EP1282422A1 - Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit - Google Patents

Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit

Info

Publication number
EP1282422A1
EP1282422A1 EP01933818A EP01933818A EP1282422A1 EP 1282422 A1 EP1282422 A1 EP 1282422A1 EP 01933818 A EP01933818 A EP 01933818A EP 01933818 A EP01933818 A EP 01933818A EP 1282422 A1 EP1282422 A1 EP 1282422A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
active ingredient
infusion solutions
infusion
solutions according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01933818A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Sommermeyer
Hans-Jörg Müller
Tilo Hniopek
Bernd Eschenbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Publication of EP1282422A1 publication Critical patent/EP1282422A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to infusion solutions of l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (l-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid containing 0.015 to 0.5 g of the active ingredient mentioned per 100 ml aqueous solution and a sufficient amount of one or more physiologically acceptable acid (s) to dissolve the active ingredient and to stabilize the solution. Furthermore, the invention relates to the process of producing and using such infusion solutions.
  • the invention describes ready-to-use infusion solutions as well as other dosage forms which are introduced into such infusion solutions before application, the active ingredient being 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid is known as ciprofloxacin.
  • EP-A-0049 355 protects i.a. Medicines containing 7-amino-l-cyclopropyl-4-oxo-l, 4-dihydronaphtyridine-3-carboxylic acid.
  • EP-A-0 078 362 protects 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acids.
  • the active ingredients known from the two EPs have high antibacterial effects and are therefore suitable as medicaments for combating bacterial infections in humans and animals.
  • the known compounds are not or only very little suitable for producing infusion and / or injection solutions because, for example, the pH value and / or the solubility and / or the shelf life, in particular with regard to excretions, of the ready-to-use infusion and / or injection solutions do not meet the pharmaceutical requirements for such solutions.
  • DE 33 33 719 AI discloses solutions of the lactic acid salts of piperazinyl-quinolonic and / or -azaquinolonecarboxylic acids which, in addition to the lactic acid salts mentioned and optionally conventional auxiliaries, additionally contain at least one acid which does not lead to precipitation.
  • acids which do not lead to precipitation include lactic acid, methanesulfonic acid, propionic acid or succinic acid, although lactic acid is by far preferred.
  • the lactic acid content of the infusion solutions according to DE 33 33 719 AI can carry 0.1 to 90%.
  • the lactic acid content of the solution to be applied can be 0.1 to 10%.
  • EP-A-0 219 784 The problems occurring according to DE 33 33 719 AI (corresponds to EP-A 0 138 018) are tried to be avoided by EP-A-0 219 784 by providing infusion solutions of ciprofloxacin which contain 0.015 to 0.5 g of the active ingredient per 100 ml of aqueous solution and, depending on the active substance concentration, 0.9 to 5.0 mol, based on 1 mol of active substance, of one or more physiologically tolerated acids.
  • the infusion solutions according to EP-A 0 219 784 contain, in addition to the active ingredient, water and other customary formulation auxiliaries, an amount of one or more acids from the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, glutaric acid, sufficient to dissolve the active ingredient and stabilize the solution.
  • hydrochloric acid methanesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, glutaric acid
  • Citric acid fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, glutamic acid, gluconic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, ascorbic acid, phosphoric acid, adipic acid, hydroxyacetic acid, sulfuric acid, nitric acid, Acetic acid, malic acid, L-aspartic acid and lactic acid.
  • EP-A-0 287 926 relates to parenterally administrable solutions of quinolonecarboxylic acids, i.a. Ciprofloxacin, where it is proposed to use particularly pure main active ingredient components to improve storage stability.
  • EP-A-0 287 926 relates to those solutions which can be administered parenterally and in which no more than 1 to 10 ppm, based on the main active ingredient (ciprofloxacin) of the solution, are present on secondary components (“impurities” of the active ingredient)
  • impurities of the active ingredient
  • the publication DE 197 03 023 A discloses that the number of detectable particles is reduced by using glass bottles which have a silicone coating on the inner surface. This can further improve the shelf life of high-purity infusion solutions. It can therefore be assumed that the formation of precipitates is due to the number of particles that are inherently present. The more particles there are, the more particles are formed. This accelerates the formation of particles over time.
  • the mono- or diesters of orthophosphoric acid are compounds in which the alcohol component is glycerol or another higher-value physiologically compatible sugar such as glucose, sucrose, fructose or a higher-value physiologically compatible sugar alcohol such as sorbitol, mannitol or xylitol.
  • the alcohol component is glycerol or another higher-value physiologically compatible sugar such as glucose, sucrose, fructose or a higher-value physiologically compatible sugar alcohol such as sorbitol, mannitol or xylitol.
  • the acid to be used for stabilizing the infusion solutions of ciprofloxacin is particularly preferably glycerol esters of orthophosphoric acid. Are particularly preferred
  • Monoglycerinorthophosphorklareester Of very great interest are infusion solutions in which the acid (s) is glycerol 1 phosphate, glycerol 2 phosphate or a mixture of the glycerol phosphoric acid monoesters.
  • Diphosphates are also particularly suitable acids. These include in particular glucose diphosphate and fructose-1,6-diphosphate. The acids mentioned are about as strong as phosphoric acid.
  • additions of glycerol-1-phosphate, glycerol-2-phosphate, glucose diphosphate and / or fructose-1,6-diphosphate significantly outperform phosphoric acid in terms of improving storage stability.
  • the total amount of acid (s) can be significantly reduced.
  • An advantageous variant of the infusion solutions according to the invention is that the total content of the amount of acid (s) is below 1.04 moles based on 1 mole of active ingredient.
  • the total amount of acid can be reduced even further.
  • a further preferred embodiment according to the invention is characterized in that the infusion solution has a total acid content of less than 0.96 mol per 1 mol of active ingredient.
  • the minimum amount of acid required per mole of active ingredient to dissolve naturally also depends on the active ingredient concentration and the acid (s) used and is therefore not constant. It should also be noted that the information in the amounts of acid relates only to the amounts that are not converted into the corresponding salt (s) by adding bases according to generally known basic chemical rules. Dissociation of the acids was not taken into account in the quantities, so that they relate to the dissociated and undissociated amount of acid.
  • the infusion solutions according to the invention can also contain further formulation agents such as complexing agents, antioxidants, isotonizing agents and / or agents for adjusting the pH.
  • the osmolality of the infusion solutions is 0.20 to 0.70 Osm / kg, preferably 0.26 to 0.39 Osm / kg and is adjusted by isotonic agents such as NaCl, mannitol, glucose, sucrose and glycerol or mixtures of such substances. If necessary, substances can also be used that are contained in common, commercially available infusion carrier solutions.
  • the usual infusion carrier solutions include infusion solutions with an electrolyte supply without carbohydrates such as saline, Ringer's lactate solution and others, and those with carbohydrates and solutions for the supply of amino acids, each with and without carbohydrate content.
  • infusion carrier solutions are in Rote Liste 1998, list of finished medicinal products of the members of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry eV, Editio Cantor, Aulendorf / Württ. listed.
  • the infusion solutions according to the invention have a pH of 3.0 to 5.2. pH values of 3.6 to 4.7 and 3.9 to 4.5 are preferred. PH values in the range from 4.1 to 4.3 are very particularly preferred.
  • the infusion solutions according to the invention can be present in dosage units suitable for infusion with removable contents of 40 to 600 ml, preferably 50 to 120 ml.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of infusion solutions according to the independent claim relating to the infusion solutions, which is characterized in that a suitable amount of the active ingredient, optionally in the form of a salt such as alkali or alkaline earth metal salt or addition salt, a hydrate or a hydrate of the salt or in the form of mixtures of these salts or hydrates, with an amount of a physiologically tolerable monoester or diester of orthophosphoric acid or a mixture of several physiologically tolerable monoester or diester derivatives of orthophosphoric acid, which is preferably less than 1.04 mol per mol of active ingredient , if necessary, adding formulation auxiliaries and making up with water or a conventional infusion carrier solution in such a way that a concentration range of 0.015 to 0.5 g for the active ingredient, whereby when using an alkali or alkaline earth metal salt of the active ingredient, the amounts required for dissolution are additionally contained in the amounts necessary for neutralizing the active ingredient anion and, when using
  • the solutions correspond to the properties already listed with regard to pH, amounts of acid and osmolality. If the active ingredient is used in salt form, it is expedient to use an acid whose anion corresponds to the anion of the active ingredient salt or of the salt hydrate.
  • the pH of the infusion solutions according to the invention can be adjusted to the above-mentioned values with (physiologically) compatible acids and / or bases, i.e. Set 3.0 to 5.2, especially 3.6 to 4.7.
  • the solutions or only a part thereof can be heated slightly, preferably to temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
  • the solutions according to the invention can be produced particularly economically via concentrated solutions.
  • the amounts of active ingredient required for a batch with the main amount of acid required for the batch e.g. 95% based on molar basis
  • This concentrate is then diluted.
  • any other auxiliary substances - such as Table salt for isotonization - added, as well as the possibly still missing amount of acid.
  • the solutions according to the invention show a high storage stability, which is not limited by the number of particles.
  • the effort as described in documents EP 0 287 926 and DE-A-197 30 23 to make the solutions durable can be dispensed with.
  • the solution thus obtained was filtered, placed in a glass bottle for medical purposes and then sterilized at 121 ° C.
  • the sterile solution thus obtained was stored at room temperature for 6 months and regularly checked visually. No changes were visually observed after this period.
  • the subvisual particles determined by the usual method of light blocking, were low and also remained unchanged. They met the special requirements of the pharmacopoeia for such solutions.
  • Example 1 was essentially repeated. However, the solution obtained was not filled into a glass bottle but into a polyolefin-based bag, which is also suitable for medical purposes. No changes were visually observed after storage for 6 months.
  • the solution thus obtained was filtered like Example 1, filled into a glass bottle for medical purposes and then sterilized at 121 ° C.
  • the sterile solution thus obtained was stored at room temperature for 2 months and regularly checked visually. After two months there was a visually detectable crystal formation. The attempt was then stopped.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichende Menge eine oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n), kennzeichnen sich dadurch, dass die Säure(n) ein oder mehrere Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure ist beziehungsweise sind. Die Infusionslösungen sind trotz geringerem Säuregehalt lagerstabiler.

Description

Infusionslösungen des Ciprofloxacins mit verbesserter Lagerfähigkeit
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Infusionslösungen der l-Cyclopropyl-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure enthaltend 0,015 bis 0,5 g des genannten Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichende Menge einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n). Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf das Nerfahren zur Herstellung und auf die Verwendung von solchen Infusionslösungen.
Insbesondere beschreibt die Erfindung sowohl gebrauchsfertige Infusionslösungen wie auch sonstige Darreichungsformen, die vor der Applikation in solche Infusionslösungen geführt werden, wobei der Wirkstoff l-Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure als Ciprofloxacin bekannt ist.
Die EP-A-0049 355 schützt u.a. Arzneimittel mit einem Gehalt an 7-Amino-l- cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydronaphtyridin-3 -carbonsäure. Die EP-A-0 078 362 stellt l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3- carbonsäuren unter Schutz. Die aus den beiden EP'en bekannten Wirkstoffe haben hohe antibakterielle Wirkungen und eignen sich daher als Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.
Die bekannten Nerbindungen sind jedoch nicht oder nur sehr wenig geeignet zum Herstellen von Infusions- und/oder Injektionslösungen, weil z.B. der pH- Wert und/oder die Löslichkeit und/oder die Haltbarkeit, insbesondere bezüglich Ausscheidungen, der gebrauchsfertigen Infusions- und/oder Injektionslösungen nicht den an solche Lösungen zu stellenden pharmazeutischen Anforderungen entsprechen.
Die DE 33 33 719 AI offenbart Lösungen der milchsauren Salze von Piperazinyl- chinolon- und/oder -azachinoloncarbonsäuren, die außer den genannten milchsauren Salzen und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen zusätzlich mindestens eine nicht zu Fällungen führende Säure enthalten. Zu den nicht zu Fällungen führenden Säuren gehören gemäß DE 33 33 719 AI Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure, wobei allerdings Milchsäure bei weitem bevorzugt ist. Der Milchsäuregehalt der Infusionslösungen gemäß der DE 33 33 719 AI kann 0,1 bis 90% tragen. Der Milchsäuregehalt der zu applizierenden Lösung kann 0,1 bis 10% betragen. Allerdings hat sich in der Praxis herausgestellt, daß Lösungen, die neben Ciprofloxacinlactat eine Konzentration an freier Milchsäure von 0,1 bis 90% aufweisen, physiologisch nur mäßig verträglich sind. So treten Verhärtungen, Schwellungen und Rötungen der Injektionsstelle auf, Plasma-, Harnstoff- und Kreatinwerte sind erhöht und es resultieren tubuläre Nierenveränderungen.
Die gemäß der DE 33 33 719 AI (entspricht EP-A 0 138 018) auftretenden Probleme versucht die EP-A-0 219 784 dadurch zu umgehen, daß Infusionslösungen des Ciprofloxacins bereitgestellt werden, welche 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und je nach Wirkstoffkonzentration 0,9 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säuren aufweisen. Die Infusionslösungen gemäß der EP-A 0 219 784 enthalten neben dem Wirkstoff, Wasser und weiteren üblichen Formulierungshilfsmitteln eine zur Lösung des Wirkstoffs und Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer oder mehrerer Säuren aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure. Auf die in der EP A 0 219 784 offenbarte Art und Weise gelingt es zwar Infusionslösungen mit geringerer Toxizität bereitzustellen, da bei Einhaltung einer Ciprofloxacinkonzentration von weniger als 0,5% g/V die zur Stabilisierung notwendige Säurenmenge unter den Wert von 0,1% gesenkt werden kann, welche in der DE 33 33 719 AI als Mindestmenge angegeben ist, allerdings sind die Infusionslösungen gemäß der EP A 0219784 hinsichtlich ihrer Lagerstabilität ebenso immer noch verbesserungsbedürftig wie auch im Hinblick auf die Reduktion der Menge an eingesetzten Säurehilfsstoffen.
Daneben ist auch bei vergleichbarer Stabilität von Infusionslösungen die Erniedrigung der zur Stabilisierung einzusetzenden Säurenmenge von grundsätzlichem Interesse.
Die EP-A-0 287 926 betrifft parenteral verabreichbare Lösungen von Chinoloncarbonsäuren, u.a. Ciprofloxacin, wobei zur Verbesserung der Lagerstabilität vorgeschlagen wird, besonders reine Hauptwirkstoffkomponenten einzusetzen. Insbesondere betrifft die EP-A-0 287 926 solche parenteral verabreichbaren Lösungen, in denen nicht mehr als 1 bis 10 ppm bezogen auf die Hauptwirkstoffkomponente (Ciprofloxacin) der Lösung an Nebenkomponenten („Verunreinigungen" des Wirkstoffs) enthalten sind. Durch die Verringerung der von Anfang an in der Infusionslösung durch den Hauptwirkstoff eingeschleppten Nebenkomponenten gelingt es gemäß der EP-A-0287 926 die Ausscheidungen aus den Infusionslösungen (Trübungen während der Lagerung) zu reduzieren. Allerdings ist die Verringerung der Nebenkomponenten ein relativ aufwendiger Arbeitsvorgang.
Selbst wenn sehr reine Wirkstoffe zur Herstellung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, finden sich trotz Filtration der Lösungen nach ihrer Herstellung - im allgemeinen durch Filter mit 0,2 μm Porenweite - nach der Sterilisation und bei der Lagerung eine gewisse Anzahl der Partikel. Gemäß EP-A-0 287 926 können diese Partikel aus der Lösung, insbesondere durch Ausfällung des Wirkstoffs oder von Polykondensationsprodukten entstehen.
Des weiteren offenbart die Druckschrift DE 197 03 023 A, daß die Anzahl der nachweisbaren Partikel durch die Verwendung von Glasflaschen verringern, die auf der inneren Oberfläche eine Siliconbeschichtung aufweisen. Hierdurch kann die Lagerfahigkeit von hochreinen Infusionslösungen weiter verbessert werden. Es kann daher angenommen werden, daß die Bildung von Ausfällungen auf die Anzahl der Partikel zurückzuführen ist, die immanent vorhanden sind. Je mehr Partikel vorhanden sind, desto mehr Partikel werden neu gebildet. Hierdurch kommt es mit der Zeit zu einer Beschleunigung der Bildung von Partikeln.
Sowohl das in EP-A-0 287 926 beschriebene Verfahren zur Herstellung von hochreinen Infusionslösungen als auch die Verwendung von speziellen Glasflaschen sind mit einem hohen Aufwand verbunden. Hierbei ist zu bedenken, daß nur eine Kombination beider Varianten zu einem sinnvollen Ergebnis führt.
Es wäre mithin auch von Vorteil, Infusionslösungen bereitzustellen, bei denen auch weniger reine Hauptwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden können. Die Reinheit der Wirkstoffe soll dabei immer noch im medizinisch akzeptablen Bereich liegen, allerdings soll eine möglichst große Menge in diesem akzeptablen Bereich an Nebenstoffen tolerabel sein, ohne zu Infusionlösungen zu fuhren, die nicht lagerstabil sind. Unter Lagerstabilität wird dabei das Ausbleiben von Ausscheidungen oder Ausfällungen bei entsprechend langen Lagerzeiten verstanden.
Gelöst werden die vorgenannten Aufgaben sowie weitere Aufgaben, die nicht explizit genannt sind, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion des Standes der Technik ohne weiteres ableiten lassen oder automatisch ergeben durch Infusionslösungen mit dem Merkmal des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1, dadurch, daß sich Infusionslösungen der l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4- oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichende Menge einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n), dadurch auszeichnen, daß die Säure(n) eine oder mehrere Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure ist bzw. sind, gelingt es lagerstabilere Infusionslösungen bereitzustellen, die zugleich weniger zu Ausscheidungen neigen.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Mono- oder Diestern der Orthophosphorsäure um Verbindungen, in welchen die Alkoholkomponente Glycerin oder ein anderer höherwertiger physiologisch verträglicher Zucker wie Glucose, Saccharose, Fruktose oder ein höherwertiger physiologisch verträglicher Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit ist.
Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der zur Stabilisierung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins einzusetzenden Säure um Glycerinester der Orthophosphorsäure. Besonders bevorzugt sind
Monoglycerinorthophosphorsäureester. Von aller größtem Interesse sind Infusionslösungen, in welchen die Säure(n) Glycerin- 1 -phosphat, Glycerin-2- phosphat oder eine Mischung der Glycerinphosphorsäuremonoester ist bzw. sind. Darüber hinaus sind auch Diphosphate besonders geeignete Säuren. Hierzu gehören insbesondere Glucosediphosphat und Fructose-l,6-diphosphat. Die genannten Säuren sind etwa so stark wie Phosphorsäure. Allerdings übertreffen Zusätze an Glycerin- 1 -phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-l,6-diphosphat die Phosphorsäure hinsichtlich der Verbesserung der Lagerstabilität deutlich.
Weiter gelingt es durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure in Infusionslösungen des Ciprofloxacins den Gesamtgehalt der Menge an Säure(n) deutlich zu reduzieren. So kennzeichnen sich erfindungsgemäße Infusionslösungen in einer zweckmäßigen Variante dadurch, daß der Gesamtgehalt der Menge an Säure(n) unterhalb 1,04 Mol bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist. Durch den Einsatz von Glycerin- 1 -phosphat, Glycerin-2 -phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-l,6-diphosphat oder eine Mischung der genannten Phosphorsäureester läßt sich der Gesamtgehalt der Menge an Säure noch weiter reduzieren. So kennzeichnet sich eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausfuhrungsform dadurch, daß die Infusionslösung einen Gesamtgehalt an Säure von kleiner als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff aufweisen.
Die pro Mol Wirkstoff zur Auflösung minimal notwendige Menge Säure hängt selbstverständlich auch von der Wirkstoffkonzentration und der (den) verwendeten Säure(n) ab und ist somit nicht konstant. Weiterhin ist zu beachten, daß die Angaben in den Säuremengen sich nur auf die Mengen beziehen, die nach allgemein bekannten chemischen Grundregeln nicht durch Zugabe von Basen in das oder die entsprechende(n) Salz(e) umgesetzt werden. Eine Dissoziation der Säuren wurde bei den Mengenangaben außer Betracht gelassen, so daß sie sich auf die dissozierte und undissozierte Säuremenge beziehen.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können auch weitere Formulierungsmittel wie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes enthalten. Die Osmolalität der Infusionslösungen beträgt 0,20 bis 0,70 Osm/kg, bevorzugt 0,26 bis 0,39 Osm/kg und wird durch Isotonierungsmittel wie NaCl, Mannit, Glucose, Saccharose und Glycerin oder Gemische solcher Substanzen eingestellt. Gegebenenfalls können dazu auch Substanzen eingesetzt werden, die in gängigen, im Handel erhältlichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.
Zu den üblichen Infusionsträgerlösungen gehören Infusionslösungen mit Elektrolytzuführ ohne Kohlehydrate wie Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung u.a. und solche mit Kohlehydraten sowie Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren, jeweils mit und ohne Kohlehydratanteil. Beispiele für solche Infusionsträgerlösungen sind in Rote Liste 1998, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V., Editio Cantor, Aulendorf/Württ. aufgeführt.
Bevorzugt sind Infusionslösungen, die außer Wasser, Wirkstoff und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.
Die Infusionslösungen gemäß der Erfindung weisen einen pH-Wert von 3,0 bis 5,2 auf. pH- Werte von 3,6 bis 4,7 bzw. 3,9 bis 4,5 sind bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind pH- Werte im Bereich von 4,1 bis 4,3.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise 50 bis 120 ml vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß dem unabhängigen Anspruch betreffend die Infusionslösungen, welches sich dadurch auszeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali- oder Erdalkalisalzes oder Additionsalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze bzw. Hydrate, mit einer Menge eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester - oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, die vorzugsweise kleiner als 1,04 Mol pro Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infüsionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich eine Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz eines Additionssalzes ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoff enthalten ist.
Bei der Herstellung ist weiter zu beachten, daß die Lösungen den bereits aufgeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen und Osmolalitäten entsprechen. Für den Fall der Verwendung des Wirkstoffs in Salzform kann zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des Wirkstoffsalzes bzw. des -salz-hydrates entspricht.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Infusionslösungen läßt sich mit (physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen auf die oben genannten Werte, d.h. 3,0 bis 5,2 , insbesondere 3,6 bis 4,7 einstellen. Zur Beschleunigung des Herstellverfahrens, insbesondere des Auflösens von festen Komponenten können die Lösungen oder nur ein Teil davon geringfügig erwärmt werden, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.
Besonders wirtschaftlich können die erfindungsgemäßen Lösungen hergestellt über konzentrierte Lösungen werden. Dazu wird die für einen Ansatz erforderlichen Mengen an Wirkstoff mit der für den kompletten Ansatz erforderlichen Hauptmenge an Säure (z.B. 95% bezogen auf Molbasis) in wenig Wasser - gegebenenfalls unter Erwärmung - gelöst. Dieses Konzentrat wird dann anschließend verdünnt. Nach Verdünnung werden die eventuellen sonstigen Hilfsstoffe - wie z.B. Kochsalz zur Isotonisierung - zugegeben, und ebenso die gegebenenfalls noch fehlende Säuremenge.
Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen gefiltert, um einen Großteil der Partikel abzutrennen. Geeignete Filtriermethoden sind an sich bekannt, so daß auf den Stand der Technik verwiesen werden kann. Die Partikelanzahl wird hierbei auf das medizinisch Notwendige und wirtschaftlich Sinnvolle begrenzt. Diese Daten und geeignete Methoden sind aus Fachbüchern bekannt.
Nach dem Filtrieren der Lösung kann diese in geeignete Behälter gefüllt werden. Ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll, werden hierfür im allgemeinen Glasflaschen oder Beutel aus Kunststoffolien eingesetzt, die für den medizinischen Einsatz geeignet sind. Besonders bevorzugt sind PVC-freie Beutel auf Basis von Polyolefinen. Zur Verbesserung der Lagerfähigkeit können diese Beutel gegebenenfalls mit einer weiteren Umverpackung versehen werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die nicht durch die Anzahl von Partikeln begrenzt wird. Auf den Aufwand, wie dieser in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-197 30 23 beschrieben ist, um die Lösungen haltbar zu machen, kann verzichtet werden.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll. Zur Herstellung der Lösungen wurde Wasser für Infusionslösungen eingesetzt.
Beispiel 1
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 196,7 ml einer Glycerol-l(2)-dihydrogenphosphatlösung gegeben, die durch Mischen von 5,7 ml Salzsäure (c= 1 mol/1; Merck AG) mit 2,9 mmol (0,88 g) eines Gemisches der Dinatriumsalze von Glycerol-l(2)- dihydrogenphosphat (erhalten von Lohmann) mit 191 ml Wasser erhalten wurde. Die Menge der insgesamt beigefügten Glycerophosphorsäure betrug 2,9 mmol. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH- Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten, die einen pH- Wert von 4,6 aufwies. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,0 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml mit Wasser verdünnt.
Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 6 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach diesem Zeitraum wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den speziellen Anforderungen der Arzneibücher für solche Lösungen.
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt. Allerdings wurde die erhaltene Lösung nicht in eine Glasflasche sondern in einen Beutel auf Polyolefinbasis gefüllt, der ebenfalls für medizinische Zwecke geeignet ist. Nach einer Lagerung über einen Zeitraum von 6 Monaten wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den speziellen Anforderungen der Arzneibücher für solche Lösungen. Vergleichsbeispiel 1
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,22 g) Hydroxyessigsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.
Vergleichsbeispiel 2
3 mmol (l g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,26 g) Milchsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.
Vergleichsbeispiel 3
3 mmol (l g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 3 mmol Phosphorsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH- Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml verdünnt.
Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach zwei Monaten trat eine visuell feststellbare Kristallbildung auf. Der Versuch wurde daraufhin abgebrochen.
Die Versuche und Vergleichsversuche zeigen deutlich, daß Lösungen mit einem unterstöchiometri sehen Säure/Ciprofloxacin- Verhältnis nur unter Verwendung von Estern der Phosphorsäure erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Lösungen können über einen großen Zeitraum gelagert werden, ohne daß Probleme hinsichtlich der Stabilität auftreten. Im Gegensatz hierzu bilden Infusionslösungen des Standes der Technik Ausfällungen. Dies zeigt insbesondere der Vergleichsversuch 3 recht deutlich. Zur Lösung dieses Problems wurden bisher hochreine Ciprofloxacinlösungen verwendet, wie dies in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-197 30 23 beschrieben ist. Bei Verwendung von Estern der Phosphorsäure kann auf derartige Vorkehrungen verzichtet werden.
Zwar sind aus medizinischer Sicht grundsätzlich Lösungen zu bevorzugen, die einen möglichst geringen Partikelgehalt aufweisen. Aus wirtschaftlichen Gründen muß sich jedoch die Aufreinigung in Grenzen halten. Hierbei sollte berücksichtigt werden, daß möglicherweise bei Applikation der Infusionslösung über Schläuche usw. ebenfalls Partikel in die Lösung gelangen können. Daher besteht kein Grund den Partikelgehalt unter eine bestimmte, auch von wirtschaftlichen Überlegungen getragene Anzahl zu verringern.
Es bleibt daher festzuhalten, daß die Partikel, die u.U. für eine begrenzte Haltbarkeit der unter Verwendung von Milchsäure oder Phosphorsäure erhaltenen Ciprofloxacin-Lösungen verantwortlich sein könnten, bei der Verwendung von Estern der Orthophosphorsäure nicht zu einer Bildung von Niederschlag führen.
Bei einer Messung der Partikelzahl gemäß der Lichtblockmethode wurde auch nur eine vernachlässigbar geringe Veränderung der Partikelzahl festgestellt. Die Meßwerte nach einer Lagerzeit von sechs Monaten sind sogar geringfügig besser als nach einer Lagerzeit von einem Monat. Dies gilt insbesondere für Partikel bis zu einer Größe von kleiner 10 μm. Größere Partikel lassen sich praktisch kaum nachweisen. Abscheidungen, wie diese für Milchsäurelösungen in EP 0 287 926 als Polykondensationsprodukte beschrieben sind, werden offensichtlich nicht gebildet. Festzuhalten bleibt, daß die erfindungsgemäßen Lösungen trotz eines Gehaltes von mehr als 70 an Partikeln größer 2 μm pro ml Lösung stabil bleiben. Diese Partikel führen also nicht zur Bildung von Niederschlag.
Anstrengungen, wie diese in EP 0 287 926 oder DE-A-197 30 23 beschrieben sind, um stabile Lösungen zu erhalten, sind dementsprechend nicht notwendig. Dieses unerwartete Ergebnis ermöglicht eine preisgünstige Herstellungsmethode von langfristig haltbaren Ciprofloxacin-Lösungen.

Claims

Patentansprüche
1. Infusionslösungen der l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l- piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichende Menge einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n), dadurch gekennzeichnet, daß die Säure(n) ein oder mehrere Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure ist beziehungsweise sind.
2. Infüsionslösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure(n) ein Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fruktose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit ist beziehungsweise sind.
3. Infusionslösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure(n) Glycerin- 1 -phosphat, Glycerin-2 -phosphat oder eine Mischung der Glycerinphosphorsäurenmonoester ist beziehungsweise sind.
4. Infusionslösungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt der Menge an Säure(n) unterhalb 1,04 Mol bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist.
5. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß. der Gesamtgehalt der Menge an Säure(n) kleiner als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.
6. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes als Formulierungshilfsmittel enthalten.
7. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolalität von 0,20 bis 0,70 Osm/kg aufweisen und Isotonisierungsmittel wie NaCl, Sorbit, Mannit, Glucose, Saccharose, Xylit, Fructose, Glycerin oder Gemische solcher Substanzen enthalten und/oder gegebenenfalls Substanzen, die als Bestandteile in üblichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.
8. Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 5,2, vorzugsweise im Bereich von 3,6 bis 4,7, bevorzugt im Bereich von 3,9 bis 4,5, besonders bevorzugt im Bereich von 4,1 bis 4,3, aufweisen.
9. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.
10. Infüsionslösungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln 0,96 Mol eines Gemisches von Glycerin- 1 -phosphat und Glycerin-2-phosphat (bezogen auf 1 Mol Wirkstoff) und bezogen auf 100 ml Lösung 0,6 bis 2,2 Mol NaCl enthalten.
11. Infüsionslösungen nach den Ansprüchen 1 bis 10, in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten, die sowohl aus Glas oder aus dazu geeigneten Kunststoffen hergestellt sein können, mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise von 50 bis 120 ml.
12. Verfahren zur Herstellung von Infüsionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali oder Erdalkalisalzes oder Additionssalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze beziehungsweise Hydrate, mit einer Menge eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, die vorzugsweise kleiner als 1,04 Mol pro Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich ein Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz von Additionssalzen ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoffsalz enthalten ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man mit (physiologisch) verträglichen Puffersystemen den pH- Wert der Fusionslösung auf 3,0 bis 5,2 einstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Infusionslösungen durch Erwärmen erfolgt.
15. Verwendung von Infüsionslösungen und/oder sonstigen Darreichungsformen, die vor der Applikation in die Infusionslösungen nach den Ansprüchen 1 bis 11 überführt werden, zur Herstellung von zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml.
EP01933818A 2000-04-15 2001-04-11 Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit Withdrawn EP1282422A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10018781A DE10018781A1 (de) 2000-04-15 2000-04-15 Infusionslösungen des Ciprofloxacins mit verbesserter Lagerfähigkeit
DE10018781 2000-04-15
PCT/EP2001/004162 WO2001078731A1 (de) 2000-04-15 2001-04-11 Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1282422A1 true EP1282422A1 (de) 2003-02-12

Family

ID=7638902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01933818A Withdrawn EP1282422A1 (de) 2000-04-15 2001-04-11 Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1282422A1 (de)
AU (1) AU2001260198A1 (de)
DE (1) DE10018781A1 (de)
WO (1) WO2001078731A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10048510A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-16 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
DE102004005186B3 (de) * 2004-02-02 2005-10-13 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Ciprofloxacin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
JPS60261252A (ja) * 1984-06-08 1985-12-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 画像信号の密度変換方法
WO1991009525A1 (en) * 1989-12-29 1991-07-11 Abbott Laboratories Quinolone carboxylic acid--metal ion--acid complexes
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
DE19730023A1 (de) * 1997-07-11 1999-01-14 Bayer Ag Hochreine Ciprofloxacin-Infusion

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0178731A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001260198A1 (en) 2001-10-30
WO2001078731A1 (de) 2001-10-25
DE10018781A1 (de) 2001-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1206281B1 (de) Formulierung enthaltend moxifloxacin und natriumchlorid
DE3240177C2 (de)
DE69305642T2 (de) Injizierbares Arzneimittel und Satz, die Omoprazol oder verwandte Verbindungenenthalten
WO2001078732A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins
DE60025627T2 (de) Pharmazeutische lösung von levosimendan
DE68904922T2 (de) Piroxicam in waessrigen loesungen enthaltende arzneizubereitungen und verfahren zu deren herstellung.
EP1255557B1 (de) Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung enthaltend desmopressin
DE3333719A1 (de) Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
AT397462B (de) Wässerige piroxicamlösungen
EP0806955B1 (de) Enrofloxacin-injektions- oder infusionslösungen
EP1206244B1 (de) Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
DE602005002495T2 (de) Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat
DE68902300T2 (de) Pharmazeutische loesung enthaltend salbutamol und cromoglycinsaeure.
DE69300017T2 (de) Wässrige pharmazeutische Zubereitung von Natriumcromoglykat.
EP1320368A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt
DE3000743A1 (de) Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung
EP0435826A1 (de) Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus
DE3119510C2 (de)
DE60101979T2 (de) Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel
EP1073469B1 (de) Stabile mitoxantron-lösungen
DE69016087T2 (de) Stabile Lösungen von Rebeccamycinderivaten sowie deren Herstellung.
EP0591710B1 (de) Mesna-Injektionslösungen
EP1282422A1 (de) Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit
DE2546474A1 (de) Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung
DE2461570C3 (de) Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20020906

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20040402