EP1237903A1 - 11-beta-phenylestradien-derivate mit fluoralkylgruppen in der aromatischen seitenkette, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

11-beta-phenylestradien-derivate mit fluoralkylgruppen in der aromatischen seitenkette, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
EP1237903A1
EP1237903A1 EP00988736A EP00988736A EP1237903A1 EP 1237903 A1 EP1237903 A1 EP 1237903A1 EP 00988736 A EP00988736 A EP 00988736A EP 00988736 A EP00988736 A EP 00988736A EP 1237903 A1 EP1237903 A1 EP 1237903A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenyl
methoxymethyl
methoxy
estra
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00988736A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Tornus
Gerd Schubert
Günter Kaufmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Jenapharm GmbH and Co KG
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm GmbH and Co KG, Schering AG filed Critical Jenapharm GmbH and Co KG
Publication of EP1237903A1 publication Critical patent/EP1237903A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to new 11 ⁇ -phenylestradiene derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • the compounds according to the invention are for the treatment of diseases which are stimulated by cortisol or by corticides, to reduce the secreted cortisol , suitable for the stimulation of lactation, for the treatment of dysmenorrhea and fibroids, for the treatment of Cushing's disease and for cervical maturation, for the improvement of cognitive performance, for the treatment of endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT)
  • diseases which are stimulated by cortisol or by corticides to reduce the secreted cortisol , suitable for the stimulation of lactation, for the treatment of dysmenorrhea and fibroids, for the treatment of Cushing's disease and for cervical maturation, for the improvement of cognitive performance, for the treatment of endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT)
  • 11 ⁇ -substituted phenylestradienes are already known.
  • the preparation of 11 ⁇ -aryl-17 ⁇ -propionyl-estra-4,9-dienes is, for example, in patent specification EP 0 057 115 B, the reaction of 11 ⁇ - (4-formylphenyl) estra -4,9-d ⁇ en-3-ones with hydroxylamines described in the patent specification DE 3 504 421 A.
  • both the 11 ⁇ -formylphenyl group and the 3-keto group are oximated.
  • EP 0 411 733 11 ⁇ -aryl-gona-4,9-dien-3-ones are also known which describe various substituents in the 4-position of the 11 ⁇ -phenyl radical
  • EP 0 648 779 A describes 11-Benzaldox ⁇ m-17ß-methoxy-17-methoxymethyl-estrad ⁇ en-De ⁇ vate, where the hydrogen atom of the oxime group by the groups -COCH 3 , -COOC 2 H 5 , -CONH-phenyl, -CONHC 2 H 5 -COC 2 H 5 or -CO-phenyl is replaced.
  • These compounds are anti-gestagenic substances that have a significantly reduced antiglucorticoids compared to RU 486 possess vity
  • W represents a hydroxyl group, a Ci 6 -alkoxy group, a C ⁇ - 6 - alkylthio group, a halogen atom or a pseudohalogen
  • A represents an oxo group, an oximino group NOR 3 , a 1, 3-D ⁇ th ⁇ an- or a 1, 3-dithiolane group
  • R 3 is a hydrogen atom, a Ci S alkyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, a ds-acyl radical, a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 means, where R 4 is a hydrogen atom or a Ci 8 alkyl, aryl, aralkyl or alkylaryl radical and n is an integer from 1 to 4, and their pharmaceutically acceptable salts
  • salts are alkali or alkaline earth metal salts, in particular sodium, potassium or ammonium salts
  • alkyl is understood to mean a branched or straight-chain alkyl radical. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl, n-Pentyl, i-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl or 2,3-dimethylbutyl group called C n F 2n + ⁇ radical is a branched or straight-chain fluoroalkyl radical with 1 to 3 carbon atoms men understood, examples being a t ⁇ fluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-n-propyl or heptafluoro-iso-propyl group
  • aryl is understood to mean a substituted or unsubstituted aryl radical having 5 or 10 carbon atoms.
  • Examples of an aryl radical are a phenyl group, a halophenyl group, a nitrophenyl group or a naphthyl group
  • aralkyl is understood to mean an arylalkyl radical having 6 to 15 carbon atoms.
  • examples of an arylalkyl radical are a free or aromatic substituted benzyl group, such as a benzyl group or halogenobenzyl group
  • alkylaryl is understood to mean an alkylaryl radical having 6 to 15 carbon atoms.
  • alkylaryl radical examples include a methylphenyl group, halomethylphenyl group, ethylphenyl group, dimethylphenyl group or methylphenyl group
  • halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • X preferably denotes a hydroxyl group. If X is a hydroxyl group, Y denotes a hydrogen atom or a t ⁇ fluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoroisopropyl or heptafluoro-n-propyl group, preferably a t ⁇ fluoromethyl group
  • X and Y together can form an oxo group or a NOR 3 group, where R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or acetyl group or a CONHR 4 radical, COSR 4 or COOR 4 , wherein R 4 preferably denotes a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, tifluoromethylphenyl, tifluoromethoxymethyl, tifluoromethoxyphenyl or a benzyl group or a tolyl group.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or acetyl group or a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 , where R 4 preferably represents a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, a benzyl group or a tolyl group means Ri preferably means a methyl or ethyl group.
  • R 2 preferably represents a hydrogen atom or a Cj. 3 -alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group.
  • Z represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group, or a substituted methylene group CH 2 W, where W is a hydroxyl group, a C 6 alkoxy radical, in particular a methoxy group or an ethoxy group, a C ⁇ . 6 -Alkylthiorest, in particular a methylthio group or an ethylthio group, a halogen atom, such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a pseudohalogen, such as a cyanide or thiocyanide group.
  • R 1 and R 2 represent a methyl group
  • Z represents a CH 2 W group
  • W is a methoxy group
  • A represents an oxo group.
  • the invention further relates to a process for the regioselective introduction of fluoroalkyl groups into 11 ⁇ -phenylestradiene derivatives and their pharmaceutically acceptable salts according to the general formula (I), wherein 11 ⁇ -benzaldehydes of the general formula (II)
  • R-i has the meaning given above, with perfluoroalkylt ⁇ methylchlorosilanes to form fluoroalkylsilyl ethers (purple), hydrolyzed them to secondary alcohols of the general formula (IIIb) and
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one 11 ⁇ -phenylestradiene derivative of the formula (I), optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or carriers.
  • These pharmaceutical compositions can be intended for subcutaneous, oral, buccal, rectal, implant, intravenous or intramuscular use. Together with conventional carriers, diluents and / or dyes, they contain at least one compound of the general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt.
  • Medicaments of the present invention are produced with the customary solid or liquid carriers and / or diluents and the generally customarily used auxiliaries in accordance with the desired type of application in a suitable dosage and in a manner known per se.
  • a suitable dosage form tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions are preferably also prepared as a depot form.
  • parenteral dosage forms such as injection solutions or suppositories should be considered.
  • Pharmaceutical forms as tablets can, for example, by mixing the active ingredient with known excipients such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents which achieve a depot effect can be obtained, such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers or contain a score line.
  • Implants are produced by embedding them in polymers, for example, which can be injected under the skin and release the drug in the organism by diffusion from the polymer or by biodegradation of the polymer.
  • Coated tablets can furthermore be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide, or sugar.
  • the coated tablet cover can also consist of several layers, for example using the above-mentioned auxiliaries.
  • solutions or suspensions with the active ingredient according to the invention can be mixed with substances such as saccharin, cyclamate or sugar and / or with flavoring substances such as vanillin or orange extract to improve the taste. Furthermore, they can be mixed with suspending aids, such as sodium carboxymethyl cellulose, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid.
  • Capsules can be prepared by mixing the drug with carriers such as milk sugar or sorbitol, which are then introduced into the capsules. Suppositories are preferably produced by mixing the active ingredient with suitable carrier materials such as neutral fats or polyethylene glycols or their derivatives.
  • the pharmaceutical preparation forms can furthermore be transmucosal, buccal, sublingual or percutaneous preparation forms, e.g. Matrix formulations (adhesive matrix, liquid reservoir systems), transdermal therapeutic systems (TTS), gels, sprays, ointments or intranasal preparations such as nasal sprays or nasal drops.
  • Matrix formulations adheresive matrix, liquid reservoir systems
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • gels e.g., sprays, ointments or intranasal preparations such as nasal sprays or nasal drops.
  • Suitable dosages for the compounds according to the invention are from 0.001 to 100 mg per day, depending on the body weight, age and constitution of the patient, it being possible for the necessary daily dose to be administered by single or multiple administration.
  • the 11 ⁇ -phenylestradiene derivatives according to the invention with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain of the general formula (I) are compounds having an anti-hormonal effect.
  • compounds according to Table 1 are more strongly bound to the progestro receptor than to the glucocorticoid receptor, and are therefore better dissociated than the compound RU 38 486.
  • the compounds in animal experiments do not have an abortive effect at a dose of 1 mg per 4 days and in animals (rats) , Because of their reduced abortive and significantly more selective effects, they are particularly suitable for the treatment of endometriosis and for hormone replacement therapy with reduced potential for side effects.
  • Table 1 Receptor binding, preferably relative to progesterone receptor binding efficiencies (RBA values) in [%]
  • the compounds according to Table 2 are more strongly bound by the glucorticoid receptor versus progesterone receptor.
  • Such substances are suitable for the treatment of diseases which are stimulated by cortisol or by corticoids, such as diabetes, hypertension, depression, age-related memory loss (or age dementia), Cushings syndrome and they are also suitable for inhibiting the formation of cortisol and its effect (such as the stress-related secretion of cortisol) and for stimulating the increase in cognitive performance.
  • Table 2 Receptor binding, preferably relative to the glucocorticoid receptor Relative binding affinities (RBA values) in [ %]
  • Example 1 11ß- [4- (2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) - estra-4,9-dien-3-one
  • a mixture of 2 g of 4- [17 ⁇ -methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-d ⁇ en-11 ⁇ -yl] benzaldehyde and 1 g of molecular sieve is dissolved in 30 ml of a mixture of absolute tetrahydrofuran and Absolute dimethylformamide (1 1, vv) suspended and 50 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added while stirring. Then the mixture is cooled to 0 ° C. and slowly added dropwise.
  • Trifluoromethylt ⁇ methylsilane is slowly added to added 1 N hydrochloric acid and stirred for a further 3 h, diluted with water, added ethyl acetate and the phases were separated, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness The remaining foam is purified by flash chromatography on gravels. Reconstallation from diethyl ether / n-hexane gives 1.48 g 1 1ß- [4- (2,2,2-Tr ⁇ f!
  • a mixture of 1, 74 g of 4- (17ß-methoxy- (17 ⁇ -methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-d ⁇ en-1 1 ß-yljbenzaldehyde, 1 g of molecular sieve and 1 ml of heptafluoropropylt ⁇ methylsilane are suspended in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and with stirring at -20 ° C. with 100 mg of tetramethylammonium fluoride trihydrate.
  • the mixture is warmed slowly to room temperature, stirred for a further 12 h, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
  • Example 8 4- [17ß-Methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - [ N- (4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime
  • Example 9 4- [17ß-Methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - [N- (ethylamino) carbonyl] oxime
  • Example 10 4- [17 ⁇ -Methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11 ⁇ -yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1 -one - (Z) - ( O-acetyl) oxime
  • the crude product is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel 60 PF 254 + 3 66nm. 228 mg of 4- [17 ⁇ -methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] -2,2,2-thfluoroethan-1-one- (Z) - [0 - (ethylmercapto) carbonyl] oxime as a colorless foam.
  • the target connection is made according to Example 3.
  • Example 18 11ß- ⁇ 4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ -17ß-methoxy-17 ⁇ -
  • Glucocorticoid receptor Thymus cytosol of the adrenalectomized rat. Thymi stored at -30 ° C. Buffer: TED buffer. Tracer: 3 H-dexamethasone, 20nM. Reference substance: dexamethasone.
  • the bound and free steroid were separated by mixing in activated carbon / dextran (1% / 0.1%), centrifuging and measuring the receptor-bound 3 H Activity in the supernatant. From measurements in series of concentrations were the IC 5 o determined for the reference substance and for the compound to be tested and as the quotient of both values determined (x 100%), the relative molar binding affinity (RBA).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 11-β-Phenylestradien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I), deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Cortisol bzw. durch Corticoide stimuliert werden, zur Reduktion des sezernierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometriose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT) geeignet.

Description

11ß-Phenylestra ien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11ß-Phenylestradιen-Deπvate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Cortisol bzw durch Corti- coide stimuliert werden, zur Reduktion des sezernierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometπose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT) geeignet
11ß-substιtuιerte Phenylestradiene sind bereits bekannt Die Herstellung von 11 ß-Aryl- 17α-propιnyl-estra-4,9-dιenen ist z B in der Patentschrift EP 0 057 115 B, die Umsetzung von 11ß-(4-Formylphenyl)-estra-4,9-dιen-3-onen mit Hydroxylaminen in der Patentschrift DE 3 504 421 A beschrieben Bei der Umsetzung mit den Hydroxylaminen wird sowohl die 11ß-Formylphenylgruppe als auch die 3-Ketogruppe oximiert Außer- dem entstehen am C-3 syn-und anti-Isomere Aus der EP 0 411 733 sind ferner 11 ß- Aryl-gona-4,9-dιen-3-one bekannt, welche in der 4-Stellung des 11 ß-Phenylrestes verschiedene Substituenten tragen EP 0 648 779 A beschreibt 11-Benzaldoxιm-17ß- methoxy-17 -methoxymethyl-estradιen-Deπvate, wobei das Wasserstoffatom der Oxim- gruppe durch die Gruppen -COCH3, -COOC2H5, -CONH-Phenyl, -CONHC2H5 -COC2H5 oder -CO-Phenyl ersetzt ist Diese Verbindungen sind antigestagen wirkende Substanzen, die eine im Vergleich zu RU 486 deutlich reduzierte antiglucorticoide Aktivität besitzen
Unter den bisher offenbarten Verbindungen befinden sich keine solchen 11 ß- Phenylestradien-Deπvate, die Fluoralkylgruppen in der Seitenkette des Aromaten besitzen Die vorliegende Erfindung stellt 11 ß-Phenylestradien-Deπvate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I)
bereit, worin R-[ ein Cι-6-Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Ci 6-Alkylrest oder ein Ci e-Acylrest, X eine Hydroxylgruppe oder eine Tπmethylsiloxy-Gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine Perfluoralkylgruppe der allgemeinen Formel CnF2n+1 bedeutet oder X und Y zusammen eine Oxogruppe oder Oximino-Gruppe NOR3 bedeuten, Z ein Wasserstoffatom, ein C-ι.6-Alkylrest oder eine substituierte Methylengruppe CH2W darstellt, wobei W eine Hydroxylgruppe, eine Ci 6-Alkoxygruppe, eine Cι-6- Alkylthiogruppe, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen darstellt, und A eine Oxogruppe, eine Oximino-Gruppe NOR3, eine 1 ,3-Dιthιan- oder eine 1 ,3- Dithiolangruppe bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen Ci S-Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, einen d-s-Acylrest, einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder einen Ci 8-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze
Im Sinne der Erfindung sind pharmazeutisch vertragliche Salze Alkali- oder Erdalkalisal- ze insbesondere Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze
Unter "Alkyl" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest verstanden Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n- Butyl-, i-Butyl- oder tert Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3- Methylpentyl-, 2,2-Dιmethylbutyl- oder 2,3-Dιmethylbutylgruppe genannt Unter CnF2n+ι- Rest wird ein verzweigter oder geradkettiger Fluoralkylrest mit 1 bis 3 Kohienstoffato- men verstanden, wobei Beispiele eine Tπfluormethyl-, Pentafluorethyl-, Heptafluor-n- propyl- oder Heptafluor-iso-propylgruppe sind
Unter dem Begriff "Aryl" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter bzw unsubstituierter Arylrest mit 5 bzw 10 Kohlenstoffatomen verstanden Beispiele für einen Arylrest sind eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Nitrophenyl- gruppe oder eine Naphtylgruppe
Unter dem Begriff "Aralkyl" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein Arylalkylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen verstanden Beispiele für einen Arylalkylrest sind eine freie oder am Aromaten substituierte Benzylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder Halo- genbenzylgruppe
Unter dem Begriff "Alkylaryl" wird ein Alkylarylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ver- standen Beispiele für einen Alkylarylrest sind eine Methylphenylgruppe, Halogenmeth- ylphenylgruppe, Ethylphenylgruppe, Dimethylphenylgruppe oder Tπmethylphenylgruppe
Unter dem Begriff "Halogen" wird ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstanden
X bedeutet vorzugsweise eine Hydroxylgruppe Wenn X eine Hydroxylgruppe ist, bedeutet Y ein Wasserstoffatom oder eine Tπfluormethyl-, Pentafluorethyl-, Heptafluor- isopropyl- oder Heptafluor-n-propylgruppe, bevorzugt eine Tπfluormethylgruppe
Alternativ können X und Y zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe NOR3 bilden, wobei R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Ben- zyl-, Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R4 vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4- Fiuorphenyl-, Tπfiuormethylphenyl-, Tπfluormethoxymethyl-, Tπfluormethoxyphenyl- oder eine Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet Wenn A eine Gruppe NOR3 bedeutet, bedeutet R3 bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl- Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4, wobei R4 bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Fluorphenyl-, eine Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet Ri bedeutet bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe. R2 bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom oder einen C-j.3-Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Z bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Cι-6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine substituierte Methylengruppe CH2W, wobei W eine Hydroxyl- gruppe, einen Cι-6-Alkoxyrest, insbesondere eine Methoxygruppe oder eine Ethoxy- gruppe, einen Cι.6-Alkylthiorest, insbesondere eine Methylthiogruppe oder eine Ethylthiogruppe, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Pseudohalogen, wie eine Cyanid- oder Thiocyanidgruppe, bedeutet. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R1 und R2 eine Methylgruppe bedeuten, Z eine Gruppe CH2W bedeutet, wobei W eine Methoxygruppe ist, und A eine Oxogruppe bedeutet.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevozugt: 1) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1 -hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)estra- 4,9-dien-3-on, 2) 11ß-[4-(2, 2,3,3, 3-Pentafluor-1-hydroxypropyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on,
3) 11 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-ιmethoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on,
4) 11ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,
5) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on,
6) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien- 3-on, 7) 11 ß-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-propan-1 -on)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)estra-4,9-dien-3-on,
8) 11 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butan-1 -on)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on,
9) 2,2,2-Trifluor-1-[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß- yl)phenyl]-ethan-1 -on-(E)-oxim,
10) 2,2,2-Trifluor-1 -[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß- yl)phenyl]-ethan-1 -on-(Z)-oxim, 11 ) 4-[3,3-Ethylendithio-17ß-rr.ethoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-11 ß-yl]phen- yl-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(E/Z)-oxim.
12) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyi)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-(3E)-oxim, 13) 11ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-(3Z)-oxim,
14) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- trifluorethan-1-on-(1Z)-[0-(N-4-fluorphenylamino)carbonyl]oxim,
15) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- trifluorethan-1 -on-(1 E)-[0-(N-4-fluorphenylamino)carbonyl]oxim,
16) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- thfluorethan-1-on-(Z)-[0-(N-ethylamino)carbonyl]oxim,
17) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2-tri- fluorethan-1-on(Z)-(0-acetyl)oxim, 18) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- trifluorethan-1-on-(Z)-[0-(S-ethylthio)carbonyl]oxim,
19) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3Z)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2-trifluor- acetophenon-(1Z)-oxim und
20) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3E)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2-trifluor- acetopheπon-(1Z)-oxim.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur regioselektiven Einführung von Fluoralkylgruppen in 11ß-Phenylestradien-Derivate und deren pharmazeutisch verträglichen Salze nach der allgemeinen Formel (I), wobei man 11 ß-Benzaldehyde der allgemeinen Formel (II)
worin R-i die vorstehend gegebene Bedeutung hat, mit Perfluoralkyltπmethylchlor- silanen unter Bildung von Fluoralkylsilylethern (lila) umsetzt, diese zu sekundären Alkoholen der allgemeinen Formel (lllb) hydrolisiert und
anschließend zu 11 ß-Fluoralkylphenylketonen der Formel (IV) oxidiert, die am C-3 mit Hydroxylaminen oder Ethandithiol wahlweise deπviert und /oder
deren weitere Oxogruppe in an sich bekannter Weise in freie oder substituierte Oxime der allgemeinen Formel (I) überfuhrt Die zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) dienenden Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) sind in der Patentanmeldung DE 43 32283 A (EP 0 648 779 A) bzw. DE 43 32 824 A (EP 0 648 778 A) beschrieben. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die min- destens ein 11 ß-Phenylestradien-Derivat der Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur subcutanen, oralen, bucca- len, rektalen, implantalen, intravenösen oder intramuskulären Anwendung vorgesehen sein. Sie enthalten zusammen mit üblichen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Farbstoffen mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
Arzneimittel der vorliegenden Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den allgemein üblicherweise verwendeten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Bei einer bevorzugten oralen Darreichuπgsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen auch als Depotform zubereitet. Daneben sind parenterale Arzneiformen wie Injektionslösungen oder aber Suppositorien in Betracht zu ziehen. Arzneiformen als Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen können, wie Carboxylpolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat- phthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen oder eine Bruchkerbe enthalten.
Implantate werden durch Einbettung z.B. in Polymere hergestellt, die beispielsweise unter die Haut gespritzt werden können und durch Diffussion aus dem Polymer oder durch Bioabbau des Polymers den Arzneistoff im Organismus freisetzen. Weiterhin lassen sich Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid, oder Zucker bereiten. Die Drageehülle kann dabei auch aus mehreren Schichten bestehen, wobei beispielsweise oben genannte Hilfsstoffe verwendet werden. 9
Die Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker und /oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangenextrakt versetzt werden. Weiterhin können sie mit Suspendierhilfsstoffen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Kon- servierungsmittein, wie p-Hydroxybenzoesäure, vermischt werden.
Die Bereitung von Kapseln kann durch Mischen des Arzneistoffes mit Trägern wie Milchzucker oder Sorbit erfolgen, die dann in die Kapseln eingebracht werden. Die Herstellung von Suppositorien erfolgt vorzugsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit geeigneten Trägermaterialien wie Neutralfetten oder Polyethylenglykolen oder des- sen Derivaten.
Bei den pharmazeutischen Zubereitungsformen kann es sich weiterhin um transmuco- sale, buccale, sublinguale oder percutane Zubereitungsformen, z.B. Matrix Formulierungen (adhäsive Matrix, Flüssig-Reservoir-Systeme), transdermale therapeutische Systeme (TTS), Gele, Sprays, Salben oder um intranasale Zubereitungen, wie Nasenspray oder Nasentropfen, handeln.
Geeignete Dosierungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen betragen von 0,001 bis 100 mg pro Tag, je nach Körpergewicht, Alter und Konstitution der Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmai- oder Mehrfachgabe verabreicht werden kann. Die erfindungsgemäßen 11 ß-Phenylestradien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I) sind antihormonell wirkende Verbindungen. So werden Verbindungen gemäß Tabelle 1 einerseits stärker am Progeste- roπrezeptor als am Glucocorticoidrezeptor gebunden, sind also besser dissoziert als die Verbindung RU 38 486. Andererseits wirken die Verbindungen im Tierexperiment bei einer Dosierung von 1 mg pro 4 Tage und Tier (Ratte) nicht abortiv. Auf Grund ihrer re- duzierten abortiven und deutlich selektiveren Wirkung eignen sie sich besonders zur Behandlung der Endometriose und zur Hormon-Replacement Therapie mit reduziertem Nebenwirkungspotential. Tabelle 1 Rezeptorbindung, bevorzugt zum Progesteronrezeptor Relative Bmdungsaf- finitaten (RBA-Werte) in [%]
Beispiel Progesteronrezeptor Glucocorticoidrezeptor
(Progesteron = 100 %) (Dexamethason = 100 %)
Beispiel 5 200 1 13
Beispiel 6 190 71
Beispiel 8 1 13 76
Beispiel 10 270 94
Andererseits werden die Verbindungen gemäß Tabelle 2 starker vom Glucorticoidre- zeptor versus Progesteronrezeptor gebunden Derartige Substanzen sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Cortisol bzw durch Corticoide stimuliert werden, wie Diabetis, Bluthochdruck, Depression, altersbedingten Gedächtnisschwund (oder Altersdemenz), Cushings Syndrom und sie sind auch geeignet, die Bildung von Cortisol und dessen Wirkung zu hemmen (wie die streßbedingte Sezernierung von Cortisol) und die Steigerung von kognitiven Leistungen zu stimmulieren Tabelle 2 Rezeptorbindung, bevorzugt zum Glucocorticoid-Rezeptor Relative Bm- dungsaffinitaten (RBA-Werte) in [%]
*4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-11 ß-yl]-phenyl-2,2,2- tπfluorethan-1-on-(Z)-[N-(ethylamιno)carbonyl]-oxιm,
**11 ß-[4-(2,2,2-Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-
3-on-(E)-oxιm
Diese Testergebnisse eroffnen den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Verwendung zur Reduktion des sezemierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometnose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT) /O
Die nachfolgenden Beispielen dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen diese nicht einschranken
Beispiel 1 11ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)- estra-4,9-dien-3-on
Ein Gemisch aus 2 g 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-11 ß- yl]benzaldehyd und 1 g Molekularsieb wird in 30 ml einer Mischung aus absolutem Te- trahydrofuran und absolutem Dimethylformamid (1 1 , v v) suspendiert und unter Ruhren mit 50 mg Tetrabutylammoniumfluoπd-Trihydrat versetzt Danach kühlt man auf 0°C ab und tropft langsam Trifluormethyltπmethylsilan zu Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, rührt weitere 30 Minuten, filtriert ab, verdünnt mit Tetrahydrofuran und gibt 1 N Salzsaure zu und rührt weitere 3 h Man verdünnt mit Wasser, fugt Ethylacetat zu und trennt die Phasen, wascht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natπumhydro- gencarbonat-Losung und dann mit gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockene ein Der zurückbleibende Schaum wird mittels Flash-Chromatographie an Kieseigel gereinigt Umkπstallisation aus Diethyle- ther/n-Hexan ergibt 1 ,48 g 1 1ß-[4-(2,2,2-Trιf!uor-1 -hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy- 17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on Schmp 138 bis 147 °C, 1 H-NMR (300 MHz CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,24 und 3 41 (2s 6H, 2x OCH3), 3,42 und 3,58 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ) 4 99 (m, 1 H, CH-OH), 5,77 (s, 1 H, H-4), 7,20 und 7,37 (2d, 4H, CH-arom )
Beispiel 2
11ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on
Ein Gemisch aus 1 ,74 g 4-(17ß-Methoxy-(17α-methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-1 1 ß- yljbenzaldehyd, 1 g Molekularsieb und 1 ml Heptafluorpropyltπmethylsilan werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Ruhren bei -20 °C mit 100 mg Te- tramethylammoniumfluoπd-Tπhydrat versetzt Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, rührt weitere 12 h, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein Der Ruckstand wird in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 1 ) aufgenommen und mit 2N Salzsaure bei 5 °C hydrolisiert Die Losung wird im Vakuum aufkonzentriert, mit Wasser versetzt π und zweimal mit Dichlormethan extrahiert Die organische Phase wascht man nacheinander mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bis zur Trockene ein
Der zurückbleibende Schaum wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gerei- nigt Umkπstallisation aus Aceton/n-Hexan ergibt 223 mg 11ß-(4-(2,2, 3, 3,4,4,4- Heptafluor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3- on
Schmp 199 bis 202 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,41 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,41 und 3,57 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,39 (d, J = 6,4 Hz, 1 H, H-11), 5,16 (m, 1 H, CH-OH), 5,77 (s 1 H, H-4), 7,23 und 7,36 (2d, 4H CH-arom )
Beispiel 3
11ß-(4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on
Zu 3,11 g 11ß-(4-(2,2,2-Tπfluor-1-hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dιen-3-on in 60 ml Dichlormethan werden bei 0°C 8,6 ml Tπethylamin und eine Losung aus 8 g Pyrιdιn/S03-Komplex in 30 ml Dimethylsulfoxid getropft Man erwärmt auf Raumtemperatur und rührt weitere 12 h Bei 0°C wird tropfenweise 125 ml wäßrige Ammoniumchloπdlosung, die zuvor mittels konzentrierter Salzsaure auf pH 4 5 eingestellt wurde, zugegeben Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natnumchloridlosung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt Umkπstal sation aus Diethylether/n-Hexan ergibt 2 55 g 11ß-(4-(2,2,2- Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on
Schmp 92 bis 113 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,42 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,43 und 3,55 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,45 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, H-11), 5 80 (s, 1 H, H-4), 7,39 und 7,99 (2d, 4H, CH-arom )
Beispiel 4
11ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butan-1-on)-phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on Zu 210 mg 1 1ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on in 5 ml Dichlormethan werden bei 0°C 0,48 ml Tπ- ethylamin und eine Losung aus 920 mg Pyrιdιn/S03-Komplex in 4,2 ml Dimethylsulfoxid getropft Man erwärmt auf Raumtemperatur und laßt mindestens weitere 48 h nachrea- gieren Bei 0°C wird tropfenweise 15 ml wäßrige Ammoniumchloπdtosung zugegeben, die zuvor mittels konzentrierter Salzsaure auf pH 4 5 eingestellt wurde Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit gesättigter Natnumchloridlosung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Man erhalt 272 mg braunes Harz als Rohprodukt, das mittels praparativer Schichtchromatographie an Kieselgel 60 2 4+366nm gereinigt wird Es werden 59 mg 11 ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor- butan-1 -on)-phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on als farbloser Schaum isoliert
([ αD ] +155° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,41 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,43 und 3,55 (2d, J = 10 6 Hz, 2H, OCH2), 4,45 (d, J = 7, 1 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,38 und 7,99 (2d, 4H, J = 8,1 Hz, CH-arom )
Beispiel 5
4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-11ß-yl]-phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(Z)-oxim
3t49 g 4-[3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-11 ß-yl]- phenyl-2,2,2-trιfluorethan-1 -on-(Z)-oxιm werden in 150 ml Ethanol gelost und auf 50°C erwärmt Man gibt 15 ml Wasser und 3,49 g Silbemitrat zu und rührt das Gemisch 20 Minuten bei 50°C, kühlt das Gemisch ab und destilliert einen Teil Ethanol unter Vakuum ab Der Ruckstand wird in Methylenchlond und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung mit Natriumsulfat wird unter Vakuum eingeengt Man erhalt 2,58 g eines Rohproduktes als gelben Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methyienchloπd/Essigester 8 1 ) gereinigt wird Nach Umkπstallisation aus Diethye- ther/n-Hexan werden 2,1 g 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4 9-dιen-3-on- 1 1ß-yl]phenyl-2,2,2-trιfluorethan-1-on-(Z)-oxιm isoliert
Schmp 145 bis 154 °C, [ αD ] +131 ° (CHCI3), 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,53 (s, 3H, H-18), 3 26, 3,41 (2 s je 3H, 2x OCH3), 3,43-3,60 (m, 2H, OCH2), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,81 (s, 1 H, H-4), 7,21 , 7,40
(2d, 4H, J= 8,4 und 8,1 Hz, CH-arom ), 10,34 (s, 1 H, OH)
Herstellung der Ausqanqsverbindunq 10,07 g 11 ß-[4-(2,2,2-Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dιen-3-on werden in 103 ml Diethylether gelost und unter Argon auf 0°C gekühlt Es werden nacheinander 103 ml Eisessig, 2,0 ml Ethandithiol und 10 3 ml Bortrifluoπd- ethyletherat eingetropft Man laßt das Gemisch über Nacht bei 0°C im Kühlschrank stehen Man gibt je 100 ml Wasser und Methylenchlond zu, trennt die Phasen und wascht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral Nach Trocknung mit Natriumsulfat wird die Losung im Vakuum eingeengt Man erhalt 12,72 g 4-(3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dιen-1 1 ß-yl]phenyl- 2,2,2-tπfluorethan-1 -on als gelben Schaum (109 % d Th ) Das Rohprodukt wird ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung eingesetzt 1 1 ,7 g 4-[3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dιen-1 1 ß-yl]- phenyl-2,2,2-tπfluor-ethan-1-on werden in 110 ml Pyndin gelost und unter Argon gerührt Nach Zugabe von 2,05 g Hydroxylammomumchloπd wird die Losung 3,5 Stunden bei 60°C gerührt Man kühlt die Reaktionslosung ab und rührt in 2,5 I Eiswasser ein Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen Nach Trocknung im Luft- ström erhalt man (98 % d Th ) eines Gemisches aus 4-(3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy- 17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-11ß-yl]phenyl-2,2,2-tπfluor-ethan-1-on-(E/Z)-oxιm ([ αD ] +172°, CHCI3) Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (tert -Butylmethylether/n-Hexan 1 3) gereinigt und die Isomeren werden getrennt Man erhalt jeweils nach Umkπstallisation aus Aceton/n-Hexan 1 ,81 g 4-[3,3- Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dιen-1 1 ß-yl]phenyl-2,2,2- tπfluorethan-1 -on-(E)-oxιm [Schmp 209 bis 212 °C, [ αD ] +163° (CHCI3), H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,48 (s, 3H, H-18), 3,26, 3,41 (2 s je 3H, 2x OCH3), 3,22-3,57 (m, 6H, OCH2, 2x SCH2), 4,27 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-11 ), 5,62 (s, 1 H, H-4), 7,33, 7,49 (2d, 4H, J= 8,4 und 8,1 Hz, CH-arom ), 8,61 (s, 1 H, OH)] und 3,64 g 4-[3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen- 11ß-yl]-phenyl-2,2,2-trιfluorethan-1-on-(Z)-oxιm [Schmp 200 bis 208°C, [ αD ] +195° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,48 (s, 3H, H-18), 3,25, 3,41 (2 s je 3H, 2x OCH3), 3,25-3,60 (m, 6H OCH2, 2x SCH2), 4,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-11 ), 5,62 (s 1 H, H-4), 7,25, 7,39 (2d, 4H, J= 8,4 und 7,5 Hz CH- arom ), 8,60 (s, 1 H. OH)
Beispiel 6 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-11ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(E)-oxim
1 ,7 g 4-(3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-1 1 ß- yl]phenyl-2,2,2-trιfluor-ethan-1 -oπ-(E)-oxιm (siehe Beispiel 4) werden in 180 ml Ethanol bei 50°C gelost Man gibt 30 ml Wasser und 1 ,7 g Silbernitrat zu und rührt das Gemisch 20 Minuten bei 50°C, kühlt das Gemisch ab und destilliert einen Teil Ethanol unter Vakuum ab Der Ruckstand wird in Methylenchlond und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt Man erhalt 1 ,22 g als gelben Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methylenchloπd/Essigester 8 1 ) gereinigt wird Nach Umknstallisation aus tert -Butylmethylether erhalt man 0,83 g 4-(17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-11 ß-yl]phenyl-2,2,2-trιfluor- ethan-1 -on-(E)-oxιm
Schmp 125 bis 127 °C, [ αD ] = + 1 15 ° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,54 (s, 3H, H-18), 3,28, 3,42 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,44-3,58 (2d, 2H OCH2l), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,82 (s, 1 H, H-4), 7,29, 7,59 (2d, 4H, J= 8,7 und 8,4 Hz, CH-arom ), 9,96 (s 1 H, OH)
Beispiel 7 4-[17ß- ethoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(E)-[N-(4-fluorphenylamino)carbonyl]-oxim
41 1 mg 4-[17ß-Methoxy-17 -(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-1 1 ß-yl]phenyl-2,2,2- trιfluorethan-1 -on-(E)-oxιm werden in 5 ml Toluol gelost, mit 0,28 ml 4- Fluorphenylisocyanat versetzt und auf 55°C erwärmt Das Gemisch wird 6 Stunden bei 55°C gerührt anschließend wird auf 10°C gekühlt, mit 20 ml wäßriger Ammoniaklösung versetzt und 30 Minuten nachgeruhrt Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Man erhalt 527 mg Rohprodukt als bräunlichen Schaum, der mittels prapara- tiver Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt wird Nach anschließender Umknstallisation aus Diethylether/n-Hexan erhalt man 225 mg 4-[17ß-Methoxy-17α- IS
(methoxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dιen-11ß-yl]phenyl-2 2,2-trιfluorethan-1-on-(E)-(N-(4- fluorphenylamιno)-carbonyl]-oxιm
Schmp 114 bis 123 °C, [ αD] = +103 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,53 (s, 3H, H-18), 3,26, 3,42 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,43, 3,56 (2d, 2H, J = 10,5 Hz, OCH2,), 4,43 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H-11), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,05 (t, 2H J= 8,7 Hz CH-arom ), 7,33 (d, 2H, J= 6,9 Hz, CH-arom ), 7,44 (m, 2H, CH- arom ), 7,54 (d, 2H, J= 7,8 Hz, CH-arom ), 8,03 (s, 1 H, OH)
Beispiel 8 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra-4,9-dien-11ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(Z)-[N-(4-fluorphenylamino)carbonyl]-oxim
518 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-11ß-yl]phenyl-2,2,2- trιfIuor-ethan-1 -on-(Z)-oxιm werden in 5 ml Toluol gelost mit 0,58 ml 4- Fluorphenyhsocyanat versetzt und auf 55°C erwärmt Das Gemisch wird 6 Stunden bei 55°C gerührt Anschließend wird auf 10°C gekühlt, mit 40 ml wäßriger Ammoniaklösung versetzt und 30 Minuten nachgeruhrt Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Man erhalt 660 mg Rohprodukt als Schaum, der mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel tert -Butylmethylether/n-Hexan 1 1) gereinigt wird Nach anschließender Umknstallisation aus tert -Butylmethylether/n-Hexan erhalt man 249 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra-4,9-dιeπ-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trιfluorethan-1-on-(Z)-[N-(4-fluorphenylamιno)-carbonyl]-oxιm
Schmp 130 bis 133 °C, [ αD ] = +150 ° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0 53 (s, 3H, H-18), 3 26, 3 42 (2s je 3H, 2x OCH3), 3 43, 3 57 (2d, 2H, J = 10 5 Hz, OCH2), 4 43 (d, J = 6 9 Hz, 1 H, H-11), 5 80 (s, 1 H, H-4), 7 05(m, 2H, CH-arom ), 7 31 (d, 2H, J= 8 4 Hz, CH-arom ), 7 47 (m, 2H, CH- arom ), 7 52 (d, 2H, J= 7 8 Hz, CH-arom ), 7 75 (s, 1 H, NH)
Beispiel 9 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]-phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(Z)-[N-(ethylamino)carbonyl]-oxim
414 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-1 1 ß-yl]-2,2,2-trιfluor- acetophenon-(Z)-oxιm werden in 10 ml Toluol gelost, bei Raumtemperatur unter Ruhren mit 1 ml Tπethylamin und 0,4 ml Ethyhsocyanat versetzt Nach 48 Stunden bei Raum- temperatur wird auf 10°C gekühlt, mit 10 ml wäßriger Ammoniaklösung versetzt, nach 15 Minuten Rühren wird 1 ml Ethanol zugegeben und nochmals 15 Minuten nachgerührt. Die Phasen werden getrennt, mit 10%-iger Ammoniumchloridlösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird unter Vakuum eingeengt. Man erhält 546 mg Rohprodukt als Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (tert.-Butylmethylether/n-Hexan 3:1 ) gereinigt wird. Nach Umknstallisation aus tert.-Butylmethylether/n-Hexan erhält man 280 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxy- methyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]-2,2,2-t fluoracetophenoπ-(1 Z)-[N-(ethylamino)-car- bonylj-oxim. Schmp.: 66 bis 78 °C, [ αD ]: +133° (CHCI3), 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0,53 (s, 3H, H-18), 1 ,23 (t, 3H, NCH2CH3); 3,26, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,40- 3,60 ( m, 2H, OCH2l), 3,75 (q, 2H, J=2,5 und 4,7 Hz, CH2CH3), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,78 (s, 1 H, H-4), 5,82 (t, 1 H, J=6,0 Hz, NH), 7,28, 7,47 (2d, 4H, J= 8,4 Hz, CH-arom.).
Beispiel 10 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trif luorethan-1 -on -(Z)-(O-acetyl)oxim
250 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-1 1 ß-yl]-2,2,2-thfluor- acetophenon-(1 Z)-oxim werden mit einem Gemisch aus 2,5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die Lösung in Eiswasser eingegossen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 236 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl- 2,2,2-trifluorethan-1 -on-(Z)-(0-acetyl)oxim. Schmp.: 54 bis 66 °C (amorphes Produkt), [ αD ]: + 150° (CHCI3), 1 H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0.52 (s, 3H, H-18), 2,28 (s, 3H, OCOCH3), 3,26, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,40, 3,58 ( 2d, 2H, J=10,2 Hz, OCH2,), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,28, 7,52 (2d, 4H, J= 7,8 Hz, CH-arom.).
Beispiel 11
4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxy methyl)-3-oxaestra-4,9-dien-11 ß-yl]-2,2,2- trifluoracetophenon-(1Z)-(O-(methoxy)carbonyl]-oxim
300 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-1 1 ß-yl]-2,2,2-thfluor- acetophenon-(1Z)-oxim werden in 6 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 0,3 ml 7
Chlorameisensäuremethylester versetzt. Nach 20 Minuten wird die Lösung in Eiswasser eingegossen, die ausgeflockte Substanz wird über eine Fritte abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 267 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra- 4,9-dien-11 ß-yl]-2,2,2-trifluoracetophenon-(1 Z)-[0-(methoxy)carbonyl]-oxim als amorphes Produkt. [ αD ] = + 156 ° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0,52 (s, 3H, H-183), 3,25, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,41 , 3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz, OCH2), 3,98 (s, 3H, C=OOCH3), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-11 ), 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,29 (d, 2H, J= 9,0 Hz, CH-arom.), 7,52 (d, 2H, J=7,5 Hz, CH- arom.).
Beispiel 12
4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]-2,2,2- trifluorethan-1-on-(1Z)-[O-(ethylmercapto)carbonyl]oxim
260 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-11ß-yl]-2,2,2-trifluor- ace-tophenon-(1Z)-oxim werden in 5 ml Pyridin gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Argon 0,1 ml Chlorameisensäurethiolethylester eingetropft. Nach 1 h wird die Lösung in Eiswasser eingegossen und in Essigester aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit verdünnter HCI gewaschen und mit H20 neutralisiert. Nach Trocknung über Na2S0 wird unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel 60 PF254+366nm gereinigt . Man erhält 228 mg 4- [17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]-2,2,2-thfluorethan-1-on- (Z)-[0-(ethylmercapto)carbonyl]oxim als farblosen Schaum.
[ α ]D : + 154° (CHCI3); 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0,53 [s, 3H, H-18), 1 ,38 (t, 3H, SCH2CH3); 2,98 (q, 2H, J=7,5 und 14,7 Hz, SCH2), 3,26, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,42, 3,56 (2d, 2H, J=10,5 Hz, OCH2), 3,75 (q, 2H, J=2,5 und 4,7 Hz, CH2CH3), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-11 ), 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,29, 7,53 (2d, 4H, J= 8,4 Hz, CH-arom.).
Beispiel 13 11ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on
Die Zielverbindung wird entsprechend Beispiel 3 hergestellt.
[ αD ]: + 114° (CHCI3); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard): 0,50 (s, 3H, H-18), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,43 und 3,55 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,44 (d, J = 7, 1 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,39 und 8,01 (2d, 4H, CH- arom )
Beispiel 14
11ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on-(3E)-oxim und -(3Z)-oxim
538 mg 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trιfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dιen-3-on werden in 5,5 ml Pyridin gelost und unter Argon auf ca 0°C gekühlt Nach Zugabe von 74,5 mg Hydroxylammoniumchloπd wird die Losung 24 Stunden bei 0°C gehalten Man rührt in 300 ml Eiswasser ein Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen Nach Trocknung im Luftstrom erhalt man 479 mg Rohprodukt E/Z-Oxim das mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester 1 1 ) gereinigt wird und in die Isomeren getrennt wird Man erhalt 95 mg 1 1 ß-[4-(2,2,2-Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dιen-3-on-(3Z)-oxιm als Schaum [ αD ] + 160° (CHCI3)] und nach Umknstallisation aus Diethylether/n-Hexan 134 mg 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trιfluor-acetyl)phenyl]- 17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-(E)-oxιm [[ αD ] + 187° (CHCI3)]
Beispiel 15
11ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)- estra-4,9-dien-3-on
Die Zielverbmdung wird entsprechend Beispiel 1 aus dem 4-[17ß-Hydroxy-17α- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-1 1 ß-yl]benzaldehyd hergestellt [ αD ] + 107° (CHCI3), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,49 (s, 3H, H-18), 2,69 (s, 1 H, OH), 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,20 und 3,55 (2d, J = 9,9 Hz, 2H, OCH2), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ), 4,99 (m, 1 H, CH-OH), 5,77 (s, 1 H, H- 4), 7,21 und 7,38 (2d, 4H,J= 8, 1 Hz, CH-arom )
Beispiele 16
4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3Z)-hydroximino-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(Z)-oxim
1 ,04 g 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trιfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dιen-3-on werden in 15 ml Pyridin gelost Nach Zugabe von 578 mg Hydroxylammoni- '3 umchloπd wird die Losung 2 Stunden unter Argonschutz bei 60°C gerührt Man gießt in 400 ml Eiswasser ein Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen Nach Trocknung im Luftstrom erhalt man 1 ,18 g Rohprodukt eines E/Z-Oxim Gemisches das mittels praparativer Schichtchromatographie an Kieselgel 60 PF254+366nm gereinigt wird und in die Isomeren getrennt wird Umknstallisation aus Diethylether/n-Hexan ergibt 160 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-(3Z)-hydroxιmιno-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-tπfluorethan-1-on-(1Z)-oxιm
Schmp 154 bis 156 °C (Diethylether/n-Hexan), [ αD] + 128° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,4 und 3,59 (2d, J = 10,8 Hz, 2H, OCH2), 4,31 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-11), 6,51 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH-arom), 7,24 (s, 1 H, OH), 7,35 (d, 2H, J = 7 8 Hz, CH-arom ), 7,42 (d, 1 H, 7,8 Hz, OH)
Beispiel 17 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3E)-hydroximino-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1-on-(1Z)-oxim
Die Zielverbmdung wird entsprechend Beιspιel16 aus 11ß-[4-(2,2,2-Trιfluoracetyl)- phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on hergestellt und mittels Chromatographie gereinigt Schmp 171 bis 178 °C (Diethylether/n-Hexan), [ αD] + 64° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,4 und 3,59 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,32 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, H-11), 5,89 (s, 1 H, H-4), 7,22 (2d, 4H, J = 7,8 Hz, CH-arom ) 7,35 (s 1H, OH), 7,38 (d, 2H, J = 7,8 Hz, CH-arom ), 7,45 (d, 1 H, J = 7,5 Hz, OH)
Beispiel 18 11ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß-methoxy-17α-
(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on 775 mg 6126 ??? werden in 70 ml Ethanol suspendiert, auf 50°C erwärmt und gelost Man gibt 6 ml Wasser und 609 mg Silbernitrat zu und rührt das Gemisch 20 Minuten bei 50°C, kühlt das Gemisch ab und destilliert einen Teil Ethanol unter Vakuum ab Der Ruckstand wird in Methylenchlond und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung mit 2θ
Natriumsulfat wird unter Vakuum eingeengt. Man erhält 902 mg eines Rohproduktes als braunen Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester 2:1) gereinigt wird. Nach Umkristallisation aus Methyl-tert.-butylether/n-Hexan erhält man 154 mg 11ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß- methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on.
Schmp. : 195 bis 200 °C (tert.-Butylmethylether/n-Hexan), [ αD ]= +84 ° ( CHCI3 ), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard): 0,49 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,41 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,41 und 3,57 (2d, J = 10,7 Hz, 2H, OCH2), 4,41 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H-11), 4,45 (s, 1 H, OH), 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,27 und 7,62 (2d, J = 8,2, 4H, CH-arom.).
Herstellung der Ausqanqsverbindunq
4-f3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dien-11 ß-yllphenyl-
2.2.2-trifluorethan-1-on
10,07 g 11 ß-(4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenylJ-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-3-on werden in 103 ml Diethylether gelöst und unter Argon auf 0°C gekühlt. Es werden nacheinander 103 ml Eisessig, 2,0 ml Ethandithiol und 10,3 ml Bortrifluorid- ethyletherat zugetropft. Man läßt das Gemisch über Nacht bei 0°C im Kühlschrank stehen, gibt je 100 ml Wasser und Methylenchlorid zu, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral. Nach Trock- nen mit Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,72 g 4-(3,3- Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dien-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluorethan-1-on als gelben Schaum (109 % d. Th.). Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
578 mg 4-(3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dien-11ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1-on werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst, mit 0,5 g Molsieb (gepulvert, 3 A°) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 0°C gekühlt, 0,75 ml Trifluormethylthmethylsilan werden zugegeben und die Mischung 10 Minuten nachgerührt. Danach wird der Sus- pension 26 mg Tetramethylammoniumfluorid-Tetrahydrat zugefügt und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Molsieb wird über ein Fritte abgesaugt, es wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und mit 7 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 24 Stunden werden Wasser und Essigester zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. ZI
Nach Trocknen mit NatriumsuLat wird die Lösung unter Vakuum eingeengt . Man erhält 821 mg 4-[3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17 -(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-thfluorethan-1-(trif!uormethyl)-1-ol als gelbe Kristalle, die durch Umknstallisation aus Aceton gereinigt werden und direkt zur Thioketalspaltung eingesetzt werden.
Beispiel 19 Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität
Die Rezeptor-Bindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezi- fisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt. Folgende Inkubationsbedingungen wurden gewählt: Progesteron-Rezeptor: Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, aufbewahrt bei -30° C. Puffer für Homogenisation und Inkubation: TED-Puffer (20 mM Tris/HCI, pH= 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose. Tracer: 3H-ORG 2058, 5nM; Referenzsubstanz: Progesteron.
Glucocorticoid-Rezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte. Thymi aufbewahrt bei -30 °C. Puffer: TED-Puffer. Tracer: 3H-Dexamethason, 20nM. Referenzsub- stanz: Dexamethason.
Nach einer Inkubation von Rezeptorfraktion, Tracer und Competitor für 18 h bei 0 bis 4°C erfolgte die Trennung von gebundenem und freiem Steroid durch Einmischen von Aktivkohle/Dextran (1 %/0,1%), Abzentrifugieren und Messung der Rezeptorgebundenen 3H-Aktivität im Überstand. Aus Messungen in Konzentrationsreihen wurden die IC5o für die Referenzsubstanz und für die zu testende Verbindung ermittelt und als Quotient beider Werte (x 100 %) die relative molare Bindungsaffinität (RBA) bestimmt.

Claims

Z2.
Patentansprüche
1. 11ß-Phenylestradien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I)
worin Ri ein C^-Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Cι.6-Alkylrest oder ein
Ci-e-Acylrest ist, X eine Hydroxylgruppe oder eine Trimethylsiloxy-Gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine Perfluoralkylgruppe der allgemeinen Formel
CnF2n+1 bedeutet oder X und Y zusammen eine Oxogruppe oder Oximino-Gruppe
NOR3 bedeuten, Z ein Wasserstoffatom, ein Cι-6-Alkylrest oder eine substituierte
Methylengruppe CH2W darstellt, wobei W eine Hydroxylgruppe, eine Cι.6-
Alkoxygruppe, eine d-e-Alkylthiogruppe, ein Halogenatom oder ein
Pseudohalogen darstellt, und
A eine Oxogruppe, eine Oximino-Gruppe NOR3, eine 1 ,3-Dithian- oder eine 1 ,3-
Dithiolangruppe bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen Cι.8-Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, einen C^-Acylrest, einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen d-s-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder
Alkylarylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
11ß-Phenylestradien-Derivate nach Anspruch 1 , wobei die Gruppe der allgemeinen Formel CnF2n+ι eine Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder Heptafluorpropylgruppe ist. Z3
3. 1 1 ß-Phenylestradien-Dehvate nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei X eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder Heptafluorpropylgruppe bedeutet.
4. 1 1 ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis' 3, wobei X und Y zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe NOR3 bilden, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR , COSR4 oder COOR bedeutet, wobei R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Fluorpheπyl-, Trifluormethylphenyl-, Trifluormethoxymethyl-, Trifluormethoxyphenyl- oder eine
Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet.
5. 1 1 ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A eine Gruppe NOR3 bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR4,
COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Fluorphenyl-, eine Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet.
6. 1 1 ß-Phenylestradien-De vate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R-, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
7. 11 ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
8. 11ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Z eine substituierte Methylengruppe CH2W darstellt, wobei W eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Cyanid- oder Thiocyanidgruppe bedeutet.
9. 1 1 ß-Phenylestradien-Derivate nach Anspruch 1 , nämlich 1 ) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1 -hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)estra-4,9-dien-3-on,
2) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1 -hydroxypropyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on, 3) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafiuor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-
(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,
4) 1 1 ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1 -hydroxy-1 -(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß-methoxy- 17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,
5) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Thfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-3-on,
6) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17 -(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-3-on,
7) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-propan-1 -on)phenyl]-17ß-ιmethoxy-17 -(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on, 8) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butan-1 -on)phenyl]-17ß-methoxy-17α-
(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,
9) 1 1 ß-[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl)phenyl]- 2,2,2-trifiuorethan-1 -on-(E)-oxim,
10) 1 1 ß-[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß- yl)phenyl]-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(Z)-oxim,
1 1 ) 4-[3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-1 1 ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(E/Z)-oxim,
12) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-(3E)-oxim, 13) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-
4,9-dien-(3Z)-oxim,
14) 4-{[17ß-Methoxy-17 -(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-on-(1 Z)-[0-(N-4-fluorpheπylamino)carbonyl]oxim,
15) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-on-(1 E)-[0-(N-4-fluorphenylamino)carbonyl]oxim,
16) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-thfluorethan-1 -on-(Z)-[0-(N-ethylamino)carbonyl]oxim, Z5
17) 4-{[17ß-Methoxy- 17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-1-on(Z)-(0-acetyl)oxim,
18) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-1-on-(Z)-[0-(S-ethylthio)carbonyl]oxim, 19) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3Z)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2- trifluoracetophenon-(1 Z)-oxim oder
20) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3E)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2- trifluoracetophenon-(1 Z)-oxim.
10. Verfahren zur Herstellung der Hß-Phenylestradien-Derivate nach einen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluoralkylsilylether der Formel (lila) zu sekundären Alkoholen der allgemeinen Formel (lllb) hydrolisiert,
die zu 11ß-Fluoralkylphenylketonen der Formel (IV)
oxidiert werden, die gegebenenfalls am C-3 mit Hydroxylaminen oder Ethandithiol deriviert werden und/oder deren weitere Oxogruppe in freie oder substituierte Oxime überführt wird, und gegebenenfalls die 11 ß-Phenylestradien-Derivate der Formel (I) in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei R^ R2, A, n, Y und Z, die in den Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. >C
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 11 ß-Phenylestradien- Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
12. 11ß-Phenylestradien-Dehvate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.
13. Verwendung eines 11ß-Phenylestradien-Dehvats oder eines Gemischs von 11 ß- Phenylestradien-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung von
Erkrankungen, die durch Cortisol bzw. durch Corticoide stimuliert werden, zur Reduktion des sezemierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometriose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT).
EP00988736A 1999-12-15 2000-11-21 11-beta-phenylestradien-derivate mit fluoralkylgruppen in der aromatischen seitenkette, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn EP1237903A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19961219 1999-12-15
DE19961219A DE19961219A1 (de) 1999-12-15 1999-12-15 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP2000/011556 WO2001044267A1 (de) 1999-12-15 2000-11-21 11-β-PHENYLESTRADIEN-DERIVATE MIT FLUORALKYLGRUPPEN IN DER AROMATISCHEN SEITENKETTE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1237903A1 true EP1237903A1 (de) 2002-09-11

Family

ID=7933253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00988736A Withdrawn EP1237903A1 (de) 1999-12-15 2000-11-21 11-beta-phenylestradien-derivate mit fluoralkylgruppen in der aromatischen seitenkette, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1237903A1 (de)
JP (1) JP2003517001A (de)
AU (1) AU2507601A (de)
DE (1) DE19961219A1 (de)
WO (1) WO2001044267A1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1285927A3 (de) 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
DE10236405A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
ES2273061T3 (es) * 2002-08-02 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
CA2517893C (fr) * 2003-03-11 2012-05-15 Trophos Application a titre de medicaments de derives de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3504421A1 (de) * 1985-02-07 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
FR2586021B1 (fr) * 1985-08-09 1988-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 5a-oh d 9(10) 19-nor steroides
DE3621024C2 (de) * 1986-06-20 1999-10-28 Schering Ag 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DK72693D0 (da) * 1993-06-18 1993-06-18 Lundbeck & Co As H Compounds
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332284C2 (de) * 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0144267A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2507601A (en) 2001-06-25
DE19961219A1 (de) 2001-07-19
WO2001044267A1 (de) 2001-06-21
JP2003517001A (ja) 2003-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0648778B1 (de) Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0192598B1 (de) 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0349481B1 (de) 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane
DE4332284C2 (de) 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
FR2528434A1 (fr) Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
EP1060187B1 (de) S-substituierte 11beta-benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltene pharmazeutische zubereitungen
DE69910068T2 (de) 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroide und ihre derivate mit agonistischen oder antagonistischen hormonalen aktivitäten
EP1525215B1 (de) Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
DE69013815T2 (de) Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon.
DE10221034A1 (de) 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0909764B1 (de) 11 Beta-Benzaldoxim-9 Alpha, 10 Alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1501859B1 (de) 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
EP1237903A1 (de) 11-beta-phenylestradien-derivate mit fluoralkylgruppen in der aromatischen seitenkette, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE102004025966A1 (de) Estradiol-Prodrugs
EP0780397B1 (de) Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1737880B1 (de) 17 alpha-fluor 17 beta-hydroximinomethyl-steroide, ein verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE102005059222B4 (de) 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen
RU2137777C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
DE19548449A1 (de) 17alpha-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19548450A1 (de) 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10259004A1 (de) Neue Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von Glucocorticoid-bedingtem Hypogonadismus, von se-xuellen Dysfunktionen und/oder Infertilität

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20020503

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030303

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20030715

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: TORNUS, INGO

Inventor name: KAUFMANN, GUENTER

Inventor name: SCHUBERT, GERD