EP1401383A2 - Utilisation d'une huile de graines de cucurbitacees pour inhiber l'activite de la 5-alpha-reductase - Google Patents

Utilisation d'une huile de graines de cucurbitacees pour inhiber l'activite de la 5-alpha-reductase

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EP1401383A2
EP1401383A2 EP02767537A EP02767537A EP1401383A2 EP 1401383 A2 EP1401383 A2 EP 1401383A2 EP 02767537 A EP02767537 A EP 02767537A EP 02767537 A EP02767537 A EP 02767537A EP 1401383 A2 EP1401383 A2 EP 1401383A2
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EP
European Patent Office
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composition
oil
seeds
luffa
skin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02767537A
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German (de)
English (en)
Inventor
Antoine Piccirilli
Jacqueline Smadja
Philippe Msika
Isabelle Grondin
Nathalie Piccardi
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Laboratoires Expanscience SA
Original Assignee
Laboratoires Expanscience SA
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one cucurbit seed oil chosen from the group consisting of Lagenaria, Luffa and Momordica, for the preparation of a composition intended to inhibit the activity of 5 ⁇ -reductase, as well as the use of such an oil for the preparation of a composition intended for the treatment of prostatic hypertrophy, prostatic adenoma, acne, hyperseborrhea, alopecia, and hirsutism.
  • the invention also relates to cosmetic treatment methods, in particular for oily skin.
  • the subject of the invention is also the use of at least one oil of cucurbit seeds in a food for humans and / or animals as an additive acting to inhibit the activity of 5-alpha reductase.
  • the tropical cucurbits belonging to the three genera Lagenaria, Luffa and Momordica are plants cultivated in particular on Reunion Island or in India.
  • these tropical cucurbits one can cite in particular the long calabashes, scabies and bottle (Lagenaria leucaritha), the ribbed pipangaille (Luffa acutanguld), the smooth pipangaille (Luffa cylindrica) and the margoze (Momordica charantia).
  • Calabashes of the genus Lagenaria leucaritha are plants generally cultivated in Asia, especially in China and Japan. They are also found around the Indian Ocean. These plants are annual herbaceous plants from 8 to 10 meters. The fertilization of their flowers leads to cylindrical fruits, swollen at their base, called calabashes. There are, for example, on the island of Reunion, three types of gourds of the genus Lagenaria leucaritha, the long gourds, scabies and bottle. These fleshy fruits contain in their center flat and elongated seeds with a lipid content of between 12 and 25% by weight.
  • the margoze of the genus Momordica charantia comes from India but is also cultivated on the island of Reunion. It is an annual herb, which can give lianas of 2 meters, and whose oblong fruits of green color contain flat seeds. The lipid content of these seeds is approximately 30% by weight.
  • patent application EP 359 196 describes cosmetic formulations for the treatment of the skin, comprising at least one adjuvant and from 1 to 90% by weight of an extract of luffa cylindrica, the extract being an aqueous or alcoholic extract. obtained for example by percolation.
  • the oil extracted from the seeds of tropical cucurbits advantageously chosen from the group consisting of Lagenaria leucaritha, Luffa acutangula, Luffa cylindrica and Momordica charantia
  • a cosmetic composition advantageously administered by topical external route, intended to inhibit the activity of 5-alpha reductase and to act in particular on oily or shiny skin or hair, on skin prone to acne, on the areas of the scalp affected by alopecia of non-pathological origin or on areas of the skin with excess hairiness.
  • oils extracted from the seeds of tropical cucurbits appear to be cosmetically acceptable compounds, non-aggressive for the skin, non-toxic and hypoallergenic.
  • the Applicant has also surprisingly discovered that the oil extracted from the seeds of tropical cucurbits according to the present invention could be used in a pharmaceutical or food composition intended to inhibit the activity of 5-alpha reductase.
  • 5 ⁇ -reductase is a microsomal NADPH dependent enzyme which exists in the form of two isoenzymes synthesized from two different genes.
  • the type 1 isoenzyme of 5-reductase is found mainly in the liver and skin, more particularly in the sebaceous glands of non-genital skin and scalp, and appears at puberty.
  • the type 2 isoenzyme is predominant in the prostate and in the skin of the differentiated sexual territories: genital area, beard, and plays a role in sexual differentiation.
  • the distribution of type 1 and 2 isoenzymes of 5 ⁇ -reductase in the skin and the cutaneous appendages in humans can be illustrated by the following table 1.
  • Table 1 Distribution of type 1 and 2 isoenzymes of 5 ⁇ -reductase in the skin and skin appendages in humans
  • this enzyme 5 ⁇ -reductase mainly located in the genital tissues and in the skin, catalyzes the hydroxylation of testosterone to 5 ⁇ -reductase dihydrotestosterone (DHT).
  • DHT 5 ⁇ -reductase dihydrotestosterone
  • Too high 5 ⁇ -reductase activity therefore causes too much androgen in the form of DHT elevated in the prostate, resulting in overstimulation of the latter resulting in an undesirable growth which can lead to the pathology of prostatic hypertrophy, or even to prostatic adenoma, most often requiring surgical intervention.
  • Other pathologies, of dermatological type can be observed in men or women as resulting from an overactivity of 5 ⁇ -reductase, namely, in particular acne, hirsutism or even alopecia.
  • the activity of 5-reductase is greater in the sebaceous gland than in other structures.
  • the seborrheic glands show a more active 5 ⁇ -reductase than those in other skin areas. Therefore, the level of physiological sebaceous secretion seems closely related to the activity of this enzyme.
  • Oily skin in addition to its unsightly appearance, constitutes a field on which complications can arise. It reaches the areas where the sebaceous glands are numerous and results mainly from an androgenic overstimulation of the sebaceous production by these specific glands. Hyperseborrhea participates in the occurrence of acne vulgaris lesions.
  • the type 1 isoenzyme of 5 ⁇ -reductase in the sebaceous glands, as well as in the hair follicle.
  • the 5 ⁇ -reductase type 2 isoenzyme is localized mainly at the level of the internal epithelial sheath, as well as at the level of the dermal papilla of the hair. However, this latter location remains to be specified.
  • Androgenic alopecia whose pathophysiology is very close to that of acne, is the most common alopecia and probably the one where the demand for therapy is the highest. 5 ⁇ -reductase seems to play a key role in this pathology. In fact, men suffering from a genetic deficiency in the 5cc-reductase type 2 isoenzyme do not develop androgenetic alopecia. In view of the above, research has focused on the development of 5 ⁇ -reductase inhibitors. Some steroids like progesterone have been tested for this, but its rapid metabolism makes it ineffective in vivo. To be active, the 5 ⁇ -reductase inhibitor must be stable enough to block the activity of the enzyme in vitro.
  • Finasteride a competitive steroidal inhibitor, fulfills this condition, but it is more active on the type 2 isoenzyme than on the type 1 isoenzyme and these two isoenzymes have only 50% homology on the sequence of their acids. amines. It is therefore especially in benign prostatic hyperplasia that finasteride has already been tested.
  • Serenoa Repens extract is also known, as a reference as a 5 ⁇ -reductase inhibitor, the Serenoa Repens extract having the advantage, compared to the finasteride, of being of natural origin in as a plant extract allowing a better comparison for tested products also of natural origin.
  • Serenoa Repens also known as Sabal serrulatum, is a small palm that can be found in the United States (Florida) in North Africa and in Spain.
  • the Applicant has now found, quite surprisingly and unexpectedly, that the use of the oil extracted from cucurbit seeds chosen from the group consisting of Lagenaria, Luffa and Momordica allows a remarkable inhibition effect to be obtained. the activity of 5 ⁇ -reductase, thus in particular providing a new response for the treatment of the dermatological pathologies and / or disorders mentioned above.
  • the oil according to the present invention can thus be incorporated into a pharmaceutical composition, into a food product or into a food supplement, or even into a cosmetic composition.
  • a subject of the present invention is therefore the use of at least one oil of cucurbit seeds chosen from the group consisting of Lagenaria, Luffa and Momordica, advantageously Lagenaria leucaritha, Luffa acutangula, Luffa cylindrica and Momordica charantia, for the preparation of a composition intended to inhibit the activity of 5-alpha reductase.
  • cucurbit seed oil to prepare a composition according to the present invention intended to inhibit the type 1 isoenzyme and / or the type 2 isoenzyme of 5 ⁇ -reductase is particularly advantageous according to the present invention.
  • the composition is advantageously intended for topical external use. It may also contain a cosmetically acceptable support.
  • compositions which is advantageously used according to the present invention can be in all the dosage forms usually used for a topical external application.
  • the composition is in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution, an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, an aqueous or oily gel, a liquid, pasty or solid anhydrous product, or an oil dispersion in an aqueous phase using spherules, the spherules possibly being polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or better lipid vesicles of ionic type and / or non-ionic.
  • the composition can be more or less fluid, be in the form of a white or colored cream, ointment, milk, lotion, ointment, serum, paste, foam, aerosol or stick.
  • composition used according to the present invention may also contain the adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, pigments, chelating agents, odor absorbers and coloring matters.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in cosmetics, and for example from 0.01% to 20% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase, into the lipid vesicles and / or into the nanoparticles.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5% to 20% by weight, relative to the total weight of the composition .
  • mineral oils other oils of vegetable origin (apricot oil, sunflower oil, plum oil), oils of animal origin, synthetic oils , silicone oils and fluorinated oils (perfluoropolyethers).
  • Fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids, or waxes such as beeswax can also be used as fats according to the present invention.
  • emulsifiers and coemulsifiers which can be used according to the present invention, there may be mentioned in particular fatty acid esters of polyethylene glycol, such as PEG-40 stearate or PEG-100 stearate, esters of fatty acid and of polyol, such as glyceryl stearate and sorbitan tristearate.
  • hydrophilic gelling agents which can be used according to the present invention, mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays.
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers (carbomer)
  • acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • the composition also contains at least one compound chosen from the group consisting of hydrophilic active agents, lipophilic active agents, agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, antibacterial agents, agents modulating bacterial adhesion to the skin and / or mucous membranes, antifungal agents, soothing agents, anti-pruritic agents, keratolytic agents, free anti-radical agents, anti-seborrheic agents, anti-dandruff agents , agents with anti-acne activity, anti-irritant agents, moisturizing agents, vitamins, anti-inflammatory agents, UNA and UVB filters, matting agents, light-reflecting pigments, anti-wrinkle active agents, anti-glycation agents, Heat Shock Protein modulators and enzyme inhibitors.
  • hydrophilic active agents e.g., lipophilic active agents, agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation
  • antibacterial agents agents modulating bacterial adhesion to the skin and / or mucous membranes
  • lipophilic active agents which can be used according to the present invention, there may be mentioned in particular retinol (vitamin A) and its derivatives, tocopherol (vitamin E) and its derivatives, essential fatty acids, ceramides, essential oils, salicylic acid and its derivatives.
  • composition used according to the present invention may also contain other active agents intended in particular for the prevention and / or treatment of skin conditions.
  • active agents there may be mentioned in particular agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, phyto -estrogens and kojic acid; antibacterial agents such as octanediol and conventional preservatives (quaternary ammonium, ...); agents modulating bacterial adhesion to the skin and / or mucous membranes such as certain sugar derivatives; antifungal agents, in particular compounds belonging to the class of imidazoles or their salts, compounds of the allylamine family, glycine derivatives (sodium hydroxymethylglycinate for example), piroctone olamine or even octopirox; soothing agents such as salicylic acid, lupeol, allantoin, blueberry water, Silaned
  • anti-pruritic agents such as glycine
  • keratolytic agents such as alpha and beta-hydroxycarboxylic or beta-ketocarboxylic acids, their salts, amides or esters and more particularly hydroxy acids such as glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, acid citric and in general fruit acids
  • anti-free radical agents such as alpha-tocopherol or its esters, carotenoids, isoflavones, OPCs, flavonoids, superoxide dismutases, certain metal chelators or ascorbic acid and its esters
  • anti-seborrheic agents such as retinoids, sabal, Pygeum Africanum extract, zinc salts.
  • anti-dandruff agents such as octopirox, zinc pyrithione or piroctone olamine ; agents having anti-acne activity such as retinoids, retinol, retinaldehyde, vitamins PP, benzoyl peroxides, erythromycin; anti-irritant agents such as thermal waters, polysaccharides, in particular with regard to irritant compounds possibly present in the compositions of the present invention; moisturizers such as polyols (eg glycerin); vitamins (for example D-panthenol or vitamins C, D, B6); anti-inflammatory agents such as thermal waters, polysaccharides; UNA and UNB filters of the organic and mineral screen type; mattifying agents and light-reflecting pigments such as mixtures of titanium and mica; anti-wrinkle active ingredients such as retinol and its derivatives (retinal
  • the oil of the seeds of cucurbits is capable of being obtained according to the method consisting in extracting the total lipids from the seeds of cucurbits previously dried and ground, using a solvent oils, then evaporate the solvent.
  • the cucurbit seeds according to the present invention are ground for example using a cylinder or hammer mill.
  • the solvent for oils, used to extract the total lipids from the seeds forming the oil is a conventional organic solvent for extracting lipids.
  • the solvent is advantageously chosen from the group consisting of aliphatic alkanes, aromatic alkanes, aliphatic alcohols and their halogen derivatives. Even more advantageously according to the present invention, the organic solvent is hexane.
  • the extraction of the total lipids from the seeds of cucurbits is advantageously carried out by a soxhlet extraction which is a technology well known to those skilled in the art.
  • the organic solvent is evaporated, preferably by evaporation under vacuum.
  • the oil of the cucurbit seeds is capable of being obtained according to the process consisting in extracting the lipids from the cucurbit seeds by mechanical pressure of the seeds cold, advantageously using of a continuous screw press, to lead, after filtration, to virgin oils of first pressure.
  • the cucurbit oils according to the present invention can be used raw or refined.
  • refining is meant within the meaning of the present invention, the unitary operations for the purification of lipids of plant origin well known to those skilled in the art, among which there may be mentioned in particular chemical neutralization, degumming, bleaching, deodorization and refrigeration.
  • the oil extracted from the seeds of cucurbits is present at a concentration of between 0.01 and 95%, preferably between 0.1 and 30% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition prepared using the oil of the seeds of cucurbits is intended for the treatment of pathologies and / or skin disorders linked to a congenital exaggeration or acquired from the activity of 5 ⁇ -reductase.
  • the composition is intended for the treatment of prostatic hypertrophy, prostatic adenoma, acne, hyperseborrhea, alopecia or hirsutism.
  • the composition used according to the present invention can be a cosmetic, pharmaceutical, dermatological or nutraceutical composition.
  • the composition is a pharmaceutical or dermatological composition.
  • the therapeutic use of the oil according to the present invention makes it possible to treat forms of acne, hyperseborrhea, alopecia or hirsutism having a pathological character.
  • the present invention also relates to the use of at least one seed oil of cucurbits chosen from the group consisting of Lagenaria, Luffa and Momordica, advantageously Lagenaria leucaritha, Luffa acutangula, Luffa cylindrica and Momordica charantia, for the preparation of a composition, advantageously pharmaceutical or dermatological, intended for the treatment of prostatic hypertrophy, prostatic adenoma, acne, hyperseborrhea, alopecia or hirsutism.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method, characterized in that one applies to the skin, mucous membranes, nails or hair at least one oil of cucurbit seeds chosen from the group consisting of Lagenaria, Luffa and Momordica, advantageously Lagenaria leucaritha, Luffa acutangula, Luffa cylindrica and Momordica charantia, in order to inhibit the activity of 5 ⁇ -reductase.
  • the cosmetic composition is applied to oily skin and / or to oily hair, to shiny skin and / or to shiny hair, on the skin having pimples, dots. black, or blackheads, on oily skin prone to acne, on oily skin with imperfections, on the areas of the scalp affected by alopecia or on the areas of the skin with excess hairiness.
  • the cosmetic treatment methods for oily and / or shiny skin or hair, skin with pimples, blackheads, or blackheads, oily skin prone to acne or blemishes, areas of the scalp affected by alopecia or areas of the skin with excess hair growth make it possible to improve the appearance of human beings by visibly reducing unsightly phenomena and aesthetically annoying linked to hyperseborrhea, which gives in particular a greasy and / or shiny appearance to the skin and / or hair and which can cause the appearance of pimples, blackheads or blackheads, alopecia which manifests itself by hair loss or hirsutism which is manifested by excess body hair.
  • hyperseborrhea, alopecia or hirsutism is not of pathological origin, but comes, for example, in the case of alopecia, external aggressions (discoloration, dyeing) or even old age.
  • the subject of the present invention is the use of at least one cucurbit seed oil chosen from the group consisting of Lagenaria, Luffa and Momordica, advantageously Lagenaria leucaritha, Luffa acutangula, Luffa cylindrica and Momordica charantia, in a nutraceutical composition or a food for humans and / or animals as an additive acting to inhibit the activity of 5-alpha reductase.
  • the oil of the seeds of cucurbits is extracted according to the process consisting in extracting the total lipids from the seeds of cucurbits previously dried and ground, using a solvent oils, advantageously by extraction with a soxhlet, then evaporating the said solvent or by the process consisting in extracting the lipids from the cucurbit seeds by mechanical pressure from the seeds when cold, advantageously using a continuous screw press, to lead, after filtration, to virgin oils of first pressure.
  • the oil extracted from the seeds of cucurbits is used in a proportion of between 0.01 and 95%, preferably between 0.1 and 30% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • Example 1 Composition of the Oil Extracted from Cucurbit Seeds
  • Example 1.1 composition of the oil extracted from the seeds of bottle, scab and long calabash (Lagenaria leucaritha)
  • Example 1.2 composition of the oil extracted from the seeds of smooth pipangailles (Luffa cylindrica) and ribbed (Luffa acutangula) and margoze (Momordica charantia)
  • Example 2 Cosmetic Compositions Example 2.1 Cream for Acne-prone Skin No. 1
  • Example 2.6 Foaming washing emulsion for acne-prone skin no. 3
  • Example 2.8 Matifying emulsion n ° 2
  • Example 2.9 Matifying emulsion n ° 3
  • Example 2.10 Tinted matifying emulsion No. 1
  • Example 2.11 Tinted matifying emulsion n ° 2
  • Example 3 In Vitro Evaluation of the Activity of Margoze Oil 5-Reductase on the Conversion of Testosterone to 5-Dihydrotestosterone in Cultures of Normal Human Dermal Fibroblasts.
  • MCF fibroblast culture medium
  • MEM designation given to the culture medium, Minimum Essential medium
  • MIF fibroblast incubation medium
  • SNF fetal calf serum
  • 5 ⁇ -DHT 5 ⁇ -DiHydroTestosterone
  • Margoze oil was supplied by Pharmascience Laboratories and was stored at + 4 ° C until the time of use. The effects of the test product were compared with those obtained in the presence of Finasteride, used as a reference product (Finasteride, active ingredient in CHIBRO-PROSCAR tablets: MERCK SHARP & DOHME CHIBRET).
  • Radioactive testosterone (labeled with tritium in position 1, 2, 6 and 7, specific activity 95 Ci / mmol) was supplied by AMERSHAM, non-radiolabelled testosterone was supplied by SIGMA.
  • the analytical quality reagents came from SIGMA, MERCK, BDH,
  • the fibroblast culture medium consisted of MEM / M199 (3: 1, v / v) supplemented with penicillin (50 IU / ml), streptomycin (50 ⁇ g / ml), sodium bicarbonate (0 , 2%, w / v) and S VF (10%, v / v).
  • the test system consisted of normal human dermal fibroblasts grown in a monolayer.
  • the fibroblasts were isolated from a residue of tummy tuck performed in a 30-year-old woman (subject no. I0006).
  • the cells were used in the third passage, they were cultured until the monolayers converge in the MCF medium at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the fibroblast incubation medium consisted of MCF supplemented with tritiated testosterone (1.6 ⁇ 10 ⁇ 7 M, ie 6.32 ⁇ Ci / ml) and non-radiolabelled testosterone (3.84 x 10 "6 M). Finasteride was extracted from the tablets by grinding, stirring in DMSO, centrifugation then collection of the supernatant (theoretical concentration of this solution: 1 mg / ml of finasteride), tested at 30 ng / ml.
  • MIF fibroblast incubation medium
  • Margoze oil was dissolved at 2 mg / ml in MCF medium containing 2.5% ethanol, then dilution in MCF medium in contact with the cells so as to obtain final concentrations of margoze oil of 5 and 10 ⁇ g / ml.
  • the fibroblast cultures were incubated in the presence of the test product or of the reference product prepared in the MIF medium for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . Control cultures were incubated in the MIF medium in the absence of test product and of reference product.
  • the migration solvent was a mixture of dichloromethane and ether (7: 3, v / v)
  • the silica plates were read using a BERTHOLD radioactivity scanner.
  • the non-radiolabelled standards were demonstrated by spraying 5% (v / v) sulfuric acid on the chromatography plates then heated to 100 ° C for 10 minutes.
  • the metabolism of testosterone to 5 -dihydrotestosterone under the various experimental conditions was calculated: the results (areas of the peaks of 5 ⁇ -dihydrotestosterone counted by the BERTHOLD scanner) are expressed in pmol of 5 ⁇ -DHT formed by ⁇ g of DNA. They were also expressed as a percentage of the 5 ⁇ -reductase activity present in the “control cells” group.
  • the determination of the total DNA content was carried out using a fluorecent nuclear dye (Hoechst 33258) by fluorometry (excitation 356 nm, emission .458 nm).
  • control group and treated groups were treated by a factor analysis of variance (ANONA 1, p ⁇ 0.05), followed by a DU ⁇ ETT test (p ⁇ 0.05). The effect of the test product and the reference product was compared with the 'control cells' group.

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Abstract

La présente invention conceme l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, pour la préparation d'une composition destinée a inhiber l'activité de la 5a-réductase, ainsi qu'a l'utilisation d'une telle huile pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'hypertrophie prostatique, de l'adénome prostatique, de l'acné, de l'hyperseborrhée, de l'alopécie, et de l'hirsutisme. L 'invention se rapporte également a des méthodes de traitement cosmétique, notamment de la peau grasse. L 'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées dans une composition nutraceutique pour l'être humain et/ou l'animal en tant qu'additif agissant pour inhiber l'activité de la 5-alpha reductase.

Description

« Utilisation d'au moins une huile extraite de graines de cucurbitacées pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité de la 5α-réductase »
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité de la 5α-réductase, ainsi qu'à l'utilisation d'une telle huile pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'hypertrophie prostatique, de l'adénome prostatique, de l'acné, de Phyperséborrhée, de l'alopécie, et de l'hirsutisme. L'invention se rapporte également à des méthodes de traitement cosmétique, notamment de la peau grasse. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées dans un aliment pour l'être humain et/ou l'animal en tant qu'additif agissant pour inhiber l'activité de la 5-alpha reductase.
Les cucurbitacées tropicales appartenant aux trois genres Lagenaria, Luffa et Momordica sont des végétaux cultivés notamment sur l'île de la Réunion ou en Inde. Parmi ces cucurbitacées tropicales, on peut citer notamment les calebasses longue, gale et bouteille (Lagenaria leucaritha), le pipangaille à côtes (Luffa acutanguld), le pipangaille lisse (Luffa cylindrica) et la margoze (Momordica charantia).
Les calebasses du genre Lagenaria leucaritha sont des plantes généralement cultivées en Asie, notamment en Chine et au Japon. On les retrouve également sur le pourtours de l'Océan Indien. Ces plantes sont des herbacées annuelles de 8 à 10 mètres. La fécondation de leurs fleurs conduit à des fruits cylindiques, enflés à leur base, appelés calebasses. On trouve par exemple, sur l'île de la Réunion, trois types de calebasses du genre Lagenaria leucaritha, les calebasses longue, gale et bouteille. Ces fruits charnus contiennent en leur centre des graines plates et allongées présentant une teneur en lipides comprise entre 12 et 25 % en poids.
Les pipangailles appartenant aux genres Luffa cylindrica et Luffa acutangula, respectivement du type lisse ou à côtes, sont originaires de l'Inde. Ce sont des herbacées annuelles, constituées de tiges rampantes pouvant atteindre 5 mètres de long. Les fruits renferment des graines noires et ovales dont la teneur en lipides est comprise entre 20 et 30% en poids.
La margoze du genre Momordica charantia provient de l'Inde mais est aussi cultivée sur l'île de la Réunion. C'est une herbacée annuelle, qui peut donner des lianes de 2 mètres, et dont les fruits oblongs de couleur verte contiennent des graines plates. La teneur en lipides de ces graines est de 30% environ en poids.
Les cucurbitacées tropicales telles que le Luffa cylindrica ont déjà été utilisées dans des applications cosmétiques, mais l'huile extraite des graines de ces cucurbitacées, contenant les lipides totaux de ces graines, n'a jamais été utilisée dans des formulations cosmétiques. Ainsi, la demande de brevet EP 359 196 décrit des formulations cosmétiques pour le traitement de la peau, comprenant au moins un adjuvant et de 1 à 90 % en poids d'un extrait de luffa cylindrica, l'extrait étant un extrait aqueux ou alcoolique obtenu par exemple par percolation.
La demanderesse a ainsi découvert de manière surprenante que l'huile extraite des graines des cucurbitacées tropicales, avantageusement choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, pouvait être utilisée dans une composition cosmétique, avantageusement administrée par voie externe topique, destinée à inhiber l'activité de la 5-alpha reductase et à agir notamment sur la peau ou les cheveux gras ou luisants, sur les peaux à tendance acnéique, sur les zones du cuir chevelu affectées d'alopécie d'origine non pathologique ou sur les zones de la peau présentant des excès de pilosité.
En outre, les huiles extraites des graines des cucurbitacées tropicales s'avèrent être des composés cosmétiquement acceptables, non agressifs pour la peau, non toxiques et hypoallergéniques. La demanderesse a également découvert de manière surprenante que l'huile extraite des graines des cucurbitacées tropicales selon la présente invention pouvait être utilisée dans une composition pharmaceutique ou alimentaire destinée à inhiber l'activité de la 5-alpha reductase.
La 5α-réductase est une enzyme microsomiale NADPH dépendante qui existe sous forme de deux isoenzymes synthétisées à partir de deux gènes différents. L' isoenzyme de type 1 de la 5 -réductase est retrouvée essentiellement dans le foie et la peau, plus particulièrement dans les glandes sébacées de la peau non génitale et du cuir chevelu, et apparaît à la puberté. L'isoenzyme de type 2 est prédominante dans la prostate et au niveau de la peau des territoires sexuels différenciés : région génitale, barbe, et joue un rôle dans la différenciation sexuelle. La répartition des isoenzymes de type 1 et 2 de la 5α-réductase au niveau de la peau et des annexes cutanées chez l'homme peut être illustrée par le tableau 1 suivant.
Tableau 1 : répartition des isoenzymes de type 1 et 2 de la 5α-réductase au niveau de la peau et des annexes cutanées chez l'homme
Il existe un certain nombre de pathologies pour lesquelles une exagération congénitale ou acquise de l'activité de la 5 -réductase est responsable en totalité ou en majorité des troubles observés.
Par exemple, chez l'homme, cette enzyme 5α-réductase, principalement localisée dans les tissus génitaux et dans la peau, catalyse l'hydroxylation de la testostérone en 5α-réductase dihydrotestostérone (DHT). Or, comme la DHT est un androgène bien plus actif que la testostérone (environ 2 fois plus), les effets de cette dernière sont amplifiés dans les tissus où est produite la DHT. Une activité trop élevée de la 5α-réductase provoque ainsi des teneurs en androgène sous forme de DHT trop élevées dans la prostate, d'où une surstimulation de cette dernière se traduisant en une croissance indésirable pouvant mener à la pathologie de l'hypertrophie prostatique, voire à l'adénome prostatique, nécessitant le plus souvent une intervention chirurgicale. D'autres pathologies, de type dermatologique, peuvent être observées chez l'homme ou la femme comme résultant d'une suractivité de la 5α-réductase à savoir, en particulier l'acné, l'hirsutisme ou encore l'alopécie.
Dans la peau, l'activité de la 5 -réductase est plus importante dans la glande sébacée que dans les autres structures. Par ailleurs, les glandes séborrhéiques montrent une activé 5α-réductase plus importante que celles des autres territoires cutanés. Par conséquent, le niveau de sécrétion sébacée physiologique semble étroitement lié à l'activité de cette enzyme.
Chez Pacnéïque, il existe une hyperactivité de la 5α-réductase. Plus qu'une augmentation des taux sériques des androgènes, c'est une augmentation des précurseurs en DHT, facteur principal de la fonction sébacée, qui participent à l'acné.
La peau grasse (ou séborrhée), outre son aspect disgracieux, constitue un terrain sur lequel peuvent survenir des complications. Elle atteint les zones où les glandes sébacées sont nombreuses et résulte principalement d'une surstimulation androgénique de la production sébacée par ces glandes spécifiques. L'hyperséborrhée participe à la survenue des lésions d'acné vulgaire.
Dans le cuir chevelu, on retrouve l' isoenzyme de type 1 de la 5α-réductase au niveau des glandes sébacées, ainsi qu'au niveau du follicule pileux. L'isoenzyme de type 2 de la 5α-réductase est localisée majoritairement au niveau de la gaine épithéliale interne, ainsi qu'au niveau de la papille dermique du cheveu. Cependant cette dernière localisation reste à préciser.
L'alopécie androgénique, dont la physiopathogénie est très voisine de celle de l'acné, est la plus fréquente des alopécies et sans doute celle où la demande de thérapeutique est la plus forte. La 5α-réductase semble jouer un rôle primordial dans cette pathologie. En effet, les hommes atteints d'un déficit génétique en isoenzyme de type 2 de la 5cc-réductase ne développent pas d'alopécie androgénétique. Compte tenu de ce qui précède, la recherche s'est orientée vers la mise au point d'inhibiteurs de la 5α-réductase. Certains stéroïdes comme la progestérone ont été testés dans ce sens, mais sa métabolisation rapide la rend inefficace in vivo. Pour être actif, l'inhibiteur de 5α-réductase doit être suffisamment stable pour bloquer l'activité de l'enzyme in vitro. Le finastéride, inhibiteur compétitif stéroïdien, remplit cette condition, mais il est plus actif sur l'isoenzyme de type 2 que sur l'isoenzyme de type 1 et ces deux isoenzymes n'ont que 50 % d'homologie sur la séquence de leurs acides aminés. C'est donc surtout dans Fhyperplasie bénigne de la prostate que le finastéride a déjà été testé. Par ailleurs, on connaît également l'extrait de Serenoa Repens, comme référence en tant qu'inhibiteur de la 5α-réductase, l'extrait de Serenoa Repens présentant l'avantage, par rapport au finastéride, d'être d'origine naturelle en tant qu'extrait végétal permettant une meilleure comparaison pour des produits testés également d'origine naturelle. Serenoa Repens, également connu sous la dénomination Sabal serrulatum, est un petit palmier que l'on peut trouver aux Etats-Unis (Floride) en Afrique du Nord et en Espagne.
La demanderesse a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue que l'utilisation de l'huile extraite de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica permettait d'obtenir un effet remarquable d'inhibition de l'activité de la 5α-réductase, procurant ainsi notamment une nouvelle réponse pour le traitement des pathologies et/ou désordres dermatologiques évoqués ci-dessus. L'huile selon la présente invention peut ainsi être incorporée dans une composition pharmaceutique, dans un produit alimentaire ou dans un complément alimentaire, ou encore dans une composition cosmétique.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité de la 5-alpha reductase.
L'utilisation de l'huile des graines de cucurbitacées pour préparer une composition selon la présente invention destinée à inhiber l'isoenzyme de type 1 et/ou l'isoenzyme de type 2 de la 5α-réductase est particulièrement avantageuse selon la présente invention.
Selon la présente invention, la composition est avantageusement destinée à un usage externe topique. Elle peut par ailleurs contenir un support cosmétiquement acceptable.
La composition qui est mise en œuvre avantageusement selon la présente invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques usuellement utilisées pour une application externe topique. Avantageusement selon la présente invention, la composition se présente sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, ou d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, les sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. La composition peut être plus ou moins fluide, se présenter sous forme de crème blanche ou colorée, de pommade, de lait, de lotion, d'onguent, de sérum, de pâte, de mousse, d'aérosol ou de stick.
La composition mise en œuvre selon la présente invention peut par ailleurs contenir les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les agents chélateurs, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées en cosmétique, et par exemple de 0,01% à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules.
Lorsque la composition selon la présente invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, et de préférence de 5% à 50% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 % à 20 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Parmi les huiles utilisables selon la présente invention, on peut citer notamment les huiles minérales, d'autres huiles d'origine végétale (huile d'abricot, huile de tournesol, de prune), les huiles d'origine animale, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). Des alcools gras, tels que l'alcool cétylique, des acides gras, ou des cires telles que la cire d'abeilles peuvent également être utilisées en tant que matières grasses selon la présente invention. Parmi les émulsionnants et coémulsionnants utilisables selon la présente invention, on peut citer notamment les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol, tels que le stéarate de PEG-40 ou le stéarate de PEG-100, les esters d'acide gras et de polyol, tels que le stéarate de glycéryle et le tristéarate de sorbitane.
Parmi les gélifiants hydrophiles utilisables selon la présente invention, peuvent notamment être cités les polymères carboxyvmyliques (carbomère), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylate/alkylacrylate, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles. Parmi les gélifiants lipophiles, peuvent notamment être cités les argiles modifiées telles que les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. Avantageusement selon la présente invention, la composition contient en outre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les actifs hydrophiles, les actifs lipophiles, les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les agents antibactériens, les agents modulant l'adhésion bactérienne sur la peau et/ou les muqueuses, les agents antifongiques, les agents apaisants, les agents anti-prurigineux, les agents kératolytiques, les agents antiradicaux libres, les agents anti-séborrhéiques, les agents anti-pelliculaires, les agents présentant une activité anti-acnéique, les agents anti-irritants, les agents hydratants, les vitamines, les agents anti-inflammatoires, les filtres UNA et UVB, les agents matifiants, les pigments réflecteurs de lumière, les actifs antirides, les agents anti- glycation, les modulateurs de Heat Shock Protein et les inhibiteurs enzymatiques.
Parmi les actifs hydrophiles utilisables selon la présente invention, on peut citer notamment les protéines ou les hydrolysats de protéine, les peptides tels que les peptides de lupin, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoine, les sucres et leurs dérivés, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxy-acides.
Parmi les actifs lipophiles utilisables selon la présente invention, on peut citer notamment le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
La composition mise en œuvre selon la présente invention peut également contenir d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer notamment les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoique et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les phyto-oestrogènes et l'acide kojique ; les agents antibactériens tels que l'octanediol et les conservateurs classiques (ammonium quaternaire,...) ; les agents modulant l'adhésion bactérienne sur la peau et/ou les muqueuses tels que certains dérivés de sucres ; les agents antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles ou leurs sels, les composés de la famille des allylamines, les dérivés de glycine (hydroxyméthylglycinate de sodium par exemple), la piroctone olamine ou encore l'octopirox ; les agents apaisants tels que l'acide salicylique, le lupeol, l'allantoine, l'eau de bleuet, le Silanediol Salicylate, les dérivés de réglisse et Penexolone.
Parmi les agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées éventuellement présents dans la composition selon la présente invention, peuvent également être cités : les agents anti-prurigineux comme la glycine ; les agents kératolytiques tels que les acides alpha et bêta-hydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxy-acides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits ; les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les caroténoïdes, les isoflavones, les OPC, les flavonoïdes, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ; les agents anti-séborrhéiques tels que les rétinoïdes, le sabal, l'extrait de Pygeum Africanum, les sels de zinc. Peuvent également être ajoutés en tant qu'agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées dans la composition selon la présente invention, les agents anti-pelliculaires tels que l'octopirox, la pyrithione de zinc ou la piroctone olamine ; les agents présentant une activité anti-acnéique tels que les rétinoïdes, le rétinol, le rétinaldéhyde, les vitamines PP, les peroxydes de benzoyle, l'erythromycine ; les agents anti-irritants tels que les eaux thermales, les polysaccharides, en particulier vis-à-vis de composés irritants éventuellement présents dans les compositions de la présente invention ; les agents hydratants tels que les polyols (par exemple la glycérine) ; les vitamines (par exemple le D-panthénol ou les vitamines C, D, B6) ; les agents anti-inflammatoires tels que les eaux thermales, les polysaccharides ; les filtres UNA et UNB de type écrans organiques et minéraux ; les agents matifiants et les pigments réflecteurs de lumière tels que des mélanges de titane et de mica ; les actifs antirides tels que le rétinol et ses dérivés (rétinaldéhyde) ; les agents anti-glycation ; les modulateurs de Heat Shock Protein ; et les inhibiteurs enzymatiques.
Dans un mode de réalisation particulier selon la présente invention, l'huile des graines de cucurbitacées est susceptible d'être obtenue selon le procédé consistant à extraire les lipides totaux des graines de cucurbitacées préalablement séchées et broyées, à l'aide d'un solvant des huiles, puis à évaporer le solvant.
Les graines de cucurbitacées selon la présente invention sont broyées par exemple à l'aide d'un broyeur à cylindre ou à marteaux. Le solvant des huiles, utilisé pour extraire les lipides totaux des graines formant l'huile, est un solvant organique classique d'extraction de lipides. Le solvant est avantageusement choisi dans le groupe constitué par les alcanes aliphatiques, les alcanes aromatiques, les alcools aliphatiques et leurs dérivés halogènes. De manière encore plus avantageuse selon la présente invention, le solvant organique est Phexane. L'extraction des lipides totaux des graines de cucurbitacées est avantageusement réalisée par une extraction au soxhlet qui est une technologie bien connue de l'homme de métier. Après extraction des lipides contenus dans les graines de cucurbitacées selon la présente invention, le solvant organique est évaporé, de préférence par évaporation sous vide. Dans un autre mode de réalisation particulier selon la présente invention, l'huile des graines de cucurbitacées est susceptible d'être obtenue selon le procédé consistant à extraire les lipides des graines de cucurbitacées par pression mécanique des graines à froid, avantageusement à l'aide d'une presse à vis continue, pour conduire, après filtration, à des huiles vierges de première pression.
Les huiles de cucurbitacées selon la présente invention peuvent être utilisées brutes ou raffinées. Par raffinage, on entend au sens de la présente invention, les opérations unitaires de purification des lipides d'origine végétale bien connues de l'homme de métier, parmi lesquelles on peut citer notamment la neutralisation chimique, la démucilagination, la décoloration, la désodorisation et la frigélisation.
Avantageusement selon la présente invention, l'huile extraite des graines de cucurbitacées est présente à une concentration comprise entre 0,01 et 95 %, de préférence entre 0,1 et 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement selon la présente invention, la composition préparée en utilisant l'huile des graines de cucurbitacées est destinée au traitement des pathologies et/ou des désordres cutanés liés à une exagération congénitale ou acquise de l'activité de la 5α-réductase. De manière encore plus avantageuse selon la présente invention, la composition est destinée au traitement de l'hypertrophie prostatique, de l'adénome prostatique, de l'acné, de l'hyperséborrhée, de l'alopécie ou de l'hirsutisme.
La composition mise en œuvre selon la présente invention peut être une composition cosmétique, pharmaceutique, dermatologique ou nutraceutique. Dans un mode de réalisation particulier selon la présente invention, la composition est une composition pharmaceutique ou dermatologique. Contrairement aux méthodes de traitement cosmétique selon la présente invention selon lesquelles l'hyperséborrhée, l'alopécie ou encore l'hirsutisme ne sont pas d'origine pathologique et se manifestent par des phénomènes esthétiquement gênants sur la peau et/ou les cheveux, l'utilisation thérapeutique de l'huile selon la présente invention permet de traiter des formes d'acné, d'hyperséborrhée, d'alopécie ou d'hirsutisme présentant un caractère pathologique. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, pour la préparation d'une composition, avantageusement pharmaceutique ou dermatologique, destinée au traitement de l'hypertrophie prostatique, de l'adénome prostatique, de l'acné, de l'hyperséborrhée, de l'alopécie ou de l'hirsutisme.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement cosmétique, caractérisée en ce qu'on applique sur la peau, les muqueuses, les ongles ou les cheveux au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, afin d'inhiber l'activité de la 5α-réductase.
Avantageusement selon la méthode de traitement cosmétique de la présente invention, on applique la composition cosmétique sur la peau grasse et/ou sur les cheveux gras, sur la peau luisante et/ou sur les cheveux luisants, sur la peau présentant des boutons, des points noirs, ou des comédons, sur la peau grasse à tendance acnéique, sur la peau grasse à imperfections, sur les zones du cuir chevelu affectées d'alopécie ou sur les zones de la peau présentant des excès de pilosité.
En effet, selon la présente invention, à l'opposé des traitements médicaux hormonaux, les méthodes de traitement cosmétique de la peau ou des cheveux gras et/ou luisants, de la peau présentant des boutons, des points noirs, ou des comédons, de la peau grasse à tendance acnéique ou à imperfections, des zones du cuir chevelu affectées d'alopécie ou des zones de la peau présentant des excès de pilosité permettent d'améliorer l'apparence de l'être humain en réduisant de manière visible les phénomènes disgracieux et esthétiquement gênants liés à l'hyperséborrhée, qui donne notamment un aspect gras et/ou luisant à la peau et/ou aux cheveux et qui peut provoquer l'apparition de boutons, comédons ou points noirs, à l'alopécie qui se manifeste par une chute des cheveux ou des poils et à l'hirsutisme qui se manifeste par des excès de pilosités. Il s'agit ici des cas où l'hyperséborrhée, l'alopécie ou encore l'hirsutisme ne sont pas d'origine pathologique, mais proviennent par exemple, dans le cas de l'alopécie, des agressions extérieures (décoloration, teinture) ou encore de la vieillesse.
Enfin, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, dans une composition nutraceutique ou un aliment pour l'être humain et/ou l'animal en tant qu'additif agissant pour inhiber l'activité de la 5-alpha reductase. Selon un mode de réalisation avantageux de l'utilisation selon la présente invention, l'huile des graines de cucurbitacées est extraite selon le procédé consistant à extraire les lipides totaux des graines de cucurbitacées préalablement séchées et broyées, à l'aide d'un solvant des huiles, avantageusement par une extraction au soxhlet, puis à évaporer ledit solvant ou selon le procédé consistant à extraire les lipides des graines de cucurbitacées par pression mécanique des graines à froid, avantageusement à l'aide d'une presse à vis continue, pour conduire, après filtration, à des huiles vierges de première pression.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'utilisation selon la présente invention, l'huile extraite des graines de cucurbitacées est utilisée selon une proportion comprise entre 0,01 et 95 %, de préférence entre 0,1 et 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent la présente invention. A moins qu'il n'en soit précisé autrement, les pourcentages indiqués dans les exemples suivants sont des pourcentages en poids. Dans les exemples suivants, toutes les huiles de graines de cucurbitacées ont été extraites par Phexane, en partant d'une quantité d'environ 500 g de graines de cucurbitacées.
Exemple 1 : Composition de l'huile extraite de graines de cucurbitacées Exemple 1.1 : composition de l'huile extraite des graines de calebasses bouteille, gale et longue (Lagenaria leucaritha)
Exemple 1.2 : composition de l'huile extraite des graines de pipangailles lisse (Luffa cylindrica) et à côtes (Luffa acutangula) et de margoze (Momordica charantia)
Exemple 2 : Compositions cosmétiques Exemple 2.1 : Crème pour peaux à tendance acnéique n°l
% en poids
Eau QSP 100
Isononanoate d'Isononyle 7 Malate de di-C12-13 Alkyle 7
Stéarate d'Isocétyle 5
Butylène Glycol 3
Oriza Sativa 2,5
Huile de margoze 0,1 à 30 Ether de Dicaprylyle 2
Salicylate de Silanediol 2
Alcool arachidylique ,6
Trométhamine ,2
Alcool cétylique Acide Salicylique
Glucoside d'ascorbyle
Glycine
Acétate deTocophéryle
Alcool Béhénylique 0,9 Squalane 0,8
Citrate de Sodium 0,7
Copolymère PPG-12/SMDI 0,5
Glucoside d'Arachidyle 0,4
Parfum 0,4 Gomme de sclérote 0,2
Alcool cétéarylique 0,1
Acide citrique 0,1
Sepigel 305* 0,1
Système conservateur QS *produit commercialisé par la société Seppic Exemple 2.2 : Crème pour peaux à tendance acnéique n°2
% en poids
Eau QSP 100
Isononanoate d'Isononyle 7 Malate de di-C12-13 Alkyle 7
Stéarate d'Isocétyle 5
Butylène Glycol 3
Oriza Sativa 2,5
Huile de pipangaille lisse 0,1 à 30 Ether de Dicaprylyle 2
Salicylate de Silanediol 2
Alcool arachidylique 6
Trométhamine 2
Alcool cétylique Acide Salicylique
Glucoside d'ascorbyle
Glycine
Acétate deTocophéryle
Alcool Béhénylique 0,9 Squalane 0,8
Citrate de Sodium 0,7
Copolymère PPG-12/SMDI 0,5
Glucoside d'Arachidyle 0,4
Parfum 0,4 Gomme de sclérote 0,2
Alcool cétéarylique 0,1
Acide citrique 0,1
Sepigel 305* 0,1
Système conservateur QS *produit commercialisé par la société Seppic Exemple 2.3 : Crème pour peaux à tendance acnéique n°3
% en poids
Eau QSP 100
Isononanoate d'Isononyle 7 Malate de di-C12-13 Alkyle 7
Stéarate d'Isocétyle 5
Butylène Glycol 3
Oriza Sativa 2,5
Huile de calebasse bouteille 0,1 à 30 Ether de Dicaprylyle 2
Salicylate de Silanediol 2
Alcool arachidylique 6
Trométhamine 2
Alcool cétylique Acide Salicylique
Glucoside d'ascorbyle
Glycine
Acétate deTocophéryle
Alcool Béhénylique 0,9 Squalane 0,8
Citrate de Sodium 0,7
Copolymère PPG-12/SMDI 0,5
Glucoside d'Arachidyle 0,4
Parfum 0,4 Gomme de sclérote 0,2
Alcool cétéarylique 0,1
Acide citrique 0,1
Sepigel 305* 0,1
Système conservateur QS *produit commercialisé par la société Seppic Exemple 2.4 : Emulsion moussante lavante pour peaux à tendance acnéique n°l
% en poids
Eau QSP 100
Arlatone duo* 20 Glucoside de noix de coco 12
Guar Hydroxypropylé 2
Huile de margoze 0,1 à 30
Palmate de PEG-200 Glycéryle hydrogéné 1,1
Cocoate de PEG-7 Glycéryle 1,1 Salicylate de Silanediol 1
Cocamide DEA 1
Glycine de Caprylyole 0,5
Sorbate de Potassium 0,5
Polyquaternium 10 0,4 Parfum 0,4
Acide citrique 0,3
Zinc PCA 0,2
*produit commercialisé par la société Quimasso
Exemple 2.5 : Emulsion moussante lavante pour peaux à tendance acnéique n°2
% en poids
Eau QSP 100
Arlatone duo* 20
Glucoside de noix de coco 12 Guar Hydroxypropylé 2
Huile de calebasse longue 0,1 à 30
Palmate de PEG-200 Glycéryle hydrogéné 1,1
Cocoate de PEG-7 Glycéryle 1 , 1
Salicylate de Silanediol 1 Cocamide DEA 1
Glycine de Caprylyole 0,5
Sorbate de Potassium 0,5 Polyquaternium 10 0,4
Parfum 0,4
Acide citrique 0,3
Zinc PCA 0,2 *produit commercialisé par la société Quimasso
Exemple 2.6 : Emulsion moussante lavante pour peaux à tendance acnéique n°3
% en poids
Eau QSP 100 Arlatone duo* 20
Glucoside de noix de coco 12
Guar Hydroxypropylé 2
Huile de pipangaille à côtes 0,1 à 30
Palmate de PEG-200 Glycéryle hydrogéné 1 , 1 Cocoate de PEG-7 Glycéryle 1 , 1
Salicylate de Silanediol 1
Cocamide DEA 1
Glycine de Caprylyole 0,5
Sorbate de Potassium 0,5 Polyquaternium 10 0,4
Parfum 0,4
Acide citrique 0,3
Zinc PCA 0,2
*produit commercialisé par la société Quimasso
Exemple 2.7 : Emulsion matiβante n°l
% en poids
Eau QSP 100
Malate de di-C12-13 Alkyle 10
Glycérol 5
Oryza Sativa 4 Huile de margoze 0,1 à 30
Stéarate de PEG -5 Glycéryle 3,5
Sepigel* 2,5
Butylène Glycol 2,4
Salicylate de Silanediol 2
Stéarate de Glycéryle ,5
Cérésine ,5
Stéarate de PEG-40 ,5
Stéarate de Sorbitane
Nylon-6
Zinc PCA
Alcool cétylique
Glycol caprylylique 0,6
Parfum 0,5
Piroctone Olamine 0,3
Pyridoxine HC1 0,2
Tocophérol 0,2
''produit commercialisé par la société Seppic
Exemple 2.8 : Emulsion matiflante n°2
% en poids
Eau QSP 100
Malate de di-C12-13 Alkyle 10
Glycérol 5
Oryza Sativa 4
Huile de pipangaille lisse 0,1 à 30
Stéarate de PEG -5 Glycéryle 3,5
Sepigel* 2,5
Butylène Glycol 2,4
Salicylate de Silanediol 2
Stéarate de Glycéryle 1,5 Cérésine ,5
Stéarate de PEG-40 ,5
Stéarate de Sorbitane
Nylon-6
Zinc PCA
Alcool cétylique
Glycol caprylylique 0,6
Parfum 0,5
Piroctone Olamine 0,3
Pyridoxine HC1 0,2
Tocophérol 0,2
"produit commercialisé par la société Seppic
Exemple 2.9 : Emulsion matiflante n°3
% en poids
Eau QSP 100
Malate de di-C12-13 Alkyle 10
Glycérol 5
Oryza Sativa 4
Huile de calebasse bouteille 0,1 à 30
Stéarate de PEG -5 Glycéryle 3,5
Sepigel* 2,5
Butylène Glycol 2,4
Salicylate de Silanediol 2
Stéarate de Glycéryle 1,5
Cérésine 1,5
Stéarate de PEG-40 1,5
Stéarate de Sorbitane 1
Nylon-6 1
Zinc PCA 1
Alcool cétylique 1
Glycol caprylylique 0,6 Parfum 0,5
Piroctone Olamine 0,3
Pyridoxine HC1 0,2
Tocophérol 0,2
*produit commercialisé par la société Seppic
Exemple 2.10 : Emulsion matiflante teintée n°l
% en poids
Eau QSP 100
Malate de di-C12-13 Alkyle 10
Glycérol 5
Oryza Sativa 4
Huile de margoze 0,1 à 30
Stéarate de PEG -5 Glycéryle 3,5
Sepigel* 2,5
Butylène Glycol 2,4
Salicylate de Silanediol 2
Stéarate de Glycéryle 1,5
Cérésine 1,5
Stéarate de PEG-40 1,5
Stéarate de Sorbitane 1
Nylon-6 1
Zinc PCA 1
Alcool cétylique 1
Glycol caprylylique 0,6
Parfum 0,5
Oxyde de fer brun 0,3
Piroctone Olamine 0,3
Pyridoxine HC1 0,2
Oxyde de fer 0,1
Tocophérol 0,2
Oxyde de fer noir 0,1 *produit commercialisé par la société Seppic
Exemple 2.11 : Emulsion matiflante teintée n°2
% en poids Eau QSP 100
Malate de di-C12-13 Alkyle 10 Glycérol 5
Oryza Sativa 4
Huile de calebasse bouteille 0,1 à 30 Stéarate de PEG -5 Glycéryle 3,5
Sepigel* 2,5
Butylène Glycol 2,4
Salicylate de Silanediol 2
Stéarate de Glycéryle 1,5 Cérésine 1,5
Stéarate de PEG-40 1,5
Stéarate de Sorbitane 1
Nylon-6 1
Zinc PCA 1 Alcool cétylique 1
Glycol caprylylique 0,6
Parfum 0,5
Oxyde de fer brun 0,3
Piroctone Olamine 0,3 Pyridoxine HC1 0,2
Oxyde de fer 0,1
Tocophérol 0,2
Oxyde de fer noir 0,1
*produit commercialisé par la société Seppic
Exemple 2.12 : Shampooing n°l
% en poids Eau QSP 100
Lauroamphoacétate de Sodium 11
Glucoside de noix de coco 11
Sulfate de Magnésium Laureth 6
Huile de margoze 0,1 à 30
Cocoate de PEG-40 Glycéryle 2,4
Distéarate de PEG-150 1,2
Sulfate de Sodium Coceth 1,1
Acide salicylique 1
Disodium EDTA 0,3
Parfum 0,2
Hydroxyde de Sodium QS pH=6,5
Système conservateur QS
Exemple 2.13 : Shampooing n °2
% en poids
Eau QSP 100
Lauroamphoacétate de Sodium 11
Glucoside de noix de coco 11
Sulfate de Magnésium Laureth 6
Huile de calebasse longue 0,1 à 30
Cocoate de PEG-40 Glycéryle 2,4
Distéarate de PEG-150 1,2
Sulfate de Sodium Coceth 1,1
Acide salicylique 1
Disodium EDTA 0,3
Parfum 0,2
Hydroxyde de Sodium QS pH=6,5
Système conservateur QS
Exemple 2.14 : Shampooing n°3
% en poids Eau QSP 100
Lauroamphoacétate de Sodium 11
Glucoside de noix de coco 11
Sulfate de Magnésium Laureth 6
Huile de pipangaille à côtes 0,1 à 30
Cocoate de PEG-40 Glycéryle 2,4
Distéarate de PEG- 150 1,2
Sulfate de Sodium Coceth 1,1
Acide salicylique 1
Disodium EDTA 0,3
Parfum 0,2
Hydroxyde de Sodium QS pH=6,5
Système conservateur QS
Exemple 3 : Evaluation in vitro de l'activité de la 5 -reductase de l'huile de margoze sur la conversion de la testostérone en 5 -dihydrotestostérone dans des cultures de fibroblastes dermiques humains normaux.
Abréviations utilisées dans les exemples suivants :
EtOH : éthanol
DMSO : diméthyl sulfoxyde
Ml 99 : appellation donnée à un milieu de culture standard
MCF : milieu de culture des fibroblastes
MEM : appellation donnée au milieu de culture, Minimum Essential médium
MIF : milieu d'incubation des fibroblastes
Rf : facteur de rétention relatif
SNF : sérum de veau fœtal
5α-DHT : 5α-DiHydroTestostérone On se propose d'évaluer l'effet de l'huile solide (beurre) extraite de graines de margoze (Momordica charantia) extraite par solvant (hexane) sur l'activité de la 5α- réductase. Un modèle in vitro de cultures de fibroblastes dermiques humains normaux a été retenu. 1. Matériels et méthodes
1.1 Produit à l'essai, produit de référence, et réactifs
L'huile de margoze a été fournie par les Laboratoires Pharmascience et a été conservée à +4°C jusqu'au moment de son utilisation. Les effets du produit à l'essai ont été comparés à ceux obtenus en présence du Finastéride, utilisé comme produit de référence (Finastéride, principe actif des comprimés CHIBRO-PROSCAR : MERCK SHARP & DOHME CHIBRET).
La testostérone radioactive (marquée au tritium en position 1, 2, 6 et 7, activité spécifique 95 Ci/mmol) était fournie par AMERSHAM, la testostérone non- radiomarquée était fournie par SIGMA. Les réactifs de qualité analytique provenaient de chez SIGMA, MERCK, BDH,
ALDRICH ou CARLO ERBA sauf indication contraire.
1.2 Système d'essai
Le milieu de culture des fibroblastes (MCF) était constitué par du MEM/M199 (3:1, v/v) additionné de pénicilline (50 Ul/ml), de streptomycine (50 μg/ml), de bicarbonate de sodium (0,2 %, p/v) et de S VF (10 %, v/v).
Le système d'essai était constitué de fibroblastes dermiques humains normaux cultivés en monocouche. Les fibroblastes ont été isolés à partir d'un résidu de plastie abdominale réalisée chez une femme de 30 ans (sujet n°i0006). Les cellules ont été utilisées au troisième passage, elles ont été cultivées jusqu'à confluence des monocouches dans le milieu MCF à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5 % de CO2.
1.3 Préparation des produits et incubation avec le système d'essai Le milieu d'incubation des fibroblastes (MIF) était constitué de MCF additionné de testostérone tritiée (1,6 x 10"7 M, soit 6,32 μCi/ml) et de testostérone non radiomarquée (3,84 x 10"6 M). Le Finastéride a été extrait des comprimés par broyage, agitation en DMSO, centrifugation puis recueil du surnageant (concentration théorique de cette solution : 1 mg/ml de finastéride), testé à 30 ng/ml. L'huile de margoze a été solubilisée à 2 mg/ml dans le milieu MCF contenant 2,5% d'éthanol, puis dilution dans le milieu MCF en contact avec les cellules de manière à obtenir des concentrations finales en huile de margoze de 5 et 10 μg/ml.
Echelle de temps : T-2 To T 4 • • « Heures
: élimination du milieu MCF
1 pré-incubation des produits à l'essai et du produit de référence préparés dans le milieu MCF Ψ: élimination des milieux MCF contenant le produit à l'essai ou le produit de référence : incubation du produit à l'essai et du produit de référence préparés dans le milieu
MIF
*>: détermination de l'activité de la 5α -reductase. Les cultures de fibroblastes ont été pré-incubées en présence du produit à l'essai ou du produit de référence pendant 2 heures avant l'ajout du substrat, la testostérone. Pour cette étape, le produit à l'essai et le produit de référence ont été préparés dans le milieu MCF.
Après la pré-incubation, les cultures de fibroblastes ont été incubées en présence du produit à l'essai ou du produit de référence préparés dans le milieu MIF pendant 24 heures à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5 % de CO2. Des cultures témoins ont été incubées dans le milieu MIF en absence de produit à l'essai et de produit de référence.
Chaque condition expérimentale a été testée en triplicate.
1.4 Evaluation des effets Après la période d'incubation, les cellules ont été soumises à l'action des ultrasons dans le milieu MIF. Les lysats cellulaires ainsi obtenus ont été extraits par du dichlorométhane. Après évaporation, les résidus secs ont été repris dans du méthanol et ont été déposés sur des plaques de silice 60F254 (MERCK, référence 5554). Des standards non radiomarqués, la testostérone, la 5α-dihydrotestostérone et l'androstènedione, ont été déposés sur chacune des plaques.
Le solvant de migration était un mélange de dichlorométhane et d'éther (7:3, v/v) A la fin de la migration, les plaques de silices ont été lues à l'aide d'un scanner de radioactivité BERTHOLD. Les standards non radiomarqués ont été mis en évidence par pulvérisation d'acide sulfurique à 5 % (v/v) sur les plaques de chromatographie chauffées ensuite à 100°C pendant 10 minutes.
La comparaison des Rf (facteur de rétention relatif) déterminés pour les standards avec ceux obtenus pour les différents métabolites radioactifs a permis l'identification de ces derniers.
La métabolisation de la testostérone en 5 -dihydrotestostérone dans les différentes conditions expérimentales a été calculée : les résultats (aires des pics de 5α- dihydrotestostérone comptés par le scanner BERTHOLD) sont exprimés en pmol de 5α-DHT formées par μg d'ADN. Ils ont aussi été exprimés en pourcentage de l'activité 5α-réductase présente dans le groupe 'cellules témoin'. Le dosage du contenu total en ADN a été effectué à l'aide d'un colorant nucléaire fluorecent (Hoechst 33258) par fluorométrie (excitation 356 nm, émission .458 nm).
1.5 - Traitement des données
Les groupes de données (groupe témoin et groupes traités) ont été traités par une analyse de la variance à un facteur (ANONA 1, p<0,05), suivie par un test de DUΝΝETT (p<0,05). L'effet du produit à l'essai et du produit de référence a été comparé au groupe 'cellules témoin'.
2. Résultats et discussion Le finastéride utilisé comme produit de référence et testé à 30 ng/ml inhibe l'activité de la 5α-réductase de 70% (p<0,05). Ce résultat était attendu et valide notre test (tableau 2).
L'huile de margoze testée à 5 et 10 μg/ml inhibe respectivement l'activité de la 5α-réductase de 39 et 50%) (P<0,1 et p<0,05 respectivement) (tableau 3).
3. Tableaux
3.1 - Effet du Finastéride sur l'activité de la 5α-réductase dans des cultures de fibroblastes dermiques humains normaux après 24 heures d'incubation
Tableau 2
** moyenne statistiquement différente de celle du groupe témoin (p<0,05)
3.2 - Effet de l'huile de margoze sur l'activité de la 5α-réductase dans des cultures de fibroblastes dermiques humains normaux après 24 heures d'incubation.
Tableau 3
** moyenne statistiquement différente de celle du groupe témoin (p<0,05) *moyenne statistiquement différente de celle du groupe témoin (p<0,l)

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins une huile extraite de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, pour la préparation d'une composition destinée à inliiber l'activité de la 5-alpha reductase.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition est destinée à inhiber l'isoenzyme de type 1 et/ou l'isoenzyme de type 2 de la 5α- réductase.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition est adaptée pour une administration par voie topique externe.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, ou d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'huile des graines de cucurbitacées est susceptible d'être obtenue selon le procédé consistant à extraire les lipides totaux des graines de cucurbitacées préalablement séchées et broyées, à l'aide d'un solvant des huiles, puis à évaporer ledit solvant ou selon le procédé consistant à extraire les lipides des graines de cucurbitacées par pression mécanique des graines à froid.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'huile extraite des graines de cucurbitacées est présente à une concentration comprise entre 0,01 et 95 %, de préférence entre 0,1 et 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement des pathologies et/ou des désordres cutanés liés à une exagération congénitale ou acquise de l'activité de la 5α-réductase.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement de l'hypertrophie prostatique, de l'adénome prostatique, de l'acné, de l'hyperséborrhée, de l'alopécie ou de l'hirsutisme.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est une composition pharmaceutique ou dermatologique.
10. Utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'hypertrophie prostatique, de l'adénome prostatique, de l'acné, de l'hyperséborrhée, de l'alopécie ou de l'hirsutisme.
11. Méthode de traitement cosmétique, caractérisée en ce qu'on applique sur la peau, les muqueuses, les ongles ou les cheveux au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, afin d'inhiber l'activité de la 5-alpha reductase.
12. Méthode de traitement cosmétique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'on applique l'huile de graines de cucurbitacées sur la peau grasse et/ou sur les cheveux gras, sur la peau luisante et/ou sur les cheveux luisants, sur la peau présentant des boutons, des points noirs, ou des comédons, sur la peau grasse à tendance acnéique, sur la peau grasse à imperfections, sur les zones du cuir chevelu affectées d'alopécie ou sur les zones de la peau présentant des excès de pilosité.
13. Utilisation d'au moins une huile de graines de cucurbitacées choisies dans le groupe constitué par le Lagenaria, le Luffa et le Momordica, avantageusement le Lagenaria leucaritha, le Luffa acutangula, le Luffa cylindrica et le Momordica charantia, dans une composition nutraceutique pour l'être humain et/ou l'animal en tant qu'additif agissant pour inhiber l'activité de la 5-alpha reductase.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'huile des graines de cucurbitacées est extraite selon le procédé consistant à extraire les lipides totaux des graines de cucurbitacées préalablement séchées et broyées, à l'aide d'un solvant des huiles, puis à évaporer ledit solvant ou selon le procédé consistant à extraire les lipides des graines de cucurbitacées par pression mécanique des graines à froid.
15. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que l'huile des graines de cucurbitacées est présente selon une proportion comprise entre 0,01 et 95 %, de préférence entre 0,1 et 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
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