EP1370296A2 - Catecholat-beta-laktamkonjugate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung - Google Patents

Catecholat-beta-laktamkonjugate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung

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Publication number
EP1370296A2
EP1370296A2 EP02702372A EP02702372A EP1370296A2 EP 1370296 A2 EP1370296 A2 EP 1370296A2 EP 02702372 A EP02702372 A EP 02702372A EP 02702372 A EP02702372 A EP 02702372A EP 1370296 A2 EP1370296 A2 EP 1370296A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
substituted
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02702372A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lothar Heinisch
Steffen Wittmann
Ina Scherlitz-Hofmann
Thomas Stoiber
Albrecht Berg
Ute Möllmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1370296A2 publication Critical patent/EP1370296A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to new antibiotic conjugates with catechol derivatives derived from polybasic secondary amino acids or analogous structures.
  • the compounds are antibacterially active, in particular against Gram-negative bacteria, the antibiotics being introduced into the bacterial cell via iron transport routes and thus, with reduced side effects, can improve or expand their effectiveness significantly more than previous compounds of this type. This is intended to contribute to combating penetration-related antibiotic resistance, which is of central importance in the treatment of bacterial infections.
  • N- (2,3-dihydroxybenzoyl) glycine has been found as a siderophore in B. subtilis (lto, T., Neilands, JB, J. Amer. Chem Soc. 80 (1958), 4645).
  • Some catechol-substituted amino acid derivatives have already been prepared synthetically, for example N- (2,3-dihydroxybenzoyl) -L-threonine (Kanai, F .; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umezawa. H., J. Antibiot.
  • Triscatechol derivatives of bis-aminopropyl-amine Martell, A., E .; Motekaitis, R.; J., Murase, I .; Sala, LF, Stoldt, R.Ng, Chiu, Y., Rosenkrantz, H .; Inorg Chim. Acta (1987), 138, 215-30.
  • Bis-catechol derivatives of spermidine Bisgeron RJ, Burton PS, McGovern KA, Onge EJSt; J.Med.Chem.
  • the invention serves to find new catecholate-antibiotic conjugates, derived from polybasic secondary amino acids or analogous structures, and to their use.
  • the aim of the invention is to find suitable compounds for introducing active substances, e.g. of antibiotics to develop into the bacterial cell that surpass the compounds of this type described so far.
  • active substances e.g. of antibiotics
  • the aim is to give the compounds improved pharmacological properties or to serve as pharmacological forms of transport for the catechol compounds which actually promote penetration.
  • the invention has for its object to find new antibiotic conjugates of catechol compounds or their acylated or incorporated in benzoxazinedione structures, derived from secondary amino acids or analogous structures, of general formula 1, which have stronger antibacterial activity than comparable known compounds of this type.
  • the object is achieved according to the invention by providing new antibiotic conjugates, in particular penicillin and cephalosporin conjugates of catechol compounds or their acylated derivatives or derivatives incorporated into benzoxazinedione structures, derived from secondary amino acids or analogous structures, of the general formula I,
  • R 1 H, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl,
  • R 2 H, CO alkyl, COO alkyl,
  • R together with X is a group / ⁇ , I ⁇ - (CH 2 ) q - N-CO-
  • R J H, CO alkyl, COO alkyl,
  • R 4 H, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, halogen. Alkoxy, substituted alkoxy, in all possible positions, it being possible for the substituents mentioned to occur more than once,
  • R 5 H, OH, O alkyl, O acyl, O aryl, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl,
  • Y the rest of a ⁇ -lactam antibiotic, e.g. a penicillin derivative, in particular an ampicillin or amoxicillin residue (formula A) or a bacampicillin residue ( ⁇ -ethoxycarbonyloxyethyl ester of ampicillin) or the residue of a cephalosporin, in particular a cefaclor residue (formula B),
  • a penicillin derivative in particular an ampicillin or amoxicillin residue (formula A) or a bacampicillin residue ( ⁇ -ethoxycarbonyloxyethyl ester of ampicillin) or the residue of a cephalosporin, in particular a cefaclor residue (formula B)
  • Z arylene or substituted arylene, preferably
  • R 5 H, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, in all possible positions
  • acyl in particular for C 1 -C 4 alkanoyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, alkyl and alkoxy, also in word combinations such as alkoxycarbonyl, in particular for C 1 -C 8 alkyl or alkoxy , substituted alkyl for alkyl substituted by halogen, alkoxy, hydroxy, carboxy and alkoxycarbonyl, substituted alkoxy for alkoxy substituted by halogen, alkoxy, carboxy and alkoxycarbonyl, aryl preferably for phenyl or one substituted by alkyl, halogen, alkoxy, hydroxy, carboxy and alkoxycarbonyl
  • asymmetric carbon atoms are present, the corresponding D and L forms, enantiomers and diastereomers and the racemates or mixtures of enantiomers and diastereomers are likewise the subject of the invention.
  • the compounds mentioned can be present as free acids, in the form of their salts or as easily cleavable esters which can be cleaved under physiological conditions.
  • the compounds IV can be purified by preparing their carbobenzoxy derivatives (Z derivatives), separating them from by-products by chromatography using HPLC, and then splitting off the Z groups again by hydrogenolysis (H 2 / Pd / C).
  • catechol derivatives for example with dihydroxy- or diacyloxybenzoic acids or their acid chlorides or with corresponding spacer compounds, for example with 8-methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl- acetyl chloride,
  • the compounds of the formula I according to the invention with a carboxy Ig group can be present as free acids, in the form of their salts or as easily cleavable esters, in particular cleavable under physiological conditions. Another cleaning of the connections can be carried out by customary methods known from the prior art, for example by recrystallization or by means of chromatographic methods.
  • the compounds of the formula I according to the invention show antibacterial activity which exceeds the activity of previously known comparable compounds.
  • the antibacterial activity was tested in a microdilution test according to the National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1998, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard M7-A, NCCLS, Villanova, Pa.
  • the minimum inhibitory concentrations (MIC values) of the compounds were then tested against the following bacterial strains: the gram-negative strains of Pseudomonas aeruginosa SG 137, ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 25922, Klebsieila pneumoniae ATCC 10031, Stenotrophomonas maltophilia GN 12873, Serratia marcescens SG 62 as well as against the Gram-positive strain Staphylococcus aureus SG 511.
  • the results of the antibacterial testing are summarized in the table. The corresponding values of azlocillin, ampicillin and meropenem are given for comparison.
  • the compounds according to the invention show a far greater activity against Gram-negative bacteria than previously known corresponding catecholate- ⁇ -lactam conjugates according to the literature mentioned above, including against the problem germ Stenotrophomonas maltophilia. Because of their antibacterial properties, the compounds of the general formula I are suitable for use as medicaments for bacterial infections. In the case of such diseases, the compounds of the formula I can be used either alone or with physiologically tolerable auxiliaries or excipients, it being possible in principle for all customary pharmacological uses and physiologically tolerable dosages.
  • the mixture was stirred at -10 to 0 ° C for one hour and at 20 ° C for one hour, and then evaporated in vacuo.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate / water, the solution was carefully acidified with hydrochloric acid while cooling with ice and shaken. The organic phase was separated, washed acid-free with aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo.
  • the residue was purified by preparative HPLC on silica gel (Eurospher 100 C18, 7 ⁇ m, Knauer, Berlin) with a mixture of acetonitrile / water (37.5 / 62.5) as the eluent.
  • the sodium salt was prepared by adding a solution of 0.02 g of sodium ethylhexanoate in 3 ml of ethyl acetate to a solution of 0.10 g of the title compound in 12 ml of ethyl acetate. The precipitate which had separated out was filtered off after standing for about 10 minutes and washed with petroleum ether. The sodium salt of the title compound was obtained in the form of a colorless amorphous solid in 90% yield.
  • the title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 3,10,17-tris (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,10,17-triaza-heptadecanoic acid and cephaclor in 40% yield in the form of a colorless one amorphous solid.
  • the title compound was prepared analogously to Example 1 from 3,10,17-tris (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,10,17-triaza-heptadecanoic acid and bacampicillin in 30% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • the title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 3,7,11-tris (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,7,11-triaza-undecanoic acid and ampicillin in 40% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • Example 1 from 3,7-bis (5-chloro-2,3 ⁇ dimethoxycarbony-oxybenzoyl) -3,7-diaza-octanoic acid and ampicillin in 40% yield in the form of a colorless amorphous
  • the title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 3,7-bis- (5-bromo-2,3-dimethoxycarbonyloxy-benzoyl) -3,7-diaza-octanoic acid and ampicillin in the form of a 50% yield a colorless amorphous solid.
  • the title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 3,7-bis (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,7-diaza-octanoic acid and ampicillin in 40% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • the title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 3,8-bis (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,8-diaza-octanoic acid and ampicillin in 50% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • the sodium salt was prepared by adding a solution of 0.02 g of sodium ethylhexanoate in 3 ml of ethyl acetate to a solution of 0.10 g of the title compound in 12 ml of tetrahydrofuran. The precipitate which had separated out was filtered off after standing for about 10 minutes and washed with ethyl acetate. The sodium salt of the title compound was obtained in the form of a colorless amorphous solid in 90% yield.
  • the title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 3,7-bis- (2,3-dichloro-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl) -3,7-diaza- octanoic acid and ampicillin in 30% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • Example 1 from 3- [ ⁇ - (8-methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1, 3-benz-oxazin-3-yl) -hexanoyl] -7- (2,3- di-methoxycarbonyloxy-benzoyl) -10- (8-methoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,4-dioxo-2H-1, 3-benzoxazin-3-yl) -3,7-diaza-n-decanoic acid and ampicillin in 40% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • Example 1 from 3,7-bis (2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl) -3,7-diaza-5-hydroxy- heptanoic acid and ampicillin in 65% yield in the form of a colorless amorphous
  • Example 2 The title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 4- [5- (8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl) -2- (2,3-di- methoxycarbonyloxybenzoyl) -2-aza-pentyl] - benzoic acid and ampicillin in 60% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • Example 1 from 4- [2,6-bis- (2,3-di-methoxycarbonyloxybenzoyl) -2,6-diaza-heptyl] benzoic acid and ampicillin, the title compound being obtained in 60% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • X direct bond
  • Y ampicillino
  • Z o-phenylene.
  • Example 2 The title compound or its sodium salt was prepared analogously to Example 1 from 2- [2,6-bis (2,3-diacetoxybenzoyl) -2,6-diaza-heptyl] benzoic acid and ampicillin in the form of a 20% yield a colorless amorphous solid.
  • Example 1 from 6- [2,7-bis (2,3-diacetoxybenzoyl) -2,7-diaza-heptyl] -2,3-dimethoxybenzoic acid and ampicillin in 11% yield in the form of a colorless amorphous
  • Example 1 from 3,9-bis (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,9-diaza-nonanoic acid and ampicillin in 40% yield in the form of a colorless amorphous solid.
  • Example 1 from 3,6-bis (2,3-diacetoxybenzoyl) -3,6-diaza-hexanoic acid and ampicillin in

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Catecholderivateabgeleitet von mehrbasisschen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel (I). Die Erfindungsgemä<en Verbindungen sind bei Mykobakterien sowie Gram-negativen Bakterienstämmen, insbesondere Pseudomonaden, E.coli- und Salmonella-Stämmen, als Siderophore wirksam. Sie können als Transportvehikel zur Einschleusung von Wirkstoffen, z.B. Antibiotika (als "Siderophor-Antibiotikakonjugate"), in Bakterienzellen dienen und damit deren antibakterielle Wirksamkeit in stärkerem Ma?e verbessern bzw. Erweitern als bisher bekannte Verbindungen. Au?erdem sind die genannten Verbindungen als potentielle Prodrugformen für Eisenchelatoren geeignet zur Verwendung bei Erkrankungen, die auf einer Störung des Eisenstoffwechsels beruhen. Formel (I) wobei R?1> = H, Alkyl, Aryl, R<2> und R<3> H oder Acyl, R<4> und R<5> = H, Alkyl, Aryl und R<6> bzw. R<7> = H, Alkyl oder Catecholatgruppen, gegebenenfalls in acylierter Form oder zusammen mit Spacergruppen, X und Z direkte oder durch bestimmte Spacergruppen unterbrochene Bindungen und Y = OH (als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder ihrer leicht spaltbaren Ester) bedeuten.

Description

Catecholat-ß-Laktamkonjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Antibiotikakonjugate mit Catecholderivaten abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren oder analogen Strukturen. Die Verbindungen sind antibakteriell wirksam, insbesondere gegen Gram-negative Bakterien, wobei die Antibiotika über Eisentransportwege in die Bakterienzelle eingeschleust werden und somit bei verminderten Nebenwirkungen deren Wirksamkeit wesentlich stärker verbessern bzw. erweitern können als bisherige Verbindungen dieser Art. Damit soll ein Beitrag geleistet werden zur Bekämpfung penetrationsbezogener Antibiotikaresistenz, die bei der Therapie bakterieller Infektionen eine zentrale Bedeutung hat.
Verbindungen der Formel I mit den angegebenen Substituenten sind bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Es ist bekannt, daß bestimmte Catecholstrukturen in natürlichen Siderophoren als eisenkomplexierende Strukturelemente eine wesentliche Rolle spielen ("Iron Transport in icrobes, Plants and Animals", Hrsg.: Winkelmann, G., van Helm, D., Neilands, J.B., V.Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), z.B. ist das Enterobactin, ein Siderophor bei E.coli und anderen Bakterienstämmen, ein Trimeres aus N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L- serin. Auch das Monomer ist als Siderophor wirksam (Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). Das N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)glycin ist als Siderophor bei B.subtilis gefunden worden (lto,T., Neilands, J.B., J. Amer. Chem Soc. 80 (1958), 4645). Einige catecholsubstituierte Aminosäurederivate sind bereits synthetisch hergestellt worden, z.B. das N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-threonin (Kanai, F.; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umezawa.H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), das N2,N6-Bis-(2,3- Dihydroxybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J.L., Bulen.W.A., Biochemistry 8 (1969), 757; McKee, J.A., Sharma, S.K., Miller, M.J.; Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281 ) und N2,N6-Bis-(2,3- dihydroxybenzoyl)-lysyl-N6-(2,3-dihydroxybenzoyl)-lysin (Chimiak, A., Neilands, J.B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89). Verschiedene O-Acylierte Catecholverbindungen, abgeleitet von Mono- und Diaminosäuren (Heinisch L, Schnabelrauch M., Möllmann U., Reissbrodt R., DE 19654920 A1) sowie auch von diesen Catecholverbindungen abgeleitete Benzoxazin-2,4-dion-Derivate (Heinisch L, Wittmann S., Möllmann U., Reissbrodt R., EP 0 863 139 A1) sind bekannt geworden. Von letzteren Verbindungen sind auch bereits einige Derivate von mehrbasischen sekundären Aminosäuren beschrieben. Die genannten Catecholderivate sind mit Antibiotika zu in vitro antibakteriell hochwirksamen Konjugaten umgesetzt worden.
Catechole von Di- und Triaminoverbindungen, geradkettig oder verzweigt, ohne Carboxylfunktion sind beschrieben, z.B. Triscatecholderivate von Bis-aminopropyl-amin (Martell, A., E.; Motekaitis, R.;J., Murase, I.; Sala, L. F., Stoldt, R.Ng, Chiu, Y., Rosenkrantz, H.; Inorg. Chim. Acta (1987), 138, 215-30.), Bis-Catecholderivate von Spermidin (Bergeron R.J., Burton P.S., McGovern K.A., Onge E.J.St; J.Med.Chem. 1980, .23, 1130-1133) sowie Myxochelinderivate (Ambrosi H. D., Hartmann V., Pistorius D., Reissbrodt R., Trowitzsch-Kienast W.; Eur. J.Org.Chem. 1998, 541-551). Von dibasischen sekundären Aminosäuren oder analogen Strukturen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen als Grundgerüst dienen, sind bisher lediglich Aminoethyl- bzw Aminopropylglycin (Byk, G., Gilon, Ch.; J.Org.Chem. 57, 5687 - 5692 (1992), Will D. G., Breipohl G., Langner D., Knolle J., Uhlmann E., Tetrahedron 51 , 12069 - 12082, 8, 1995) beschrieben, hergestellt u.a. aus dem Amin und Glyoxylsäure durch katalytische Hydrierung. Von den ebenfalls als Grundgerüst dienenden mehrbasischen sekundären Aminosäuren ist nur ein Co-Ill-Komplex von N'-(Aminoethyl)-N- aminoethylglycin (3,7,11-Triazaundecansäure) beschrieben (Watan-abe, Kuroda Nippon Kagaku Kaishi,1972, 1409-1415, Chem. Abstr. 77, 121610x, 1972), andere mehrbasische sekundäre Aminosäuren sind nicht bekannt.
Verschiedene Catecholverbindungen wurden mit ß-Laktamen verknüpft, wodurch eine beträchtliche Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit dieser Antibiotika erzielt wurde, bedingt durch eine Einschleusung über bakterielle Eisentransportwege in die Bakterienzelle (z.B. Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehrn, P., Then, R.L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653). Bisher sind jedoch keine derartigen Verbindungen für die Anwendung am Menschen zugelassen worden, u.a. wegen ungünstiger Nebenwirkungen. Zur Erreichung dieses Zieles muß nach weiteren neuen effektiven synthetischen Siderophoren gesucht werden, die zur Konjugatbildung mit Antibiotika geeignet sind und zu Konjugaten mit hoher antibakterieller Wirksamkeit, z.B. gegen resistente pathogene Problemkeime wie Stenotrophomonas maltophilia, und geringere Nebenwirkungen besitzen als die bisher bekannten Verbindungen dieser Art.
Die Erfindung dient zur Auffindung neuer Catecholat-Antibiotika-Konjugate, abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren oder analogen Strukturen, sowie zu ihrer Verwendung. Mit der Erfindung wird angestrebt, geeignete Verbindungen zur Einschleusung von Wirkstoffen, z.B. von Antibiotika, in die Bakterienzelle zu entwickeln, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art übertreffen. Durch Anwendung acylierter Catecholverbindungen bzw. durch die Einbindung der Catecholstruktur in die heterocyclische Benzoxazindionstruktur soll erreicht werden, daß die Verbindungen verbesserte pharmakologische Eigenschaften erhalten bzw. als pharmakologische Transportformen für die eigentlich penetrationsfördernden Catecholverbindungen dienen können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Antibiotikakonjugate von Catecholverbindungen bzw. ihrer acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate, abgeleitet von sekundären Aminosäuren oder analogen Strukturen, der allgemeinen Formel 1 aufzufinden, die über stärkere antibakterielle Wirksamkeit verfügen als vergleichbare bekannte Verbindungen diese Art.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, indem neue Antibiotikakonjugate, insbesondere Penicillin- und Cephalosporinkonjugate von Catecholverbindungen bzw. ihre acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate, abgeleitet von sekundären Aminosäuren oder analogen Strukturen, der allgemeinen Formel I bereitgestellt werden,
in welcher R1 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl,
R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH2)qNH- , CO(CH2)qNH- mit q = 1 - 6, oder
R zusammen mit X eine Gruppe /Λι , I Λ — (CH2)q— N-CO-
oder CO-(CH ) — N-CO- darstellt, worin q = 1 - 6 ist
'2^q
RJ = H, COAlkyl, COOAlkyl ,
R4 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Halogen. Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R5 = H, OH, OAlkyl ,OAcyl, OAryl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl,
, COOAlkyl, men mit R7 eine Gruppe -
oder R6 = mit o = 1 - 10 = R10
oder R6 = mit o == 11 -- 1110 - = OR«
mit p = 2 - 10, oder R >7 - = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder R7 zusammen mit R8 = -CO-,
oder mit R =
R13
-(CH2)S - N mit s = 2 - 4 = R 14
R9 n = 0 - 8, m = 0 - 3,
Y = der Rest eines ß-Laktamantibiotikums, z.B. eines Penicillinderivates insbesondere ein Ampicillin- oder Amoxicillinrest (Formel A) oder ein Bacampicillinrest (α-Ethoxycarbonyloxyethylester des Ampicillin) oder der Rest eines Cephalosporins, insbesondere ein Cefaclorrest (Formel B),
A: R = H: Ampicillinrest, R= OH: Amoxicillinrest B: Cefaclorrest
Z = direkte Bindung, oder
Z = -(CH2)r - mit r = 0 - 10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
mit R 5 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen
bedeuten, wobei in den vorstehenden Formeln Acyl insbesondere für C-ι-C4-Alkanoyl oder Cι-C4-Alkoxy-carbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen wie Alkoxycarbonyl, insbesondere für Cι-C8-Alkyl bzw. -Alkoxy, substituiertes Alkyl für durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl, substituiertes Alkoxy für durch Halogen, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Aryl vorzugsweise für Phenyl oder ein durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl stehen und ein substituiertes Ammoniumion vorzugsweise ein durch Alkyl ein- oder mehrfach, wie ein bis vierfach, substituiertes Ammoniumion bedeutet, mit der Maßgabe, daß R7 zusammen mit R8 nicht = -CO- und / oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R7 nicht = R12 ist, wenn R6 = R9, R5 = H sowie X und Z = direkte Bindungen sind.
Im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome sind die entsprechenden D- und L- Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die genannten Verbindungen können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem Verbindungen der Formel I mit Y = OH mit einem entsprechenden Antibiotikum, insbesondere mit einem Penicillinderivat oder Cephalosporinderivat, speziell mit Ampicillin, Amoxicillin oder Cefaclor nach üblichen Verfahren, z.B. nach dem Anhydridverfahren (beispielsweise mittels Chlorameisensäureisobutylester), nach dem Aktivesterverfahren (z.B. mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexyl-carbodiimid) oder nach der Chloridmethode zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. Verbindungen der Formel 1 mit Y = OH werden folgendermaßen hergestellt. In einem ersten Schritt werden zunächst die sekundären Aminosäuren der Formel IV durch Reaktion der entsprechenden Amine II mit den α-Ketosäuren III synthetisiert, wobei R = H oder (CH2)P-NH2 bedeuten.
R-[NHR-CH2-CHR5-(CH2)n] m-NH2 + R1-CO-Z-COOH ^
II III
R-[NHR-CH2-CHR5-(CH2)n] m-NH-CHR1-Z-COOH IV
Die Verbindungen IV können gereinigt werden, indem ihre Carbobenzoxy-Derivate (Z- Derivate) hergestellt werden, diese chromatographisch mittels HPLC von Nebenprodukten getrennt und anschließend die Z-Gruppen wieder hydrogenolytisch (H2/Pd/C) abgespalten werden.
In einem zweiten Schritt werden die sekundären Aminosäuren mit entsprechenden Catecholderivaten, z.B. mit Dihydroxy- oder Diacyloxybenzoesäuren bzw. deren Säurechloriden oder mit entsprechenden Spacerverbindungen z.B. mit 8- Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 ,3-benzoxazin-3-yl-acetyl chlorid, (R6 oder R7) nach üblichen Verfahren, z.B. nach dem Anhydridverfahren ( beispielsweise mittels Chlorameisensäureisobut lester), nach dem Aktivesterverfahren (z.B. mit N- Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid) oder nach der Chloridmethode zu den Verbindungen der Formel I mit Y = OH umgesetzt.
In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, aus IV zunächst den Benzylester herzustellen, und diesen dann in üblicher Weise mit der Catecholkomponente zu verknüpfen und anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch wieder abzuspalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit einer Carboxy Ig ruppe können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, insbesondere unter physiologischen Bedingungen spaltbare, Ester vorliegen. Eine weitere Reinigung der Verbindungen kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation oder mittels chromatographischer Methoden erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen antibakterielle Wirksamkeit, die die Wirksamkeit bisher bekannter vergleichbarer Verbindungen übertrifft. Die Prüfung auf antibakterielle Wirksamkeit erfolgte in einem Mikrodilutionstest nach National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1998, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard M7-A, NCCLS, Villanova, Pa. Danach wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) der Verbindungen gegen folgende Bakterienstämme geprüft: Die Gram-negativen Stämme von Pseudomonas aeruginosa SG 137, ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 25922, Klebsieila pneumoniae ATCC 10031 , Stenotrophomonas maltophilia GN 12873, Serratia marcescens SG 621 sowie gegen den Gram-positiven Stamm Staphylococcus aureus SG 511. Die Ergebnisse der antibakteriellen Testung sind in der Tabelle zusammengefaßt. Zum Vergleich sind die entsprechenden Werte von Azlocillin, Ampicillin und Meropenem angeführt. Aus den Resultaten geht hervor, daß die erfindungsgemäß dargestellten Substanzen bei allen Gram-negativen Bakterienstämmen und Problemkeimen die Aktivität des Azlocillins, in vielen Fällen auch die Aktivität des hochwirksamen Meropenems, deutlich übertreffen. Besonders hervorzuheben ist die ausgezeichnete Wirksamkeit bei Meropenem-resistenten Bakterien der Species Stenotrophomonas maltophilia. Vergleichbar hohe Aktivitäten werden bei Burkholderia-Stämmen erreicht. Damit kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgreich bakterielle Resistenz überwunden werden. Bei Verbindungen mit Z = Phenylen wurde eine breite Wirksamkeit bei Gram-negativen Bakterien und überraschenderweise im Vergleich zu bisherigen Verbindungen dieser Art auch bei Gram-positiven Bakterien erreicht. In Kombination mit einem ß-Laktamaseinhibitor wurden darüber hinaus Wirksamkeiten bei MRSA und Mykobakterien nachgewiesen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weitaus stärkere Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien als bisher bekannte entsprechende Catecholat-ß- Laktamkonjugate nach Angaben der oben genannten Literatur, darunter auch gegen den Problemkeim Stenotrophomonas maltophilia. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich auf Grund ihrer antibakteriellen Eigenschaften zur Anwendung als Arzneimittel bei bakteriellen Infektionen. Bei solchen Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen und physiologisch verträglichen Dosierungen möglich sind.
Beispiele
Beispiel 1 N-[3J-Bis-(2.3-dimethoxycarbonyloxybenzoylV3.7- diaza-octanoyll -ampicillin Formel I mit R1, R4 , R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7 = CH3' n = 1 , m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Zu einer Lösung von 0,651 g (1mmol) 3,7-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7- diaza-octansäure und 0,112 ml N-Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20 °C unter Rühren 0,131 ml (1 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei - 10 °C gerührt und anschließend bei -10 °C eine Lösung von 0,453 g (1 ,1 mmol) Ampicillin Trihydrat und 0,153 ml (1,1 mmol) Triethylamin in 5 ml 80 %igem Tetrahydrofuran zugefügt. Es wurde eine Stunde bei -10 bis 0 °C und eine Stunde bei 20 °C gerührt, und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester / Wasser gelöst, die Lösung vorsichtig unter Eiskühlung mit Salzsäure angesäuert und geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung säurefrei gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 μm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5) als Elutionsmittel gereinigt. Von der entsprechenden Fraktion wurde das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der Rückstand lyophilisiert. Dabei fielen 0,44 g (45 % der Theorie) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes an. 1H NMR (DMSO-d6): 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,53 (s, 3H, CH3); 1 ,75 (m, 2H, CH2); 2,76 (s, 3H, CH3); 2,96 -3,40 (m, 4H, 2 x CH2); 3,77 - 4,20 (m, 14H, 4 x O CH3, 1 x CH2COOH); 4,17 (s, 1 H, 3-CH); 5,38 (m, 1H, 7-CH); 5,50 (m, 1H, a-CH); 5,72 (q, 1H, 6-CH); 7,25 - 7,60 (m, 11H, ArH), 8,71 , 9,15 (m, 1H, NHCO).
Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgte, indem eine Lösung von 0,02 g Natriumethylhexanoat in 3 ml Essigsäureethylester zu einer Lösung von 0,10 g der Titelverbindung in 12 ml Essigsäureethylester gegeben wurde. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach ca. 10 Minuten Stehen abfiltriert und mit Petrolether gewaschen. Dabei wurde das Natriumsalz der Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffes in 90 %iger Ausbeute erhalten. Beispiel 2 N-[3.10.17 -Tris-(2.3-diacetoxybenzoyl)-3.10,17-triaza-heptadecanovπ-ampicillin Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 4, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,10,17~Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)- 3,10,17-triaza-heptadecansäure und Ampicillin, wobei die Titelverbindung in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten wurde. 1H NMR (CDCI3): 1 ,15; 1,49 (m, 22H, 8x CH2 und 2xCH3); 2,15 - 2,2912 (m, 18H, 6x COCH3); 3,07 - 3,38 (m, 8H, 4x NCH2l); 4,29 (1H, s, CH); 5,40 (1 H, d, CH); 5,54 (m, 1H, CH); 6,40, 6,50 (2x d, 1 H; CH); 7,14 - 7,30 (m, 14H, aromat).
Beispiel 3 N-(6-Bis r2-(8-methoxycarbonyloxy-benzoxazin-2.4-dion-3-yl)-ethvn-3 -r2,3-di- (methoxycarbonyloxy)-benzoyll- 3.6-diaza-hexanoyl)-ampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R6 und R7= R 2 mit p = 2, n = 0, m =
1, X und Z = direkte Bindung, Y =Ampicillino.
Eine Mischung von 2,47 g (2,75 mmol) 6-Bis-[2-(8-Methoxycarbonyloxy-benzoxazin-
2,4-dion-3-y!)-ethyl]-3-[2,3-di-(methoxycarbonyloxy)-benzoyl]-3,6-diaza-hexansäure, 0,317 g (2,75 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0,568 mg (2,75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml wasserfreiem Dioxan wurden 45 Minuten bei 0 °C und 1 ,5 Stunden, bei 20 °C gerührt und dann über Nacht bei 4 °C aufbewahrt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mehrmals mit Dioxan extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die Lösung des Rückstandes in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 0,727 g (1 ,8 mmol) Ampicillin Trihydrat und 0,25 ml Triethylamin in 40 ml 80 %igem Tetrahydrofuran langsam bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0 °C und 1 ,5 Stunden bei 20 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester / Wasser gelöst, die Lösung mit 1 M Salzsäure auf pH 3 angesäuert und durchgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und zu dem Rückstand Petrolether zugegeben. Dabei wurden 1 ,5 g (45% der Theorie) der Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten. Die Verbindung wurde mittels präparativer HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 μm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitrii/Wasser (37,5/62,5) als Elutionsmittel gereinigt. Von der entsprechenden Fraktion wurde das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der Rückstand lyophilisiert, wobei 0,5 g (15% der Theorie) der gereinigten Titelverbindung erhalten wurden.
1H NMR (DMSO-d6): 1,41; 1,55 (s, 6H, 2xCH3); 2,51 - 3,12 (m, 6H, NCH2); 3,75 - 3,91 (m, 18H, 3x NCH2, 4x COOCH3); 4,24 (s, 1 H, CH); 5,37 (t, J = 4,2, 1H, CH); 5,50 (m, 1 H, CH); 5,75 (2x d, 1 H, CH); 7,24 - 7,47 (m, 10H, aromat); 7,70 (d, 2H, aromat); 7,80 (d, 2H, aromat.), 8,69 (2xd, 1H, NHCO); 9,13 (2xd, 1 H, NHCO). Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1.
Beispiel 4 N-[3.10.17-Tris-(2.3-diacetoxybenzovπ -3.10.17-triaza-heptadecanovn-cefaclor Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 4, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = Cefacloro.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,10,17-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,10,17-triaza-heptadecansäure und Cephaclor in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. H NMR (DMSO-d6): 1 ,48-0,80 (m, 16H, 8xCH2); 2,14 - 2,26 (m, 18H, 6xCH3); 3,20 (m, 8H, CH2N); 3,45 (dd, 2H, CH2); 3,75 (m, 2H, CH2N); 4,93 (m, 1 H, CH); 5,48 (m, 1 H, CH); 5,68 (m, 1 H, CH); 7,19 -7,45 (m, 14H;. aromat); 8,30 (m, 1H, NHCO); 8,66 (m, 1 H, NHCO); 9,29 (m, 1H, NHCO).
Beispiel 5 N-r3.10.17-Tris-(2.3-diacetoxybenzovπ-3.10.17-triaza-heptadecanoyll-bacampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 4, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = Bacampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,10,17-Tris-(2,3- diacetoxybenzoyl)-3,10,17-triaza-heptadecansäure und Bacampicillin in 30 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1H NMR (DMSO-d6): 1 ,19-1,52 (m, 28H, 8 x CH2 , 4 x CH3); 2,15 - 2,49 (m, 18H, COCH3); 2,90 - 3,20 (m, 8H, CH N); 4,12 (m, 2H, OCH2); 4,30 (m, 1 H, CH); 5,42 (t, 1 H, CH); 5,50 (m, 1 H, CH); 5,70 (m, 1 H, CH); 6,6,67 (m, 1 H, OCH); 7,16 - 7,41 (m, 14H, aromat); 8,22 2xt, 1H, NHCO); 8,66 (m, 1H, NHCO), 9,18 (m, 1H, NHCO).
Beispiel 6 N-r3J.11-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3J.11-triaza-undecanovπ-ampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, n = 1 , m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7,11-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7,11-triaza-undecansäure und Ampicillin in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6): 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1,54 (s, 3H, CH3); 1 ,68 - 1 ,70 (m, 4H, 2x
CH2); 2,14 - 2,27 (m, 18H, 6x COCH3), 2,98 - 3,30 (m, 8H, 4 x NCH2), 3,80 (s, 2H, ,
NCH2COOH); 4,19 (s, 1 H, 3-CH); 5,40 (t, J = 3,7 Hz, 1 H, 7-CH); 5,50 (m, 1 H, α-CH);
5,52 (m, 1 H, 6-CH); 7,22 - 7,46 (m ,14H, ArH), 8,25 -8,30 (m,1 H, NHCO), 8,60 - 8,80 (2x q, 1 H, NHCO), 9,12- 9,20 (q, 1 H, NHCO).
Beispiel 7 N-r3J-Bis-(5-chlor-2.3-dimethoxycarbonyloxybenzovπ-3.7-diaza-octanovn-ampicillin
Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5-Cl, R6 = R9 mit R8 = OCOOCH3) R7 = CH3' n = 1 , m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 3,7-Bis-(5-chlor-2,3~dimethoxycarbony-oxybenzoyl)-3,7-diaza-octan- säure und Ampicillin in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen
Feststoffes. 1HNMR (DMSO-d6): 1,39 (s, 3H, CH3); 1 ,53 (s, 3H, CH3); 1 ,75 (m, 2H, CH2); 2,78 (3H, s, CH3); 2,96 - 3,40 (4H, m, 2 x CH2); 3,81 (6H, m, 2 x OCH3); 3,85 (m, 6H, 2 x OCH3);
3,93 (m, 2H, CH2COOH); 4,18 (s, 1H, 3-CH); 5,38 (d, 1 H, 7-CH); 5,48 (q, 1 H, 6-CH);
5,74 (d, 1 H, a-CH); 7,75 - 7,20 (m, 9H, aromat); 8,75 (m, 1 H, NHCO); 9,19 (d, 1 H,
NHCO). Beispiel 8 N-{3.7-Bis-r5-brom-2.3-di-fmethoxycarbonyloxy)-benzovn-3.7-diaza-octanoyl)-ampicillin Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5-Br, R6 = R9 mit R8 = COCH3, R7 = CH3' n = 1 , m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y =Ampicillino. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7-Bis-(5-brom-2,3-dimethoxycarbonyloxy-benzoyl)-3,7-diaza- octansäure und Ampicillin in 50 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6): 1 ,75 (2H, m, CH2); 1 ,53 (s, 3H, CH3); 1 ,39 (s, 3H, CH3), 2,78 (3H, s, CH3); 3,85 (6H, m, 2 x OCH3); 3,95 (2H, m, CH2COOH), 4,18 (s, 1 H, 3-CH); 2,96 - 3,40 (4H, m, 2 x CH2); 3,80 (6H, m, 2 x OCH3); 5,52 (q, 1 H, 6-CH); 5,38 (d, 1H, 7-CH); 5,74 (d, 1 H, a-CH); 7,85 - 7,25 (9H, m, aromat); 8,75 (m, 1 H, NHCO); 9,20 (d, 1 H, NHCO).
Beispiel 9
N-r3.7-Bis-(2.3-diacetoxybenzoyl')-3.7-diaza-octanoyll-ampiciHin
Formel I mit R1, R4 , R5 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, R7 = CH3, n = 1 , m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y =Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure und Ampicillin in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6): 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,53 (s, 3H, CH3); 1 ,75 (2H, m, CH2); 2,20 (s, 6H, COCH3); 2,27 (6H, s, COCH3); 2,75 (s, 3H, CH3); 2,87 -3,15 (m, 2H, CH2); 3,98 (m, 2H, CH2COOH), 5,39 (m, 1 H, 7-CH); 5,52 (m, 1 H, 6-CH); 5,85 (m, 1H, α-CH); 6,94 - 7,48 (m, 11 H, aromat); 8,73 (m, 1 H, NHCO); 9,15 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 10 N-[3.8-Bis-(2,3-diacetoxybenzovπ-3.8-diaza-octanovn-ampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2, R3 ,R8 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 1, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,8-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,8-diaza-octansäure und Ampicillin in 50 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1HNMR (DMSO-d6): 1,40-1,60 (4H, m, CH2); 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1,54 (s, 3H, CH3); 2,17 (3H, s, COCH3); 2,21 (3H, s, COCH3); 2,27 (6H, s, COCH3); 3,30 (3H, s, CH3); 3,22 (2H, m, CH2); 3,95 (2H, m, CH2COOH); 4,19 (s, 1 H, 3-CH); 5,38 (m, 1H, 7-CH); 5,51 (m, 1 H, 6-CH); 5,72 (m, 1 H, α-CH); 6,94 - 7,52 (11 H, m, aromat); 8,30 (1H, m, NHCO); 8,70 (m, 1 H, NHCO); 8,70 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 11 N-r3.8-Bis-(2.3-diacetoxybenzovπ-3,8-diaza-octanovn- amoxicillin Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2, R3 ,R8 = OCOCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 1 , m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = Amoxiciliino.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,8-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,8- diaza-octansäure und Amoxycillin, wobei die Titelverbindung in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten wurde. 1HNMR (DMSO-d6): 1 ,40-1 ,60 (m, 4H, CH2); 1 ,41 (s, 3H, CH3); 1 ,54 (s, 3H, CH3); 2,17 (s, 3H, COCH3); 2,21 (s, 3H, COCH3); 2,27 (s, 6H, COCH3); 3,13 (m, 3H, CH3); 3,03 (m, 2H, CH2); 3,95 (m, 2H, CH2COOH); 4,18 (s, 1 H, 3-CH); 5,38 (m, 1 H, 7-CH); 5,55 (m, 2H, α-CH + 6-CH); 6,60 - 7,45 (m, 10H, aromat); 8,32 (m, 1 H, NHCO); 8,56 (m, 1 H, NHCO); 9,02 (m, 1 H, NHCO); 9,38 (s, 1 H, OH). Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgte, indem eine Lösung von 0,02 g Natriumethylhexanoat in 3 ml Essigsäureethylester zu einer Lösung von 0,10 g der Titelverbindung in 12 ml Tetrahydrofuran gegeben wurde. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach ca. 10 Minuten Stehen abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Dabei wurde das Natriumsalz der Titelverbindung in Form eines farblosem amorphen Feststoffes in 90 %iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 12 N-f3J-Bis-(2.3-dichlor-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzovπ-3J-diaza-octanoyl)-ampicillin Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5,6-Di-CI, R6 = R9, R7 = CH3' n = 1 , m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7-Bis-(2,3-dichlor-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-3,7-diaza- octansäure und Ampicillin in 30 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-6): 1 ,39 (s, 3H, CH3); 1,53 (s, 3H, CH3); 1 ,80 (m, 2H, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96 -3,40 (m, 4H, 2 x CH2); 3,82 (m, 6H, 2 x OCH3); 3,85 (m, 6H, 2 x OCH3); 4,05 (m, 2H, CH2COOH); 4,19 (s, 1H, 3-CH); 5,38 (m, 1 H, 7-CH); 5,48 (m, 1H, 6-CH); 5,70 (m, 1H, α-CH); 7,20 - 8,05 (m, 7H, aromat); 8,65 (m, 1H, NHCO); 9,19 (d, 1 H, NHCO).
Beispiel 13 N-(r6-Bis-2.3-(diacetoxybenzovπ-2-aminoethvn-3-(2.3-diacetoxybenzoyl)-3.6-diaza- hexanoylr-ampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n = 0, m = 1 ,
X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 6-[Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-aminoethyl]-3-(2,3-diacetoxy-ben-zoyl)-
3,6-diazahexansäure und Ampicillin in 60 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1H NMR (DMSO-d6): 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,54 (s, 3H, CH3); 2,19 - 2,28 (m, 18H,
COCH3); 3,12 - 4,07 (m, 14H, NCH2); 4,20 (s, 1 H, 3-CH); 5,38 - 5,39 (m, 1H, 7-CH); 5,50 - 5,51 (m, 1 H, α-CH); 5,72 - 5,75 (m, 1 H, 6-CH); 7,07 - 7,81 (m, 14H, aromat); 8,54 - 9,20 (m, 2 x 1 H, NHCO).'
Beispiel 14
N-(3-[ε-(8-Methoxycarbonyloxy-3.4-dihvdro-2.4-dioxo-2H-1.3-benzoxazin-3-ylVhexanoyl1- 7-(2.3-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-10-('8-methoxycarbonyloxy-3.4-dihvdro-2.4-dioxo-
2H-1.3-benzoxazin-3-vO-3,7-diaza-n-decanoylr-ampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2 = CO in Verbindung mit -N= von X, R3 =
COOCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7 = R12 mit p = 2, • n = 1 , m = 1 , X = CO(CH2)q-
N= mit q = 5, und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 3-[ε-(8-Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1 ,3-benz-oxazin-3- yl)-hexanoyl]-7-(2,3-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-10-(8-methoxycarbo-nyloxy-3,4- dihydro-2,4-dioxo-2H-1 ,3-benzoxazin-3-yl)-3,7-diaza-n-decansäure und Ampicillin in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1H NMR (DMSO-d6): 1 ,35 (s, 3H, CH3); 1 ,50 (s, 3H, CH3); 1 ,00 - 2,30 (m, 12H, 8 x CH2); 3,08 (m, 4H, CH2); 3,23 (m, 6H, CH2); 3,80 (s, 3H, COOCH3); 3,82 (s, 3H, COOCH3); 3,89 (s, 6H, COOCHg); 3,90 (m, 2H, CH2COOH); 4,15 (s, 1 H, 3-CH); 5,34 (d, 1 H, 7-CH); 5,42 (m, 1 H, 6-CH); 5,73 (m, 1 H, α-CH); 7,21 - 7,90 (m, 14H, aromat); 8,78 (d, 1 H, NHCO); 9,14 (d, 1 H, NHCO).
Beispiel 15
N-f3.7.11-Tris-r2-(8-Methoxycarbonyloxy-2.4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-acetyll-3.7.1 1- triaza-undecanoylj-ampicillin
Formel I mit R1, R4 , R5 , R7 = H; R2 = CO in Verbindung mit -N= von X, R3 = COOCH3, R6 = R10 mit o = 1 ; • n = 1 , m = 2, X = CO(CH2)q-N= mit q =1 , und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino. ,l
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7,1 1 -Tris-[2-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-acetyl]- 3,7,1 1-triaza-undecansäure und Ampicillin in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1H NMR (, DMSO-d6): 1 ,22 - 1 ,58 (m 10H, CH2 und CH3); 3,0 - 3,5 (m, 8H,); 3,90 (s, 9H, COOCHg); 4,42 , 4,45 (s, 2 x 2H, NCH2); 4,70 (m, 4H, NCH2); 4,16 (s, 1 H, 3-CH); 5,37 (d, 1 H, 7-CH); 5,48 (m, 1 H, 6-CH); 5,77 (m, 1 H, α-CH); 7,31 - 7,90 (m, 14H, aromat); 8,18, (d, 1 H, NHCO); 8,33, (d, 1 H, NHCO); 9,17 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 16
N-r3.7-Bis-(2.3-dimethoxycarbonyloxybenzovπ-3.7-diaza-5-hvdroxy-heptanoyl1- ampicillin
Formel I mit R1, R4=H , R5=OH , R2, R3=COOCH3, R6=R9 mit R8=COOCH3 , R7=H, n=1 , m=1 , X und Z = direkte Bindung, Y=Ampicillino. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 3,7-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-5-hydroxy- heptansäure und Ampicillin in 65 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen
Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6): 1 ,40 (s,3H,CH3); 1 ,55 (s,3H,CH3); 2,80 -3,10
(m, 4H, 2 x CH2); 3,75 (s,3H,CH3); 3,84 (s, 6H, OCH3); 3,90 (s, 3H, OCH3); 4,15 (s, 2H,
CH2COOH); 4,19 (s, 1 H, 3-CH); 5,38 (m, 1 H, 7-CH); 5,50 (m, 1 H, α-CH);, 5,55 (q, 1 H,
6-CH); 7,2-7,95 (m,1 1 H, aromat); 8,97 (d,1 H, NHCO); 9,12 (d,1 H, NHCO).
Beispiel 17
N-[8-(8-Methoxycarbonyloxy-2.4-dioxo-benzoxazin-3vπ-5-(2,3-dimethoxycarbonyloxy- benzoyl)-5-aza-4-methyl-octanoyll-ampicillin
Formel I mit R1=CH3, R2,R3=COOCH3, R4,R5=H, R7=R12 mit p=3, , m=0, n=1 , X= direkte Bindung, Z= (CH2)2, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 8-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-5-(2,3-dimethoxy- carbonyloxybenzoyl)-5-aza-4-methyl-octansäure und Ampicillin in 73 %iger Ausbeute in
Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1HNMR (DMSO-d6): 1 ,15 (d,3H,CH3); 1 ,40 (s,3H,CH3); 1 ,55 (s,3H,CH3); 1 ,75
(m,2H,CH2);1 ,8-2,2 (m,4H, 2 x CH2); 3,05 (q,1 H,CH); 3,8-4,0(m,9H,
3 x OCH3); 4,19 (s,1 H,3-CH);5,37 (m,1 H,7-CH); 5,51 (m,1 H,α-CH); 5,67 (q,1 H,6-CH);
7,2-7,9 (m, 1 1 H,aromat); 8,50-9,10 (m, 2 x 1 H, NHCO).
Beispiel 18
N-{4-r5-(Bis-N-2.3-diacetoxybenzoyl-2-aminoethvπ-2-(2.3-di-acetoxybenzovπ-2.5-diaza- pentvn-benzoyl-ampicillin
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n = 0, m = 1 , X
= direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = p-Phenylen. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 4-[5-(Bis-N-2,3-diacetoxybenzoyl-2-aminoethyl)-2-(2,3-diacetoxy- benzoyl)-2,5-diaza-pentyl]-benzoesäure und Ampicillin in 47 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. Beim Ansäuern der Reaktionslösung fiel ein fester Niederschlag aus, der durch Abdekantieren vom Lösungsmittel befreit, mit wenig Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet wurde.
1H NMR (DMSO-d6): 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,52 (s, 3H, CH3); 2,15 - 2,25 (m, 18H,
COCH3); 2,66 - 3,56 (m, 14H, NCH2); 4,18 (s, 1 H, 3-CH); 5,37 - 5,41 (m, 1 H, 7-
CH);5,50 - 5,56 (m, 1 H, α-CH); 5,90 (m, 1H, 6-CH);7,27 - 8,25 (m, 18H, aromat); 8,79 - 9,03 (m, 2 x 1 H, NHCO).
Beispiel 19 N-(4-r5-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1.3-benzoxazin-3-yl)-2-(2.3-di-methoxy- carbonyloxybenzoyl)-2-aza-pentvπ-benzoyl)-ampicillin Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 , R8 = COOCH3, R6 = R9, R7 zusammen mit R8 = - CO-, n = 1 , m = 1 , X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = p-Phenylen. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 4-[5-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1 ,3-benzoxazin-3-yl)-2-(2,3-di- methoxycarbonyloxybenzoyl)-2-aza-pentyl]- benzoesäure und Ampicillin in 60 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6):1 ,40 - 1 ,51 (2x s, 6H, CH3,); 1 ,70 - 1 ,95 (m, 2H, CH2); 3,07 - 3,36 (m, 4H, NCH2); 3,70 - 3,91 (m, 11H, NCH2CO und COOCH3); 4,19 (s, 1H, CH);, 5,41 (m, 1 H, CH); 5,50 - 5,56 (m, 1 H, CH); 5,89 (m, 1 H, CH); 7,25 - 7,90 (m, 15H, aromat); 8,78 (m, 1H, NHCO); 9,02 - 9,18 (m, 1H, NHCO).
Beispiel 20
N-f4-F2.6-bis-(2,3-di-methoxycarbonyloxybenzoyl)-2,6-diaza-heptvn-benzoyl>-ampicillin
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 , R8 = COOCH3, R6 = R9, R7 = CH3, n = 1 , m = 1 , X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = p-Phenylen. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 4-[2,6-bis-(2,3-di-methoxycarbonyloxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl]- benzoesäure und Ampicillin, wobei die Titelverbindung in 60 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6):1 ,39; 1 ,46 (2x s, 6H, , CH3l); 1 ,65 - 1 ,85 (m, 4H, CH2);, 2,73 - 2,75 (m, 3H, NCH3); 3,73 - 3,86 (m, 12H, COOCH3);, 4,17 (s, 1 H, CH);, 5,51 - 5,87 (m, 3H,
CH); 7,28 - 7,91 (m, 15H, aromat), 9,07 - 9,09 (m, 2H, NHCO). Beispiel 21 N-{4-r2J-Bis-(2.3-diacetoxybenzoyl)-2.7-diaza-heptvn-phenoxyacetyl)-ampicillin Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 , R8 = COCH3, R6 = R9, n = 2, m = 1 , X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = p-C6H4-0-CH2- .
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 4-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-phenoxy-essigsäure und Ampicillin in 65 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1H NMR (DMSO-d6): 1 ,39 - 1 ,53 (m, 10H, 2x CH3, 2xCCH2); 2,16 - 2,27 (m, 12H, 4x COCH3); 2,90 - 3,15 (4 m, H, 2x NCH2); 4,18 (s, 2H, OCH2CO); 4,63 (s, 2H,
CONCH2Ar); 5,39 (d, J = 4,04, 1 H, CH); 5,51 - 5,52 (m, 1 H, CH); 5,75 - 5,85 (m, 1 H, CH); 6,88 - 7,41 (m, 15H, aromat.); 8,20-8,35 (m, 1 H, NHCO); 8,54-8,57 (m, 1 H, NHCO); 9,18-9,20 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 22
N-(2-r2J-Bis-(2.3-diacetoxybenzoyl)-2.7-diaza-heptvn-benzooylf-ampicillin.
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, Rδ = R9, R14 = H, mit n = 2, m = 1 ,
X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 2-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl] -benzoesäure und
Ampicillin in 36 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1H NMR (DMSO-d6): 1 ,16 - 1 ,45 (m, 4H, CH2CH2); 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,52 (s, 3H, CH3);
2,15 - 2,26 (m, 12H, COCH3);, 2,95 - 3,23 (m, 6H, NCH2); 4,19 (s, 1 H, 3-CH); 5,39 -
5,40 (m, 1 H, 7-CH); 5,48 - 5,59 (m, 1 H, α-CH); 5,88 - 5,91 (m, 1 H, 6-CH); 7,24 - 7,54 (m, 15H, aromat); 8,16 - 8,32 (m, 1 H, NHCO); 8,92 - 9,12 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 23 N-(2-r2.6-Bis-(2,3-diacetoxybenzovπ-2,6-diaza-heptyll-benzoyl>-ampicillin Formel I mit R1, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R14 = H, mit n = 1 , m = 1 , X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 2-[2,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyI)-2,6-diaza-heptyl]-benzoesäure und Ampicillin in 20 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1H NMR (DMSO-d6): 1 ,45 - 1,82 (m, 2H, CH2CH2); 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,52 (s, 3H, CH3); 2,12 - 2,27 (m, 12H, COCH3); 2,71 (s, 3H, CH3); 2,74 - 3,29 (m, 6H, NCH2); 4,18 (s, 1 H, 3-CH); 5,38 - 5,40 (m, 1 H, 7-CH); 5,50 - 5,55 (m, 1H, α-CH); 5,84 - 5,93 (m, 1H, 6-CH); 6,88 - 7,49 (m, 15H, aromat.); 8,96 - 9,26 (m, 2H, NHCO).
Beispiel 24 N-l4-r2.6.9.13-Tetrakis-(2.3-diacetoxybenzoyl)-2,6.9.13-tetraaza- tridecvπ-benzovπ-ampicillin Formel I mit R1, R4, R5= H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R7 = R14 mit s = 2 und R13 mit p = 3; n = 1 , m = 1 , X = direkte Bindung, Z = p-Phenylen, Y = Ampicillino
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 4-[2,6,9,13-Tetrakis-(2,3-diacetoxy-benzoyl)-2, 6,9,13-tetraaza-tridecyl]- benzoesäure und Ampicillin in 50 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1H NMR (DMSO-d6):1 ,38; 1 ,51 (s, 6H, 2 x CH3); 1 ,40 - 1 ,70 (m, 4H, CCH2); 2,06 - 2,27 (m, 24 H, COCH3); 3,03 - 3,30 (m, 12H, NCH2); 4,17 (s, 1 H, CH); 4,37 - 4,39 (m, 1 H, CH); 5,51 - 5,54 (m, 1 H, CH); 5,88 - 5,94 (m ,1 H, CH);, 7,19 - 7,51 (m, 21 H, aromat); 8,25 - 9,03 (m, 3H, NHCO).
Beispiel 25
N-(6-r2J-Bis-(213-Diacetoxybenzovn-2.7-diaza-heptyll-2,3-dimethoxy-benzoylV ampicillin
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, mit n = 2, m = 1 , X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = o-Phenylen mit R15 = 3,4-Dimethoxy. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 6-[2,7-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-2,3-dimethoxy- benzoesäure und Ampicillin in 11 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen
Feststoffes.
1H NMR (DMSO-d6): 1,03 - 1,90 (m, 4H, CH2CH2); 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,53 (s, 3H, CH3); 2,15 - 2,26 (m, 12H, COCH3); 2,80 - 3,69 (m, 6H, NCH2); 3,28 (s, 6H, O CH3), 4,19 (s,
1H, 3-CH); 5,37 - 5,40 (m, 1H, 7-CH); 5,42 - 5,55 (m, 1H, α-CH); 5,78 - 5,92 (m, 1H, 6-
CH); 6,94 - 7,73 (m, 13H, aromat); 8,18 - 8,29 (m, 1H, NHCO); 8,93 - 9,11 (m, 2H, 2x
NHCO). Beispiel 26 N 2-r2.6-Bis-(2,3-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-2.6-diaza-heptvπ-benzoyl)-ampicillin Formel I mit R1, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COOCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 1 , m = 1 , X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 2-[2,6-Bis-(2,3-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-2,6-diaza-heptyl]- benzoesäure und Ampicillin in 21 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1H NMR (DMSO-d6): 1 ,32 - 1 ,68 (m, 2H, CH2); 1 ,40 (s, 3H, CH3); 1 ,52 (s, 3H, CH3); 2,73 (s, 3H, CH3); 2,68 - 3,04 (m, 4 H, NCH2); 3,74 - 3,84 (m, 12H, COOCH3); 4,18 (s, 1 H, 3-CH); 4,39 - 4,49 (m, 2H, NCH2); 5,39 - 5,40 (m, 1 H, 7-CH); 5,43 - 5,53 (m, 1 H, α- CH); 5,81 - 5,89 (m, 1 H, 6-CH); 6,78 - 7,50 (m, 15H, aromat), 9,03 - 9,13 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 27 N-(2-r2.6.10-Tris-(2.3-diacetoxybenzoyl)-2,6.10-triaza-decvn-benzoyl>-ampiciHin Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 1 , m = 2, X = direkte Bindung, Y = Ampicillino, Z = o-Phenylen, C63H6 N6O20S (1257), Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 2-[2,6,10-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6,10-triaza-decyl]-benzoe-säure und Ampicillin in 17 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1H NMR (DMSO-d6): 1 ,62 - ,73 (m, 4H, CH2); 1 ,40 (s, 3H, CH3);1 ,51 (s, 3H, CH3); 2,08 - 2,27 (m, 18H, COCH3); 2,50 - 3,56 (m, 10H, NCH2); 4,18 (s, 1H, 3-CH); 5,39 - 5,40 (m, 1 H, 7-CH); 5,51 - 5,52 (m, 1H, α-CH); 5,85 - 5,90 (m, 1H, 6-CH); 6,80 - 7,54 (m, 18H, aromat), 8,10 - 8,32 (m, 1 H, NHCO); 8,88 - 9,07 (m, 2H, 2x NHCO).
Beispiel 28 N-r3,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7-diaza-heptanovπ-ampicillin Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, n = 1 , m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7-diaza-heptansäure und Ampi-cillin in 30 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. 1HNMR (DMSO-d6):1 ,40 - 1 ,60 (m, 8H, CCH2, CH3); 2,14 - 2,23 (m, 12H, COCH3); 3,22 (m, 4H, NCH2), 3,95 (m, 2H, NCH2CO), 4,14 (s, 1 H, 3-CH), 5,33 (m, 1 H, 7-CH); 5,47 ( , 1H, 6-CH); 5,85 (m, 1H, α-CH); 7,03 - 7,52 (m, 11H, aromat); 8,25 (m, 1H, NHCO); 8,68 (m, 1 H, NHCO); 9,11 (m, 1H, NHCO).
Beispiel 29 N-r3.9-Bis-(2,3-diacetoxybenzovπ-3.9-diaza-nonanovn-ampicillin
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, n = 3, m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino.
Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 3,9-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,9-diaza-nonansäure und Ampicillin in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6):1 ,40 - 1 ,540 (m, 12H, CCH2, CH3); 2,16 - 2,23 (m, 12H, COCH3);
3,16 - 3,31 (m, 4H, NCH2); 4,15 (m, 2H, CH2CO); 3,90 (m, 1 H, CH); 5,35 (m, 1 H, CH);
5,48 (m, 1 H, CH); 5,72 (m, 1 H, CH); 7,25 - 7,49 (m, 11 H, aromat); 8,32 (m, 1 H,
NHCO); 8,68 (m, 1 H, NHCO); 9, 11 -9, 15 (m, 1 H, NHCO).
Beispiel 30
N-r3.6-Bis-(2.3-diacetoxybenzoyl)-3,6-diaza-hexanoyl1-ampicillin
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, n = 0, m = 1 , X und Z = direkte Bindung, Y = Ampicillino. Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu
Beispiel 1 aus 3,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,6-diaza-hexansäure und Ampicillin in
23 %iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
1HNMR (DMSO-d6):1 ,40 ; 1 ,52 (m, 6H, CH3); 2,05 - 2,27 (m, 12H, COCH3); 3,10 - 3,40
(m, 6 H, NCH2); 4,14 (s, 1H, CH); 5,35 - 5,38 (m, 1H, CH); 5,49 - 5,51 (m, 1H, CH); 5,72 (m, 1 H, CH); 7,24 - 7,49 (m, 11 H, aromat.); 8,25 - 8,35 (m, 1 H, NHCO); 8,72 - 8,74
(m, 1 H, NHCO); 9,10-9,20 (m, 1 H, NHCO). Tabelle. Antibakterielle Aktivität der Siderophor-Antibiotikakonjugate MHK-Werte [μg / ml]

Claims

Patentansprüche
1. Catecholat-ß-Laktamkonjugate der allgemeinen Formel
Ri
worin
R »1 _ = H, Alkyl, substituierte Alkyl, Aryl, substituierte Aryl,
R >2' _ = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH2)qNH- , CO(CH2)qNH- mit q = 1 - 6, oder
R2 zusammen mit X eine Gruppe (CH ) — N-CO"
oder CO-(CH2)— N-CO- darstellt, worin q = 1 - 6 ist
R3 = H, COAlkyl, COOAlkyl , R4 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituierte Aryl, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R >5 _ = H, OH, OAlkyl ,OAcyl, OAryl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl,
mit R8 = H, COAlkyl, COOAlkyl, deutet zusammen mit R7 eine Gruppe
oder R6 und/oder R7 = — D 12
oder R7 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder R7 zusammen mit R8 = -CO-,
oder mit R =
R13
-(CH2)S - N mit s = 2 - 4 = R 14
R9 n =0-8, m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion,
Z = direkte Bindung oder
Z= -(CH2)r-mit r = 0-10 oder Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
mit R15 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen, bedeuten, im Falle des Voriiegens asymmetrischer C-Atome die entsprechenden D- und L-Formen,
Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und
Diastereomerengemische der Verbindungen der Formel I und solche Verbindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester, mit der Maßgabe, daß R7 zusammen mit R8 nicht = -CO- und / oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R7 nicht = R12 ist , wenn R6 = R9, R5 = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 und R5 = H, R4 = H oder Halogen, R7 =H oder CH3, R6 = R9 oder R6 und/oder R7 = R12 oder R13, n =1 - 2, m = 1- 2, X und Z = direkte Bindung bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 und R5 = H, R4 = H oder , , Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R9, oder R6 und/oder R7 = R12 oder R13, n =1 - 3, m =
' 1 , X = direkte Bindung und Z = Phenylen oder substituiertes Phenylen bedeuten.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 und R5 = H, R4 = H oder Halogen, R7 =H oder CH3, R6 = R9 , n =1 - 3, m = 1, X und Z = direkte Bindung bedeuten.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 und R5 = H, R4 = H oder Halogen, R7 = H oder CH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n =0, m = 1 , X und Z = direkte Bindung bedeuten.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 = Alkyl, R5 = H, R4 = H oder Halogen, R7 =H oder CH3, R6 = R9 , n =1 - 3, m = 1 , X und Z = direkte Bindung bedeuten
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 und R5 = H, R4 = H oder Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R10 mit o = 1-2, n =1 - 3, m = 1 - 2,
X zusammen mit R2 eine Gruppe ΛΛ ,Λ1 , J, __ darstellt
— CO-(CH2)q— N-CO—
und Z eine direkte Bindung bedeutet.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 - 7 als Wachstums- faktoren für Bakterien, insbesondere für Mykobakterien.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 - 7 als Bestandteile von Antibiotika zu deren aktiver Einschleusung in Bakterienzellen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 - 7 als Therapeutika bei Erkrankungen, die auf eine Störung des Eisenstoffwechsels zurückzuführen sind.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 - 7 zusammen mit üblichen Trägermaterialien.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10111164A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
DE102010055566A1 (de) 2010-12-21 2012-06-21 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Neue Antibiotika bestehend aus einer Gyrase-Hemmer- und einer Catechol-Struktureinheit zur verbesserten Aufnahme mittels Siderophor-Transporter in die Zelle, das Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US9302012B2 (en) * 2012-04-18 2016-04-05 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial siderophore-aminopenicillin conjugates
US8962772B2 (en) 2013-06-26 2015-02-24 International Business Machines Corporation Antimicrobial surface modified silicone rubber and methods of preparation thereof
WO2020263975A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Diverse Biotech, Inc. Beta-lactam-cannabinoid conjugate molecules
SI25892A (sl) * 2019-09-05 2021-03-31 Gorenje Gospodinjski Aparati, D.O.O. Pralni stroj, ki se polni s sprednje strani, z električnim svetlobnim telesom
CN114423766B (zh) * 2019-09-11 2024-05-17 丹诺医药(苏州）有限公司 用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345077A1 (fr) * 1976-03-24 1977-10-21 Philagro Sa Nouvelles compositions regulatrices de la croissance des plantes a base de derives de la n-acyl methionine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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