EP1267813A2 - Verwendung von protease-inhibitoren in der kosmetik und pharmazie - Google Patents

Verwendung von protease-inhibitoren in der kosmetik und pharmazie

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Publication number
EP1267813A2
EP1267813A2 EP01915400A EP01915400A EP1267813A2 EP 1267813 A2 EP1267813 A2 EP 1267813A2 EP 01915400 A EP01915400 A EP 01915400A EP 01915400 A EP01915400 A EP 01915400A EP 1267813 A2 EP1267813 A2 EP 1267813A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mmp
preparation
acid
skin
inhibiting substance
Prior art date
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Ceased
Application number
EP01915400A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Petersohn
Günter Schmitt
Klaus Rudolf SCHRÖDER
Thomas Förster
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
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Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10020447A external-priority patent/DE10020447A1/de
Application filed by Henkel AG and Co KGaA filed Critical Henkel AG and Co KGaA
Publication of EP1267813A2 publication Critical patent/EP1267813A2/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the invention relates to the use of M P-1 -inhibiting substances in cosmetic preparations, in particular for the prevention of the light and heat-induced aging of human skin.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations containing MMP-1 inhibiting substances.
  • Irradiation of human skin with sunlight is an exogenous stress and leads to changes in the biochemical balance in the skin. This leads to macroscopically visible and cosmetically undesirable phenomena, such as a reduction in skin elasticity, accompanied by wrinkling. In the advanced stage, malignant tissue growth can also occur. Efforts to date to prevent light-induced skin aging have been based on the topical application of light stabilizers and / or substances having an antioxidative effect.
  • MMP matrix metalloproteinases
  • the reduction in the synthesis and / or the activity of these further MMPs is not considered advantageous since these further MMPs perform physiologically important functions.
  • the high-energy solar radiation leads to the generation of reactive oxygen species in the skin, which in turn react with the collagen of the skin and thus destroy the triple-helical structure of the collagen molecule in a non-enzymatic way.
  • This degraded collagen has to be removed from the connective tissue of the skin by collagenases, such as the 92 kDa gelatinase.
  • a UV-A blocker In application WO 98/55075, triple combinations of a UV-A blocker, a UV-B blocker and an MMP inhibitor are claimed, which counteract the aging of the skin by light.
  • the compositions must be applied to the skin 7 to 48 hours before UV exposure.
  • Retinoic acid (tretinoin) and retinol are preferred as MMP inhibitors.
  • retinoic acid has teratogenic properties and may only be used in prescription / gene pharmaceuticals.
  • the use of retinol in cosmetic sunscreen preparations is problematic for several reasons. Retinol, for example, has a relatively high cell toxicity and in particular phototoxicity and can therefore only be used in low concentrations in compositions for use in humans.
  • retinol is easily oxidatively degraded under the influence of heat and / or light and is unstable in formulations, for example in cream formulations.
  • anti-aging skin cosmetics which are understood to mean cosmetic products that are associated with skin aging, in particular sunlight-induced Counteract skin aging.
  • An ideal anti-aging active ingredient inhibits the expression of the collagen-digesting matrix metalloprotease MMP-1 and / or the activity of this enzyme, even in low concentrations and with high selectivity compared to other matrix metalloproteinases, and counteracts, in particular, sunlight-induced skin aging when it is used just before the skin is exposed to light.
  • an active ingredient must have low cell toxicity and must be stable in preparations.
  • the anti-aging active ingredients known from the prior art do not meet these conditions, or do so only to an inadequate extent.
  • the object of the invention was to remedy the shortcomings of the prior art and to provide more suitable agents for the cosmetic treatment of sunlight and / or heat-induced skin aging. Another object of the invention was to provide improved pharmaceutical preparations for the treatment of sunlight and / or heat-induced skin aging.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of MMP-1-inhibiting substances in cosmetic products for the treatment of the teeth, the gums and the oral mucosa, in particular for the prevention of inflammation of the gums (gingivitis) and periodontium and for the prevention of periodontitis.
  • the invention further relates to the use of MMP-1-inhibiting substances for producing a pharmaceutical preparation for the treatment of the skin, teeth, gums or oral mucosa.
  • Periodontitis is an inflammatory disease of the tooth bed, which was previously often called periodontitis.
  • the main cause of the disease is dental plaque or "plaque”. This consists of certain components of the saliva, food residues and especially bacteria and their breakdown products.
  • This particular form of an infectious disease is in most cases caused by the bacteria Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus and Actinobacillus actinomycetem comitans. These bacteria are components of the "natural" oral flora in the majority of the population of industrialized countries. The presence of the bacteria is therefore a necessary but not sufficient prerequisite for the occurrence of periodontitis. Genetic predispositions ("inheritance”) and environmental influences (e.g. .
  • pro-inflammatory mediators are known to activate the synthesis of matrix-degrading metallo-proteinases in the skin and mucous membrane, which destroy the extracellular matrix of the surrounding connective tissue.
  • bacteria that initially interacted with the gingival margin penetrate deeper into the underlying connective tissue continue inflammatory processes and the synthesis of matrix-degrading metallo-proteinases, and ultimately release the connection between the top layer of the epithelium and the tooth root.
  • a gum pocket forms.
  • the reaction of the body is inflammation of the gingiva and periodontium with damage to the alveolar bone. In the final stage of periodontitis, those affected are at risk of massive tooth loss.
  • the object of this invention was to improve the prior art. Decisive in the process of periodontitis is the degradation of the extracellular matrix and the damage to the alveolar bone by matrix metalloproteases (MMPs). In order to effectively stop this process, damage to the oral mucosa by metallo-proteinases, and here in particular by MMP-1, must be inhibited at a very early stage.
  • the first object of the invention is a cosmetic preparation for topical treatment of the skin, preferably human skin, characterized in that it comprises one or more MMP-1-inhibiting substances.
  • the topical treatment of the skin is preferably to be understood as a preventive treatment against the sunlight-induced aging of human skin or a preventive treatment against the heat-induced aging of human skin.
  • Another object of the invention is a cosmetic preparation for the treatment of teeth, gums and oral mucosa, characterized in that it comprises one or more MMP-1-inhibiting substances.
  • the MMP-1-inhibiting substances contained in the preparations according to the invention are preferably selected from the group formed by
  • 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran are from the Literature known substances.
  • 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran is commercially available under the name "Lipochroman 6 TM" (Lipotec S.A.).
  • Precocenes are chromium derivatives which occur in plants and are known as hormones (The Merck Index, 12th edition, Merck & Co. 1996).
  • Another object of the invention is the use of one or more MMP-1 inhibiting substances, in particular one or more substances from the group formed by retinyl palmitate, propyl gallate, precocenes, 6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl - 1 (2H) -benzopyran, 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and mixtures thereof, for the cosmetic treatment of the skin.
  • the cosmetic treatment of the skin is preferably to be understood as a preventive treatment against the sunlight and / or heat-induced aging of the human skin.
  • Another object of the invention is the use of one or more MMP-1 inhibiting substances, in particular one or more substances from the group formed by retinyl palmitate, propyl gallate, precocenes, 6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl - 1 (2H) -benzopyran, 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and their mixtures, for the prevention of inflammation of the gums (gingivitis) and the periodontium and to prevent periodontitis.
  • MMP-1 inhibiting substances in particular one or more substances from the group formed by retinyl palmitate, propyl gallate, precocenes, 6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl - 1 (2H) -benzopyran, 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and their mixtures, for the prevention of inflammation of the gums (gingivitis)
  • MMP-1 is predominantly produced by fibroblasts in the UV-irradiated skin. For this reason, photoaging can be prevented particularly effectively by substances which inhibit MMP-1 synthesis in fibroblasts. In the context of the present invention, the effect of the investigated substances was therefore tested and demonstrated on fibroblasts.
  • an MMP-1 inhibitor is to be understood as a substance which
  • the cell toxicity of the investigated substances and their phototoxicity was determined with the help of the MTT test.
  • the MTT test is based on the determination of the metabolic activity of living cells and provides information about cell proliferation and cytotoxicity.
  • the tetrazolium salt 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) is reduced in living cells and thus forms a water-insoluble formazan salt, which is quantified photometrically after extraction ( T. Mosmann, J Immunol. Methods 1983, 65, 55).
  • the results of these measurements showed that the substances claimed according to the invention only have toxic or phototoxic effects in relatively high concentrations. At the concentrations at which the light-induced expression of MMP-1 had already been effectively suppressed, there were no significant toxic or phototoxic effects.
  • MMP-1 inhibitors can advantageously be used anywhere in cosmetics where cosmetically desired effects are associated with MMP-1 inhibition.
  • the substances according to the invention are preferably used for the prevention of sunlight and / or heat-induced aging of human skin and for the prevention of inflammation of the gums (gingivitis) and periodontium and for the prevention of periodontitis.
  • a preferred object of the invention is the use of an MMP-1 inhibiting substance, in particular an MMP-1 inhibiting substance from the group formed by retinyl palmitate, propyl gallate, precocenes, 6-hydroxy-7-methoxy-2,2- dimethyl-1 (2H) - benzopyran, 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and their mixtures, for reducing or preventing the increase in MMP-1 - Activity in skin exposed to sunlight or inflamed gums and inflamed oral mucosa.
  • the reduction or prevention of the increase in MMP-1 activity can take place both by a direct inhibition of the MMP-1 and by indirect processes, such as.
  • B. a decrease in MMP-1 formation by inhibiting the transcription factors that control the synthesis of MMP-1.
  • the MMP-1 inhibitors used according to the invention are suitable for the prevention of sunlight-induced skin aging both in the event of sun exposure below the MED (minimum erythemal dose) as well as for an exposure above the MED. They are therefore suitable both for long-term preventive treatment, whereby their daily use protects the skin in the long term even with low sun exposure, as well as for preventing high exposure to sunlight.
  • the MMP-1 inhibitors can be used both before and after exposure to sunlight, ie the effect on the skin desired according to the invention is achieved in both cases.
  • the MMP-1-inhibiting substances according to the invention prevent sunlight-induced skin aging when they are applied topically to the skin only relatively shortly before exposure to sunlight.
  • a relatively short period is understood to mean in particular a period between one and five hours. This rapidly occurring protective effect is particularly advantageous when the skin is exposed to high levels of sunlight and preventive measures can only be taken shortly before the exposure.
  • Another object of the invention is the use of one or more MMP-1 inhibiting substances, in particular one or more substances from the group formed by retinyl palmitate, propyl gallate, precocenes, 6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl - 1 (2H) -benzopyran, 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and mixtures thereof, for the manufacture of a cosmetic preparation.
  • This cosmetic preparation is preferably used for the preventive cosmetic treatment against sunlight and / or heat-induced aging of the human skin and for the prevention of gingivitis and periodontitis.
  • Another object of the invention is the use of one or more MMP-1 inhibiting substances, in particular one or more substances from the group formed by retinyl palmitate, propyl gallate, precocenes, 6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl - 1 (2H) -benzopyran, 3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H) -benzopyran and mixtures thereof, for the manufacture of a pharmaceutical preparation.
  • This pharmaceutical preparation is preferably used for the preventive therapeutic treatment against sunlight and / or heat-induced aging of the human skin and for the prevention of gingivitis and periodontitis.
  • the MMP-1-inhibiting substances are preferably used in such a way that the MMP-1-inhibiting substances are contained as a component in a cosmetic or pharmaceutical preparation which additionally comprises a physiologically acceptable carrier.
  • the invention thus furthermore relates to a cosmetic or pharmaceutical preparation in which one or more MMP-1-inhibiting substances are present in the preparation in concentrations of 0.1 to 5 and preferably 0.5 to 2% by weight / are, the concentration information in each case means the total weight of the MMP-1 inhibiting substances based on the total weight of the preparation.
  • the physiologically acceptable carrier comprises one or more adjuvants, such as are commonly used in such preparations, such as. B. thickeners, moisturizing and / or moisturizing substances, surfactants, emulsifiers, fats, oils, waxes, silicones, sequestering agents, anionic, cationic, nonionic or amphoteric polymers, alkalizing or acidifying agents, alcohols, polyols, softeners, adsorbents, electrolytes , organic solvents, preservatives, bactericides, antioxidants, light stabilizers, fragrances, flavors, sweeteners, dyes and pigments.
  • adjuvants such as are commonly used in such preparations, such as. B. thickeners, moisturizing and / or moisturizing substances, surfactants, emulsifiers, fats, oils, waxes, silicones, sequestering agents, anionic, cationic, nonionic or amphoteric polymers, alkalizing or acidifying agents, alcohol
  • Cosmetic preparations are agents for cleaning and / or caring for the body, in particular for the purposes of the invention, for the skin, such as, for example, creams, gels, lotions, alcoholic and aqueous / alcoholic solutions, emulsions, wax / fat compositions, stick preparations, sprays , Foams, powders, ointments, hair shampoos, hair lotions, hair styling agents, hair fixatives, foam baths and shower baths.
  • the use is aimed at the hair floor or the scalp.
  • the cosmetic preparations contain, in addition to the MMP-1-inhibiting substance, additional emulsifiers and fatty substances as further components.
  • Emulsifiers which can be used according to the invention are, for example
  • alkyl (oligo) glucosides e.g. B. the commercially available product Montanov ® 68,
  • Sterols are understood to be a group of steroids which carry a hydroxyl group on the C atom 3 of the steroid structure and are isolated both from animal tissue (zoosterols) and from vegetable fats (phytosterols). Examples of zoosterols are cholesterol and lanosterol. Examples of suitable phytosterols are beta-sitosterol, stigmasterol, campesterol and ergosterol. Sterols, the so-called mycosterols, are also isolated from fungi and yeasts.
  • glucose phospholipids especially the glucose phospholipids, which, for. B. as lecithins or phosphatidylcholines from z. B. egg yolk or plant seeds (e.g. soybeans) are obtained,
  • Polyglycerols and polyglycerol derivatives preferably polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearate (commercial product Dehymuls ® PGPH) and polyglyceryl-3-diisostearate (commercial product Lameform ® TGI),
  • the agents according to the invention preferably contain the emulsifiers in amounts of 0.1 to 25% by weight, in particular 0.5-15% by weight, based on the total agent.
  • At least one nonionic emulsifier with an HLB value of 8 and below is according to the 10th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New, in the Rompp-Lexikon Chemie (Eds .: J. Falbe, M. Regitz) York, (1997), Page 1764, listed definitions of the HLB value.
  • a particularly preferred emulsifier of the formula R 1 - O - R 2 is a behen or erucyl derivative in which R 1 represents a linear, terminally substituted alkyl, alkenyl or acyl group having 22 carbon atoms.
  • suitable emulsifiers with an HLB value of 8 and below are the addition products of 1 or 2 moles of ethylene oxide or propylene oxide with behenyl alcohol, erucyl alcohol, arachidyl alcohol or else with behenic acid or erucic acid.
  • the monoesters of C 6 -C 30 fatty acids with polyols such as, for. B. pentaerythritol, trimethylolpropane, diglycerol, sorbitol, glucose or methylglucose. Examples of such products are e.g. B. sorbitan monobehenate or pentaerythritol monoerucate.
  • At least one ionic emulsifier selected from anionic, zwitterionic, ampholytic and cationic emulsifiers is contained.
  • Preferred anionic emulsifiers are alkyl sulfates, alkyl polyglycol ether sulfates and ether carboxylic acids with 10 to 18 carbon atoms in the alkyl group and up to 12 glycol ether groups in the molecule, sulfosuccinic acid and dialkyl esters with 8 to 18 carbon atoms in the alkyl group and sulfosuccinic acid monoalkyl polyoxyethyl ester with 8 up to 18 carbon atoms in the alkyl group and 1 to 6 oxyethyl groups, monoglyceride sulfates, alkyl and alkenyl ether phosphates and protein fatty acid condensates.
  • Zwitterionic emulsifiers carry at least one quaternary ammonium group and at least one -COO ' or -S0 3 ' group in the molecule.
  • Particularly suitable zwitterionic emulsifiers are the so-called betaines such as the N-alkyl-N, N-dimethylammonium glycinates, N-acylaminopropyl-N, N-dimethylammonium glycinates and 2-alkyl-3-carboxymethyl-3-hydroxyethyl-imidazolines each have 8 to 18 carbon atoms in the alkyl or acyl group and the cocoacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinate.
  • ampholytic emulsifiers contain at least one free amino group and at least one -COOH or -SO 3 H group in the molecule and can form internal salts.
  • suitable ampholytic emulsifiers are N-alkylglycines, N-alkylaminopropionic acids, N-alkylaminobutyric acids, N-alkyl iminodipropionic acids, N-hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-alkyltaurine, N-alkylsarcosine, 2-alkylaminopropionic acid and alkylaminoacetic acid, each with about 8 to 24 carbon atoms in the alkyl group.
  • the ionic emulsifiers are present in an amount of 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight and particularly preferably 0.1 to 1% by weight, based on the total agent ,
  • Suitable as fatty substances according to the invention are vegetable oils, such as sunflower oil, olive oil, soybean oil, rapeseed oil, almond oil, jojoba oil, orange oil, wheat germ oil, peach seed oil and the liquid fractions of coconut oil, liquid paraffin oils, isoparaffin oils and synthetic hydrocarbons, e.g. B. 1, 3-di- (2-ethyl-hexyl) cyclohexane (Cetiol ® S) or polydecene, di-n-alkyl ether with a total of 12 to 36, in particular 12 to 24, carbon atoms, for. B.
  • vegetable oils such as sunflower oil, olive oil, soybean oil, rapeseed oil, almond oil, jojoba oil, orange oil, wheat germ oil, peach seed oil and the liquid fractions of coconut oil, liquid paraffin oils, isoparaffin oils and synthetic hydrocarbons, e.g. B. 1, 3-di- (2-ethyl-hexyl) cyclohex
  • di-n-octyl ether (Cetiol ® OE), di-n-n-hexyl-n-octyl ether and n-octyl-n-decyl ether, fatty acids, especially linear and / or branched, saturated and / or unsaturated C 8 . 30 fatty acids. Do-2 2 fatty acids are preferred. Examples are the isostearic acids and isopalmitic acids such as the fatty acids sold under the trade name Edenor ® .
  • fatty acids are caproic acid, caprylic acid, 2-ethylhexanoic acid, capric acid, lauric acid, isotridecanoic acid, myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, elaidic acid, petroselinic acid, linoleic acid, linolenic acid, galeoachidonic acid, galeoachidonic acid and erucic acid and their technical mixtures.
  • the fatty acid cuts that are obtainable from coconut oil or palm oil are usually particularly preferred; the use of stearic acid is particularly preferred.
  • fatty alcohols particularly saturated, mono- or polyunsaturated, branched or unbranched fatty alcohols with 6 to 30, preferably 10 to 22 and very particularly preferably 12 to 22 carbon atoms.
  • 2-ethylhexanol this list is intended to have exemplary and non-limiting character.
  • Esteröle that is, esters of C 6 - 3 o-fatty acids with C.
  • the monoesters of fatty acids with alcohols having 2 to 24 carbon atoms are preferred.
  • the above-mentioned substances can be used as alcohol and acid components of the ester oils.
  • B. are the commercial products Cosmacol ® from EniChem, Augusta Industriale. Also suitable are dicarboxylic acid esters such as di-n-butyl adipate, di- (2-ethylhexyl) adipate, di- (2-ethylhexyl) succinate and di-isotridecylacelate as well as diol esters such as ethylene glycol dioleate, ethylene glycol di-isotridecanoate, propylene glycol di (2-ethylhexanoate) ), Propylene glycol di-isostearate,
  • dicarboxylic acid esters such as di-n-butyl adipate, di- (2-ethylhexyl) adipate, di- (2-ethylhexyl) succinate and di-isotridecylacelate as well as diol esters such as ethylene glycol dioleate, ethylene glycol di-isotri
  • Propylene glycol di-pelargonate, butanediol di-isostearate, neopentyl glycol dicaprylate are also suitable.
  • symmetrical, asymmetrical or cyclic esters of carbonic acid with fatty alcohols e.g. B. glycerol carbonate or dicaprylyl carbonate (Cetiol ® CC).
  • mono-, di- and trifatty acid esters of saturated and / or unsaturated linear and / or branched fatty acids with glycerol e.g. B. Monomuls ® 90-O18, Monomuls ® 90-L12 or Cutina ® MD.
  • waxes in particular insect waxes such as beeswax and bumblebee wax, plant waxes such as candelilla wax and carnauba wax, fruit waxes, ozokerite, micro waxes, ceresin, paraffin, triglycerides saturated and optionally hydroxylated C 16 . 3 o-fatty acids, such as B. hardened triglyceride fats (hydrogenated palm oil, hydrogenated coconut oil, hydrogenated castor oil), glyceryl tribehenate or glyceryl tri-12-hydroxystearate, synthetic full esters of fatty acids and glycols (e.g.
  • Syncrowachs ® or polyols with 2 - 6 C atoms, synthetic fatty acid - Fatty alcohol esters, e.g. B. stearyl stearate or cetyl palmitate, ester waxes from natural fatty acids and synthetic C 20 . 4 o-fatty alcohols (INCI name C20-40 alkyl stearate), ozokerite and paraffin.
  • silicone compounds selected from decamethylcyclopentasiloxane, dodecamethylcyclohexasiloxane and silicone polymers, which can, if desired, be crosslinked, e.g. B.
  • polydialkylsiloxanes polyalkylarylsiloxanes, ethoxylated polydialkylsiloxanes, preferably the substances with the INCI name Dimethicone Copolyol, and polydialkylsiloxanes containing amine and / or hydroxy groups.
  • Another object of the invention is a preparation for the treatment of the skin, the teeth, the gums or the oral mucosa containing (a) 0.1 to 5, preferably 0.5 to 2% by weight of one or more MMP-1 inhibitors
  • (c) optionally comprises 1 to 90, preferably 5 to 40% by weight of fatty substances, the% by weight relating to the finished preparation.
  • the inventive use of the MMP-1 inhibiting substance is carried out in the presence of at least one antioxidant and / or light stabilizer, and if the cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention are used as a further component (n ) additionally contain at least one antioxidant and / or light stabilizer.
  • Light stabilizers are substances that absorb or reflect UV radiation.
  • the former are also known as light protection factors, light protection filters or UV filters, while the latter include the light protection pigments in particular.
  • Light stabilizers are understood to mean, for example, organic substances which are liquid or crystalline at room temperature and are able to absorb ultraviolet rays and absorb the energy absorbed in the form of longer-wave radiation, e.g. To give off heat again.
  • Light stabilizers can be oil-soluble or water-soluble.
  • the organic UV filters used according to the invention are selected from the derivatives of dibenzoylmethane, cinnamic acid esters, diphenylacrylic acid esters, benzophenone, camphor, p-aminobenzoic acid esters, o-aminobenzoic acid esters, salicylic acid esters, benzimidazoles, 1, 3,5-triazines, monomeric and oligomeric 4,4- Diaryl butadiene carbonate and carboxamides, ketotricyclo (5.2.1.0) decane, benzalmalonic acid esters and any mixtures of the components mentioned.
  • the organic UV filters can be oil-soluble or water-soluble.
  • oil-soluble UV filters are 1 - (4-tert-butylphenyl) -3- (4'methoxyphenyl) propane-1, 3-dione (Parsol ® 1789), 1-phenyl-3- (4'-isopropylphenyl ) -propane-1, 3-dione, 3- (4 N -methylbenzylidene) -D, L-camphor, 4- (dimethylamino) -benzoic acid-2-ethylhexyl ester, 4- (dimethylamino) benzoic acid-2-octyl ester, 4- (Dimethylamino) benzoic acid amyl ester, 4-methoxycinnamic acid, 2-ethylhexyl ester, 4-methoxycinnamic acid propyl ester, 4-methoxycinnamic acid, isopentyl ester, 2-cyano-3,3-phenylcinnamic acid, 2-ethyl
  • Preferred water-soluble UV filters are 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its alkali, alkaline earth, ammonium, alkylammonium, alkanolammonium and glucammonium salts, sulfonic acid derivatives of benzophenones, preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenon-5 -sulfonic acid and its salts, sulfonic acid derivatives of 3-benzylidene camphor, such as.
  • the preferred inorganic light protection pigments according to the invention are finely dispersed metal oxides and metal salts, for example titanium dioxide, zinc oxide, iron oxide, aluminum oxide, cerium oxide, zirconium oxide, silicates (talc), barium sulfate and zinc stearate.
  • the particles should have an average diameter of less than 100 nm, preferably between 5 and 50 nm and in particular between 15 and 30 nm. They can have a spherical shape, but it is also possible to use particles which have an ellipsoidal shape or a shape which differs from the spherical shape in some other way.
  • the pigments can also be surface-treated, ie hydrophilized or hydrophobicized. Typical examples are coated titanium dioxide, such as. B.
  • Titanium dioxide T 805 (Degussa) or Eusolex ® T2000 (Merck). Silicones, and in particular trialkoxyoctylsilanes or simethicones, are particularly suitable as hydrophobic coating agents. So-called micro- or nanopigments are preferably used in sunscreens. Micronized zinc oxide is preferably used.
  • the inventive use of the MMP-1-inhibiting substances is in the form of a sunscreen or after-sun preparation, which can be present, for example, as a cream, milk, lotion, oil, gel or pen preparation.
  • cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention represent sunscreens or after-sun preparations, which are present, for example, as a cream, milk, lotion, oil, gel or also stick preparation.
  • antioxidants are amino acids (e.g. glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (e.g. urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine) , Carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their derivatives, lipoic acid and their derivatives (e.g.
  • amino acids e.g. glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles e.g. urocanic acid
  • peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine)
  • Carotenoids e.g
  • thiols e.g. thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glyco - Syl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters
  • salts dilauryl thiodipropionate , Distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and their derivatives (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) as well as sulfoximine compounds (e.g.
  • buthioninsulfoximines homocysteine sulfoximine, butioninsulfones, penta-, hexa-, heptathioninsulfoximines) in very low tolerable dosages e.g. pmol to ⁇ mol / kg
  • metal chelators e.g. ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin
  • ⁇ -hydroxy acids e.g.
  • citric acid citric acid, lactic acid, malic acid
  • humic acid bile acid, bile extracts, bi lirubin, bilidverdine, EDTA, EGTA and their derivatives
  • unsaturated fatty acids and their derivatives eg ⁇ -linolenic acid, linoleic acid, oleic acid
  • folic acid and their derivatives ubiquinone and ubiquinol and their derivatives
  • vitamin C and derivatives eg ascorbyl palmitate, Mg Ascorbyl phosphate, ascorbylacetate
  • tocopherols and derivatives e.g.
  • vitamin E acetate the coniferyl benzoate of benzoin, rutinic acid and its derivatives, glycosyl rutin, ferulic acid, furfurylidene glucitol, carnosine, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisoleic acid, nordihydrochloric acid, nordihydrogenated acid Trihydroxybutyrophenone, uric acid and its derivatives, mannose and its derivatives, superoxide dismutase, zinc and its derivatives (e.g. ZnO, ZnSO 4 ) selenium and its derivatives (e.g. selenium methionine), stilbenes and their derivatives (e.g.
  • stilbene oxide trans-stilbene oxide
  • derivatives suitable according to the invention salts, esters, ethers, sugars, nucleotides, nucleosides, peptides and lipids
  • Vitamin E is preferred as an antioxidant for the purposes of the invention.
  • the cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the MMP-1-inhibiting substance, at least one vitamin, provitamin or vitamin precursor as a further component (s).
  • the vitamins are selected from vitamin groups B, C, E, F and H and are preferably used in amounts of 0.1 to 5% by weight, based on the total composition.
  • the vitamin B group includes a.
  • Vitamin B 1 (thiamine)
  • Vitamin B 2 (riboflavin) • Vitamin B 3 .
  • the compounds nicotinic acid and nicotinamide (niacinamide) are often listed under this name.
  • the following derivatives are preferably used in the agents according to the invention: nicotinyl alcohol, nicotinic acid esters, nicotinyl amino acids, nicotinyl alcohol esters of carboxylic acids, nicotinic acid N-oxide and niacinamide N-oxide.
  • the nicotinic acid esters preferably have a d- 22 alkanol residue and particularly preferably one where the alkanol radicals can be straight-chain or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated or aromatic, unsubstituted or substituted.
  • Some of the esters of nicotinic acid have a vasodilatory effect, which is used in certain preparations for non-therapeutic cosmetic skin treatment.
  • Preferred vasodilator nicotinic acid esters are tocopherol nicotinate and inositol hexanicotinate, of which tocopherol nicotinate is particularly preferred according to the invention.
  • niacinamide derivatives result from the substitution of the hydrogen atoms of the amide group, e.g. B. the nicotinyl hydroxamic acid.
  • Preferred nicotinyl alcohol esters are the salicylates, acetates, glycolates and palmitates.
  • panthenol is preferably used.
  • Derivatives of panthenol which can be used according to the invention are, in particular, the esters and ethers of panthenol and cationically derivatized panthenols.
  • Particularly preferred representatives are, for example, panthenol triacetate, panthenol monoethyl ether and its monoacetate and the cationic panthenol derivatives disclosed in WO 92/13829.
  • Pantolactone a precursor of pantothenic acid, can also be used with preference.
  • Vitamin B 6 pyridoxine as well as pyridoxamine and pyridoxal.
  • Vitamin C (ascorbic acid). Ascorbic acid for cosmetic use is preferably used in the form of the palmitic acid ester.
  • Vitamin E tocopherols, especially ⁇ -tocopherol.
  • Tocopherol and its derivatives in particular esters such as acetate, nicotinate, phosphate and succinate, are preferably used in the agents according to the invention.
  • Vitamin F usually means essential fatty acids, in particular linoleic acid, linolenic acid and arachidonic acid.
  • Vitamin H is the compound (3aS, 4S, 6af?) - 2-oxohexahydrothienol [3,4- ⁇ ] - imidazol-4-valeric acid, but for which the trivial name biotin has emerged has prevailed.
  • Biotin is contained in the agents according to the invention preferably in amounts of 0.0001 to 0.1% by weight, in particular in amounts of 0.001 to 0.01% by weight.
  • the cosmetic or pharmaceutical preparations according to the invention are preferably administered topically.
  • they can be in various forms, such as creams, gels or ointments, in particular in anhydrous form such as an oil or a balm, or else in the form of an oil-in-water or water-in-oil emulsion for example a cream or milk, in the form of suspensions, solutions, powders or plasters.
  • the carrier can be a vegetable or animal oil, a mineral oil or else a synthetic oil or mixtures of such oils.
  • Oral and dentifrices in the sense of the invention are mouthwashes and tooth powder, toothpastes, liquid toothpastes and tooth gels containing polishing agents, fluorine compounds, humectants and binders. Toothpastes and liquid tooth cleaning agents are preferred.
  • polishing agent components which are preferably suitable are therefore silicas, aluminum hydroxide, aluminum oxide, sodium aluminum silicates, organic polymers or mixtures of such friction bodies.
  • Calcium-containing polishing components such as Chalk, calcium pyrophosphate, dicalcium phosphate dihydrate can, however, be present in amounts of up to 5% by weight.
  • the total content of polishing agents is preferably in the range of 5-50% by weight of the dentifrice.
  • Toothpastes and liquid tooth cleaning agents which contain silicas as the polishing agent are particularly preferred.
  • Suitable silicas are e.g. Gel silicas, hydrogel silicas and precipitated silicas. Gel silicas are produced by reacting sodium silicate solutions with strong, aqueous mineral acids to form a hydrosol, aging to the hydrogel, washing and drying.
  • a second, preferably suitable group of silicic acid polishing agents are the precipitated silicas. These are obtained by precipitating silica from dilute alkali silicate solutions by adding strong acids under conditions in which the aggregation to the sol and gel cannot occur.
  • a DE OS 31 14 493 produced precipitated silica with a BET surface area of 15-110 m 2 / g, a particle size of 0.5-20 ⁇ m, whereby at least 80% by weight of the primary particles should be less than 5 ⁇ m, and a viscosity in 30 % glycerin-water (1: 1) dispersion of 30 - 60 Pa.s (20 ° C) in an amount of 10 - 20 wt .-% of the toothpaste.
  • Particularly suitable precipitated silicas of this type have rounded corners and edges and are under the tradename ® Sident 12 DS (DEGUSSA).
  • Other precipitated silicas of this type are Sident ® 8 (DEGUSSA) and Sorbosil ® ⁇ C 39 (Crosfield Chemicals).
  • Toothpastes that have a significantly higher viscosity of more than 100 Pas (25 ° C., D 10 s "1 ) require a sufficiently high proportion of silicas with a particle size of less than 5 ⁇ , preferably at least 3% by weight Silica with a particle size of 1 - 3 ⁇ m.So toothpastes are therefore preferably added to the precipitated silicas mentioned, even finer, so-called thickening silicas with a BET surface area of 150-250 m 2 / g, for example the commercial products Sipemat ® 22 LS or Sipemat ® 320 DS.
  • polishing agent component e.g. Alumina in the form of weakly calcined alumina containing ⁇ - and ⁇ -alumina in an amount of about 1 - 5 wt .-%.
  • the dentifrices according to the invention can e.g. Contain sodium fluoride, zinc fluoride, tin (II) fluoride, amine fluoride or sodium monofluorophosphate.
  • An amount of 0.01-0.2% by weight of fluorine should preferably be present in the form of the compounds mentioned.
  • the dentifrices according to the invention preferably contain a mixture of glycerol, sorbitol and polyethylene glycol in a weight ratio of 10: (8-12): (0.1-1) as humectant.
  • Natural and synthetic water-soluble polymers such as carrageenan, tragacanth, guar, cellulose and their non-ionic derivatives such as hydroxyethyl cellulose or methyl hydroxypropyl cellulose are used as binders and consistency regulators.
  • Agar-agar, xanthan gum, pectins, water-soluble carboxyvinyl polymers (eg Carbopol ® types), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and higher molecular weight polyethylene glycols (with molecular weights of 10 3 - 10 6 D) are also suitable as binders and thickeners.
  • the cosmetic or pharmaceutical preparations can be produced by customary cold or hot processes; the phase inversion temperature method is preferably used.
  • Fibroblasts were cultivated on the one hand according to the invention with increasing concentrations of retinyl palmitate, Lipochroman 6 TM, propyl gallate and for comparison with retinol.
  • the toxicity of the substances was measured using an MTT test.
  • the treated cells were irradiated with simulated sunlight, corresponding to a dose of 10 J UV-A / cm2.
  • the phototoxicity of a substance can be recognized from the fact that it has a higher toxicity under irradiation than without irradiation.
  • the MTT test provides information about cell proliferation and cytotoxicity.
  • the metabolic activity of living cells is determined in the test.
  • the tetrazolium salt 3- [4,5-dimethylthiazol-2-ylJ-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) is reduced in living cells and converted into a water-insoluble formazan salt.
  • the formazan salt is extracted and quantified photometrically.
  • the amount of formazan salt formed is a measure of the number of living cells in the sample examined.
  • the exact execution of the test is in J. Immunol. Methods 65, 55, 1983 (T. Mosmann), to which explicit reference is made here.
  • the fibroblasts treated or untreated with the MMP-1 inhibitors were transferred to the dish and incubated for 3 hours at 37 ° C. in an atmosphere of CO 2 / air (5% / 95%, v / v) and 90% atmospheric humidity.
  • the fibroblasts were transferred to centrifuge tubes and the formazan salt formed was extracted with 4 ml of extracting agent (292 ml of isopropanol + 8 ml of 1 M HCl) on the shaker for 1.5 hours.
  • the optical density of an aliquot of 200 ⁇ ⁇ was measured in a 96-well plate at a wavelength of 540 nm (Titertek Multiscan MCC 340, from Flow Laboratories).
  • Example 1.1 retinyl palmitate
  • Example 1.2 Lipochroman 6 .TM
  • retinyl palmitate, Lipochroman 6 TM and propyl gallate only show toxic effects in relatively high concentrations. Phototoxic effects have been very mild form only measured with retinyl palmitate. Lipochroman 6 TM and propyl gallate have no phototoxicity. In contrast, the irradiation of retinol-treated cells with simulated sunlight resulted in a vitality reduced by about a power of ten.
  • retinyl palmitate, Lipochroman 6 TM and propyl gallate were tested at concentrations in which the substances are neither toxic nor phototoxic.
  • the RNA of the cells was analyzed in accordance with the method according to RE guitarist et al. (1997), Preparation and Analysis of RNA in "Current Protocols in Molecular Biology", eds. FM Ausubel et al., John Wiley and Sons Inc., Chapter 4.
  • the expression of the MMP-1 gene was analyzed in a Northem blot experiment. A radioactive gene probe specific for the MMP-1 mRNA was used. The production of the mRNA is the first and therefore the most important step in MMP-1 synthesis. Substances that have an effect on mRNA production automatically have an effect on the amount of protein and the enzyme activity of the MMP-1.
  • the tables show the densitometric quantification of the MMP-1 signals of a Northern blot after its normalization.
  • the sunlight-induced expression of MMP-1 in untreated cells was set to 100% and all other values were based on this. pulled.
  • the values of untreated cells that were not irradiated are given as controls.
  • Examples 3.1, 3.4 and 3.7 represent lamellar O / W creams.
  • Examples 3.2, 3.5 and 3.8 represent O / W PIT creams produced by the phase inversion temperature (PIT) method.
  • the examples 3.3, 3.6 and 3.9 represent W / O creams.
  • Examples 3.10, 3.11 and 3.12 represent toothpastes.
  • Lipoxol ® 1550-MED polyethylene glycol with molecular weight 1550 (INC I: PEG-32, Conc

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung MMP-1-inhibierender Stoffe in kosmetischen Zubereintungen, insbesondere zur Vorbeugung gegen die licht- und wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut sowie zur Vorbeugung gegen Gingivitis und Parodontitis. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an MMP-1-inhibierenden Stoffen.

Description

Patentanmeldung
Verwendung von Protease-In ibitoren in der Kosmetik und Pharmazie
Die Erfindung betrifft die Verwendung M P-1 -inhibierender Stoffe in kosmetischen Zubereitungen, insbesondere zur Vorbeugung gegen die licht- und wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an MMP-1 -inhibierenden Stoffen.
Die Bestrahlung menschlicher Haut mit Sonnenlicht stellt einen exogenen Stress dar und führt zu Veränderungen des biochemischen Gleichgewichts in der Haut. Dadurch kommt es zu makroskopisch sichtbaren und kosmetisch unerwünschten Erscheinungen, wie beispielsweise einer Verminderung der Hautelastizität, begleitet von Faltenbildung. Im fortgeschrittenen Stadium kann es darüber hinaus zu malignen Gewebewucherungen kommen. Bisherige Bemühungen, der lichtinduzierten Hautalterung vorzubeugen, beruhen auf der topischen Applikation von Lichtschutzmitteln und/oder antioxidativ wirkenden Substanzen.
Der Beitrag der UV-Strahlung zur Lichtalterung der Haut und dabei insbesondere die Rolle der Matrix-Metalloproteinasen ist in der Offenlegungsschrift WO 98/55075 beschrieben.
Von entscheidender Bedeutung für die lichtinduzierte Hautalterung sind neben dem UV-A- und UV-B-Anteil des Sonnenlichts auch weitere, bisher in diesem Zusammenhang wenig beachtete Wellenlängen insbesondere im infraroten Bereich (P. Brenneisen et al., Br. J. Dermatol. 1998, 139, 537-539). Bestimmte Wellenlängenbereiche der emittierten Sonnenstrahlung führen über unterschiedliche Mechanismen zur verstärkten Produktion der intersti- tiellen Kollagenase MMP-1. Hierbei handelt es sich um ein Enzym, das Kollagen-Anteile des Bindegewebes abbaut. Dabei zerschneidet MMP-1 fibrilläres, tripelhelikales Kollagen an einer definierten Stelle des Moleküls. Die so in zwei Teile gespaltene Tripelhelix löst sich auf und wird dadurch weiteren Kollagenasen, wie z. B der 92 kDa Gelatinase zugänglich. Dieser Mechanismus führt zu einer Verminderung der Kollagenmenge in der Haut. Makroskopisch macht sich dies in einer Verminderung der Elastizität der Haut und in der Ausbildung von Falten bemerkbar. Die Induktion der Kollagenase MMP-1 durch Sonnenlicht, worunter eine Erhöhung der Menge dieses Enzyms und/oder eine Erhöhung seiner Aktivität zu verstehen ist, wird als Hauptgrund für die makroskopischen Effekte lichtgealterter Haut betrachtet.
Neben der MMP-1 befinden sich in der Haut weitere Matrix-Metalloproteinasen (MMP). Die Reduktion der Synthese und/oder der Aktivität dieser weiteren MMP wird als nicht vorteilhaft betrachtet, da diese weiteren MMP physiologisch bedeutsame Funktionen erfüllen. Die energiereiche Sonnenstrahlung führt nämlich in der Haut zur Generierung reaktiver Sauerstoffspezies, welche wiederum unter anderem mit dem Kollagen der Haut reagieren und so die tripelhelikale Struktur des Kollagen-Moleküls auf nicht-enzymatischen Wege zerstören. Dieses degradierte Kollagen muß durch Kollagenasen, wie die 92 kDa Gelatinase, aus dem Bindegewebe der Haut entfernt werden.
In der Anmeldung WO 98/55075 werden Dreifachkombinationen aus einem UV-A-Blocker, einem UV-B-Blocker sowie einem MMP-Inhibitor beansprucht, welche der Lichtalterung der Haut entgegenwirken. Um wirksam zu sein, müssen die Zusammensetzungen 7 bis 48 Stunden vor der UV-Exposition auf die Haut aufgetragen werden. Als MMP-Inhibitor bevorzugt sind Retinoesäure (Tretinoin) und Retinol. Retinoesäure weist jedoch teratogene Eigenschaften auf und darf nur in verschreibungspflicht/gen Pharmaka eingesetzt werden. Der Einsatz von Retinol in kosmetischen Lichtschutzpräparaten ist aus mehreren Gründen als problematisch zu betrachten. So weist Retinol eine relative hohe Zelltoxizität und insbesondere Phototoxizität auf, und kann deshalb nur in geringen Konzentrationen in Zusammensetzungen zur Anwendung am Menschen eingesetzt werden. Darüber hinaus wird Retinol unter Einwirkung von Wärme und/oder Licht leicht oxidativ abgebaut und ist in Formulierungen, wie beispielsweise in Cremeformulierungen, instabil.
Unabhängig von den Wirkungen der UV-Strahlung führt die Infrarotstrahlung des Sonnenlichts zu einer Temperaturerhöhung im bestrahlten Gewebe, welche eine Induktion von MMP-1 bewirkt. Auch bei einer Temperaturerhöhung von Gewebe und insbesondere der Haut durch andere Mechanismen, wie beispielsweise den Kontakt mit heißem Wasser beim Baden oder Duschen, oder durch den Kontakt mit heißer Luft und/oder heißem Wasserdampf in der Sauna, kommt es zu einer Induktion von MMP-1 , welche unerwünschte Prozesse auslöst. Diese durch die Einwirkung von Wärme hervorgerufenen unerwünschten Pro- zesse, die in erster Linie in einem Abbau von Kollagen und einer Verminderung der Elastizität der Haut bestehen, werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung unter dem Begriff „wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut" zusammengefaßt.
Die Reduktion der MMP-1 -Synthese und/oder der MMP-1 -Aktivität ist somit als ein wichtiges Ziel bei der Entwicklung von "Anti-ageing"-Hautkosmetika zu betrachten, worunter kosmetische Produkte verstanden werden, die der Hautalterung, insbesondere der sonnenlichtinduzierten Hautalterung, entgegenwirken. Ein idealer Anti-ageing-Wirkstoff inhibiert bereits in geringer Konzentration und mit hoher Selektivität gegenüber anderen Matrix-Metallopro- teinasen die Expression der kollagenverdauenden Matrixmetalloprotease MMP-1 und/oder die Aktivität dieses Enzyms, und wirkt insbesondere der sonnenlichtinduzierten Hautalterung bereits dann entgegen, wenn seine Anwendung kurz vor der Exposition der Haut gegenüber dem Licht erfolgt. Weiterhin muß ein solcher Wirkstoff eine niedrige Zelltoxizität aufweisen und muß in Zubereitungen stabil sein. Die aus dem Stand der Technik bekannten Anti- Ageing-Wirkstoffe erfüllen diese Bedingungen jedoch nicht oder nur in unzureichendem Ausmaß.
Aufgabe der Erfindung war es, den Mängeln des Stands der Technik abzuhelfen und für die kosmetische Behandlung der Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierten Hautalterung besser geeignete Mittel bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung war es, verbesserte pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierten Hautalterung bereitzustellen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung MMP-1 -inhibierender Stoffe in kosmetischen Produkten zur Behandlung der Zähne, des Zahnfleisches und der Mundschleimhaut, insbesondere zur Vorbeugung gegen Entzündungen des Zahnfleischs (Gingivitis) und des Parodontiums und zur Verhinderung von Parodontitis. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung MMP-1 -inhibierender Stoffe zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der Haut, der Zähne, des Zahnfleisches oder der Mundschleimhaut.
Parodontitis ist eine entzündliche Zahnbetterkrankung, welche früher oftmals als Parodon- tose bezeichnet wurde. Hauptursache für die Erkrankung ist der Zahnbelag oder „Plaque". Dieser besteht aus bestimmten Bestandteilen des Speichels, Speiseresten und vor allem aus Bakterien und deren Abbauprodukten. Diese besondere Form einer Infektionskrankheit wird in den meisten Fällen durch die Bakterien Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus und Actinobacillus actinomycetem comitans hervorgerufen. Diese Bakterien sind Bestandteile der „natürlichen" Mundflora in den überwiegenden Teilen der Bevölkerung industrialisierter Länder. Somit ist das Vorhandensein der Bakterien eine notwendige, aber nicht ausreichende Vorbedingung für das Auftreten von Parodontitis. Genetische Prädispositionen („Vererbung") und Umwelteinflüsse (z. B. Rauchen) sind für den Verlauf und die Ausprägung der Krankheit ebenso entscheidend. Die Bakterien am Zahnfleischrand leben in Biofilmen in dichten, adhärenten Gemeinschaften und sind vor der Immunabwehr des Wirts, aber auch vor der Behandlung mit Antibiotika bis zu einem gewissen Grad geschützt. Die kontinuierliche Freisetzung bakterieller Toxine, insbesondere von Lipopolysacchariden, löst die Ausschüttung pro-inflammatorischer Mediatoren, wie z.B. IL-1ß, TNF-α und PGE2 in betroffenen Geweben des Patienten aus. Diese Signalstoffe regen die Infiltration immunkompetenter Zellen in das besiedelte Gewebe an. Die Einwanderung neutrophiler Granulo- zyten und Makrophagen führt im folgenden dann zu einer Zahnfleischentzündung (Gingivitis). Neben der Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren generieren Stoffwechselprodukte der Bakterien oxidativen Stress in angrenzenden Geweben. Die dabei generierten reaktiven Sauerstoffspezies verursachen bei den Zellen des Zahnfleischbindegewebes (Fibroblasten) und den epidermalen Zellen der Mundschleimhaut (Keratinozyten) eine Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine, wie z.B. IL-1 und IL-6. Von diesen pro-inflammatori- schen Mediatoren ist bekannt, dass sie in Haut und Schleimhaut die Synthese Matrix-degra- dierender Metallo-Proteinasen aktivieren, welche die extrazelluläre Matrix des umgebenden Bindegewebes zerstören. Dadurch dringen Bakterien, die zunächst mit dem Gingivalsaum interagierten, tiefer in das darunterliegende Bindegewebe ein, setzen dort Entzündungsprozesse und die Synthese Matrix-degradierender Metallo-Proteinasen fort und lösen letztendlich die Verbindung der obersten Schicht des Epitheliums mit der Zahnwurzel. Als Konsequenz formt sich eine Zahnfleischtasche. Die Reaktion des Körpers ist die Entzündung der Gingiva und des Parodontiums mit Schädigung des Alveolarknochens. Im Endstadium der Parodontitis droht den Betroffenen ein massiver Zahnverlust.
Aufgabe dieser Erfindung war eine Verbesserung des Standes der Technik. Entscheidend im Prozess der Entstehung von Parodontitis ist der Abbau der extrazellulären Matrix und die Schädigung des Alveolarknochens durch Matrix-Metalloproteasen (MMPs). Um diesen Prozess effektiv aufzuhalten, muss bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt die Schädigung der Mundschleimhaut durch Metallo-Proteinasen und hier insbesondere durch MMP-1 inhibiert werden. Erster Gegenstand der Erfindung ist eine kosmetische Zubereitung zur topischen Behandlung der Haut, vorzugsweise der menschlichen Haut, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere MMP-1 -inhibierende Stoffe umfaßt. Unter der topischen Behandlung der Haut ist dabei vorzugsweise eine vorbeugende Behandlung gegen die sonnenlichtinduzierte Alterung der menschlichen Haut oder eine vorbeugende Behandlung gegen die wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut zu verstehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine kosmetische Zubereitung zur Behandlung der der Zähne, des Zahnfleisches und der Mundschleimhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere MMP-1 -inhibierende Stoffe umfaßt.
Vorzugsweise sind die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen MMP-1- inhibierenden Stoffe ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von
- Retinylpalmitat
- Propylgallat
- Precocenen
- 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran
- 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran und deren Gemischen.
6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy- 2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran sind aus der Literatur bekannte Stoffe. 3,4-Dihydro-6- hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran ist unter der Bezeichnung „Lipochroman 6™" kommerziell erhältlich (Fa. Lipotec S. A.).
Precocene sind in Pflanzen vorkommende Chromen-Derivate, welche als Hormone bekannt sind (The Merck Index, 12. Aufl., Merck & Co. 1996).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines oder mehrerer MMP-1- inhibierender Stoffe, insbesondere eines oder mehrerer Stoffe aus der Gruppe, die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl- 1 (2H)-benzopyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und deren Gemischen, zur kosmetischen Behandlung der Haut. Unter der kosmetischen Behandlung der Haut ist dabei vorzugsweise eine vorbeugende Behandlung gegen die Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut zu verstehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines oder mehrerer MMP-1- inhibierender Stoffe, insbesondere eines oder mehrerer Stoffe aus der Gruppe, die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl- 1 (2H)-benzopyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und deren Gemischen, zur Vorbeugung gegen Entzündungen des Zahnfleischs (Gingivitis) und des Parodontiums und zur Verhinderung von Parodontitis.
In der UV-bestrahlten Haut wird MMP-1 zum überwiegenden Teil von Fibroblasten produziert. Aus diesem Grund kann der Photoalterung besonders wirksam durch solche Stoffe vorgebeugt werden, welche die MMP-1 -Synthese in Fibroblasten inhibieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Wirkung der untersuchten Stoffe deshalb an Fibroblasten geprüft und nachgewiesen.
Unter einem MMP-1 -Inhibitor ist erfindungsgemäß ein Stoff zu verstehen, welcher
(a) die Produktion der mRNA hemmt, welche das Enzym MMP-1 codiert, und somit die Expression des Enzyms reduziert oder verhindert, und/oder welcher
(b) die Aktivierung des Enzyms MMP-1 vermindert, und /oder welcher
(c) die Aktivität des Enzyms MMP-1 vermindert.
Zum Nachweis der MMP-1 -inhibierenden Wirkung der Prüfsubstanzen wurden an Sonnen- licht-bestrahlten Hautzellen folgende Messungen vorgenommen:
1. Quantifizierung des synthetisierten MMP-1 -Proteins mittels Western-Blot
2. Quantifizierung der synthetisierten MMP-1-mRNA mittels Northem-Blot
Dazu wurden dermale Fibroblasten menschlicher Haut kultiviert und mit einem Sonnenlichtsimulator bestrahlt. Anschließend wurde die Menge der MMP-1-mRNA quantifiziert. Gegenüber aus der Literatur bekannten Testsystemen hat die von den Erfindern angewandte Versuchsanordnung den Vorteil, daß nicht mit reinen UV-A und/oder UV-B Strahlern, sondern mit dem kompletten Spektrum des Sonnenlichts gearbeitet wurde. Damit wurde die Alltagssituation eines Anwenders von lichtschützenden kosmetischen Zubereitungen realitätsnah nachgestellt, und die erzielten Ergebnisse haben eine hohe Aussagekraft. Die Bestrahlung der Zellen erfolgte mit einem Sonnenlichtsimulator, dessen UV-A-Anteil des Emissionsspektrums zur Quantifizierung der Strahlungsintensität herangezogen wurde. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die geprüften Stoffe die lichtinduzierte Expression von MMP-1 sehr effektiv unterdrücken.
Die Zelltoxizität der untersuchten Stoffe sowie ihre Phototoxizität (Zelltoxizität unter Bestrahlung mit einem Sonnenlichtsimulator) wurde mit Hilfe des MTT-Tests ermittelt. Der MTT-Test beruht auf der Bestimmung der metabolischen Aktivität lebender Zellen und liefert Informationen über die Zellproliferation und Zytotoxizität. Dabei wird das Tetrazoliumsalz 3-[4,5-Di- methylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium-bromid (MTT) in lebenden Zellen reduziert und bildet so ein in Wasser unlösliches Formazansalz, welches nach Extraktion photometrisch quantifiziert wird (T. Mosmann, J Immunol. Methods 1983, 65, 55). Die Ergebnisse dieser Messungen zeigten, daß die erfindungsgemäß beanspruchten Stoffe erst in relativ hohen Konzentrationen toxische oder phototoxische Effekte aufweisen. In den Konzentrationen, in welchen die lichtinduzierte Expression von MMP-1 bereits wirksam unterdrückt wurde, traten keine nennenswerten toxischen oder phototoxischen Effekte auf.
MMP-1 -Inhibitoren lassen sich vorteilhaft überall dort in der Kosmetik einsetzen, wo mit einer MMP-1 -Inhibition kosmetisch erwünschte Effekte verbunden sind. Vorzugsweise werden die Stoffe im Sinne der Erfindung jedoch zur Vorbeugung gegen die Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut sowie zur Vorbeugung gegen Entzündungen des Zahnfleischs (Gingivitis) und des Parodontiums und zur Verhinderung von Parodontitis eingesetzt.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes, insbesondere eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes aus der Gruppe, die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)- benzopyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und deren Gemischen, zur Verminderung oder Verhütung der Erhöhung der MMP- 1 -Aktivität in Sonnenlicht-bestrahlter Haut oder entzündetem Zahnfleisch und entzündeter Mundschleimhaut. Die Verminderung oder Verhütung der Erhöhung der MMP-1 -Aktivität kann dabei sowohl durch eine direkte Hemmung der MMP-1 erfolgen als auch durch indirekte Prozesse, wie z. B. eine Verminderung der MMP-1 -Bildung durch Hemmung der Transkriptionsfaktoren, die die Synthese von MMP-1 steuern.
Die erfindungsgemäß verwendeten MMP-1 -Inhibitoren eignen sich zur Vorbeugung gegen die sonnenlichtinduzierte Hautalterung sowohl für den Fall einer Sonnenexposition unterhalb der MED (minimale erythemale Dosis) als auch für eine Exposition oberhalb der MED. Sie sind somit sowohl zur vorbeugenden Langzeitbehandlung geeignet, wobei ihre tägliche Anwendung die Haut langfristig auch bei geringer Sonnenexposition schützt, als auch zur Vorbeugung gegen eine hohe Sonnenlichtexposition. Insbesondere für den letzteren Fall kann die Anwendung der MMP-1 -Inhibitoren sowohl vor als auch nach der Sonnenlichtexposition erfolgen, d. h. in beiden Fällen wird der erfindungsgemäß gewünschte Effekt auf die Haut erreicht.
Besonders vorteilhaft ist es, daß die erfindungsgemäßen MMP-1 -inhibierenden Stoffe einer sonnenlichtinduzierten Hautalterung bereits dann vorbeugen, wenn ihre Anwendung bei topischer Applikation auf die Haut erst relativ kurze Zeit vor einer Sonnenlicht-Exposition erfolgt. Unter einem relativ kurzen Zeitraum ist dabei insbesondere ein Zeitraum zwischen ein und fünf Stunden zu verstehen. Diese schnell eintretende Schutzwirkung ist insbesondere dann von Vorteil, wenn die Haut einer hohen Sonnenlicht-Exposition ausgesetzt wird und vorbeugende Maßnahmen erst kurz vor der Exposition ergriffen werden können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines oder mehrerer MMP-1- inhibierender Stoffe, insbesondere eines oder mehrerer Stoffe aus der Gruppe, die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl- 1 (2H)-benzopyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und deren Gemischen, zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung. Vorzugsweise dient diese kosmetische Zubereitung zur vorbeugenden kosmetischen Behandlung gegen eine Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut sowie zur Vorbeugung gegen Gingivitis und Parodontitis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines oder mehrerer MMP-1- inhibierender Stoffe, insbesondere eines oder mehrerer Stoffe aus der Gruppe , die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl- 1 (2H)-benzopyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und deren Gemischen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung. Vorzugsweise dient diese pharmazeutische Zubereitung zur vorbeugenden therapeutischen Behandlung gegen eine Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut sowie zur Vorbeugung gegen Gingivitis und Parodontitis. Im Sinne der Erfindung erfolgt die Verwendung der MMP-1 -inhibierenden Stoffe vorzugsweise in der Weise, daß die MMP-1 -inhibierenden Stoffe als Komponente in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung enthalten sind, welche zusätzlich einen physiologisch verträglichen Träger umfaßt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit eine kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung, in welcher ein oder mehrere MMP-1 -inhibierende Stoffe in Konzentrationen von 0,1 bis 5 und vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-% in der Zubereitung enthalten ist/sind, wobei die Konzentrationsangabe jeweils das Gesamtgewicht der MMP-1 -inhibierenden Stoffe bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bedeutet.
Der physiologisch verträgliche Träger umfaßt ein oder mehrere Adjuvantien, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Tenside, Emulgatoren, Fette, Öle, Wachse, Silikone, Sequestrierungsmittel, anionische, kationische, nichtionische oder ampho- tere Polymere, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmittel, Alkohole, Polyole, Enthärter, Adsorbentien, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Bakterizide, Anti- oxidantien, Lichtschutzmittel, Duftstoffe, Aromen, Süßungsmittel, Farbstoffe und Pigmente.
Unter kosmetischen Zubereitungen sind Mittel zur Reinigung und/oder Pflege des Körpers, im Sinne der Erfindung insbesondere der Haut zu verstehen, wie beispielsweise Cremes, Gele, Lotionen, alkoholische und wäßrig/alkoholische Lösungen, Emulsionen, Wachs/Fett- Massen, Stiftpräparate, Sprays, Schäume, Puder, Salben, Haarshampoos, Haarlotionen, Haarstylingmittel, Haarfestiger, Schaumbäder und Duschbäder. In Haarbehandlungsmitteln richtet sich die Verwendung auf den Haarboden oder die Kopfhaut.
Im Sinne der Erfindung bevorzugt ist es, daß die kosmetischen Zubereitungen neben dem MMP-1 -inhibierenden Stoff als weitere Komponenten zusätzlich Emulgatoren und Fettstoffe enthalten.
Erfindungsgemäß verwendbare Emulgatoren sind beispielsweise
- Anlagerungsprodukte von 4 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare C8-C22-Fettalkohole, an C12-C22-Fettsäuren und an C8-Cι5-Alkylphenole,
- Ci2-C22-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an C3-C6-Polyole, insbesondere an Glycerin, - Ethylenoxid- und Polyglycerin-Anlagerungsprodukte an Methylglucosid-Fettsäureester, Fettsäurealkanolamide und Fettsäureglucamide,
- C8-C22-Alkylmono- und -oligoglycoside und deren ethoxylierte Analoga, wobei Oligomeri- sierungsgrade von 1 ,1 bis 5, insbesondere 1,2 bis 2,0, und Glucose als Zuckerkomponente bevorzugt sind,
- Gemische aus Alkyl-(oligo)-glucosiden und Fettalkoholen, z. B. das im Handel erhältliche Produkt Montanov®68,
- Anlagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl,
- Partialester von Polyolen mit 3-6 Kohlenstoffatomen mit gesättigten C8-C22-Fettsäuren,
- Sterole (Sterine). Als Sterole wird eine Gruppe von Steroiden verstanden, die am C-Atom 3 des Steroid-Gerüstes eine Hydroxylgruppe tragen und sowohl aus tierischem Gewebe (Zoosterole) wie auch aus pflanzlichen Fetten (Phytosterole) isoliert werden. Beispiele für Zoosterole sind das Cholesterol und das Lanosterol. Beispiele geeigneter Phytosterole sind Beta-Sitosterol, Stigmasterol, Campesterol und Ergosterol. Auch aus Pilzen und Hefen werden Sterole, die sogenannten Mykosterole, isoliert.
- Phospholipide, vor allem die Glucose-Phospolipide, die z. B. als Lecithine bzw. Phosphatidylcholine aus z. B. Eidotter oder Pflanzensamen (z. B. Sojabohnen) gewonnen werden,
- Fettsäureester von Zuckern und Zuckeralkoholen wie Sorbit,
- Polyglycerine und Polyglycerinderivate, bevorzugt Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat (Handelsprodukt Dehymuls® PGPH) und Polyglyceryl-3-diisostearat (Handelsprodukt Lameform® TGI),
- Lineare und verzweigte C8-C30- Fettsäuren und deren Na-, K-, Ammonium-, Ca-, Mg- und Zn - Salze.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten die Emulgatoren bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,5 - 15 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist mindestens ein nichtionischer Emulgator mit einem HLB-Wert von 8 und darunter, gemäß den im Römpp-Lexikon Chemie (Eds.: J. Falbe, M. Regitz), 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1997), Seite 1764, aufgeführten Definitionen des HLB-Wertes, enthalten. Derart geeignete Emulgatoren sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel R1 - O - R2, in der R1 eine primäre lineare Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppe mit 20 - 30 C-Atomen und R2 Wasserstoff, eine Gruppe mit der Formel -(CnH2nO)x-H mit x = 1 oder 2 und n = 2 - 4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit 4 - 6 C-Atomen und 2 - 5 Hydroxylgruppen ist. Als Emulgator der Formel R1 - O - R2 besonders bevorzugt ist ein Behen- oder Erucylderivat, in welchem R1 eine lineare, endständig substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppe mit 22 C-Atomen darstellt.
Weitere bevorzugt geeignete Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 und darunter sind die Anlagerungsprodukte von 1 oder 2 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid an Behenylalkohol, Erucylalkohol, Arachidylalkohol oder auch an Behensäure oder Erucasäure. Bevorzugt eignen sich auch die Monoester von Cι6-C30-Fettsäuren mit Polyolen wie z. B. Pentaerythrit, Trimethylolpropan, Diglycerin, Sorbit, Glucose oder Methylglucose. Beispiele für solche Produkte sind z. B. Sorbitan-monobehenat oder Pentaerythrit-monoerucat.
In einer anderen, ebenfalls besonders bevorzugten Ausführungsform ist mindestens ein ionischer Emulgator, ausgewählt aus anionischen, zwitterionischen, ampholytischen und kationischen Emulgatoren, enthalten. Bevorzugte anionische Emulgatoren sind Alkylsulfate, Alkylpolyglycolethersulfate und Ethercarbonsäuren mit 10 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und bis zu 12 Glycolethergruppen im Molekül, Sulfobemsteinsäuremono- und - dialkylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremono-alkyl- polyoxyethylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen, Monoglyceridsulfate, Alkyl- und Alkenyletherphosphate sowie Eiweißfettsäurekondensate. Zwitterionische Emulgatoren tragen im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COO' - oder -S03 ' -Gruppe. Besonders geeignete zwitterionische Emulgatoren sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammonium-glyci- nate, N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate und 2-Alkyl-3-carboxymethyl-3- hydroxyethyl-imidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat.
Ampholytische Emulgatoren enthalten außer einer C8 - C24-Alkyl- oder -Acylgruppe mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SO3H-Gruppe im Molekül und können innere Salze ausbilden. Beispiele für geeignete ampholytische Emulgatoren sind N-Alkylglycine, N-Alkylaminopropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyl- iminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsar- cosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 24 C- Atomen in der Alkylgruppe.
Die ionischen Emulgatoren sind in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt von 0,05 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, enthalten.
Als Fettstoffe erfindungsgemäß geeignet sind pflanzliche Öle, wie Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sojaöl, Rapsöl, Mandelöl, Jojobaöl, Orangenöl, Weizenkeimöl, Pfirsichkemöl und die flüssigen Anteile des Kokosöls, flüssige Paraffinöle, Isoparaffinöle und synthetische Kohlenwasserstoffe, z. B. 1 ,3-Di-(2-ethyl-hexyl)-cyclohexan (Cetiol® S) oder Polydecen, Di-n- alkylether mit insgesamt 12 bis 36, insbesondere 12 bis 24 C-Atomen, z. B. Di-n-octylether (Cetiol® OE), Di-n- n-Hexyl-n-octylether und n-Octyl-n-decylether, Fettsäuren, besonders lineare und/oder verzweigte, gesättigte und/oder ungesättigte C8.30-Fettsäuren. Bevorzugt sind do-22-Fettsäuren. Beispiele sind die Isostearinsäuren und Isopalmitinsäuren wie die unter der Handelsbezeichnung Edenor® vertriebenen Fettsäuren. Weitere typische Beispiele für solche Fettsäuren sind Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaeo- stearinsäure, Arachidonsäure, Gadoleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen. Besonders bevorzugt sind üblicherweise die Fettsäureschnitte, die aus Cocosöl oder Palmöl erhältlich sind; insbesondere bevorzugt ist der Einsatz von Stearinsäure. Weiterhin geeignet sind Fettalkohole, besonders gesättigte, ein- oder mehrfach ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Fettalkohole mit 6 - 30, bevorzugt 10 - 22 und ganz besonders bevorzugt 12 - 22 Kohlenstoff atomen. Einsetzbar im Sinne der Erfindung sind z. B. Decanol, Octanol, Octenol, Dodecenol, Decenol, Octadienol, Dodecadienol, Decadienol, Oleylalkohol, Erucaalkohol, Ricinolalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Cetylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Arachidylalkohol, Caprylalkohol, Caprinalkohol, Linoleylalkohol, Linolenylalkohol und Behenylalkohol, sowie deren Guerbetalkohole, z. B. 2- Ethylhexanol, wobei diese Aufzählung beispielhaften und nicht limitierenden Charakter haben soll. Weiterhin geeignet sind Esteröle, das heißt, Ester von C6-3o-Fettsäuren mit C2.3o- Fettalkoholen. Bevorzugt sind die Monoester der Fettsäuren mit Alkoholen mit 2 bis 24 C- Atomen. Als Alkohol- und Säurekomponenten der Esteröle können die vorstehend genannten Substanzen verwendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Isopropylmyristat, lsononansäure-C16.18-alkylester, 2-Ethylhexylpalmitat, Stearinsäure-2- ethylhexylester, Cetyloleat, Glycerintricaprylat, Kokosfettalkoholcaprinat/-caprylat, n-Butyl- stearat, Oleylerucat, Isopropylpalmitat, Oleyloleat, Laurinsäurehexylester, Di-n-butyladipat, Myristylmyristat, Cetearyl Isononanoate und Ölsäuredecylester. Weiterhin geeignet sind Hydroxycarbonsäurealkylester, wobei die Vollester der Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure bevorzugt sind, aber auch Ester der ß-Hydroxypropionsäure, der Tartronsäure, der D-Gluconsäure, Zuckersäure, Schleimsäure oder Glucuronsäure geeignet sind und besonders bevorzugt die Ester von Cι2-C15-Fettalkoholen, z. B. die Handelsprodukte Cosmacol® der EniChem, Augusta Industriale, sind. Weiterhin geeignet sind Dicarbonsäureester wie Di-n-butyladipat, Di-(2-ethylhexyl)-adipat, Di-(2-ethylhexyl)- succinat und Di-isotridecylacelaat sowie Diolester wie Ethylenglykoldioleat, Ethylenglykol-di- isotridecanoat, Propylenglykoldi(2-ethylhexanoat), Propylenglykol-di-isostearat,
Propylenglykol-di-pelargonat, Butandiol-di-isostearat, Neopentylglykoldicaprylat. Weiterhin geeignet sind symmetrische, unsymmetrische oder cyclische Ester der Kohlensäure mit Fettalkoholen, z. B. Glycerincarbonat oder Dicaprylylcarbonat (Cetiol® CC). Weiterhin geeignet sind Mono,- Di- und Trifettsäureester von gesättigten und/oder ungesättigten linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit Glycerin, z. B. Monomuls® 90-O18, Monomuls® 90-L12 oder Cutina® MD. Weiterhin geeignet sind Wachse, insbesondere Insektenwachse wie Bienenwachs und Hummelwachs, Pflanzenwachse wie Candelillawachs und Carnaubawachs, Fruchtwachse, Ozokerit, Mikrowachs, Ceresin, Paraffin, Triglyceride gesättigter und gegebenenfalls hydroxylierter C16.3o-Fettsäuren, wie z. B. gehärtete Triglyceridfette (hydriertes Palmöl, hydriertes Kokosöl, hydriertes Rizinusöl), Glyceryltribehenat oder Glyceryltri-12-hydroxystearat, synthetische Vollester aus Fettsäuren und Glykolen (z. B. Syncrowachs®) oder Polyolen mit 2 - 6 C-Atomen, synthetische Fettsäure-Fettalkoholestern, z. B. Stearylstearat oder Cetylpalmitat, Esterwachse aus natürlichen Fettsäuren und synthetischen C20.4o-Fettalkoholen (INCI-Bezeichnung C20-40 Alkyl Stearate), Ozokerit und Paraffin. Weiterhin geeignet sind Siliconverbindungen, ausgewählt aus Decamethylcyclopentasiloxan, Dodecamethylcyclohexasiloxan und Siliconpolymeren, die gewünschtenfalls quervernetzt sein können, z. B. Polydialkylsiloxane, Polyalkylarylsiloxane, ethoxylierte Polydialkylsiloxane, bevorzugt die Substanzen mit der INCI-Bezeichnung Dimethicone Copolyol, sowie Polydialkylsiloxane, die Amin- und/oder Hydroxy-Gruppen enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung zur Behandlung der Haut, der Zähne, des Zahnfleisches oder der Mundschleimhaut, enthaltend (a) 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-% eines oder mehrerer MMP-1 -Inhibitoren
(b) 0,1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% Emulgatoren und
(c) optional 1 bis 90, vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-% Fettstoffe, umfaßt, wobei sich die Gew.-% auf die fertige Zubereitung beziehen.
Weiterhin bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Verwendung des MMP-1 -inhibierenden Stoffes in Gegenwart von mindestens jeweils einem Antioxidans und/oder Lichtschutzmittel erfolgt, und wenn die erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen neben dem MMP-1 -inhibierenden Stoff als weitere Komponente(n) zusätzlich mindestens ein Antioxidans und/oder Lichtschutzmittel enthalten.
Unter Lichtschutzmitteln sind Stoffe zu verstehen, welche UV-Strahlung absorbieren oder reflektieren. Erstere sind auch unter der Bezeichnung Lichtschutzfaktoren, Lichtschutzfilter oder UV-Filter geläufig, während zu den letzteren insbesondere die Lichtschutzpigmente zählen. Unter Lichtschutzmitteln sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin vorliegende organische Substanzen zu verstehen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z.B. Wärme wieder abzugeben. Lichtschutzmittel können öllöslich oder wasserlöslich sein.
Die erfindungsgemäß verwendeten organischen UV-Filter sind ausgewählt aus den Derivaten von Dibenzoylmethan, Zimtsäureestern, Diphenylacrylsäureestem, Benzophenon, Campher, p-Aminobenzoesäureestern, o-Aminobenzoesäureestern, Salicylsäureestern, Benzimidazolen, 1 ,3,5-Triazinen, monomeren und oligomeren 4,4-Diarylbutadiencarbon- säureestern und -carbonsäureamiden, Ketotricyclo(5.2.1.0)decan, Benzalmalonsäureestem sowie beliebigen Mischungen der genannten Komponenten. Die organischen UV-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte öllösliche UV-Filter sind 1 -(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (Parsol® 1789), 1- Phenyl-3-(4'-isopropylphenyl)-propan-1 ,3-dion, 3-(4N-Methylbenzyliden)-D,L-campher, 4- (Dimethylamino)-benzoesäure-2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2- octylester, 4-(Dimethylamino)-benzoesäureamylester, 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, 2-Cyano-3,3-phenylzimt- säure-2-ethylhexylester (Octocrylene), Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4- isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester (3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat), 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'- Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester, 2,4,6- Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)-1 ,3,5-triazin (Octyl Triazone) und Dioctyl Butamido Triazone (Uvasorb® HEB) sowie beliebige Mischungen der genannten Komponenten.
Bevorzugte wasserlösliche UV-Filter sind 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammonium- salze, Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzo- phenon-5-sulfonsäure und ihre Salze, Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bomylidenmethyl) benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bomyliden)- sulfonsäure und deren Salze.
Bei den erfindungsgemäß bevorzugten anorganischen Lichtschutzpigmenten handelt es sich um feindisperse Metalloxide und Metallsalze, beispielsweise Titandioxid, Zinkoxid, Eisenoxid, Aluminiumoxid, Ceroxid, Zirkoniumoxid, Silicate (Talk), Bariumsulfat und Zinkstearat. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15 und 30 nm aufweisen. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d.h. hydrophilisiert oder hydrophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z. B. Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex® T2000 (Merck). Als hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoctylsilane oder Simethicone in Frage. In Sonnenschutzmitteln werden bevorzugt sogenannte Mikro- oder Nanopigmente eingesetzt. Vorzugsweise wird mikronisiertes Zinkoxid verwendet.
Weiterhin bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Verwendung der MMP-1 -inhibierenden Stoffe in Form eines Sonnenschutzmittels oder After-Sun-Präparates erfolgt, das beispielsweise als Creme, Milch, Lotion, Öl, Gel oder auch Stiftpräparat vorliegen kann.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen Sonnenschutzmittel oder After-Sun-Präparate darstellen, welche beispielsweise als Creme, Milch, Lotion, Öl, Gel oder auch Stiftpräparat vorliegen.
Beispiele für Antioxidantien sind Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L- Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glyco- syl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Lino- leyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearyl- thiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukle- otide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Bili- verdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ- Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), das Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, -Glycosyl rutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nor- dihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4) Selen und dessen Derivate (z.B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe. Als Antioxidans ist im Sinne der Erfindung Vitamin E bevorzugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen neben dem MMP-1 -inhibierenden Stoff als weitere Komponente(n) zusätzlich mindestens ein Vitamin, Provitamin oder eine Vitaminvorstufe. Die Vitamine sind ausgewählt aus den Vitamin-Gruppen B, C, E, F und H und werden bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, eingesetzt.
Zur Vitamin B-Gruppe gehören u. a.
• Vitamin B1 (Thiamin)
• Vitamin B2 (Riboflavin) • Vitamin B3. Unter dieser Bezeichnung werden häufig die Verbindungen Nicotinsäure und Nicotinsäureamid (Niacinamid) geführt. In den erfindungsgemäßen Mitteln werden neben diesen beiden Substanzen bevorzugt die folgenden Derivate eingesetzt: Nicotinylalkohol, Nicotinsäureester, Nicotinylaminosäuren, Nicotinylalkoholester von Carbonsäuren, Nicotinsäure-N-oxid und Niacinamid-N-oxid. Die Nicotinsäureester tragen bevorzugt einen d-22-Alkanolrest und besonders bevorzugt einen wobei die Alkanolreste geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch, nichtsubstituiert oder substituiert sein kann. Einige der Ester der Nicotinsäure haben eine gefäßerweiternde Wirkung, die in bestimmten Präparaten zur nichttherapeutischen kosmetischen Hautbehandlung genutzt wird. Bevorzugte gefäßerweiternde Nicotinsäureester sind Tocopherolnicotinat und Inositolhexanicotinat, von denen das Tocopherolnicotinat erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Weitere Niacinamid-Derivate resultieren aus der Substition der Wasserstoffatome der Amidgruppe, z. B. die Nicotinylhydroxamsäure. Bevorzugte Nicotinylalkoholester sind die Salicylate, Acetate, Glykolate und Palmitate.
• Vitamin B5 (Pantothensäure und Panthenol). Im Rahmen dieser Gruppe wird bevorzugt das Panthenol eingesetzt. Erfindungsgemäß einsetzbare Derivate des Panthenols sind insbesondere die Ester und Ether des Panthenols sowie kationisch derivatisierte Panthenole. Besonders bevorzugte Vertreter sind beispielsweise das Panthenoltriacetat, der Panthenolmonoethylether und dessen Monoacetat sowie die in der WO 92/13829 offenbarten kationischen Panthenolderivate. Auch Pantolacton, eine Vorstufe der Pantothensäure, kann bevorzugt eingesetzt werden.
• Vitamin B6 (Pyridoxin sowie Pyridoxamin und Pyridoxal).
Vitamin C (Ascorbinsäure). Ascorbinsäure zur kosmetischen Anwendung wird bevorzugt in Form des Palmitinsäureesters eingesetzt.
Vitamin E (Tocopherole, insbesondere α-Tocopherol). In den erfindungsgemäßen Mitteln werden bevorzugt Tocopherol und seine Derivate, insbesondere Ester wie das Acetat, das Nicotinat, das Phosphat und das Succinat, eingesetzt.
Vitamin F. Unter dem Begriff „Vitamin F" werden üblicherweise essentielle Fettsäuren, insbesondere Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure, verstanden.
Vitamin H. Als Vitamin H wird die Verbindung (3aS,4S, 6af?)-2-Oxohexahydrothienol[3,4-α]- imidazol-4-vaIeriansäure bezeichnet, für die sich aber zwischenzeitlich der Trivialname Biotin durchgesetzt hat. Biotin ist in den erfindungsgemäßen Mitteln bevorzugt in Mengen von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 0,01 Gew.-% enthalten.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise topisch verabreicht. Bei topischer Verabreichung können sie in unterschiedlichen Formen, wie beispielsweise Cremes, Gelen oder Salben vorliegen, insbesondere in wasserfreier Form wie beispielsweise einem Öl oder einem Balsam oder auch in Form einer Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion, die beispielsweise eine Creme oder eine Milch sein kann, in Form von Suspensionen, Lösungen, Pudern oder Pflastern. Wenn die Zubereitungen in wasserfreier Form vorliegen, kann der Träger ein pflanzliches oder tierisches Öl, ein Mineralöl oder auch ein synthetisches Öl oder Mischungen von solchen Ölen sein.
Mund- und Zahnpflegemittel im Sinne der Erfindung sind Mundwässer sowie Zahnpulver, Zahnpasten, flüssige Zahncremes und Zahngele mit einem Gehalt an Poliermitteln, Fluorverbindungen, Feuchthaltemitteln und Bindemitteln. Bevorzugt geeignet sind Zahnpasten und flüssige Zahnreinigungsmittel.
Als Poliermittel eignen sich prinzipiell alle für Zahnpasten bekannten Reibkörper, insbesondere solche, die keine Calciumionen enthalten. Bevorzugt geeignete Poliermittelkomponenten sind daher Kieselsäuren, Aluminiumhydroxid, Aluminiumoxid, Natrium-aluminiumsilikate, organische Polymere oder Gemische solcher Reibkörper. Calciumhaltige Polierkomponenten wie z.B. Kreide, Calciumpyrophosphat, Dicalcium-phosphat-dihydrat können aber in Mengen bis zu 5 Gew.-% enthalten sein. Der Gesamtgehalt an Poliermitteln liegt vorzugsweise im Bereich von 5 - 50 Gew.-% des Zahnpflegemittels.
Besonders bevorzugt sind Zahnpasten und flüssige Zahnreinigungsmittel, die als Poliermittel Kieselsäuren enthalten. Geeignete Kieselsäuren sind z.B. Gelkieselsäuren, Hydrogelkiesel- säuren und Fällungskieselsäuren. Gelkieselsäuren werden durch Umsetzung von Natriumsilikatlösungen mit starken, wäßrigen Mineralsäuren unter Ausbildung eines Hydrosols, Alterung zum Hydrogel, Waschen und Trocknen hergestellt.
Eine zweite, bevorzugt geeignete Gruppe von Kieselsäure-Poliermitteln sind die Fällungskieselsäuren. Diese werden durch Ausfällung von Kieselsäure aus verdünnten Alkalisilikat- Lösungen durch Zugabe von starken Säuren unter Bedingungen erhalten, bei welchen die Aggregation zum Sol und Gel nicht eintreten kann. Bevorzugt geeignet ist eine gemäß DE- OS 31 14 493 hergestellte Fällungskieselsäure mit einer BET-Oberfläche von 15 - 110 m2/g, einer Partikelgröße von 0,5 - 20 μm, wobei wenigstens 80 Gew.-% der Primärpartikel unter 5 μm liegen sollen, und einer Viskosität in 30 %iger Glycerin-Wasser-(1 : 1)-Dispersion von 30 - 60 Pa.s (20°C) in einer Menge von 10 - 20 Gew.-% der Zahnpaste. Bevorzugt geeignete Fällungskieselsäuren dieser Art weisen außerdem gerundete Ecken und Kanten auf und sind unter der Handelsbezeichnung Sident®12 DS (DEGUSSA) erhältlich. Andere Fällungskieselsäuren dieser Art sind Sident® 8 (DEGUSSA) und Sorbosil® ÄC 39 (Crosfield Chemicals). Zahnpasten, die eine deutlich höhere Viskosität von mehr als 100 Pas (25° C, D = 10 s"1) aufweisen, benötigen einen genügend hohen Anteil an Kieselsäuren mit einer Teilchengröße von weniger als 5 μ , bevorzugt wenigstens 3 Gew.-% einer Kieselsäure mit einer Partikelgröße von 1 - 3 μm. Solchen Zahnpasten setzt man daher bevorzugt neben den genannten Fällungskieselsäuren noch feinteiligere, sogenannte Verdickungs-kieselsäuren mit einer BET-Oberfläche von 150 —250 m2/g zu, z.B. die Handelsprodukte Sipemat® 22 LS oder Sipemat® 320 DS.
Als weitere Poliermittelkomponente kann auch z.B. Aluminiumoxid in Form von schwach calcinierter Tonerde mit einem Gehalt an γ- und α-Aluminiumoxid in einer Menge von ca. 1 - 5 Gew.-% enthalten sein.
Als Fluorverbindungen können die erfindungsgemäßen Zahnpflegemittel z.B. Natriumfluorid, Zinkfluorid, Zinn-(ll)-fluorid, Aminfluorid oder Natrium-monofluorophosphat enthalten. Bevorzugt sollte eine Menge von 0,01 - 0,2 Gew.-% Fluor in Form der genannten Verbindungen enthalten sein.
Als Feuchthaltemittel können Glycerin, Sorbit, Xylit, Propylenglycol, Polyethylenglycol oder Mischungen dieser Stoffe eingesetzt werden. Bevorzugt enthalten die erfindungs-gemäßen Zahnpflegemittel als Feuchthaltemittel ein Gemisch aus Glycerin, Sorbit und Polyethylenglycol im Gewichtsverhältnis 10 : (8 - 12) : (0,1 - 1).
Als Bindemittel und Konsistenzregler dienen z.B. natürliche und synthetische wasserlösliche Polymere wie z.B. Carragheen, Traganth, Guar, Cellulose und deren nicht-ionogene Derivate wie z.B. Hydroxyethylcellulose oder Methylhydroxypropylcellulose. Auch Agar-Agar, Xanthan-Gum, Pectine, wasserlösliche Carboxyvinylpolymere (z.B. Carbopol®-Typen), Poly- vinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und höhermolekulare Poly-ethylenglycole (mit Molekulargewichten von 103 - 106 D) eignen sich als Binde- und Verdickungsmittel. Die Herstellung der kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen kann durch übliche Kalt - oder Heißprozesse erfolgen; vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie hierauf zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1 : Toxizitäts- und Phototoxizitätsprüf ungen
Fibroblasten wurden zum einen erfindungsgemäß mit steigenden Konzentrationen von Retinylpalmitat, Lipochroman 6™, Propylgallat, und dazu zum Vergleich mit Retinol kultiviert. Mit Hilfe eines MTT-Tests wurde die Toxizität der Stoffe gemessen. Für die Ermittlung der Phototoxizität wurden die behandelten Zellen mit simuliertem Sonnenlicht, entsprechend einer Dosis von 10 J UV-A/cm2 bestrahlt. Die Phototoxizität eines Stoffes ist daran zu erkennen, daß er unter Bestrahlung eine höhere Toxizität aufweist als ohne Bestrahlung.
Durchführung des MTT-Tests zur Vitalitätsbestimmung
Der MTT-Test liefert Informationen über die Zeilproliferation und Zytotoxizität. Im Test wird die metabolische Aktivität lebender Zellen bestimmt. Das Tetrazoliumsalz 3-[4,5-Dimethyl- thiazol-2-ylJ-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wird in lebenden Zellen reduziert und in ein wasserunlösliches Formazansalz umgewandelt. Das Formazansalz wird extrahiert und photometrisch quantifiziert. Die Menge an gebildetem Formazansalz ist ein Maß für die Anzahl lebender Zellen in der untersuchten Probe. Die exakte Duchführung des Tests ist in J. Immunol. Methods 65, 55, 1983 (T. Mosmann) offenbart, worauf hier explizit Bezug genommen wird.
Zur Herstellung der MTT-Lösung wurden 2 ml einer MTT-Lösung (Konz. 1 mg MTT/ml in Phosphate buffered saline = PBS) in jedes Well einer 24-Well-Schale pipettiert. Die mit den MMP-1 -Inhibitoren behandelten beziehungsweise die unbehandelten Fibroblasten wurden in die Schale überführt und 3 Stunden lang bei 37°C in einer Atmosphäre CO2/Luft (5%/95%, v/v) und 90 % Luftfeuchtigkeit inkubiert. Nach beendeter Inkubation wurden die Fibroblasten in Zentrifugenröhrchen überführt und das gebildete Formazansalz mit je 4 ml Extraktionsmittel (292 ml Isopropanol + 8 ml 1 M HCI) 1 ,5 Stunden auf dem Schüttler extrahiert. Die optische Dichte eines Aliquots von 200 μ\ wurde in einer 96-Well-Platte bei einer Wellenlänge von 540 nm gemessen (Titertek Multiscan MCC 340, Fa. Flow Laboratories).
Die Vitalität nicht behandelter Zellen wurde jeweils gleich 100 % gesetzt und alle anderen Meßwerte darauf bezogen. Erfindungsgemäßes Beispiel 1.1: Retinylpalmitat
Konzentration an Retinylpalmitat Vitalität [% + SEM] Vitalität [% + SEM]
(ppm) ohne Bestrahlung mit Bestrahlung
0 100 ± 9,6 88 + 15,4
0,5 99 ± 5,3 94 + 7,0
1 99 ± 7,6 90 + 3,5
5 99 + 7,6 95 + 4,9
10 95 ± 9,6 93 + 4,1
50 98 ± 8,3 56 + 12,0
100 100 + 10,2 51 + 6,5
500 34 + 9,6 1 + 3,6
1000 6 ± 12,9 3 + 4,1
Erfindungsgemäßes Beispiel 1.2: Lipochroman 6 .TM
Konzentration an Lipochroman 6™ Vitalität [% ± SEM] Vitalität [% + SEM]
(ppm) ohne Bestrahlung mit Bestrahlung
0 100 ± 8,1 100 ± 11 ,4
0,5 89 ± 3,9 82 ± 5,4
1 91 ± 4,1 80 ± 5,3
5 92 ± 5,5 79 ± 5,4
10 95 + 5,2 82 + 5,9
50 33 ± 4,0 38 + 6,8
100 2 ± 5,4 0 ± 4,1 Erfindungsgemäßes Beispiel 1.3: Propylgallat
Konzentration an Propylgallat Vitalität [% + SEM] Vitalität [% ± SEM]
(ppm) ohne Bestrahlung mit Bestrahlung
0 100 ± 8,6 88 + 95,8
0,5 100 ± 7,3 94 + n.b.
1 102 + 6,9 90 ± n.b.
5 99 ± 7,4 95 + 92,5
11 106 + 6,6 93 + 100,0
53 98 ± 7,7 56 ± 108,9
106 87 + 8,2 51 ± 82,2
530 4 ± 7,0 1 ± 13,6
Vergleichsbeispiel 1.4: Retinol
Konzentration an Retinol Vitalität [% ± SEM] Vitalität [% ± SEM]
(ppm) ohne Bestrahlung mit Bestrahlung
0 100 + 10,6 96 + 8,4
0,0028 93 + 4,0 99 + 7,4
0,014 97 + 2,2 95 + 19,8
0,028 94 + 2,9 80 + 25,9
0,14 94 + 4,7 28 + 11 ,8
0,28 95 + 4,7 4 + 2,1
1 ,4 98 + 5,6 n.b. + n.b.
2,8 98 + 1 ,2 n.b. + n.b.
28 8 + 7,3 n.b. + n.b.
Erläuterungen:
SEM = Standardabweichung n. b. = nicht bestimmt
Die Resultate zeigen, daß Retinylpalmitat, Lipochroman 6™ und Propylgallat erst in relativ hohen Konzentrationen toxische Effekte aufweisen. Phototoxische Effekte wurden in sehr milder Form lediglich bei Retinylpalmitat gemessen. Lipochroman 6™ und Propylgallat weisen keine Phototoxizität auf. Demgegenüber resultierte die Bestrahlung retinolbehandel- ter Zellen mit simuliertem Sonnenlicht in einer um etwa eine Zehnerpotenz verminderten Vitalität.
Beispiel 2: Wirkungen auf die lichtinduzierte Expression von MMP-1
Die Prüfung der Wirksamkeit von Retinylpalmitat, Lipochroman 6™ und Propylgallat auf die lichtinduzierte Expression von MMP-1 erfolgte bei Konzentrationen, in welchen die Stoffe weder toxisch noch phototoxisch sind. Fibroblasten wurden mit der jeweiligen Prüfsubstanz behandelt, 12 Stunden bei 37°C in einer Atmosphäre CO2/Luft (5%/95%, v/v) und 90 % Luftfeuchtigkeit (= Standardbedingungen) inkubiert und anschließend mit simuliertem Sonnenlicht, entsprechend einer Dosis von 10 J UV-A/cm2, bestrahlt. Nach weiteren 48 Stunden Inkubation unter Standardbedingungen wurde die RNA der Zellen gemäß dem Verfahren nach R.E. Kingston et al. (1997), Preparation and Analysis of RNA in "Current Protocols in Molecular Biology", eds. F.M. Ausubel et al., John Wiley and Sons Inc., Chapter 4, präpariert.
Die Expression des MMP-1 -Gens wurde in einem Northem-Blot-Experiment analysiert. Dazu wurde eine radioaktive, für die mRNA der MMP-1 spezifische Gensonde verwendet. Die Produktion der mRNA ist der erste und damit wichtigste Schritt der MMP-1 Synthese. Substanzen, die einen Effekt auf die mRNA-Produktion zeigen, haben somit automatisch auch einen Effekt auf die Proteinmenge und die Enzymaktivität der MMP-1.
Kontrollexperimente mit einer Sonde für die 18S-RNA zeigten, dass vergleichbare Mengen RNA untersucht wurden. Zur Quantifizierung der Northern-Blot-Signalintensitäten wurden die Autoradiogramme densitometrisch vermessen. Die Signale für MMP-1 wurden auf die dazugehörigen Werte der Signale der 18S-RNA normalisiert.
Diese Analysenverfahren gehören zum gängigen Fachwissen und sind insbesondere dokumentiert bei Brenneisen, P. et al. (1996), Photochem. Photobiol. 64, 877-885 und bei Poswig A. et al. (1999), J. Invest. Dermatol. 112, 13-18, worauf hier explizit Bezug genommen wird.
Die Tabellen zeigen die densitometrische Quantifizierung der MMP-1 -Signale eines Northern-Blots nach dessen Normalisierung. Die sonnenlichtinduzierte Expression von MMP- 1 bei nicht behandelten Zellen wurde auf 100 % gesetzt und alle anderen Werte darauf be- zogen. Als Kontrolle sind jeweils die Werte nicht behandelter Zellen angegeben, die nicht bestrahlt wurden.
2.1 Retinylpalmitat
Konzentration an Retinylpalmitat MMP-1 -mRNA (%, normalisiert)
(ppm)
0 (unbestrahlt) 3^2
0 (bestrahlt) 100
0,5 (bestrahlt) 16,4
5,0 (bestrahlt) 21 ,5
2.2 Lipochroman 6 TM
Konzentration an Lipochroman 6 MMP-1-mRNA (%, normalisiert) (ppm)
0 (unbestrahlt) 11 ,2
0 (bestrahlt) 100
0,5 (bestrahlt) 7,2
5,0 (bestrahlt) 23,1
2.3 Propylgallat
Konzentration an Propylgallat M MMMFP-1-mRNA (%, normalisiert)
(ppm)
0 (unbestrahlt) 9,0
0 (bestrahlt) 100
0,5 (bestrahlt) 49,5
5,0 (bestrahlt) 38,2
50 (bestrahlt) 26,3 Die Bestrahlung von Fibroblasten mit simuliertem Sonnenlicht führte zu einer starken Induktion der MMP-1 -mRNA-Synthese. Es wurde gefunden, daß Retinylpalmitat, Lipochroman 6™ und Propylgallat die sonnenlichtinduzierte Expression von MMP-1 sehr effektiv reduzieren. Die Behandlung der Zellen mit 0,5 und 5,0 ppm Retinylpalmitat reduzierte die sonnenlichtinduzierte Expression von MMP-1 um rund 80 %. Die MTT-Tests zeigten, daß diese Konzentrationen nicht toxisch sind. Die sonnenlichtinduzierte Expression von MMP-1 wurde durch die Behandlung der Fibroblasten mit 0,5 ppm Lipochroman 6™ um rund 90 %, und mit 5,0 ppm Lipochroman 6™ um rund 75 % reduziert. Die Resultate der Toxizitätstests belegten, daß diese Konzentrationen nicht toxisch sind. Die Behandlung von Fibroblasten mit 2,5 bzw. 25 bzw. 250 ppm Propylgallat reduziert die sonnenlichtinduzierte Expression von MMP- 1 zwischen 50 und 75 %. Die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuchungen belegten, daß diese Konzentrationen nicht toxisch sind. Insgesamt zeigten die Versuchsergebnisse, daß Retinylpalmitat, Lipochroman 6™ und Propylgallat die sonnenlichtinduzierte Expression von MMP-1 effektiv verringern, dabei aber im Vergleich zu Retinol weniger toxisch sind.
Beispiel 3: Rezepturbeispiele
Die in den Tabellen angegebenen Zahlenwerte stellen, soweit nicht anders angegeben, Gew.-% dar, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Die Beispiele 3.1 , 3.4 und 3.7 stellen lamellare O/W-Cremes dar. Die Beispiele 3.2, 3.5 und 3.8 stellen O/W-PIT-Cremes, hergestellt nach der Phasen-Inversions-Temperatur (PIT)- Methode, dar. Die Beispiele 3.3, 3.6 und 3.9 stellen W/O-Cremes dar. Die Beispiele 3.10, 3.11 und 3.12 stellen Zahnpasten dar.
5
Sident® 8 SPLS Fällungskieselsäure (Degussa)
Sident® 12 SPLS Fällungskieselsäure (Degussa)
Sident® 22 LS Fällungskieselsäure (Degussa)
Sipemat® 320 DS Fällungskieselsäure (Degussa)
Lipoxol® 1550-MED Po yethylenglycol mit M olgewicht 1550 (INC I: PEG-32, Conc

Claims

Patentansprüche
1. Kosmetische Zubereitung zur topischen Behandlung der Haut, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen MMP-1 -inhibierenden Stoff umfaßt.
2. Kosmetische Zubereitung zur Behandlung der Zähne, des Zahnfleisches und der Mundschleimhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen MMP-1 -inhibierenden Stoff umfaßt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der MMP-1- inhibierende Stoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran, 3,4- Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1 (2H)-benzopyran und deren Gemischen.
4. Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes zur kosmetischen Behandlung der Haut.
5. Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung zur Behandlung der Haut, der Zähne, des Zahnfleisches oder der Mundschleimhaut.
6. Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes zur Vorbeugung gegen die sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierte Alterung der menschlichen Haut.
7. Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der Haut.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung zur vorbeugenden Behandlung der Sonnenlicht- und/oder wärmeinduzierten Alterung der menschlichen Haut geeignet ist.
9. Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes zur Vorbeugung gegen Entzündungen des Zahnfleischs (Gingivitis) und des Parodontiums und zur Verhinderung von Parodontitis.
10. Verwendung eines MMP-1 -inhibierenden Stoffes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der Haut, der Zähne, des Zahnfleisches oder der Mundschleimhaut.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der MMP-1 -inhibierende Stoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Retinylpalmitat, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzo- pyran, 3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran und deren Gemischen.
12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der MMP-1 -inhibierende Stoff in Konzentrationen von 0,1 bis 5 und vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-% in der Zubereitung enthalten ist, wobei sich die Konzentrationsangabe jeweils auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bezieht.
13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung
(a) 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-% eines oder mehrerer MMP-1 -Inhibitoren
(b) 0,1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% Emulgatoren und
(c) optional 1 bis 90, vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-% Fettstoffe umfaßt, wobei sich die Gew.-% auf die fertige Zubereitung beziehen.
14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 , 2, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Antioxidans und/oder ein Lichtschutzmittel enthalten ist.
15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1, 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Sonnenschutzmittel oder um ein After-Sun-Präparat handelt.
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1, 2, oder 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Vitamin, Provitamin oder eine Vitaminvorstufe enthalten ist.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der MMP-1 -inhibierende Stoff in Konzentrationen von 0,1 bis 5 und vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-% als Komponente in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung enthalten ist, wobei sich die Konzentrationsangabe jeweils auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bezieht.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 11 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung in Gegenwart eines Antioxidans und/oder eines Lichtschutzmittels erfolgt.
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