EP1373241B1 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone - Google Patents

Verfahren zur herstellung optisch aktiver dihydropyrone Download PDF

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EP1373241B1
EP1373241B1 EP02719830A EP02719830A EP1373241B1 EP 1373241 B1 EP1373241 B1 EP 1373241B1 EP 02719830 A EP02719830 A EP 02719830A EP 02719830 A EP02719830 A EP 02719830A EP 1373241 B1 EP1373241 B1 EP 1373241B1
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EP
European Patent Office
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same meaning
formula
proviso
groups
salt
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
EP02719830A
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French (fr)
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EP1373241A1 (de
Inventor
Burkhard JÄGER
Markus Sauter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1373241A1 publication Critical patent/EP1373241A1/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to a novel process for producing optically active Dihydropyrone, new intermediates available through this synthesis, as well as their use as starting compounds in the preparation of pharmaceutical effective compounds.
  • 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone are important structural elements in a variety of pharmaceutically active compounds.
  • class of 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone-sulfonamides which are not peptide HIV protease inhibitors can be used.
  • a particularly effective example of a potent and orally bioavailable HIV protease inhibitor of this class of compounds is the compound tipranavir (PNU-140690), which has the following structure
  • radicals R 1 and R 2 are shown in the following detailed description of the present invention.
  • the meaning of the radicals R and R ' is variable and is determined by the substitution pattern of the respective target compounds, as can be seen in the prior art.
  • Racemic 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone 1-rac is converted with chiral amino alcohols 4 into the salts 1-salt .
  • These can be surprisingly obtained in the form of crystallizing compounds and thus isolate in good yields and high purity.
  • the salts 1-salt of the R- or S-configured compounds 1 crystallize.
  • the salts 1-salt 'of the unwanted enantiomers of 1 remain in solution in this reaction step. From the crystallized salts 1-salt , the optically active target compounds are released.
  • a reference to compounds of the formula 1 is always to be understood as referring to the optically active compounds 1
  • a reference to compounds of the formula 1-rac is to be understood as referring to the racemic mixture of the compounds of the formula 1 .
  • the procedure can be as follows.
  • the racemic mixture 1-rac is dissolved in a suitable organic solvent, preferably in an anhydrous organic solvent, more preferably in a non-polar organic solvent.
  • Preferred solvents according to the invention are acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, methylene chloride, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl methyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, methanol or mixtures thereof, particularly preferably acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, methylene chloride, n-butyl acetate or mixtures thereof, more preferably acetonitrile, propionitrile, butyronitrile or mixtures thereof.
  • the chiral amine 4 is added and the resulting mixture over a period of time from 1-12 h, preferably stirred for 3-8 h, more preferably 4-6 h stirred at the same temperature well mixed. Between 1 and 2 mol, preferably from 0.4 to 1.0 mol, more preferably from about 0.45 to 0.55 mol of amine 4 are used per mole of 1-rac used. Optionally, it may be helpful to add seed crystals to accelerate crystallization or to perform other methods known in the art for increasing the tendency to crystallize.
  • the reaction mixture is brought to a temperature of -40 ° C to 30 ° C, preferably -20 ° C to 20 ° C, more preferably -10 ° C to 15 ° C, most preferably 0 ° C to 10 ° C and the separated crystalline 1-salt .
  • the 1-salt diastereomeric salt is accessible by analogous application of methods known in the art.
  • the crystals thus obtained are then washed with one of the abovementioned organic solvents, preferably with the organic solvent which is used to carry out the reaction, and dried in vacuo.
  • the compounds 1-salt are taken up in a suitable solvent, preferably in a polar solvent, especially in water.
  • a suitable solvent preferably in a polar solvent, especially in water.
  • an organic solvent preferably an organic, water-immiscible solvent is added.
  • This solvent is preferably selected from the group consisting of toluene, methyl tert-butyl ether, methylene chloride, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and mixtures thereof, more preferably selected from toluene, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, n-butyl acetate and mixtures of which, toluene and methyl tert-butyl ether is of particular importance.
  • the ratio in which the abovementioned polar solvent and the abovementioned water-immiscible solvent are used is, according to the invention, in the range from 1:10 (v / v) to 10: 1 (v / v), preferably 1: 5 ( v / v) to 5: 1 (v / v), more preferably 3: 1 (v / v) to 1: 3 (v / v).
  • An organic or inorganic acid is then added to this mixture, the use of inorganic mineral acids being preferred according to the invention.
  • the following acids are preferably used as inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid or phosphoric acid, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, more preferably hydrochloric acid and sulfuric acid, wherein the sulfuric acid is of particular importance according to the invention for carrying out this process step.
  • the acid can be dissolved in dilute or concentrated form, dissolved in aqueous solutions or in organic solvents, if appropriate also in gaseous form, if technically feasible. If sulfuric acid is used, for example, 30% sulfuric acid (aq) can be used.
  • a pH of ⁇ 5 preferably a pH of 0.5-3, particularly preferably a pH of about 1-2 is set according to the invention.
  • the mixture is stirred for 0.25-5 h, preferably 0.5-3 h, particularly preferably 0.75-1.5 h. This forms two phases. The aqueous phase is separated off and the remaining organic phase is optionally washed one to five times with water and finally the solvent is distilled off in vacuo. Further purification of the products is usually not required.
  • the isolation of the target compounds can also be carried out by means of crystallization.
  • the amines 4 used in the synthesis are available again and can be fed to a new reaction with 1-rac again.
  • the compounds of the formula 1-salt are of particular importance, which is due, for example, to the surprisingly high crystallization tendency of these salts.
  • a further aspect relates to the use of compounds of general formula 1-salt for the preparation of pharmaceutically active compounds.
  • the present invention relates to the use of compounds of formula 1-salt for the production of tipranavir.
  • the present invention relates to processes for the preparation of pharmaceutically active compounds, which are characterized in that compounds of formula 1-salt are used, which are obtainable according to the inventive method for the preparation of 1-salt .
  • the present invention relates to processes for the preparation of tipranavir, which are characterized in that compounds of formula 1-salt are used, which are obtainable according to the inventive method for the preparation of 1-salt .
  • an aspect of the present invention relates to the use of compounds of general formula 1, which are obtained according to the present invention, for the preparation of pharmaceutically active compounds.
  • the present invention relates to the use of compounds of formula 1 , which are obtained according to the present invention, for the production of tipranavir.
  • the present invention relates to processes for the preparation of pharmaceutically active compounds, which are characterized in that compounds of formula 1 are used, which are obtained according to the inventive method for the preparation of 1 .
  • the present invention relates to processes for the preparation of tipranavir, which are characterized in that compounds of formula 1 are used, which are obtained according to the inventive method for the preparation of 1 .
  • a suitably substituted carbonyl compound 5 in which the radicals R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings, with an acetoacetic acid derivative 6 , in which R 5 is C 1 -C 4 -alkyl or for a cation selected from lithium, sodium and Potassium, preferably sodium, preferably methyl, ethyl, propyl or sodium, particularly preferably ethyl or sodium, to the compound 1-rac , in which the radicals R 1 and R 2 may have the meanings given above, implemented.
  • organic or inorganic bases preferably in the presence of organic, sterically demanding bases.
  • organic bases preferably such organic bases in Consider that are selected from the group consisting of DBU or DBN.
  • organometallic compounds such as Lithium, sodium and potassium salts of secondary amines.
  • Preferred bases of this Type are selected from the group consisting of lithium diisopropylamine, Lithium diethylamine, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, Potassium hexamethyldisilazane or lithium tert.-bitylate, preferred Lithium diisopropylamine, lithium diethylamine, lithium hexamethyldisilazane, Sodium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, particularly preferred Lithium diisopropylamine, and lithium diethylamine.
  • the latter bases are either commercially available or can be prepared by methods known in the art be synthesized.
  • one of the abovementioned bases which is either generated in situ or used directly, is initially charged in a suitable organic solvent, preferably in an organic anhydrous solvent.
  • suitable solvents are preferably ethereal solvents, such as tetrahydrofuran (THF), methyl ethyl ether, diethyl ether, dioxane or other non-polar organic solvents such as toluene, hexane or heptane into consideration.
  • the ethereal solvents can also be used for mixture with the aforementioned non-polar solvents.
  • THF tetrahydrofuran
  • mixtures used are preferably THF / hexane or THF / toluene.
  • the solution thus obtained is cooled, preferably to a temperature of below 0 ° C., preferably below -10 ° C., particularly preferably below -20 ° C. Most preferably, the reaction is carried out in a range of -78 ° C to -40 ° C. If one of the abovementioned solvents is no longer present in the liquid state of matter at these temperature ranges, the lowest possible reaction temperature, as can be seen by the person skilled in the art, is determined by the pour point of the solvent used.
  • the acetoacetic acid derivative 6 is subsequently added.
  • Per mole of base used maximum stoichiometric amounts of 6 are added.
  • Preferably substoichiometric amounts of 6 are used, wherein the molar ratio of 6 to the base used is preferably in a range of 0.9: 1 - 0.2: 1, more preferably 0.7: 1 - 0.3: 1, particularly preferably 0 , 6: 1 - 0.4: 1.
  • the temperature is raised, it is still preferably below 0 ° C, preferably below -10 ° C; more preferably kept below -20 ° C.
  • the reaction is conducted in a range from -40C to -20 ° C.
  • the reaction time is according to the invention in a range of 0.5 to 8 hours, preferably 1 to 5 hours, more preferably 1.5 to 3 hours.
  • the termination of the reaction can be carried out by methods known in the art, for example, by adding aqueous solutions, for example aqueous Ammonium chloride solution.
  • aqueous solutions for example aqueous Ammonium chloride solution.
  • the workup is also possible in analogy to known in the art.
  • alkyl groups (even if they are part of other radicals), as far as not otherwise defined, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 Considered carbon atoms.
  • hydrocarbon radicals named: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl (tert-butyl).
  • the definitions are propyl and butyl always comprises the respective isomeric radicals. If necessary for the abovementioned alkyl groups, the common abbreviations Me for Methyl, Et used for ethyl, Prop for propyl and Butyl for butyl.
  • alkylene groups are branched and unbranched alkylene bridges with 1 to 4 Considered carbon atoms.
  • methylene, ethylene, Propylene and butylene Unless otherwise stated, of the above named propylene and butylene all of the possible isomers Forms included. Accordingly, the term propylene includes the isomers Bridges n-propylene, methylethylene and dimethylmethylene and the name Butylene, the isomeric bridges n-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene and 1,2-dimethylethylene.
  • Cycloalkyl is generally a saturated cyclic Hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Preference is given to cyclic Hydrocarbons having 3 to 6 carbon atoms. Examples are cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Alkyloxy which may also be referred to as alkoxy, is available in the general for a bonded via an oxygen atom, straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Particularly preferred is the Methoxy group.
  • aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 10 Carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are naphthyl and phenyl, wherein the Phenyl radical is particularly preferred.
  • the naphthyl the naphthyl and used as abbreviations for phenyl ph.
  • arylalkylene or alkylene-aryl are aryl groups understood that are linked via an alkylene bridge, wherein the above definitions for alkylene groups and aryl groups reach.
  • Alkylene-aryl groups preferred according to the invention are, if not otherwise defined, benzyl, 2-phenylethyl and 3-phenylpropyl.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine, chlorine and bromine, unless otherwise defined, being preferred.
  • reference to compounds of the formula 1 is to be understood as referring to the compound in an optically active form.
  • the respective optically active form results from the respective definition of the radicals R 1 and R 2 .
  • Reference to Figure 1 includes all enantiomeric mixtures of the two possible enantiomers of Figure 1 that are not racemic. Racemic mixtures are referred to as 1-rac , as previously defined.
  • Reference to Figure 1 further includes the respective tautomeric forms of Figure 1 .
  • reference to compounds of the formula 1-salt is to be understood as referring to the compound in an optically active form.
  • the respective optically active form results from the respective definition of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 3 ' , R 4 and R 4' .
  • Reference to 1-salt includes all diastereomeric mixtures of the possible diastereomers of 1-salt that are not racemic.
  • Reference to 1-salt further includes the respective tautomeric forms of 1-salt .
  • the residue is taken up in 400 ml of water and 400 ml of toluene and the aqueous phase is extracted again after phase separation with 400 ml of toluene.
  • the aqueous phase is adjusted to pH ⁇ 2 with 136 ml of 30% strength H 2 SO 4 and extracted with 400 ml of toluene.
  • the toluene phase is washed three times with 200 ml of water.
  • the toluene is concentrated to about half the volume.
  • the residue is treated with 500 ml of octane and stirred until crystallization. This gives 67.5 g (76%) of the compound 1-rac .
  • the crystals are dried in a vacuum oven for 12 h. This gives 21.3 g (90% yield based on amine 4 used) of colorless crystals.
  • the diastereomer ratio is already about 90:10 without further crystallization step. If necessary, the optical purity can be further increased by a renewed crystallization step.
  • Table 1 summarizes the compounds of formula 1-salt , which were obtained by the procedure according to the invention together.

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone, neue, über diese Synthese erhältliche Zwischenprodukte, sowie deren Verwendung als Ausgangsverbindungen bei der Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone stellen wichtige Strukturelemente bei einer Vielzahl pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dar. Von besonderem Interesse ist die Klasse der 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-sulfonamide, die als nicht-peptidische HIV-Protease-Inhibitoren zum Einsatz gelangen können. Ein besonders wirksames Beispiel für einen potenten und oral bioverfügbaren HIV-Protease-Inhibitor dieser Substanzklasse ist die Verbindung Tipranavir (PNU-140690), die die folgende Struktur aufweist
Figure 00010001
Diese wie auch andere strukturell ähnliche Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt (siehe beispielsweise J. Med. Chem. 1998, 41, 3467-3476).
Ein Schlüsselschritt bei der Synthese der vorstehend genannten, wie auch strukturell ähnlicher Verbindungen, ist die Umsetzung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen 1 mit geeignet substituierten Carbonylverbindungen 2 zu den Kondensationsprodukten 3 , wie er in Schema 1 skizziert ist.
Figure 00010002
Die Bedeutung der voneinander verschiedenen Reste R1 und R2 ist der nachfolgenden detaillierten Beschreibung der vorliegenden Erfindung zu entnehmen. Die Bedeutung der Reste R und R' ist variabel und bestimmt sich durch das Substitutionsmuster der jeweiligen Zielverbindungen, wie sie dem Stand der Technik zu entnehmen sind.
Erfindungsgemäß bedeutsam ist, daß die in den Ausgangverbindungen 1 enthaltene chirale Information bei der in Schema 1 skizzierten Folgeumsetzung erhalten bleibt, wodurch den Verbindungen 1 eine zentrale Bedeutung bei der Synthese der vorstehend genannten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zukommt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, welches die Synthese von 1 in hohen Ausbeuten, hoher Enantiomerenreinheit, unter geringstmöglichem technischen Aufwand und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erfaubt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß vorstehend genannte Aufgaben der vorliegenden Erfindung gelöst werden können, wenn die chirale 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone 1 gemäß der in Schema 2 skizzierten Vorgehensweise bereitgestellt werden.
Figure 00020001
Schema 2:
Racemisches 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone 1-rac wird dazu mit chiralen Aminoalkoholen 4 in die Salze 1-salt überführt. Diese lassen sich überraschenderweise in Form kristallisierender Verbindungen erhalten und so in guten Ausbeuten und hoher Reinheit isolieren. Je nach Wahl der optisch aktiven Aminoalkohole 4 kristallisieren die Salze 1-salt der R- oder S-konfigurierten Verbindungen 1 . Die Salze 1-salt' der nicht gewünschten Enantiomere von 1 bleiben bei diesem Reaktionsschritt in Lösung. Aus den kristallisierten Salzen 1-salt werden die optisch aktiven Zielverbindungen freigesetzt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Verbindungen der Formel 1 stets als Bezugnahme auf die optisch aktiven Verbindungen 1 zu verstehen, wohingegen eine Bezugnahme auf Verbindungen der Formel 1-rac als Bezugnahme auf das racemische Gemisch der Verbindungen der Formel 1 zu verstehen ist.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
Figure 00030001
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy und CF3, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac
Figure 00030002
in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
Figure 00040001
worin
R3, R3', R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -S-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, NO2 und CF3, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
zu einem Salz der Formel 1-salt
Figure 00040002
worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung freigesetzt wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 , gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy und CF3
bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
worin
R3, R3', R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl und Phenylethyl, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy, Me-S-, Me-SO2-, Et-S-, Et-SO2-, NO2 und CF3, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
zu einem Salz der Formel 1-salt, worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl,
bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac, in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
worin
R3, R3', R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl und Benzyl, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Me-S-, Me-SO2- und NO2, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
zu einem Salz der Formel 1-salt , worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
Ferner bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, worin
R1 und R2
unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac , in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4 , worin
R3 und R3'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Hydroxyphenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl,
und
R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
zu einem Salz der Formel 1-salt , worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 , gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
worin R1 Phenylethyl und R2 Propyl bedeuten
dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac , in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
worin
R3 und R3'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl,
und
R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
zu einem Salz der Formel 1-salt , worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann wie folgt vorgegangen werden. Für die Darstellung von 1-salt wird das racemische Gemisch 1-rac in einem geeigneten organischen Lösemittel, bevorzugt in einem wasserfreien organischen Lösemittel, besonders bevorzugt in einem unpolaren organischen Lösemittel gelöst. Erfindungsgemäß bevorzugt kommen als Lösemittel Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Methylenchlorid, Chloroform, Methylacetat, Ethylacetat, n-Butylacetat, tert-Butylmethylether, iso-Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Gemische davon, besonders bevorzugt Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Methylenchlorid, n-Butylacetat oder Gemische davon, besonders bevorzugt Acetonitril, Propionitril, Butyronitril oder Gemische davon in Betracht.
Bei einer Temperatur von -10°C bis 50°C, bevorzugt 0°C bis 40°C, besonders bevorzugt 10-30°C, höchst bevorzugt 20-25°C wird das chirale Amin 4 zugegeben und die erhaltene Mischung über einen Zeitraum von 1-12 h, bevorzugt 3-8 h, besonders bevorzugt 4-6 h bei gleichbleibender Temperatur gerührt gut durchmischt. Pro Mol eingesetztes 1-rac werden zwischen 0,3 - 2,0 Mol, bevorzugt 0,4 - 1,0 Mol, besonders bevorzugt etwa 0,45 - 0,55 Mol Amin 4 eingesetzt. Gegebenenfalls kann es hilfreich sein, zur Beschleunigung der Kristallisation Impfkristalle zuzusetzen oder sonstige im Stand der Technik bekannte Methoden zur Steigerung der Kristallisationsneigung durchzuführen.
Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von -40°C bis 30°C, bevorzugt -20°C bis 20°C, besonders bevorzugt -10°C bis 15°C, höchst bevorzugt 0°C bis 10°C gebracht und das kristalline 1-salt abgetrennt. Aus der verbleibenden Lösung wird unter analoger Anwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden das zu 1-salt diastereomere Salz zugänglich.
Die so erhaltenen Kristalle werden anschließend mit einem der vorstehend genannten organischen Lösemittel, bevorzugt mit dem organichen Lösemittel, welches zur Durchführung der Reaktion verwendet wird, gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Zur Freisetzung der Verbindungen der Formel 1 aus den Salzen 1-salt kann erfindungsgemäß wie folgt vorgegangen werden. Die Verbindungen 1-salt werden hierzu in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise in einem polaren Lösemittel, besondres bevorzugt in Wasser aufgenommen. Hierzu wird ein organisches Lösemittel, bevorzugt ein organisches, mit Wasser nicht mischbares Lösemittel gegeben. Dieses Lösemittel ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Methyltert.-Butylether, Methylenchlorid, Chloroform, Methylacetat, Ethylacetat, n-Butylacetat und Gemischen davon, besonders bevorzugt ausgewählt aus Toluol, Methyltert.-Butylether, Ethylacetat, n-Butylacetat und Gemischen davon, wobei Toluol und Methylter.-Butylether eine besondere Bedeutung zukommt. Das Verhältnis in dem das vorstehend genannte polare Lösemittel und das vorstehend genannte nicht mit Wasser mischbare Lösemittel zum einsatz gelangen liegt erfindungsgemäß in einem Bereich von 1:10 (v/v) bis 10:1 (v/v), bevorzugt 1:5 (v/v) bis 5:1 (v/v), besonders bevorzugt 3:1 (v/v) bis 1:3 (v/v). Zu dieser Mischung wird anschließend eine organische oder anorganische Säure zugesetzt, wobei die Verwendung anorganischer Mineralsäuren erfindungsgemäß bevorzugt ist. Bevorzugt gelangen als anorganischen Säuren die folgenden Säuren zur Anwendung: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Phosphoraäure, bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, besonders bevorzugt Salzsäure und Schwefelsäure, wobei der Schwefelsäure zur Durchführung dieses Verfahrensschritts erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Die Säure kann in verdünnter oder konzentrierter Form, in From wässriger Lösungen oder in organischen Lösemitteln gelöst, gegebenenfalls auch in gasförmiger Form, soweit technisch durchführbar, erfolgen. Gelangt Schwefelsäure zum Einsatz kann beispielsweise 30%-ige Schwefelsäure (aq) Verwendung finden. Es ist für den Fachmann klar ersichtlich, daß wenigstens stöchiometrische Mengen an Säure zur vollständigen Freisetzung von 1 aus 1-salt erforderlich sind. Erfindungsgemäß bevorzugt ist allerdings die Säurezugabe im Überschuß. Hierdurch wird erfindungsgemäß ein pH von <5, vorzugsweise ein pH von 0,5-3, besonders bevorzugt ein pH von etwa 1-2 eingestellt.
Nach beendeter Säurezugabe wird zwischen 0,25 - 5 h, bevorzugt 0.5-3 h, besonders bevorzugt 0,75-1,5 h gerührt. Dabei bilden sich zwei Phasen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die verbleibende organische Phase gegebenenfalls noch ein- bis fünfmal mit Wasser gewaschen und abschließend das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Eine weitergehende Reinigung der Produkte ist in der Regel nicht erforderlich. Je nach Kristallisationsneigung von 1 im jeweiligen Lösemittel kann die Isolierung der Zielverbindungen auch mittels Kristallisation erfolgen. Durch Aufarbeitung der organischen Phase, beispielsweise durch Basenzusatz, sind die eingangs in die Synthese eingesetzten Amine 4 wieder erhältlich und können einer erneuten Umsetzung mit 1-rac wieder zugeführt werden.
Wie aus vorstehender Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahren ersichtlich, kommt den Verbindungen der Formel 1-salt eine besondere Bedeutung zu, die beispielsweise in der überraschend hohen Kristallisationsneigung dieser Salze begründet liegt.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel 1-salt
Figure 00090001
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy und CF3;
R3, R3', R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -S-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, NO2 und CF3,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie
mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
Bevorzugt sind die verbindungen der Formel 1-salt
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy und CF3;
R3, R3', R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl und Phenylethyl, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy, Me-S-, Me-SO2-, Et-S-, Et-SO2-, NO2 und CF3,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können; sowie
mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1-salt
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl,
R3, R3', R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl und Benzyl, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Me-S-, Me-SO2- und NO2,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie
mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1-salt
worin
R1 und R2
unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl,
R3 und R3'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Hydroxyphenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl;
R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie
mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind ferner Verbindung der Formel 1-salt
worin
R1
Phenylethyl und R2 Propyl,
R3 und R3'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl,
und
R4 und R4'
gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
Aufgrund der zentralen Bedeutung der Verbindungen der Formel 1-salt als Ausgangsverbindungen für die Synthese optisch aktiver, pharmazeutisch wirskamer Verbindungen, betrifft ein weiterer Aspekt, die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-salt zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1-salt zur Herstellung von Tipranavir.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Verbindungen der Formel 1-salt eingesetzt werden, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 1-salt erhältlich sind.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Tipranavir, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Verbindungen der Formel 1-salt eingesetzt werden, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 1-salt erhältlich sind.
Ferner betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden, zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 , die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden, zur Herstellung von Tipranavir.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Verbindungen der Formel 1 eingesetzt werden, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 1 erhalten werden.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Tipranavir, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Verbindungen der Formel 1 eingesetzt werden, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 1 erhalten werden.
Der synthetische Zugang zu den Verbindungen 1-salt erfolgt erfindungsgemäß ausgehend von den Verbindungen der Formel 1-rac . Letztere sind nach der in Schema 3 skizzierten Vorgehensweise erhältlich.
Figure 00120001
Schema 3:
Hierzu wird eine geeignet substituierte Carbonylverbindung 5 , in der die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, mit einem Acetessigsäurederivat 6 , in dem R5 C1-C4-Alkyl oder für ein Kation ausgewählt aus Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Natrium, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Natrium, besonders bevorzugt Ethyl oder Natrium bedeutet, zur Verbindung 1-rac , in der die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen, bevorzugt in Gegenwart organischer, sterisch anspruchsvoller Basen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen vorzugsweise solche organischen Basen in Betracht, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus DBU oder DBN. Als sterisch anspruchsvolle organische Basen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden ferner verstanden organometallische Verbindungen wie beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze sekundärer Amine. Bevorzugte Basen dieses Typs sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumdiisopropylamin, Lithiumdiethylamin, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumtert.-Bitylat, bevorzugt Lithiumdiisopropylamin, Lithiumdiethylamin, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan, besonders bevorzugt Lithiumdiisopropylamin, und Lithiumdiethylamin. Letztgenannte Basen sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Zur erfindungsgemäßen Darstellung der Verbindungen der Formel 1-rac wird eine der vorstehend genannten Basen, die entweder in situ generiert oder direkt eingesetzt wird, in einem geeigneten organischen Lösemittel, bevorzugt in einem organischen wasserfreien Lösemittel vorgelegt. Als Lösemittel kommen vorzugsweise etherische Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Methylethylether, Diethylether, Dioxan oder andere unpolare organische Lösemittel wie Toluol, Hexan oder Heptan in Betracht. Gegebenenfalls können die etherischen Lösemittel auch um Gemisch mit vorstehend genannten unpolaren Lösemitteln Verwendung finden. Die Verwendung der vorstehend genannten etherischen Lösemittel ist hierbei bevorzugt. Besondere Bedeutung kommt den Lösemitteln THF, werden Gemische eingesetzte vorzugsweise THF/Hexan oder THF/Toluol zu.
Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von unter 0°C, bevorzugt unter -10°C, besonders bevorzugt unter -20°C. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird die Reaktion in einem Bereich von -78°C bis -40°C durchgeführt. Sofern eines der vorstehend genannten Lösemittel bei diesen Temperaturbereichen nicht mehr im flüssigen Aggregatszustand vorliegt, bestimmt sich die tiefstmögliche Reaktionstemperatur, wie für den Fachmann ersichtlich, durch den Fließpunkt des verwendeten Lösemittels. Zur gekühlten Lösung der Base in einem der vorstehend genannten Lösemittel wird anschließend das Acetessigsäurederivat 6 , in dem R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, zugegeben. Pro Mol eingesetzte Base werden maximal stöchiometrische Mengen an 6 zugesetzt. Vorzugsweise werden substöchiometrische Mengen an 6 verwendet, wobei das Molverhältnis von 6 zu eingesetzter Base bevorzugt in einem Bereich von 0,9:1 - 0,2:1, besonders bevorzugt 0,7:1 - 0,3:1, besonders bevorzugt 0,6:1 - 0,4:1 liegt.
Nach Zugabe von 6 wird über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 1 h bei konstanter Temperatur gerührt und eine Lösung von 5 in einem der vorstehend genannten Lösemittel, vorzugsweise im selben organischen Lösemittel, langsam zugetropft. Pro Mol eingesetzte Verbindung 6 wird maximal 1 Mol 5 verwendet. Vorzugsweise werden substöchiometrische Mengen an 5 verwendet, wobei das Molverhältnis von 5 zu 6 bevorzugt in einem Bereich von 0,9:1 - 0,2:1, besonders bevorzugt 0,8:1 - 0,3:1, besonders bevorzugt 0;7:1 - 0,5:1 liegt. Nach beendeter Zugabe wird entweder bei konstanter oder bei leicht erhöhter Temperatur weitergerührt. Wird die Temperatur erhöht wird sie vorzugsweise dennoch unter 0°C, bevorzugt unter -10°C; besonders bevorzugt unter -20°C gehalten. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird die Reaktion in einem Bereich von -40C bis -20°C geführt. Die Reaktionsdauer liegt erfindungsgemäß in einem Bereich von 0,5 - 8 h, bevorzugt 1 - 5 h, besonders bevorzugt 1,5 - 3 h.
Der Abbruch der Reaktion kann nach im Stand der Technik bekannten Methoden, beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen, beispielsweise wässriger Ammoniumchloridlösung, erfolgen. Die Aufarbeitung gelingt ebenfalls in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Vorgehensweisen.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden, soweit nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl (tert.Butyl). Dabei sind von den Definitionen Propyl und Butyl die jeweiligen isomeren Reste stets mit umfaßt. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Alkylgruppen auch die gängigen Abkürzungen Me für Methyl, Et für Ethyl, Prop für Propyl und But für Butyl verwendet.
Als Alkylengruppen werden verzweigte und unverzweigte Alkylenbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propylen und Butylen sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Dementsprechend umfaßt die Bezeichnung Propylen die isomeren Brücken n-Propylen, Methylethylen und Dimethylmethylen und die Bezeichnung Butylen die isomeren Brücken n-Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1.1-Dimethylethylen und 1.2-Dimethylethylen.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt..
Alkyloxy, welches gegebenenfalls auch als Alkoxy bezeichnet werden kann, steht im allgemeinen für eine über ein Sauerstoffatom gebundene, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Naphthyl und Phenyl, wobei der Phenylrest besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls werden für Naphthyl die Naph und für Phenyl Ph als Abkürzungen verwendet.
Unter Aryl-alkylen oder Alkylen-Aryl werden im Sinne der Erfindung Arylgruppen verstanden, die über eine Alkylenbrücke verknüpft sind, wobei die vorstehend genannten Definitionen für Alkylengruppen und Arylgruppen zur Anwendung gelangen. Erfindungsgemäß bevorzugte Alkylen-Aryl-Gruppen sind, soweit nicht anders definiert, Benzyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder lod, wobei Fluor, Chlor und Brom, soweit nicht anders definiert, bevorzugt sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Verbindungen der Formel 1 als Bezugnahme auf die Verbindung in einer optisch aktiven Form zu verstehen. Die jeweilige optisch aktive Form ergibt sich aus der jeweiligen Definition der Reste R1 und R2. Ein Bezugnahme auf 1 schließt alle enantiomeren Gemische der beiden möglichen Enantiomere von 1 mit ein, die nicht racemisch sind. Racemische Gemische werden, wie bereits vorstehend definiert, als 1-rac bezeichnet. Ein Bezugnahme auf 1 schließt ferner die jeweiligen Tautomeren Formen von 1 mit ein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Verbindungen der Formel 1-salt als Bezugnahme auf die Verbindung in einer optisch aktiven Form zu verstehen. Die jeweilige optisch aktive Form ergibt sich aus der jeweiligen Definition der Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4'. Ein Bezugnahme auf 1-salt schließt alle diastereomeren Gemische der möglichen Diastereomere von 1-salt mit ein, die nicht racemisch sind. Ein Bezugnahme auf 1-salt schließt ferner die jeweiligen Tautomeren Formen von 1-salt mit ein.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplarisch durchgeführter Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 .
Darstellung der Verbindung der Formel 1-rac
(in der R1 2-Phenylethyl und R2 n-Propyl bedeutet)
104 ml (1,00 mol) Diethylamin in 160 ml THF werden auf -50°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden innerhalb von 10 min 400 ml (1,00 mol) einer 2.5 M n-BuLi-Lösung in n-Hexan gegeben. Nach beendeter Zugabe wird weitere 10 min nachgerührt und anschließend 63 ml (0,500 mol) Acetessigester zugegeben. Nach 10 min werden 60 g (0,340 mol) 1-Phenylhexan-3-on in 80 ml THF in 30 min bei -50 °C zugetropft. Anschließend wird auf -30 °C erwärmt und weiter 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird zu 1200 ml ges. NH4Cl-Lösung gegeben, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit 400 ml ges. NH4Cl-Lösung und mit 200 ml 2N HCl gewaschen. Anschließend wird die organische Phase mit NaHCO3-Lsg neutral gewaschen, abgetrennt und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl (118 g) wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 29,4 g (1,20 mol) KOH (85%ig) in 140 ml MeOH versetzt. Nach beendeter Reaktion (ca. 10h) wird vom MeOH abdestilliert. Den Rückstand wird in 400 ml Wasser und 400 ml Toluol aufgenommen und die wässrige Phase nach Phasentrennung nochmals mit 400 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 136 ml 30 % iger H2SO4 auf pH < 2 gestellt und mit 400 ml Toluol extrahiert.. Die Toluolphase wird dreimal mit 200 ml Wasser nachgewaschen. Das Toluol wird ca. bis auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Octan versetzt und bis zur Kristallisation gerührt. Man erhält 67,5 g (76%) der Verbindung 1-rac .
Darstellung der Verbindung der Formel 1-salt
(in der R1 2-Phenylethyl, R2 n-Propyl, R3 Wasserstoff, R3' 4-Methylthiophenyl, R4 Hydroxymethyl und R4' Wasserstoff bedeutet)
29 g (110 mmol) der nach vorstehendem Verfahren erhaltenen Verbindung 1-rac werden in 250 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 10,6 g (50,0 mmol) (+)-Thiomicamin 4 bildet sich eine Lösung. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf ca 5 °C ab und saugt die Kristalle über einen Büchnertrichter ab. Die erhaltenen Kristalle werden mit 150 ml Acetonitril gewaschen. Die Kristalle werden im Vakuumtrockenschrank 12 h getrocknet. Man erhält 21,3 g (90% Ausbeute bezogen auf eingesetztes Amin 4) farblose Kristalle. Das Diastereomerenverhältnis beträgt ohne weiteren Kristallisatiosnschritt bereits etwa 90:10. Fall erforderlich kann die optische Reinheit durch einen erneuten Kristallisationsschritt weiter erhöht werden.
Darstellung der Verbindung der Formel 1
(in der R1 2-Phenylethyl und R2 n-Propyl bedeutet)
29 g (110 mmol) der gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhaltenen Verbindung 1-salt werden in 290 ml Wasser mit 290 Methyl-tert.-Butylether versetzt. Dazu werden 15 ml 30%ige Schwefelsäure gegeben (pH =1,5). Nach einer Stunde Rühren bilden sich zwei Phasen. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase im Vakuum bis zum Rückstand eingedampft.
Man erhält 14,0 g (Ausbeute 88%) der Verbindung 1.
Tabelle 1 faßt die Verbindungen der Formel 1-salt , die nach der erfindungsgemäßen Vorgehensweise erhalten wurden, zusammen.
Figure 00180001

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00190001
       gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
    worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy und CF3, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac
    Figure 00190002
    in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
    Figure 00190003
    worin
    R3, R3', R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -S-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, NO2 und CF3, bedeuten,
    mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    zu einem Salz der Formel 1-salt
    Figure 00200001
    worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung freigesetzt wird.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 , gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, nach Anspruch 1,
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy und CF3
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
    worin
    R3, R3', R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl und Phenylethyl, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy, Me-S-, Me-SO2-, Et-S-, Et-SO2-, NO2 und CF3 , bedeuten,
    mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    zu einem Salz der Formel 1-salt, worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 , gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl,
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac , in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
    worin
    R3, R3', R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl und Benzyl, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Me-S-, Me-SO2- und NO2, bedeuten,
    mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    zu einem Salz der Formel 1-salt , worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 , gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3,
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac , in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4 , worin
    R3 und R3'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Hydroxyphenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl,
    und
    R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl,
    mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    zu einem Salz der Formel 1-salt , worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten. Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 , gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4,
       worin
    R1 Phenylethyl und R2 Propyl bedeuten
    dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 1-rac , in der R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, in einem geeigneten Lösemittel mit einem oder mehreren, bevorzugt einem chiralen Aminoalkohol der Formel 4
    worin
    R3 und R3'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl,
    und
    R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl,
    mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können,
    zu einem Salz der Formel 1-salt , worin die Reste R1, R2, R3, R3', R4 und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, umgesetzt wird, die erhaltene kristalline Verbindung 1-salt isoliert und daraus die Zielverbindung 1 freigesetzt wird.
  6. Verbindungen der Formel 1-salt
    Figure 00230001
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10-Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy und CF3;
    R3, R3', R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und -C1-C4-Alkylen-C6-C10 -Aryl, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -S-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, NO2 und CF3,
    bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
    mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können, mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
  7. Verbindungen der Formel 1-salt gemäß Anspruch 6,
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy und CF3;
    R3, R3', R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl und Phenylethyl, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy, Me-S-, Me-SO2-, Et-S-, Et-SO2-, NO2 und CF3 ,
    bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
    mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können, mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
  8. Verbindungen der Formel 1-salt gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7,
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl,
    R3, R3', R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl und Benzyl, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Me-S-, Me-SO2- und NO2,
    bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
    mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können, mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
  9. Verbindungen der Formel 1-salt gemäß einem der Anspüche 6, 7 oder 8,
       worin
    R1 und R2
    unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl,
    R3 und R3'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Hydroxyphenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl;
    R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl,
    bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
    mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung aufweisen können, mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung ausweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
  10. Verbindung der Formel 1-salt gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9,
       worin
    R1 Phenylethyl und R2 Propyl,
    R3 und R3'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methylthiophenyl und Nitrophenyl,
    und
    R4 und R4'
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxymethyl und Phenyl, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, mit der Maßgabe, daß wenn R3 und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R4 und R4' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können, sowie mit der Maßgabe, daß wenn R4 und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen, die Reste R3 und R3' nicht dieselbe Bedeutung aufweisen können.
  11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-salt gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10 zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
  12. Verwendung von Verbindungen der Formel 1-salt nach Anspruch 11 zur Herstellung von Tipranavir.
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