EP1315704A1 - 2-guanidino-4-aryl-chinazoline - Google Patents

2-guanidino-4-aryl-chinazoline

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Publication number
EP1315704A1
EP1315704A1 EP01965191A EP01965191A EP1315704A1 EP 1315704 A1 EP1315704 A1 EP 1315704A1 EP 01965191 A EP01965191 A EP 01965191A EP 01965191 A EP01965191 A EP 01965191A EP 1315704 A1 EP1315704 A1 EP 1315704A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hcl
formula
compounds
solvates
guanidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01965191A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Gericke
Norbert Beier
Claudia Wilm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1315704A1 publication Critical patent/EP1315704A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or simply substituted by R and / or R,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA, Hai, CF 3 , OH, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S0 2 -A, S0 2 - Ph, CN, OCF 3 , CO-A, C0 2 H, C0 2 A, CO-NH 2 , CO-NHA, CO-NA 2 , S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 or unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark or CF 3
  • a alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 each independently of one another are H, A, unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark, CF 3 means, where R 5 and R 7 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 can form 5-7-membered rings,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are simultaneously H and none of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 OH, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S0 2 -A, S0 2 -Ph, CN, OCF 3 , CO-A, C0 2 H, C0 2 A, CO-NH 2 , CO-NHA, CO-NA 2 , S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 NA 2 or unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark or CF 3 are phenyl, excepted ,
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and their salts and solvates as NHE-3 inhibitors.
  • inhibitors of the subtype 3 sodium / proton exchanger are e.g. in EP 0 825 178.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine.
  • the Na + / H + exchanger is a family with at least 6 different isoforms (NHE-1 to NHE-6), all of them are cloned. While the NHE-1 subtype is ubiquitously distributed throughout the body in all tissues, the remaining NHE subtypes are selectively expressed in specific organs such as the kidney or in the lumen wall and contraluminal wall of the small intestine. This distribution reflects the specific functions that the various isoforms serve, namely on the one hand the regulation of the intracellular pH and cell volume by the subtype NHE-1 and on the other hand the Na + uptake and reuptake in the intestine and kidney by the Isoforms NHE-2 or NHE-3. The NHE-4 isoform was found mainly in the stomach. The expression of NHE-5 is limited to brain and neuronal tissue. NHE-6 represents the isoform that forms the sodium proton exchanger in the mitochondria.
  • the NHE-3 isoform is particularly expressed in the apical membrane of the proximal renal tubules; an NHE-3 inhibitor therefore exercises a kidney protection effect.
  • NHE-3 inhibitors inhibit or reduce tissue damage and cell necrosis following pathophysiological hypoxic and ischemic events that lead to activation of NHE activity, such as during renal ischemia or during kidney transplant removal, transport, and reperfusion during kidney transplantation ,
  • the compounds of the formula I have a cytoprotective effect by preventing the excessive absorption of sodium and water into the cells of organs which are under-supplied with oxygen.
  • the compounds of formula I lower blood pressure and are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of hypertension. They are also suitable as diuretics.
  • the compounds of the formula I alone or in conjunction with NHE inhibitors of other subtype specificity, have anti-ischemic effects and can be used for thromboses, atherosclerosis, vascular spasms, for protecting organs, for example kidney and liver, before and during operations, and for chronic or acute kidney failure. They can also be used to treat stroke, himedema, ischemia of the nervous system, various forms of shock, e.g. allergic, cardiological, hypovolaean or bacterial shock, and to improve respiratory drive in the following conditions, for example: central sleep apneas, sudden
  • the compounds of formula I have an inhibitory effect on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of vascular smooth muscle cells and can therefore be used for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause.
  • the compounds of formula I can be used against late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases, endothelial dysfunction, organ hypertrophy and hyperplasia, especially in prostatic hyperplasia or prostate hypertrophy. They are also suitable as diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes and proliferative diseases.
  • the compounds of the formula I also have an advantageous effect on the level of the serum lipoproteins, they can be used for the treatment of an increased blood lipid level alone or in combination with other medicaments.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, ischemic conditions of the heart, peripheral and central nervous system and stroke, ischemic conditions of peripheral organs and limbs and for the treatment of shock conditions.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable Salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for use in surgical operations and organ transplants and for the preservation and storage of grafts for surgical measures.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, for the treatment or prophylaxis of disorders of
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic kidney, ischemic bowel disease or for the prophylaxis of acute or chronic kidney disease.
  • the compounds of formula I are also suitable for the treatment of bacterial and parasitic diseases.
  • Hydrates and solvates are e.g. the hemi, mono- or dihydrates, among solvates e.g. Alcohol addition compounds such as with methanol or ethanol.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2 , 2-
  • OA preferably means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy.
  • Shark is preferably F, Cl or Br, but also I, in particular F, Cl or Br.
  • Ph denotes an unsubstituted phenyl radical, unless stated otherwise.
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl or naphthyl, further preferably monosubstituted phenyl or naphthyl, for example by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, 5 propoxy, butoxy or CF 3 .
  • Ar is unsubstituted or substituted by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or CF 3 phenyl monosubstituted.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are preferably H at the same time or, independently of one another, H or A, which is defined as indicated above.
  • Y preferably adopts one of the following structures
  • n 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • Y preferably adopts one of the following structures: 5
  • R 5 and R 6 have the meaning given above and n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • Y preferably adopts one of the following structures:
  • R 7 and R 8 have the meaning given above and n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above and the use thereof.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 denotes H, OH, OA, SA or shark, in particular H, OH, OCH 3 or CH 3 ;
  • R 1 H, OH, OA, SA or shark in particular H, OH, OCH 3 or CH 3 R 2 H, shark, OH, A, NH 2 , N0 2 or CN, in particular H, Cl, OH, CH 3 or NH 2 .
  • Ar is phenyl
  • R 1 H, OH, OA, SA or shark in particular H, OH, OCH 3 or CH 3 R 2 H, shark, OH, A, NH 2 , N0 2 or CN, in particular H,
  • R 3 is H, A, NH 2 or SA, in particular H or CH 3
  • R 3 is H, A, NH 2 or SA, in particular H or CH 3
  • R 4 H, shark, NH 2 , or N0 2, in particular H or NH 2
  • R simultaneously denotes H, Ar phenyl and at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 has one of the following meanings: OH, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S0 2 -A, S0 2 - Ph, CN, OCF 3 , CO-A, C0 2 H, C0 2 A , CO-NH 2 , CO-NHA, CO-NA 2 , S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 or unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, shark, CF 3 .
  • R simultaneously denotes H, Ar phenyl and at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 has one of the following meanings: OH, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NH-CO
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Y have the meaning given above and R 1 is preferably H, OH, OA, SA, or F, in particular H, OH, OCH 3 or CH 3 .
  • R 2 preferably denotes H, Cl, A, NH 2 , N0 2 , SCH 3 , SOCH 3 , S0 2 CH 3 , OCH 3 , OH, CN, CF 3 , OCF 3 or F, in particular H, Cl, F, Br , OH, CH 3 , N0 2 or NH 2 , R 2 in the formulas If to lk Cl very particularly preferably.
  • R 3 preferably denotes H, Cl, A, NH 2 , N0 2 , SCH 3 , CN, C 2 H 5 , OCF 3 or
  • R 3 in the formulas If to lk is very particularly preferably CH 3 .
  • R 4 preferably denotes H, F, NH 2 or N0 2 , in particular H or NH 2 .
  • Y has the meaning given above in the formulas If to lk. Y preferably assumes one of the following meanings:
  • Y particularly preferably has one of the following meanings:
  • hydrochlorides and p-toluenesulfonates of the compounds of the formulas 11 to 110 are very particularly preferred.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the 2-guanidino-4-aryl-quinazolines of the formula I are preferably prepared by using o-aminophenyl ketones or o-aminonaphthyl ketones of the formula II
  • R 1 , R 2 and Ar have the meanings given in claim 1, with 1-cyanguanidine or a correspondingly N-alkylated or N-arylated 1-cyanguanidine of the formula NC-Y, where Y has the meaning given above.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • DMF water or an alcohol
  • the reaction is very particularly preferred without a solvent, i.e. in the melt, carried out at temperatures between 100 and 200 ° C.
  • an acidic catalyst such as AICI 3 , TiCI, p-toluenesulfonic acid, BF 3 , acetic acid, sulfuric acid, oxalic acid, POCI 3 or phosphorus pentoxide is advantageous.
  • a preferred variant is that one of the reactants is already in the form of a salt, e.g. is used as the hydrochloride.
  • X -S-alkyl, -S-aryl, -O-alkyl or -OAryl and alkyl preferably the meaning of A and aryl given above has the meaning of Ar given above, with a compound of formula II.
  • HY particularly preferably means guanidine.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araiiphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, • 2-ethanesulfonic acid, • ethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one NHE-3 inhibitor of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and solvates.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, coated tablets, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or powders, or transdermally in patches.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the stated preparations can be sterilized and / or
  • Excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • lubricants such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • Aerosols or sprays are suitable e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Salts and solvates can be used to treat and / or prevent the diseases or conditions described above.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 0.1 and 100 mg, in particular between 1 and 10 mg, per dosage unit.
  • the daily Dosage is preferably between about 0.001 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Example 2 1.20 g of N- (5-methoxy-4-phenyl-quinazolin-2-yl) guanidinium chloride were stirred with 8.00 g of pyridinium chloride at 170 ° C. for 6 h. The cooled melt was then treated with 20 ml of a Na 2 S 2 0 4 solution. The precipitate obtained was isolated, dissolved in methanol and the solution acidified with HCI-containing isopropanol. After removal of the solvent, the residue was crystallized from acetonitrile, whereby N- (5-Hydroxy-4-phenyl-quinazolin-2-yl) guanidinium chloride was obtained (mp. 310 ° C).
  • Example 3 A mixture of 3.01 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 2.55 g of N-cyano
  • N'-methylguanidine and 7.42 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate were stirred in the melt at 150 to 160 ° C. for 2 h.
  • the cooled melt was mixed with methanol and for 30 min. stirred at 65 ° C.
  • the residue obtained after filtration was discarded, the filtrate was mixed with water and ethyl acetate and again for 30 min. stirred at 65 ° C.
  • the mixture was then left to crystallize in an ice bath with stirring, giving N- (6-chloro-4-phenyl-quinazolin-2-yl) -N'-methyl-guanidinium-p-toluenesulfonate (mp. 268-269 ° C.).
  • Example 3 worked up, whereby N- [6-chloro-4- (2-nitro-phenyl) -quinazolin-2-yl] -N'-ethyl-guanidinium-p-toluenesulfonate was obtained (mp. 298-300 ° C.) ,
  • pTsOH means p-toluenesulfonic acid.
  • CD CD D CD CD CD cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn 4 ** * -I *** - -I ****** -t * -fc * -r ** ⁇ 4 * lake - ⁇ • * -I *** -. 00 co 00 00 00 00 CO 00 00 00 ro
  • the compounds of the formula I were characterized with regard to their selectivity towards the isoforms NHE- to NHE-3.
  • the three isoforms were stably expressed in mouse fibroblast cell lines.
  • the inhibitory effect of the compounds was assessed by determining the EIPA-sensitive 22 Na + uptake into the cells after intracellular acidosis.
  • the LAP1 cell lines expressing the isoforms NHE-1, -2 and -3 were developed by Prof. J. Pouyssegur (Nice,
  • the transfections were carried out according to the method of Franchi et al. (1986).
  • the cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) with 10% inactivated fetal calf serum (FCS).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FCS inactivated fetal calf serum
  • the cells were first incubated for 30 minutes in a NHCl-containing bicarbonate and sodium free buffer.
  • the extracellular NH CI was then removed by washing with a buffer free of bicarbonate, NH 4 CI and sodium.
  • the cells were then incubated in a bicarbonate-free, NaCl-containing buffer. Only those Cells that functionally express NHE could survive in the intracellular acidification to which they were exposed.
  • mice fibroblast cell lines expressing the isoforms NHE-1, NHE-2 and NHE-3 compounds according to the method described by Counillon et al. (1993) and Scholz et al. (1995) described procedure for selectivity compared to the isoforms.
  • the cells were acidified intracellularly using the NH CI prepulse method and then by incubation in a bicarbonate-free 22 Na + -containing buffer. Due to the intracellular acidification, NHE was activated and sodium was absorbed into the cells. The effect of the test compound was expressed as an inhibition of the 22 Na + uptake sensitive to EIPA (ethyl isopropylamiloride).
  • EIPA ethyl isopropylamiloride
  • the cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 were seeded at a density of 5-7.5 x 10 4 cells / well in microtiter plates with 24 wells and grown to confluence for 24 to 48 hours.
  • the medium was aspirated and the cells were incubated for 60 minutes at 37 ° C. in the NH 4 CI buffer (50 mM NH 4 CI, 70 mM choline chloride, 15 mM MOPS, pH 7.0).
  • the buffer was then removed and the cells were quickly overlaid twice with the choline chloride washing buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4)
  • the cells were then aspirated with the choline chloride loading buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM PIPES / Tris, 0.1 mM Quabain, 1mM MgCl 2 , 2mM CaCl 2 , pH 7.4, 22 Overlaid Na * (0.925 kBg / 100 ml loading buffer)) and incubated therein for 6 minutes. After the incubation period had elapsed, the incubation buffer was aspirated.
  • the incubation buffer was aspirated.
  • the cells were quickly washed four times with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS). The cells were then solubilized by adding 0.3 ml of 0.1 N NaOH per well. The cell fragment-containing solutions were transferred to scintillation tubes. Each well was washed twice more with 0.3 ml of 0.1 N NaOH and the washing solutions were also placed in the appropriate scintillation tubes. Scintillation cocktail was added to the tubes containing the cell lysate and the radioactivity absorbed into the cells was determined by determining the ⁇ radiation.
  • PBS ice-cold phosphate-buffered saline
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g is prepared of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 ⁇ 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of NHE-3 inhibitor of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin Y (II) oder (III) bedeutet und Ar, R?1, R2, R5, R6, R7 und R8¿ die angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Salze und Solvate und deren Verwendung als NHE-3-Inhibitoren.

Description

2-Guanidino-4-aryl-chinazoline
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
Ar unsubstituiertes oder einfach durch R und/oder R substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R1, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02- Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO- NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l
R5, R6, R7, R8 jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei R5 und R7, R5 und R6, R7 und R8 5-7-gliedrige Ringe bilden können,
sowie deren Salze und Solvate, mit der Maßgabe, daß Verbindungen, worin gleichzeitig R5, R6, R7 und R8 die Bedeutung H aufweisen und keiner der Reste R1, R2, R3, R4 OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO- NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S0 NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl bedeuten, ausgenommen sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze und Solvate als NHE-3-lnhibitoren.
Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z.B. in der EP 0 825 178 beschrieben.
Die durch die Maßgabe ausgenommenen Verbindungen sind bereits in US 3,131 ,187 beschrieben, sowie deren Verwendung für andere Zwecke. Chinazdlinyl-guanidinderivate sind beschrieben von V.I.Shvedov et al. in
Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 1980, 14, 532-538 oder in Khim. Farm. Zh. 1980, 14, 38-43, sowie von S.C.Bell et al. in J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3 inhibieren.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Es ist bekannt, daß der Na+/H+-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die bereits alle kloniert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifischen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontraluminalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+-Auf- nahme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natriumprotonenaustauscher in den Mitochondrien bildet.
Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proximalen Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u.a. eine Nierenschutzwirkung aus.
Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Gewebeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Aktivierung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflanzung der Fall ist. Die Verbindungen der Formel I wirken zytoprotektiv, indem sie die überschiessende Aufnahme von Natrium und Wasser in die Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verhindern.
Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika.
Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z.B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen. Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Himödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks, z.B. des allergischen, kardiologischen, hypovolaäischen oder bakteroellen Schocks, sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher
Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen. Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die Atmungstätigkeit weiter verbessert werden. Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt. Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Disfunktion, Organhypertrophien und - hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie. Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen.
Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoproteine vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des
Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten oder chronischen Nierenerkrankungen.
Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- • Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z.B. in US 5,871 ,919 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind zudem zur Behandlung von bakteriellen und parasitären Krankheiten geeignet.
Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Unter Hydraten und Solvaten versteht man z.B. die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, unter Solvaten z.B. Alkoholadditionsverbindungen wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-
Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyi, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, insbesondere F, Cl oder Br.
Vor- und nachstehend bedeutet Ph einen unsubstituierten Phenylrest, sofern nichts anderes angegeben wurde.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy, Ethoxy, 5 Propoxy, Butoxy oder CF3 monosubstituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes oder durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder CF3 monosubstituiertes Phenyl.
0 R5, R6, R7 und R8 bedeuten bevorzugt gleichzeitig H oder unabhängig voneinander H oder A, das wie oben angegeben definiert ist.
Sofern R5 und R7 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an
R
° worin R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
Sofern R7 und R8 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an: 5
worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
Sofern R5 und R6 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:
worin R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat sowie deren Verwendung. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 bedeutet;
in Ib R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H, Cl, OH, CH3 oder NH2. bedeuten; in le R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H, Cl, OH, CH3 oder NH2.
Ar Phenyl bedeuten;
in Id R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H,
Cl, OH, CH3 oder NH2. Ar Phenyl
R3 H, A, NH2 oder SA, insbesondere H oder CH3
bedeuten;
in le R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H,
Cl, OH, CH3 oder NH2. Ar Phenyl
R3 H, A, NH2 oder SA, insbesondere H oder CH3
R4 H, Hai, NH2, oder N02 insbesondere H oder NH2
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, worin R gleichzeitig H, Ar Phenyl und mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 eine der folgenden Bedeutungen aufweist: OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02- Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl. Von diesen Verbindungen sind diejenigen besonders bevorzugt, deren Rest R Cl, insbesondere in der Position 6, bedeutet und solche Verbindungen, deren Rest R3 Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet.
Außerdem bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I sowie deren
Salze und Solvate, worin die Reste R5, R6, R7, R8 gleichzeitig die Bedeutetung H aufweisen. Von diesen Verbindungen sind diejenigen besonders bevorzugt, deren Rest R1 Cl, insbesondere in der Position 6, bedeutet und solche Verbindungen, deren Rest R3 Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet sowie solche Verbindungen, deren Rest R4 NH2, insbesondere in der Position 2', bedeutet.
Verbindungen der Formel I, deren Rest R3 Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet weisen eine besonders ausgeprägte Selektivität der Bindung an den NHE-3-Rezeptor auf.
Verbindungen der Formel I, deren Rest R4 NH2, insbesondere in der Position 2', bedeutet zeigen eine besonders gute Löslichkeit in wässrigen Lösungen.
Verbindungen der Formel I, worin R1 H, R2 Cl in 6-Position und R3 Methyl in 4'-Position bedeutet sind bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, deren Rest R4 zusätzlich NH2 in 2'-Position bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln If bis Ik:
worin R1, R2, R3, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen und R1 bevorzugt H, OH, OA, SA, oder F, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 bedeutet. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 in den Formeln If bis lk H. R2 bedeutet bevorzugt H, Cl, A, NH2, N02, SCH3, SOCH3, S02CH3, OCH3, OH, CN, CF3, OCF3 oder F, insbesondere H, Cl, F, Br, OH, CH3, N02 oder NH2, Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 in den Formeln If bis lk Cl.
R3 bedeutet bevorzugt H, Cl, A, NH2, N02, SCH3, CN, C2H5, OCF3 oder
C6H5, insbesondere H, A oder CH3. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R3 in den Formeln If bis lk CH3.
R4 bedeutet bevorzugt H, F, NH2 oder N02, insbesondere H oder NH2. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 in den Formeln If bis lk NH2.
Y weist in den Formeln If bis lk die oben angegebene Bedeutung auf. Vorzugsweise nimmt Y darin eine der folgenden Bedeutungen an:
Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf:
Weiterhin sind folgende Verbindungen 11 bis 110 sowie deren Salze und Solvate besonders bevorzugt:
N-(6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)-N'-methyl-guanidin 11
N-(6-Chlor-4-p-tolyl-chinazolin-2-yl)-N'-methyl-guanidin 12
N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-N'-methyl- 13 guanidin
N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]-N'-methyl- 14 guanidin
N-[6-Chlor-4-(4-methyl-2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-N'- 15 methyl-guanidin
N-[4-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]-N'- 16 methyl-guanidin
N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-guanidin 17
N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]-guanidin 18
N-[6-Chlor-4-(4-methyi-2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]- 19 guanidin
N-[4-(2-Amino-4-methyl-phenyi)-6-chlor-chinazolin-2-yl]- 110 guanidin
Die Hydrochloride und p-Toluolsulfonate der Verbindungen der Formeln 11 bis 110 sind ganz besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man o-Aminophenylketone oder o-Aminonaphthylketone der Formel II
worin R1, R2 und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethyiether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird DMF, Wasser oder ein Alkohol verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel, d.h. in der Schmelze, bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C durchgeführt.
Von Vorteil ist die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie AICI3, TiCI , p-Toluolsulfonsäure, BF3, Essigsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, POCI3 oder Phosphorpentoxid.
Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß einer der Reaktanden bereits als Salz, z.B. als Hydrochlorid, eingesetzt wird.
Eine weitere wertvolle Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III
HN=CX-Y III
worin
X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl und Alkyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung von A und Aryl die obenangegebene Bedeutung von Ar aufweist, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von 2-Chlor-4-arylchinazolinen der Formel IV
worin Ar, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HY hergestellt werden, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist. Besonders bevorzugt bedeutet HY Guanidin.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araiiphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, • Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trägeroder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-lnhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. ■ Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von
Aerosolen oder Sprays sind geeignet z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge- meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Beispiele:
Beispiel 1 :
Eine Mischung aus 1.00 g 2-Amino-5-chlor-2'-nitrobenzophenon, 0.60 g 1-
Cyanguanidin und 2.00 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde für 2 h bei 150°C geschmolzen. Die erkaltete Schmelze wurde mit Methanol versetzt und für 30 min. bei 65°C gerührt. Der nach Filtration erhaltene Rückstand wurde verworfen und das Filtrat mit Wasser versetzt. Anschließend stellte man die Lösung alkalisch und extrahierte mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde eingeengt und aus Acetonitril kristallisiert, wodurch die freie Base N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]- guanidin erhalten wurde.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurde die Base in Methanol gelöst, die Mischung mit HCI-haltigem Isopropanol angesäuert und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Kristalle des N-[6-Chlor-4-(2-nitro- phenyl)-chinazolin-2-yl]-guanidiniumchlorids konnten aus Acetonitril erhalten werden.
Beispiel 2: 1.20 g N-(5-Methoxy-4-phenyl-chinazolin-2-yl)-guanidiniumchlorid wurden mit 8.00 g Pyridiniumchlorid für 6 h bei 170°C gerührt. Anschließend wurde die erkaltete Schmelze mit 20 ml einer Na2S204-Lösung behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, in Methanol gelöst und die Lösung mit HCI-haltigem Isopropanol angesäuert. Nach Entfernung des Lösungsmittels kristallisierte man den Rückstand aus Acetonitril, wodurch N-(5-Hydroxy-4-phenyl-chinazolin-2-yl)-guanidiniumchlord erhalten wurde (Fp. 310°C).
Beispiel 3: Eine Mischung aus 3.01 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 2.55 g N-Cyan-
N'-methylguanidin und 7.42 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde für 2 h bei 150 bis 160°C in der Schmelze gerührt. Die erkaltete Schmelze wurde mit Methanol versetzt und für 30 min. bei 65°C gerührt. Der nach Filtration erhaltene Rückstand wurde verworfen, das Filtrat mit Wasser und Ethylacetat versetzt und erneut für 30 min. bei 65°C gerührt. Anschließend ließ man unter Rühren im Eisbad auskristallisieren, wodurch N-(6-Chlor-4- phenyl-chinazolin-2-yl)-N'-methyI-guanidinium-p-toluolsulfonat erhalten wurde (Fp. 268 - 269°C).
Beispiel 4:
300 mg N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-guanidinium-p- toluolsulfonat wurden in 50 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 300 mg Raney-Nickel bei RT innerhalb von 21 h unter normalem Druck hydriert. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde N-[6- Chlor-4-(2-amino-phenyl)-chinazolin-2-yl]-guanidinium-p-toluolsulfonat aus dem Filtrat erhalten. (Fp. 250°C).
Beispiel 5:
Eine Mischung aus 0.350 g N-(6-Methylsulfanyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- guanidiniumchlorid und 0.140 g Natriumperborat-Trihydrat in 5 ml
Essigsäure wurde für für 30 min. bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingeengt und mit Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 12 eingeteilt und mit Ethylacetat extrahiert. Durch Einengen des Extrakts erhielt man N-(6-Methansulfinyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl)-guanidin in kristalliner Form (Fp. 175 - 180°C).
Beispiel 6:
Eine Mischung aus 1.200 g N-(6-Methylsulfanyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- guanidiniumchlorid und 0.154 g Natriumperborat-Trihydrat in 5 ml Essigsäure wurde für 1 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf pH 12 eingstellt und mit Ethylacetat extrahiert. Durch Einengen des Extrakts erhielt man N-(6-Methansulfonyl-4-phenyl- chinazolin-2-yl)-guanidin in kristalliner Form (Fp. 180 - 185°C). Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 0.80 g N-(6-Methansulfonyl- 4-phenyl-chinazolin-2-yl)-guanidin mit einer wäßrigen 1 N-HCI-Lösung behandelt und die erhaltenen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert.
Beispiel 7:
2.70 g des Hydrochlorids von 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 1.70 g N- Cyan-N',N"-dimethyl-guanidin wurden gemischt und für 3 h auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Methanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat engte man ein. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Isopropanol und Diethylether umkristallisiert, wodurch N-(6- Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)-N',N"-dimethyl-guanidiniumchlorid erhalten wurde (Fp. 264 - 267°C).
Beispiel 8:
Eine Mischung aus 500 mg 2-Amino-5-chlor-2'-nitrobenzophenon, 406 mg N-Cyan-N'-ethylguanidin und 1.03 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde für 2 h bei 150 bis 160°C in der Schmelze gerührt und wie in
Beispiel 3 aufgearbeitet, wodurch N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin- 2-yl]-N'-ethyl-guanidinium-p-toluolsulfonat erhalten wurde (Fp. 298 - 300°C).
Beispiel 9:
Eine Mischung aus 500 mg 2-Amino-5-chlor-2'-nitrobenzophenon, 580 mg N-Cyan-N-phenylguanidin und 1.03 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde für 2 h bei 150 bis 160°C in der Schmelze gerührt und wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, wodurch N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin- 2-yl]-N'-phenyl-guanidinium-p-toluolsulfonat erhalten wurde (Fp. 261- 263°C). Analog zu den oben angegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden als NHE-3-lnhibitoren bevorzugten Säureadditionssalze erhalten:
Im Folgenden bedeutet pTsOH p-Toluolsulfonsäure.
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(10) H Cl H S02CH3 pTsOH
(11) H Cl CH3 S02CH3 HCI
(12) H Cl C2HÖ S02CH3 HCI
(13) H Cl OCH3 S02CH3 HCI
(14) H Cl N02 H pTsOH
(15) H Cl NH2 H pTsOH (Fp. 260-266°C)
(16) H Cl N(CH3)2 H pTsOH
(17) H Cl H NH2 HCI
(18) H Cl CH3 NH2 pTsOH (Fp. 211-214°C)
(19) H Cl C2Hδ NH2 HCI
(20) H Cl OCH3 NH2 HCI
(21) H Cl N02 NH2 HCI
(22) H Cl NH2 NH2 HCI
(23) H Cl N(CH3)2 NH2 HCI
(24) H Cl H NHCH3 HCI
(25) H Cl CH3 NHCH3 HCI
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(63) H OCH3 H OCF3 pTsOH
(64) H OH H H HCI (Fp. 333°C)
(65) H NH2 H H HCI (Fp. 290-296°C)
(66) H SCH3 H H HCI (Fp. 234-238°C)
(67) H CH3 CN CO-NH2 pTsOH
(68) H CßHs H H pTsOH (Fp. 188°C)
(70) H OCF3 H H HCI (Fp. 255-259°C)
(71) H CN H H HCI (Fp. 330°C)
(72) H F H SOC2H5 pTsOH
(73) H SOCH3 H H pTsOH
(74) H S02CH3 H H pTsOH
(75) H Cl CN H HCI (Fp. 344°C)
(76) NH2 Cl Cl Cl HCI
(77) H Cl H OCF3 pTsOH (Fp. 274-277°C)
(78) H Cl OCF3 H HCI (Fp. 310-315°C)
(79) Cl Cl CH3 OH HCI
(80) Cl H NH2 H HCI
(81) Cl H NH2 CH3 HCI
(82) CH3 Cl CH3 C02H HCI
(83) CδHs Cl CH3 F HCI
(84) OH CO-NH2 H H pTsOH
(85) Cl H H SCH3 pTsOH
(86) H Cl Cl SCH3 pTsOH
(87) SCH3 H H H HCI (Fp. 303-306°C)
(88) H F CH3 CN HCI
(89) H Cl SCH3 H HCI (Fp. 324-327°C)
(90) CH3 H CN H HCI
(91) H Cl CeHs H HCI (Fp. 200°C)
(92) H Cl CH3 N02 pTsOH (Fp. 210-214°C)
(93) H H Br S02CH3 pTsOH
(94) H H OCH3 OCF3 pTsOH
(95) H Cl H CN HCI . (Fp.>350°C, Zersetzung)
(96) H Cl C2Hδ NH2 pTsOH (Fp.>257°C, Zersetzung)
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(266) H OCF3 H F HCI
(267) H CN H F HCI
(269) H SOCH3 H F HCI
(271) H Cl CN F HCI
(273) H Cl H OCF3 pTSOH (Fp. 260-264°C)
(274) H Cl OCF3 F HCI
(275) Cl Cl SO2NH2 F HCI
(276) Cl H NH2 F HCI
(277) Cl H NH2 CH3 HCI
(278) CH3 Cl NHCH3 F HCI
(279) F Cl CH3 NHCH3 HCI
(281) Cl NH2 F F HCI
(282) NH2 Cl Cl F HCI
(283) SCH3 H H F HCI *
(284) H F N(CH3)2 F HCI
(285) H Cl SCH3 F HCI
(286) H H OCF3 CH3 HCI
(287) H Cl SOCH3 H HCI (Fp. 240°C)
(288) H Cl CH3 NH2 pTsOH (Fp. 217-218°C)
(289) H Cl H OCF3 HCI (Fp. 260-264°C)
(290) H Cl H CO2CH3 HCI (Fp. 275-277°C)
(291) H Cl CH3 N02 pTsOH (Fp. 218-220°C)
(292) H Cl H NHCOCH3 HCI (Fp. 317-320°C) co co ro ro cn on o cn o cn o
(316) H Cl C2H5 N(CH3)2 HCI
(317) H Cl OCH3 N(CH3)2 HCI
(318) H Cl N02 N(CH3)2 HCI
(319) H Cl NH2 N(CH3)2 HCI (320) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HCI
(321) H Cl H OH HCI
(322) H Cl CH3 OH HCI
(323) H Cl C2H5 OH HCI
(324) H Cl OCH3 OH HCI (325) H Cl N02 OH HCI
(326) H Cl NH2 OH HCI
(327) H Cl ' N(CH3)2 OH HCI
(328) H Cl H CH3 HCI
(329) H Cl CH3 CH3 HCI (330) H Cl C2H5 CH3 HCI
(331) H Cl OCH3 CH3 HCI
(332) H Cl N02 CH3 HCI
(333) H Cl NH2 CH3 HCI
(334) H Cl N(CH3)2 CH3 HCI (335) H Cl H N02 pTsOH (Fp. 278-279°C)
(336) H Cl N02 H HCI
(337) H H NH2 H HCI
(338) H H NH2 CH3 HCI
(339) H Cl CH3 Cl HCI (340) H H CH3 H HCI
(341) H Cl H F HCI
(342) H Cl F H HCI
(343) H Br H H HCI
(344) H Br H F HCI (345) H N02 H H HCI
(346) H OCH3 H H HCI
(347) H OH H H HCI
(348) H NH2 H H HCI
(349) H SCH3 H H HCI (350) H CH3 H H HCI
(351) H C6H5 H H HCI (352) H CF3 H H HCI
(353) H OCF3 H • H HCI
(354) H CN H H HCI
(355) H F H H HCI
(356) H SOCH3 H H HCI
(358) H Cl CN H HCI
(359) H Cl H Cl HCI
(362) Cl Cl H H HCI
(363) Cl H 4 NH2 H HCI
(364) Cl H NH2 CH3 HCI
(365) CH3 Cl CH3 H HCI
(366) F Cl CH3 H HCI
(367) H H H H pTsOH (Fp. 225-226°C)
(368) Cl H H H HCI
(369) H Cl Cl H HCI
(370) SCH3 H H H HCI
(371) H F CH3 H HCI
(372) H Cl SCH3 H HCI
(373) CH3 H H H HCI
(374) H Cl CδHδ H HCI
(375) H Cl CH3 N02 HCI
(376) H H Br H HCI
(378) H H H NH2 HCI
(379) H Cl H NH2 pTsOH (Fp. 252-254°C) 00 co cn cn o ro ro cn o cn
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(441) H CN H H HCI
(442) H F H H HCI
(444) H S02CH3 H H HCI
(445) H Cl CN H HCI
(446) H Cl H Cl HCI
(447) H Cl H OCF3 HCI
(449) Cl Cl > H H HCI
(450) Cl H NH2 H HCI
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(452) CH3 Cl CH3 H HCI
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(455) Cl H H H HCI
(456) H Cl Cl H HCI
(457) SCH3 H H H HCI
(458) H F CH3 H HCI
(459) H Cl SCH3 H HCI
(460) CH3 H H H HCI
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(665) H Cl N02 N(CH3)2 HCI
(666) H Cl NH2 N(CH3)2 HCI
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(677) H Cl C2Hδ CH3 HCI
(679) H Cl N02 CH3 HCI
(680) H Cl NH2 CH3 HCI
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(682) H Cl H N02 HCI
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(684) H H NH2 H HCI
(685) H H NH2 CH3 HCI
(686) H Cl CH3 Cl HCI
(687) H H CH3 H HCI
(688) H Cl H F HCI
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(690) H Br H H HCI
(691) H Br H F HCI
(692) H N02 H H HCI
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(697) H CH3 H H HCI (699) H CF3 H H HCI
(700) H OCF3 H H HCI
(701) H CN H H HCI
(702) H F H H HCI
(704) H S02CH3 H H HCI
(705) H Cl CN H HCI
(706) H Cl H Cl HCI
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(710) Cl H % NH2 H HCI
(711) Cl H NH2 CH3 HCI
(712) CH3 Cl CH3 H HCI
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(716) H Cl Cl H HCI
(717) SCH3 H H H HCI
(718) H F CH3 H HCI
(719) H Cl SCH3 H HCI
(720) CH3 H H H HCI
(722) H Cl CH3 N02 HCI
(723) H H Br H HCI
(725) H Cl H NH2 pTsOH (Fp. 178-180°C)
(726) H Cl H H pTsOH (Fp. 219-220°C) 00 oo ro ro cn cn o cn o cn
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(791) H SO2CH3 H H HCI
(792) H Cl CN H HCI
(793) H Cl H Cl HCI
(794) H Cl H OCF3 HCI
(795) H Cl OCF3 H HCI
(796) Cl Cl H H HCI
(797) Cl H % NH2 H HCI
(798) Cl H NH2 CH3 HCI
(799) CH3 Cl CH3 H HCI
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(802) Cl H H H HCI
(803) H Cl Cl H HCI
(804) SCH3 H H H HCI
(805) H F CH3 H HCI
(806) H Cl SCH3 H HCI
(807) CH3 H H H HCI
(808) H Cl CeHs H HCI
(809) H Cl CH3 N02 HCI
(810) H H Br H HCI
(812) H Cl H N02 HCI
(813) H Cl H H pTsOH
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(923) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HCI
(924) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HCI
(925) H Cl H N(CH3)2 HCI
(926) H Cl CH3 N(CH3)2 HCI
(927) H Cl C2H5 N(CH3)2 HCI
(928) H Cl OCH3 N(CH3)2 HCI
(929) H Cl N02 N(CH3)2 HCI
(930) H Cl NH2 N(CH3)2 HCI
(931) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HCI
(932) H Cl H OH HCI
(933) H Cl * CH3 OH HCI
(934) H Cl C2H5 OH HCI
(935) H Cl OCH3 OH HCI
(936) H Cl N02 OH HCI
(937) H Cl NH2 OH HCI
(938) H Cl N(CH3)2 OH HCI
(940) H Cl H CN HCI
(941) H Cl C2H5 SO2NH2 HCI
(943) H Cl N02 CH3 HCI
(944) H Cl NH2 CH3 HCI
(945) H Cl N(CH3)2 CH3 HCI
(946) H Cl H N02 pTsOH
(947) H Cl N02 H HCI
(948) H H NH2 H HCI
(949) H H NH2 CH3 HCI
(950) H Cl CH3 CO-NH2 HCI
(951) H H CH3 S02CH3 pTsOH
(952) H Cl OH F pTsOH
(953) H Cl F SCH3 HCI
(954) H Br H CONH2 pTsOH
(955) H Br CO-NH2 F pTsOH
(956) H N02 H H pTsOH
(957) H OCH3 H OCF3 pTsOH (958) H OH H H HCI
(959) H NH2 H H HCI
(960) H SCH3 H H HCI
(961) H CH3 CN CO-NH2 pTsOH
Pharmakologische Tests
Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren verwendet wurde.
Die Verbindungen der Formel I wurden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE- bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isoformen wurden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wurde durch Bestimmung der EIPA- empfindiichen 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.
Material und Methoden
LAP1-Zellinien, die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren
Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1 , -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouyssegur (Nice,
Frankreich) erhalten. Die Transfektionen wurden nach dem Verfahren von Franchi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wurde das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwendet. Die Zellen wurden zuerst 30 Minuten in einem NH CI-haltigen bicarbonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wurde das extrazeliuläre NH CI durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH4CI- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran wurden die Zellen in einem bicarbonatfreien, NaCI-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funktionell exprimieren, konnten in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt wurden, überleben.
Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezuq auf ihre Isoformselektivität
Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimieren, wurden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorgehensweise auf Selektivität gegnüber den Isoformen geprüft. Die Zellen wurden intrazellulär nach dem NH CI-Prepulse-Verfahren und anschließend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wurde NHE aktiviert und Natrium wurde in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wurde als Hemmung der EIPA (Ethyl- isopropylamilorid)-empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt. Die Zellen, die NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimierten, wurden in einer Dichte von 5-7,5 x 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wurde abgesaugt und die Zellen wurden 60 Minuten bei 37° C im NH4CI-Puffer (50 mM NH4CI, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wurde der Puffer entfernt und die Zellen wurden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCI2, 2 mM CaCl2, pH 7,4) überschichtet und abgesaugt.lm Anschluß daran wurden die Zellen mit dem Cholinchlorid-Beladungspuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Quabain, 1mM MgCI2, 2mM CaCI2, pH 7.4, 22Na* (0,925 kBg/100 ml Beladungspuffer)) überschichtet und darin für 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wurde der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks
Entfernung extrazellulärer Radioaktivität wurden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach wurden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpfchen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen wurden in Szintillationsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wurde noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen wurden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen wurden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wurde durch Bestimmung der ß- Strahlung bestimmt.
Literatur:
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Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 9,38 g NaH2P04 ■ 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg NHE-3-lnhibitor der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
Ar unsubstituiertes oder einfach durch R3 und/oder R4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R1, R2,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, OH,
N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02- A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO- NHA, CO-NA2, S02NH2, SO2NHA, SO2NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I
R5, R6,
R7, R8 jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei R5 und R7, R5 und R6, R7 und R8 5-7- gliedrige Ringe bilden können,
sowie deren Salze und Solvate, mit der Maßgabe, daß Verbindungen, worin gleichzeitig R5, R6, R7 und R8 die Bedeutung H aufweisen und keiner der Reste R1, R2, R3, R4 OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl bedeuten, ausgenommen sind.
2. Verbindungen deY Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze und Solvate als NHE 3-lnhibitoren.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypertonie, von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfails, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und
Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen und parasitären Krankheiten.
10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-lnhibitors nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
11.Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe derVerbindungen 11 bis HO N-(6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)-N'-methyl-guanidin 11
N-(6-Chlor-4-p-tolyl-chinazolin-2-yl)-N'-methyl-guanidin 12
N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-N'-methyl- 13 guanidin
N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]-N'-methyl- 14 guanidin
N-[6-Chlor-4-(4-methyl-2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-N,- 15 methyl-guanidin
N-[4-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]-N,- 16 methyl-guanidin N-[6-Chlor-4-(2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]-guanidin 17
N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]-guanidin 18 N-[6-Chlor-4-(4-methyl-2-nitro-phenyl)-chinazolin-2-yl]- 19 guanidin
N-[4-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-6-chlor-chinazolin-2-yl]- 110 guanidin
sowie deren Salze und Solvate.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 als Arzneimittelwirkstoffe.
13. Verfahren zur Herstellung der 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline der
Formel I sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a)
Verbindungen der Formel II
worin R1 , R2 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist
oder
(b) anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der
Formel III
HN=CX-Y III
worin X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt
oder
(c) 2-Chlor-4-arylchinazoline der Formel IV
worin Ar, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel HY umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls im Anschluß an die Schritte (a), (b) oder (c) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
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