder Tal ipexol zur Anwendung. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Übergewicht.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesitas in Typ 2-Diabetes. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die kontinuierliche Applikation zur
Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
Überaus bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels für die transdermale Applikation zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.
Pramipexol und Talipexol sind besonders bevorzugt, da sie eine hohe Selektivität zum Dopamin D3 Rezeptor aufweisen. Es kann gezeigt werden, daß dadurch die Nebenwirkungen einer pharmakologischen Beeinflussung der Nahrungsaufnahme reduziert werden. Der D3 Rezeptor ist überwiegend in solchen Regionen des Gehirns lokalisiert, die mit Emotion assoziiert sind. Eine Aktivierung des D3 Rezeptors durch einen Dopaminagonisten, bevorzugt durch Pramipexol und Talipexol, besonders bevorzugt durch Pramipexol kann über eine Stimmungsaufhellung zur Reduzierung einer übermäßigen Nahrungsaufnahme oder einer krankhaft gestörten Nahrungsaufnahme beitragen.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt einsetzbaren Dopamin-D3~ Rezeptoragonisten Pramipexol und Talipexol können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere oder ihrer Racemate, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate zur Anwendung gelangen.
Von herausragender Bedeutung im Rahmen der erfindungsgemäßen Anwendung ist der Dopamin-D3-Rezeptoragonist Pramipexol, gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere oder seines Racemats, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate.
Eine Bezugnahme auf einen der vorstehend genannten Dopamin-D3- Rezeptoragonisten schließt eine Bezugnähme auf die gegebenenfalls existierenden Enantiomere oder das Racemat der jeweiligen Verbindung mit ein. Beispielsweise schließt eine Bezugnahme auf Pramipexol die Bezugnahme auf das (+)-Enantiomer sowie auf das Racemat mit ein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt allerdings dem (-)-Enantiomer eine besondere Bedeutung zu.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Dopamin-D3-Rezeptoragonisten können gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate verwendet werden. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der Dopamin-D3- Rezeptoragonisten werden erfindungsgemäß solche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, wobei die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und Essigsäure besonders bevorzugt sind. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei den Salzen der Salzsäure zu.
Im Falle des erfindungsgemäß besonders bevorzugt einsetzbaren Pramipexols gelangen ebenfalls bevorzugt die Hydrochloride zur Anwendung, wobei diesbezüglich dem Pramipexoldihydrochlorid eine besondere Bedeutung zukommt. Im Falle einer transdermalen Applikation wird die Base des Pramipexols bevorzugt eingesetzt. Von den Hydraten des Pramipexols ist das Pramipexoldihydrochlorid- monohydrat besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Dopamin-Rezeptoragonisten, bevorzugt Dopamin-D3-Rezeptoragonisten, vorzugsweise Pramipexol oder Talipexol, insbesondere bevorzugt Pramipexol können gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Bevorzugte Kombinationspartner sind Verbindungen ausgewählt aus den Klassen der Dopamin-Di, D2, D3, oder D4- Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adrogolide, A- 86929, Rotigotine, NeurVex, Nolomirole,-- Pramipexol, Talipexol, CHF 1512, (-)- Stepholidine, DAR-201 , Diacrin/Genzyme, Bromocriptine, Bupropion, LEK-8829, BAM-1110, AIT-203, NS-2330, Terguride, Aripiprazole, OPC-4392, GMC-1111 , PD- 148903, Apomorphine HCI, PD-89211 , PD-158771 , Cabergoline, Sumanirole, PNU- 14277E, POL-255, Dihydrexidine, GBR-12783, Quinagolide HCI, (R)-Bupropion, S- 32504, S-33592, SKF-80723, SKF-83959, Fenoldopam, Ropinirole, SKF-82958, SKF-77434, DU 127090, SLV-308, SLV 318, NeuroCRIB, SP-1037C, Spheramine, Gallotrank, Preclamol, DAB-452, YM-435, BP-897, ProSavin, Etilevodopa, P63, A 68930, A 77636, Alaptide, Alentemol, Cl 1007; PD 143188, BLSI, JA 116a; JA 116, Melevodopa; Levodopa methyl; CHF 1301 ; NSC 295453; Levomet, MR 708, PD 128483, RD 211 , SKF 38393, SKF 81297, U 86170F, U 91356A, WAY 124486 und Z 15040, der Antidepressiva, der Anorektika, vorzugsweise Silbutramin, der Lipasehemmer, vorzugsweise Orlistat, und der Sympathomimetika, vorzugsweise Ephedrin. Über synergistische Effekte bei der beabsichtigten Wirkung können im Falle des Einsatzes von Kombinationen enthaltend neben den erfindungsgemäßen Dopamin-Rezeptoragonisten einen der vorstehend genannten weiteren Wirkstoffe die Dosierung der Einzelkomponenten verringert werden.
Die erfindungsgemäße Wirkung der erfindungsgemäßen Dopaminagonisten soll durch nachfolgendes Beispiel von Pramipexol erläutert werden. Es dient lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und ist nicht als limitierend anzusehen.
Effekt von Pramipexol auf die Futteraufnahme bei Mäusen
Pramipexol hemmt bei Dauerapplikation die Futteraufnahme bei Mäusen. Die Dauerapplikation mittels osmotischer Pumpen führte zu einer dauerhaften, statistisch hochsignifikanten Hemmung der Futteraufnahme (Abb.1). Im Gegensatz dazu führte eine an aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführte Einmalapplikation mit einer der Dauerapplikation vergleichbaren Dosis zu keiner signifikanten Reduzierung der Futteraufnahme (Abb.1 ).
Des weiteren wurde bei der Dauerapplikation bereits eine dauerhafte Gewichtsreduzierung beobachtet, die - selbst noch nach Beendigung der Pramipexol-Behandlung - statistisch hochsignifikant nachweisbar war (Abb.2).
Versuchsdurchführung Einmalapplikation:
10 Mäusen (Stamm: C57BL/6) wurde für 24 h das Futter entzogen bei freiem Zugang zu Trinkwasser. 20 min vor Ablauf der Fastenperiode wurde Pramipexol (2,5 mg/kg Körpergewicht s.c.) appliziert. Die Kontrollgruppe, ebenfalls 10 Mäuse, erhielt physiologische Kochsalzlösung, das für Pramipexol eingesetzte Lösungsmittel. Danach wurde den" Tieren Futter angeboten und der Futterverbrauch über 4 Tage im 30 min Rhythmus gemessen. Versuchsdurchführung Dauerapplikation:
10 Mäusen (Stamm: C57BL/6) wurde für 24 h das Futter entzogen bei freiem
Zugang zu Trinkwasser. 20 min vor Ablauf der Fastenperiode wurde den Tieren die alzet® Mini-osmotic pump (Modell 2002) subkutan implantiert mit einer Freigabe-Dosis von 2,5 mg Pramipexol/24 h s.c. Die Pumprate betrug 0.54 μl/h. Eine Gruppe von 10 Kontrolltieren erhielten im Analogversuch das Lösungsmittel, physiologische Kochsalzlösung, mit gleicher Pumprate appliziert. Die kontinuierliche Freigabe der Substanz bzw. des Lösungsmittels wurde 4 Tage gemessen. Die Futteraufnahme wurde über die ersten zehn Stunden im 2 Stunden-Rhythmus, später täglich gemessen.
Die Messung der Gewichtsveränderung für die Dauerapplikation erfolgte über einen Zeitraum von 22 Tagen, wobei die Pramipexol-Gabe nach 14 Tagen beendet wurde. Die Gewichtsveränderung wurde täglich gemessen.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Dopamin-Rezeptoragonisten ist naturgemäß stark abhängig von der Stärke der zu therapierenden Symptomatik einerseits sowie von der Wahl des Wirkstoffs andererseits. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken seien an dieser Stelle mögliche Dosierungen insbesondere für die erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung Pramipexol angegeben. Pro Tag kann diese in Dosierungen von etwa 0,05 bis 3 mg, bevorzugt von etwa 0,1 bis 1 ,5 mg Verwendung finden. Diese Dosierungen sind bezogen auf Pramipexol in Form seiner freien Base. Bezogen auf die bevorzugt zum Einsatz gelangende Salzform Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat entsprechen die vorstehend genannten Dosierungen etwa 0,07 bis 4,26 mg, bevorzugt 0,14 bis 2,13 mg Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat pro Tag.
Eine mögliche und nur als beispielhaft erläuternd zu verstehende Vorgehensweise zur Dosierung ist nachfolgend ausgeführt (bezogen auf Pramipexol in Form seiner freien Base): Individuelle Dosistitratibn in wöchentlichen Abständen je nach Wirkung und Verträglichkeit. 1. Woche: 3mal täglich 1 Tablette enthaltend 0,088 mg Pramipexol;
2. Woche: 3mal täglich 1 Tablette enthaltend 0,18 mg Pramipexol;
3. Woche und folgende: 3mal täglich 1/2 Tablette enthaltend 0,7 mg Pramipexol. Die Dopamin-D3-Rezeptoragonisten können im Rahmen der erfindungsgemäßen Anwendung oral, transdermal,' intrathecal, inhalativ, nasal oder parenteral, bevorzugt transdermal oder parenteral, insbesondere bevorzugt transdermal, verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, insbesondere bevorzugt Slow Release Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, dispersible Pulver, Implantate oder Pflaster, insbesondere bevorzugt mikronale Pflaster. Bezüglich möglicher Ausführungsformen einer erfindungsgemäß einsetzbaren transdermalen Applikationsform wird an dieser Stelle insbesondere bezüglich Pramipexol auf die Ausführungsbeispiele gemäß US 5112842 verwiesen, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Caiciumcarbonat, Caiciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Im Folgenden sind einige Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare pharmazeutische Zubereitungen angegeben. Diese dienen lediglich der beispielhaften Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Tablette 1 :
Bestandteile: mg Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat 1 ,00
Mannitol 121 ,50
Maisstärke 79,85
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 2,30
Polyvidon K25 2,35 Magnesiumstearat 3*00
Gesamt 210,00
Tablette 2:
Bestandteile: mg Pramipexol 0,5 Mannitol 122,0 Maisstärke, getrocknet 61 ,8 Maisstärke 18,0 Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 2,4
Polyvidon K25 2,3 Magnesiumstearat 3,0 Gesamt 210,0
Tablette 3:
Bestandteile: mg Pramipexol 0,25
Mannitol 61 ,00
Maisstärke 39,90
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 1 ,20
Polyvidon K25 1 ,15 Magnesiumstearat 1 ,5
Gesamt 105,00
Tablette 4:
Bestandteile: mg Pramipexol 0,125 Mannitol 49,455 Maisstärke getrocknet 25,010 Maisstärke 7,300
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 0,940
Polyvidon K25 0,940 Magnesiumstearat 1 ,230 Gesamt 85,000
Lösung zur Injektion:
Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat 0,3 mg Natriumchlorid 0,8 mg Benzalkoniumchlorid 0,01 mg
Aqua ad injectionem ad 100 ml

Claims

Patentansprüche
1 ) Verwendung von Dopamin-Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D , D2-, D3- und D -Rezeptoragonisten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.
2) Verwendung nach Anspruch 1 von Dopamin-D3-Rezeptoragonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.
3) Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Übergewichtigkeit.
4) Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesitas in Typ 2-Diabetes.
5) Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die kontinuierliche Applikation.
6) Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die transdermale Applikation.
7) Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Dopamin-D3-Rezeptoragonisten Pramipexol und/oder Talipexol gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate eingesetzt werden.
8) Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei der Dopamin-D3- Rezeptoragonist Pramipexol, gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate, ist.
9) Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff einen Dopamin-D3-Rezeptoragonisten gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate oder deren physiologisch verträgliche Salze in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt' aus der Gruppe der Dopamin-Dp, D2-, D3- oder D4- Agonisten, Anorektika, Lipasehemmer und Sympathomimetika: 10) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, enthaltend als Wirkstoff Pramipexol gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate oder deren physiologisch verträgliche Salze in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Dopamin-D-i-, D2-, D3- oder D4- Agonisten, Anorektika, Lipasehemmer und Sympathomimetika.
Anhang
* p < 0.05 Signifikanz vs. A: Alzet Pumpe NaCI 0,9 % s.c.
** p < 0.01 Kontrollgruppe
*** p < 0.001 B: Alzet Pumpe PPX 2.5mg/24h s.c.
Testgruppe
Abb. 1
4-tägige Dauerapplikation von Pramipexol (PPX) im Vergleich zur Einmalapplikation an 4 aufeinander folgenden Tagen
0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 1213141516 171819 2021 22 Tage
Abb.2 Reduzierung des Körpergewichts während 14 tägiger kontinuierlicher subkutaner (s.c) Infusion von Pramipexol und 7-tägiger Nachbeobachtung
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