EP1227852A2

EP1227852A2 - Knochenzement

Info

Publication number: EP1227852A2
Application number: EP00987230A
Authority: EP
Inventors: Gerd Hörmansdörfer; Kord Westermann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-11-10
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2002-08-07
Also published as: DE19953975A1; WO2001034217A3; AU2355501A; WO2001034217A2

Abstract

Die Erfindung betrifft einen sogenannten Knochenzement, z.B. auf der Basis von Polymethylmethacrylat, Polystyrol bzw. Copolymeren, mit einer globularen, vorzugsweise kugeligen Formgestalt der die pulverförmige Komponente bildenden Partikel z.B. aus Polymerisat, Additiven und/oder Röntgenkontrastmittel, sowie ein vorteilhaftes Röntgenkontrastmittel selbst, wobei diese Partikel im wesentlichen relativ grosse, einheitliche Abmessungen aufweisen und in Mischung mit dem Monomer vorzugsweise eine hexagonal dichteste Kugelpackung bilden. Die Erfindung betrifft ferner einen Knochenzement mit einem physiologisch besser akzeptablen Beschleuniger und mit einem speziell auf die Partikel aufgebrachten Katalysator. Die entsprechenden Knochenzementmischungen sind problemlos und ohne die Gefahr von Lufteinschlüssen anmischbar, die erforderliche Menge an Monomer ist reduziert, die Wärmeabgabe und der Volumensschwund während der Polymerisation sind niedriger, die Biegezugfestigkeit des ausgehärteten Produkts mindestens gleich oder besser, und die abrasive Wirkung vermindert. Daneben wird ein erniedrigter Restmonomergehalt erwartet.

Description

Knochenzement

Die Erfindung betrifft einen sogenannten Knochenzement, welcher in der Humanmedizin vor allem für die Verankerung von künstlichen Gelenken verwendet wird. Für den Laien mag die Bezeichnung etwas irreführend wirken, da tatsächlich keine Verwandschaft mit dem im Bauwesen üblichen Zement gegeben ist. Knochenzemente der genannten Art bestehen vielmehr aus einem Kunststoff, in der Regel basierend auf Methylmethacrylat bzw. verwandter Substanzen, teilweise unter Zusatz weiterer Ester der Acryl- oder Methacryl- säure. Es sind ferner Mischungen aus Methylmethacrylat und Styrol als sogenannte Copoly- mere für den genannten Zweck in Verwendung. Häufig wird dabei die Kombination Benzoylperoxid/Dimethyl-p-Toluidin als Katalysatorsystem, bzw. Hydrochinon als Stabilisator in dem flüssigen Monomer benutzt. Es ist üblich, Knochenzement aus im wesentlichen zwei Komponenten anzumischen, wovon eine Komponente ein pulverförmiges Polymerisat und die andere ein flüssiges Monomer ist. Dabei besteht das pulverförmige Polymerisat gewöhnlich aus Partikeln in Kugelform, wobei deren Durchmesser zwischen etwa 1 bis 200 Mikrometer verteilt sind. Bei den genannten Copolymeren besteht nur der Anteil aus Polymethylmethacrylat aus globularen Partikeln, während der Anteil an Polystyrol üblicherweise eine flockenförmige Gestalt besitzt.

Zur Kontrolle des Operationsergebnisses ist es in der Praxis erforderlich, den mit Knochenzement ausgefüllten Bereich in der Röntgenaufnahme sichtbar zu machen. Da die Röntgen- absorption bei der zuvor beschriebenen Zusammensetzung des Knochenzementes für diesen Zweck zu niedrig liegt, ist es üblich, dem Knochenzement ein Rontgenkontrastmittel zuzufügen. Bekannte Rontgenkontrastmittel sind Bariumsulfat und Zirkoniumdioxid. Die dem pulverförmigen Polymer zugemischten Gewichtsmengen variieren für Bariumsulfat zwischen ca. 7 und 10%, bzw. für Zirkoniumdioxid zwischen ca. 1 0 und 15%.

Es ist auch bekannt, dem Knochenzement einen Farbstoff (z.B. Chlorophyll) in extrem kleinen Dosierungen zuzusetzen, um einen farblichen Kontrast zum Knochen zu bewirken.

Obwohl derartige Knochenzemente bereits seit vielen Jahren Verwendung finden, sind sie trotzdem noch mit verschiedenen Nachteilen behaftet. Ein generelles Problem besteht darin, daß während des Polymerisationsvorgangs exotherme Wärme entsteht. Wenn die dabei auftretende Temperatur über mehr als etwa 56 °C ansteigt, werden die in Kontakt befindlichen Körperzellen in Abhängigkeit von der Beanspruchungsdauer geschädigt. Dadurch kann der Operationserfolg in Frage gestellt sein.

Es ist bekannt, daß die zur Polymerisation einer bestimmten Gewichtsmenge eines Monomers freiwerdende thermische Energie einen in Joule pro Gramm definierten Wert besitzt. Der Ablauf der Polymerisationsreaktion ist anhand einer Temperaturkurve ablesbar, welche die Temperaturveränderung über die Zeit darstellt. Diese Kurve beginnt mit der Umgebungstemperatur, steigt dann mit zunehmender Versteilung an, um nach dem Durchlaufen eines Maximums wieder zum Wert der Umgebungstemperatur zurückzukehren. Die freigewordene Gesamtenergie wird durch das Integral der Kurve repräsentiert. Daraus folgt, daß bei einem sehr schnellen Reaktionsverlauf eine sehr hohe Maximaltemperatur erreicht wird, bzw. umgekehrt ein sehr langsamer Reaktionsverlauf eine entsprechend niedrigere Maximaltemperatur zur Folge hat. Im Hinblick auf die Verwendung eines derartigen Kunststoffs als Knochenzement ließe sich daher das Problem der Zellüberhitzung vermeiden, indem die Mischung auf einen relativ langsamen Reaktionsablauf eingestellt würde. Diese Möglichkeit ist für die geschilderte Anwendung leider nicht nutzbar, da während des Operationsablaufs nur wenig Zeit für die vollständige Aushärtung des Knochenzements zur Verfügung steht. Die sonst nicht nutzbare Wartezeit wäre nicht nur unrationell, sondern für den Patienten wegen der verlängerten Narkosedauer und dem höheren Blut- verlust nicht wünschenswert. Andererseits ließe sich diese Wartezeit auch nicht umgehen, da ein frisch zementiertes Implantat vor der vollständigen Aushärtung des Knochenzements auf keinen Fall bewegt oder sonstwie mechanisch beansprucht werden darf.

Die tatsächliche thermische Beanspruchung von Körperzellen an der Kontaktzone zum polymerisierenden Knochenzement ist nur mit großer Ungenauigkeit vorherzusagen. Sie hängt z.B. von der Dicke der eingebrachten Schicht und der Wärmeableitung über Prothesenkomponente und Knochen ab. Andere Einflußfaktoren sind z.B. der Grad der Vorkühlung, die Intensität der Mischprozedur, die Höhe der Raumtemperatur und dergleichen mehr. Laborversuche zeigen jedoch, daß unter bestimmten Bedingungen mit handelsüblichen Knochenzementen während der Polymerisation Maximaltemperaturen von knapp oberhalb 1 1 0 °C auftreten können, so daß hier noch Handlungsbedarf besteht.

Ein weiteres Problem der beschriebenen Knochenzemente hängt damit zusammen, daß mit dem flüssigen Monomer unerwünschte Risiken und Nebenwirkungen verbunden sind. In diesem Zusammenhang wird unter anderem von Blutdruckabfall oder anderen kardiovaskulären Reaktionen berichtet. In den Beipackzetteln wird darauf hingewiesen, daß die Flüssigkeit eine Kontaktdermatitis auslösen kann, und die konzentrierten Dämpfe zu einer Schädigung der Augen, der Atemwege und möglicherweise auch der Leber führen können. Hierfür scheint vor allem die in der Flüssigkeit enthaltene Chemikalie N,N-Dimethyl-p- toluidin verantwortlich zu sein. Das entsprechende Sicherheitsdatenblatt für diese Substanz warnt vor der mutagenen Wirkung und gibt neben der Einstufung in die Giftklasse 2 folgende Hinweise:

R 23 - Giftig beim Einatmen

R 24 - Giftig bei Berührung mit der Haut

R 25 - Giftig beim Verschlucken

R 33 - Gefahr kumulativer Wirkungen

Der ebenfalls in der Flüssigkeit enthaltene Stabilisator Hydrochinon ist in die Giftklasse 3 und bezüglich des Einatmens und Verschluckens als gesundheitsschädlich eingestuft. Doch auch andere, zunächst unproblematisch erscheinende Zusatzstoffe des Knochenzements wie die Rontgenkontrastmittel, sind bisher mit gewissen Unzulänglichkeiten behaftet. Die beiden für diesen Zweck wahlweise zum Einsatz gelangenden Stoffe Bariumsulfat bzw. Zirkoniumdioxid werden aus kristallinem Vormaterial durch Brechen und Mahlen auf eine kleine Korngröße gebracht. Dadurch liegen die entsprechenden Partikel als scharfkantige Bruchstücke vor. Aus dieser Tatsache ergeben sich verschiedene Nachteile. Wegen der nicht vernachlässigbaren Menge des Röntgenkontrastmittels sowie der Formgestalt der einzelnen Partikel und der so gebildeten großen Oberfläche wird nämlich das Knochenzementgemisch während der Anmischphase stark eingedickt. Dadurch ist es sehr schwierig, eingerührte Luftblasen z.B. durch Beaufschlagung mit Vakuum zu entfernen. Durch die Ein- dickung wird ferner die Penetration der Mischung in die knöcherne Kontaktfläche behindert.

Der andere im Zusammenhang mit den bisher verwendeten Röntgenkontrastmitteln stehende Nachteil betrifft das Auftreten von Gelenkflächenverschleiß. Es ist allgemein bekannt, daß die Qualität der Oberflächenbearbeitung von Hüftköpfen maßgeblich das Auftreten von Polyäthylenabrieb und somit den Langzeiterfolg einer Prothese beeinflußt. Gelangt Knochenzement in den Gelenkspalt, so besteht die Gefahr, daß die Oberfläche des Hϋft- kopfes durch das im Knochenzement enthaltene Rontgenkontrastmittel verkratzt wird. In der Literatur finden sich nun zwar Hinweise, daß Bariumsulfat weicher als Zirkoniumdioxid und die gebildeten Bariumsulfatpartikel weniger scharfkantig seien, andererseits ist jedoch bekannt, daß Bariumsulfat für massive Gewebe-Fremdkörperreaktionen verantwortlich ist. Generell ließe sich das Problem des Geienkflächenverschleißes dadurch abschwächen, daß die Partikelgröße des Röntgenkontrastmittels noch weiter herabgesetzt würde. Diese Vorgehensweise würde jedoch zwangsläufig mit einer noch stärkeren Eindickung der Mischung einhergehen, welche gerade vermieden werden soll.

Als weiterer Nachteil der bisher verwendeten Knochenzemente muß die Volumensreduktion während des Polymerisationsvorgangs angesehen werden. Dieses Schrumpfverhalten im Bereich von einigen Volumensprozenten ist deshalb unerwünscht, weil es zur partiellen Ablösung der Zementschicht von den kontaktierten Flächen führen kann. Es bestand daher die Aufgabe zur Schaffung einer Knochenzementmischung, welche aufgrund ihrer Zusammensetzung die verschiedenen oben beschriebenen Nachteile vermeiden oder wenigstens in ihrer nachteiligen Auswirkung abschwächen sollte. Ausgehend von der Forderung nach mindestens gleichen oder verbesserten Festigkeitseigenschaften des Knochenzements sollte dabei die Polymerisationswärme reduziert und negative physiologische Einflüsse vermindert sein. Die Mischung sollte während der Anmischphase eine gut fließfähige Konsistenz aufweisen, um die Entfernung eingeschlossener Luftblasen z. B. durch Aufbringung eines Vakuums zu erleichtern. Der Volumensschwund beim Polymerisieren sollte kleiner ausfallen. Außerdem sollte die Gefahr des Gelenkflächenverschleißes durch ungewollt in den Gelenkspalt gelangte Partikel der ausgehärteten Mischung möglichst niedrig sein. Daneben war nicht nur eine entsprechende röntgenpositive Wirksamkeit, sondern auch eine technische Verfügbarkeit zu akzeptablen Kosten gefordert.

Die Aufgabe wird nach der Erfindung durch die Heranziehung einer größenmäßigen Selektion der Feststoffe auf eine relativ große und dabei vorzugsweise genau gleiche Abmessung, einer bevorzugten kugelförmigen Formgestalt der Feststoffpartikel, wahlweise einer Beschichtung der Feststoffpartikel mit dem Katalysator, der Verwendung eines neuartigen Beschleunigers, sowie der Verwendung eines speziellen Röntgenkontrastmittels gelöst.

Danach besteht die erfinderische Grundidee zunächst darin, den Anteil der relativ unproblematischen, je nach Material unter Umständen sogar völlig inerten Feststoffpartikel in der Mischung zu erhöhen und so den problematischen Rest in Gestalt der Flüssigkeit - diese kann ein "Kleber" bzw. ein Monomer sein - zu verringern. Wegen des volumenspezifisch geringeren Anteils der Flüssigkeit am Knochenzement wird so die physiologische Belastung entsprechend abgeschwächt. Gleichzeitig wird dadurch während des Abbindens ein verringerter Volumensschrumpf zu verzeichnen sein. Ist die Flüssigkeit eine exotherm reaktive Substanz, z.B. ein Monomer, so wird auch die Polymerisationswärme in Bezug auf das Volumen insgesamt kleiner ausfallen, womit unter der Voraussetzung sonst identischer Bedingungen eine Absenkung der auftretenden Maximaltemperatur verbunden ist.

Bei den bekannten Knochenzementen auf der Basis von Acrylaten ist ein Gewichtsverhältnis zwischen dem pulverförmigen und dem flüssigen Anteil der Mischung von etwa 2 zu 1 üblich. Vereinfacht kann dieses Verhältnis auch bezüglich des Volumens angesetzt werden. Von diesem Verhältnis kann in der Praxis nicht ohne weiteres abgewichen werden, weil ein höherer Anteil des Pulvers zu einer starken Zunahme der Zähigkeit führt. Dadurch wird die Mischbarkeit erschwert und die Endfestigkeit des ausgehärteten Zements vermindert. Der Grund für dieses Verhalten liegt darin, daß bekanntlich die aus Polymerisat bestehenden Feststoffpartikel derartiger Knochenzemente in Gestalt kleiner Kügelchen unterschiedlicher Größe vorliegen (die Größenverteilung üblicher Kugeldurchmesser liegt zwischen etwa 1 bis 200 Mikrometer), sodaß eine optimal dichte Kugelpackung wegen der regellosen Anordnung nicht erzielbar ist. Ausserdem zeigen diese Feststoffpartikel je nach Material ein unterschiedliches Grenzflächenverhalten. Hier kommen verschiedene Phänomene der Grenzflächenchemie bzw. -physik zum Tragen. Dabei spielt z.B. die Oberflächenspannung und -benetzung sowie die oberflächliche Anlösung durch das Monomer eine Rolle.

Nach den bekannten Modellen dichtester Kugelpackung, z.B. der hexagonal dichtesten Kugelpackung, kann man den Volumenanteil der Kugeln an einem Raum berechnen. Dabei ist das kubisch-volumetrische Inkrement einer derartigen dichtesten Kugelpackung:

l_κ = 32 ^• r³

Demgegenüber beträgt das sphärisch-volumetrische Inkrement gemäß der bekannten Formel zur Berechnung des Kugelvolumens:

4 ^• π ^• r³

Is =

Der prozentuale Füllgrad eines Raums für die hexagonal dichteste Kugelpackung berechnet sich dann zu:

100 - 4 - TT - r³ 400 - π

V_s (%) = = 74,048 %

3 ^• V32 ^• r³ 3 - 32 Aus dem berechneten volumetrischen Füllgrαd der hexagonal dichtesten Kugelpackung von rund 74 % und einem Zwickelvolumen von rund 26 % wäre im Falle des Knochenzements ein gewichtsmäßiges Mischungsverhältnis von ca. 3 zu 1 für die Pulver- bzw. Flüssigkeitskomponente realisierbar, wobei wegen der geringeren Dichte der flüssigen Komponente z.B. bei Polymethylmethacrylat die kugelförmigen Partikel vollständig benetzt und die zwischen Ihnen befindlichen Zwickel vollständig ausgefüllt wären. Dies wäre gegenüber den bekannten Mischungen eine hervorragende Verbesserung. Weil jedoch die angestrebte optimale Kugelpackung der Pulverpartikel mit deren regelloser Größenverteilung nicht erzielbar ist, wird als erster Schritt der Erfindung vorgeschlagen, die vorzugsweise sphärischen Feststoffpartikel des Knochenzements sämtlich in der möglichst exakt gleichen Abmessung zu verwenden. Beim Anmischen beider Komponenten wird die räumliche Anordnung der sphärischen Partikel dem Modell zwar nicht vollständig entsprechen, einer optimalen Kugelpackung jedoch sehr nahe kommen.

Die oben beschriebene Maßnahme reicht für sich allein zur Absenkung des Monomer- anteils an einer derartigen Mischung nicht aus. Es ist nämlich nicht gleichgültig, ob die globularen, vorzugsweise sphärischen Partikel kleine, mittlere oder große Abmessungen besitzen. Der Einfluß der Partikelgröße ist in diesem Zusammenhang bislang nicht erkannt worden. Wie weiter oben bereits erwähnt wurde, müssen die an den Partikeln auftretenden Ober-lächeneffekte berücksichtigt werden. Wenn diese Partikel mit der Flüssigkeit in Verbindung gebracht werden, tritt eine oberflächliche Benetzung ein, deren Ausbildung von der Oberflächenspannung und dem Benetzungswinkel abhängt. Hier können ferner Absorptions- bzw. Adsorptionsvorgänge eintreten, bzw. rein mechanische oder Kapillareffekte, welche dazu führen, daß ein bestimmter Flüssigkeitsfilm an der jeweiligen Partikeloberfläche festgehalten wird. Ist die Flüssigkeitskomponente der Mischung ein Lösungsmittel für den pulverförmigen Anteil, wie es bei den üblichen Knochenzementen der Fall ist, so wird die Außenfläche bis zu einer gewissen Tiefe hin angelöst. Auch dabei wird ein Anteil der flüssigen Komponente verbraucht. Mittels eines Kugelschalenmodells ist nachweisbar, daß bei gleicher Schichtstärke der am einzelnen Partikel gebundenen oder verbrauchten Flüssigkeit ein drastisch erhöhter Flüssigkeitsbedarf entsteht, wenn die Partikelgröße verringert wird. Dies hängt damit zusammen, daß mit jeder Halbierung der Parti- kelαbmessung eine Verdopplung der Oberfläche eintritt.

Mit der Erfindung wird daher vorgeschlagen, die Grundidee der Verwendung von sphärischen Feststoffpartikeln genau gleicher Größe dadurch zu ergänzen, daß diese mit möglichst großen Abmessungen verwendet werden. Theoretisch wäre es möglich, die zwischen diesen Partikeln gebildeten Zwickel mit einer zweiten, entsprechend kleineren Partikelgröße zu füllen, um den Feststoffanteil an der Mischung weiter zu erhöhen und den Flüssigkeitsbedarf weiter abzusenken. Ein geometrisches Modell einer derartigen Kugelpackung zeigt, daß der zweite Kugeldurchmesser 22,4744 % des ersten Kugeldurchmessers beträgt. Mittels dieser Zwickelfüllung wäre demgemäß lediglich eine Steigerung des Anteils am Feststoffvolumen von ungefähr 1 ,68 % möglich. Andererseits würde wegen der relativ großen Oberfläche der kleineren Partikel wiederum eine entsprechende Menge der flüssigen Komponente gebunden, wodurch der theoretische Vorteil praktisch aufgezehrt wird. Eine Füllung dieser Zwickel könnte allenfalls mit sozusagen inerten Feststoffpartikeln ins Auge gefaßt werden, welche mit der Flüssigkeit nicht reagieren, z.B. mit bestimmten Rontgenkontrastmittel n. In jedem dieser Fälle müßte mit einer größeren Störung der optimalen Kugelpackung gerechnet werden, welche den theoretischen Vorteil zunichte machen würde.

Die Festlegung der Partikelgröße zielt darauf ab, die größtmöglichen Abmessungen, bzw. den größtmöglichen Durchmesser zu verwenden. Die entsprechende Dimensionierung hängt von der kleinsten in der Praxis auftretenden Spaltweite zwischen einem Implantat und der ossären Oberfläche ab, sowie von der erforderlichen Penetration in die ossäre Struktur. Nach dem jetzigen Kenntnisstand ist z.B. bei sphärischen Partikeln ein Durchmesser von etwa 40 μm ohne weiteres und bis ungefähr 60 μm problemlos anwendbar. Es wird vermutet, daß auch Partikel großen von bis zu l OO μm noch ohne Schwierigkeiten benutzt werden können. Die in Bezug auf die Partikelvergrößerung bestehenden Grenzen werden zur Zeit noch erforscht.

Ein erfindungsgemäß zusammengesetzter Knochenzement ist wegen der "rolligen" Eigenschaft der kugelförmigen Feststoffpartikel und deren relativ kleiner Oberfläche sehr gut anmischbar und aufgrund der geringen Viskosität sehr einfach, z.B. mittels der üblichen Vαkuummethode, zu entgasen.

Zur Realisierung der erfinderischen Grundidee mit nur einer Partikelgrösse ist es dabei unerheblich, welches Material für die einzelnen Feststoffpartikel verwendet wird. In der einfachsten Ausführung können z.B. sämtliche Partikel aus identischem Material (z.B. einem Polymerisat oder einem Copolymerisat) bestehen. Andere Ausführungen können aus einer Mischung unterschiedlicher Materialien (z.B. verschiedenen Polymerisaten oder Copolyme- risaten) bestehen. Für röntgenpositiven Zement wird die Möglichkeit angeboten, das Rontgenkontrastmittel mit gleicher geometrischer Form und Abmessung zu verwenden. Die Bandbreite der Mischungsmöglichkeiten ist dadurch erweiterbar, daß bestimmte Additive in die Mischung mit eingebracht werden können. Hier wird z.B. vorgeschlagen, geringere Anteile an Aramid (z.B. AKZO TWARON 501 1 ) zuzufügen, um die Biegezugfestigkeit des Polymerisats zu steigern. Bezüglich kleinerer Zumengungen an Antibiotika oder Katalysatoren ist ins Auge gefasst, diese in sehr feiner Pulverform mit einer Partikelgröße unterhalb des zwickelfüllenden imaginären Kugeldurchmessers von etwa 22 % anzusiedeln oder als Beschichtung der kugeligen Feststoffpartikel.

Bisher war es technisch nicht möglich, die für den erfindungsgemäßen Knochenzement erforderlichen sphärischen Polymerpartikel exakt gleicher Größe (z. B. mit Durchmesserabweichungen im Bereich von +/- ! % herzustellen. Seit kurzem verfügt jedoch die Firma DYNO Specialty Polymers AS, Lillestrom, Norwegen, über ein Verfahren, bei welchem mittels einer Emulsionspolymerisation Kugeln aus den gewünschten Materialien in auswählbaren Durchmessern kostengünstig herstellbar sind. Am Ende des Herstellungsprozesses steht das Produkt in einer Aufschlämmung mit destilliertem Wasser zur Verfügung. Aus diesem Zustand kann es nicht unmittelbar getrocknet werden, weil dabei die einzelnen Partikel zu Agglomeraten verklumpen. Die Vereinzelung erfordert eine Trocknung aus einer Aufschlämmung mit Alkohol. Dieser Umstand wird nach weiterer Erfindung dazu benutzt, die sphärischen Polymerpartikel mit dem Katalysator Benzoyl-Peroxid zu beschichten. Benzoyl-Peroxid ist in Alkohol zwar nur relativ gering löslich, doch reicht diese geringe Löslichkeit aus, die erforderliche Menge einzumischen und aufzulösen. Der wässrige Anteil der Aufschlämmung wird dann durch den Alkohol mit dem aufgelösten Benzoyl-Peroxid ersetzt und die sphärischen Polymerpartikel daraus durch Trocknung gewonnen. Auf den Kugeloberflächen wird dabei eine Beschichtung mit dem Katalysator in der für den Ablauf der Polymerisationsreaktion erforderlichen Menge abgeschieden.

Zwecks weiterer Optimierung des Knochenzementes wird vorgeschlagen, die als Beschleuniger verwendete, physiologisch bedenkliche Substanz N,N-Dimethyl-p-Toluidin durch die relativ unbedenkliche Substanz N,N-Diethanol-p-Toluidin zu ersetzen. Das genannte Sub- stitut ist ungiftig, nicht gesundheitsschädlich und lediglich als reizend eingestuft. Es kann eine reizende Wirkung auf Augen, Atmungsorgane und Haut ausüben. Das physiologische Gefährdungspotential ist damit gegenüber dem bislang verwendeten Beschleuniger drastisch reduziert. N,N-Diethanol-p-Toluidin liegt im Gegensatz zum flüssigen N,N-Dimethyl- p-Toluidin im unvermischten Zustand in fester Form vor und kann wegen seiner geringen Flüchtigkeit praktisch nicht inhaliert werden. Dies ist vor allem beim ständigen Umgang mit der Substanz ein großer Vorteil für den Chirurgen. Gegenüber N,N-Dimethyl-p-Toluidin ist wegen des höheren Molekulargewichts im Falle der Verwendung von N,N-Diethanol-p- Toluidin eine geringfügig höhere Zuwaage erforderlich.

Nach weiterer Erfindung wird vorgeschlagen, als Rontgenkontrastmittel ein reines Metall bzw. eine metallische Legierung heranzuziehen, vorzugsweise mit sphärischer Gestalt in einer mit den Polymerpartikeln genau übereinstimmenden Abmessung. Hier wird vorzugsweise die Verwendung des Elements Niob sowie eine Legierung zwischen Niob und Bor empfohlen. Von Niob ist bekannt, daß es inert und physiologisch unbedenklich ist. Aufgrund seines Atomgewichts ist ferner von einer ausreichenden Röntgenabsorption auszugehen. Außerdem ist es in reiner unlegierter Form wesentlich weicher als die bisherigen kristallinen Rontgenkontrastmittel. Im Zusammenhang mit seiner kugelförmigen Partikelgestalt ist so seine abrasive Wirkung herabgesetzt, falls wirklich einmal Knochenzementfragmente in den Gelenkspalt gelangen sollten.

Zur Herstellung von Niob- und anderen Metallpulvern aus kugelförmigen Partikeln entsprechender Kleinheit stehen heute die sogenannten Gasverdüsungsverfahren zur Verfügung, welche über die Anpassung der Verdüsungsbedingungen die Einstellung der Korngröße und der Korngrößenverteilung erlauben. Die genannten Verfahren sind heute so weit entwickelt, daß die Herstellung derartiger Metallpulver auch wirtschaftlich ist. Allerdings muß im Falle der Verdüsung von reinem Niob wegen des hohen Schmelzpunkts von 2468 °C doch mit einem höheren Aufwand gerechnet werden. Mit der Erfindung wird vorgeschlagen, eine Legierung aus Niob und Bor als Rontgenkontrastmittel zu benutzen. Eine Zulegie- rung von etwa 2 Gewichtsprozent Bor zu Niob bewirkt nämlich eine wirklich unglaubliche Absenkung der Schmelztemperatur von über 800 K auf etwa 1 600 °C. Damit sind weniger aufwendige Schmelz- und Verdüsungsanlagen verwendbar, was deutlich niedrigere Herstellungskosten ermöglicht. Es wird vermutet, daß diese Legierung ebenso wie reines Niob keine physiologischen Probleme bereitet.

Im Rahmen von Entwicklungsarbeiten wurden von den Anmeldern Versuche mit verschiedenen erfindungsgemäßen Knochenzementmischungen auf der Basis von Methyl-acrylat bzw. Methylmethacrylat durchgeführt. Als Pulverkomponente wurde ein kugeliges Polymerisat mit einem mittleren Durchmesser von etwa 50 μm eingesetzt, welches durch Windsichten aus einem Vorprodukt gewonnen worden war. Unter Zuhilfenahme handelsüblicher Gerätschaften wurden jeweils Probemengen von etwa 60 bis 70 Gramm Gesamtgewicht mit reduzierten Monomergehalten nach vorschriftsmäßiger Vorkühlung mit der bekannten Vakuumtechnik angemischt und in kleine Spritzenkartuschen von je 1 0 ml Volumen abgefüllt. Danach wurde mit der Aufzeichnung der im Kern auftretenden Temperatur begonnen. Dabei konnten Absenkungen der maximalen Polymerisationstemperaturen in der Größenordnung von bis zu etwa 20 K gegenüber handelsüblichen Mischungen bei sonst gleichen Versuchsbedingungen registriert werden.

Aus den gewonnenen zylinderförmigen Rohlingen mit einem Durchmesser von um die 1 6 Millimeter wurden Vierkantstäbe mit einem Querschnitt von 1 0 x 1 0 Millimeter durch Fräsen und Schleifen hergestellt, um mittels des sogenannten Dreipunkt-Biegezugversuchs Rückschlüsse über die Festigkeit der ausgehärteten Mischung ziehen zu können. Es zeigte sich, daß die Zumischung von 7% eines Additivs aus Aramidpartikeln eine Steigerung der Biegezugfestigkeit von etwa 1 1 0 auf 1 1 7 N/mm² bewirkte. Bei einem anderen Prüfstab konnte mit einer Zumischung von 6,7 Gewichtsanteilen aus Niob-Partikeln die Biegezug- festigkeit auf immerhin 1 25,6 N/mm² gesteigert und dabei die Elastizität deutlich verbessert werden. Ein weiterer Prüfstab mit 9, 1 Gewichtsanteilen Niob wies eine Biegezugfestigkeit von 1 1 1 ,6 N/mm² auf. Die bei der Amtlichen Materialprüfanstalt in Hannover durchgeführten Messungen belegen, daß eine Festigkeitsabnahme der erfindungsgemäßen Mischungen im Vergleich zu marktüblichen Produkten mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Ähnlich positiv stellen sich die Erkenntnisse über die Verarbeitungseigenschaften dar. Aufgrund der sehr gut fließfähigen Konsistenz konnte eine homogene Mischung sehr schnell erzielt werden. Entsprechend problemlos ließen sich diese Mischungen durch Anlegen eines Vakuums entgasen. Dabei kann die Erfindung allerdings in unterschiedlicher Weise nutzbar gemacht werden. Es besteht nämlich einerseits die Möglichkeit, das bisherige Mischungsverhältnis derartiger Zemente beizubehalten und nach dem Einfüllen der Flüssigkeit das Pulver in den Mischbecher einzustreuen. Ein eigentliches Mischen und anschließendes Entgasen durch Anlegen eines Vakuums ist dann überhaupt nicht erforderlich, weil die Pulverkomponente von der Flüssigkeitskomponente selbsttätig vollständig benetzt wird. Dieser Effekt ist noch vorhanden, wenn der flüssige Anteil der Mischung um einen gewissen Betrag reduziert wird. Dabei ist dieser Betrag von der verwendeten Kugelgröße der Partikel abhängig. Erst wenn die Mischung sich einer Zusammensetzung von 74 Gewichtsanteilen des Pulvers und 26 Gewichtsanteilen der Flüssigkeit nähert, wird ein mechanisches Durchmischen und eine Vakuum-Entgasung erforderlich. Es liegt dann in der Hand des Anwenders, für welche Variante er sich entscheidet.

Von der erfindungsgemäßen Mischung kann als weitere positive Eigenschaft die Abnahme des Restmonomergehaltes erwartet werden. Wegen noch ausstehender Nachprüfungen kann diese Vermutung zur Zeit noch nicht belegt werden.

Messungen der Röntgenextinktion von Zementproben mit reinem Niob als Kontrastmittel zeigen eine Übereinstimmung mit handelsüblichen Mischungen bei einem Gewichtsanteil an Niob von 9 bis 1 0 Prozent. Aufgrund der Dichte von Niob von ca. 8,57 g/cm³ gegenüber z.B. der Dichte von Polymethylmethacrylat mit etwa 1 , 19 g/cm³ entspricht dies etwa einem Volumenαnteil von zwischen 1 ,25 und 1 ,4 %. Somit wäre der Anteil an Niob- partikeln bei entsprechender Kleinheit von unter 22,5 % in Relation zu der Partikelgröße des im wesentlichen als hexagonal dichteste Kugelpackung vorliegenden Gerüsts ohne weiteres in den gebildeten Zwickeln unterzubringen. Da Niob im Prinzip von den üblichen für den Knochenzement verwendeten Monomeren nicht angelöst wird, wäre auch die kleinere Partikelgrösse kein Nachteil. Demgemäss besteht diesbezüglich die Wahlfreiheit, den Anteil an Niob, Nioblegierung oder entsprechend inerten Zusatzstoffen in mit den übrigen Partikeln gleichen Abmessungen und/oder relativen Abmessungen von gleich oder kleiner als etwa 22 % der größeren Partikel in die Mischung einzubringen.

Abschließend kann festgestellt werden, daß mit der Erfindung verschiedene Knochenzement-Mischungen zur Verfügung gestellt werden, deren Eigenschaften gegenüber den zur Zeit auf dem Markt befindlichen Produkten merklich verbessert sind. Die Mischungen sind problemlos und ohne die Gefahr von Lufteinschlüssen anmischbar, die erforderliche Menge an Monomer ist reduziert, die Wärmeabgabe und der Volumensschwund während der Polymerisation sind niedriger, die Biegezugfestigkeit des ausgehärteten Produkts mindestens gleich oder besser, und die abrasive Wirkung vermindert. Daneben wird ein vorteilhaft erniedrigter Restmonomergehalt erwartet. Die Bestandteile des erfindungsgemäßen Knochenzements sind wirtschaftlich und ohne technische Schwierigkeiten herstellbar. Damit kann die Erfindung in einem medizinischen Teilbereich einen Beitrag zur technischen Fortentwicklung zum Wohle des Patienten leisten.

Claims

Patentansprüche

01. Aushärtbare Masse zur vorzugsweisen medizintechnischen Anwendung als sogenannter Knochenzement z.B. für die Ergänzung von knöchernen Defiziten oder die Fixation von Implantaten bzw. als Füllstoff in der Zahntechnik, bestehend aus mindestens einem pulver- förmigen Feststoff und einer zumischbaren pastösen bis flüssigen Komponente, wobei diese Komponente mit dem Feststoff wahlweise selbsttätig, mittels eines Katalysators und/oder durch äußere Einflüsse (z.B. Zufuhr von Gas, Umgebungsluft, UV-Strahlen, Wärme oder dergleichen) zwecks Aushärtung reagiert bzw. abbindet, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoffanteil der Mischung zu mindestens 95 Volumenprozent, vorzugsweise zu mindestens 98 Volumensprozent aus sphärischen Partikeln gleicher Größe gebildet ist.

02. Knochenzement gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die gegenseitige Durchmesserabweichung der Partikel bei mindestens 90 Volumensprozent, vorzugsweise mindestens 95 Volumensprozent des Feststoffanteils nicht mehr als +/-5%, vorzugsweise nicht mehr als +/-3% beträgt.

03. Knochenzement gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchmesser- abweichυng bei mindestens 97 Volumensprozent, vorzugsweise bei mindestens 98 Volumensprozent des Feststoffanteils nicht mehr als +/-2% beträgt.

04. Knochenzement gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Partikeldurchmesser größer als 20 Mikrometer, vorzugsweise grösser als 30 Mikrometer ist.

05. Knochenzement gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Partikeldurchmesser größer als 40 Mikrometer, vorzugsweise größer als 50 Mikrometer ist.

06. Knochenzement gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß dem Feststoffanteil der Mischung aus sphärischen Feststoffpartikeln eines ersten Durchmessers ein relativer Volumenanteil von höchstens 2,2 Prozent eines zweiten Durchmessers zugemischt ist, wobei der zweite Durchmesser maximal 22,5 Prozent des ersten Durchmessers beträgt.

07. Knochenzement gemäß einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein wesentlicher Anteil der Feststoffpartikel aus einem Polymerisat besteht.

08. Knochenzement gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus einem Acrylat und/oder aus Polystyrol besteht.

09. Knochenzement gemäß einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffpartikel mit einem Katalysator beschichtet sind.

10. Knochenzement gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoff partikel durch Trocknung aus einer Aufschlämmung mit einem Alkohol und einem darin gelösten Katalysator gewonnen bzw. vereinzelt wurden.

1 1 . Knochenzement gemäß einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Beschleuniger N,N-Diethanol-p-Toluidin verwendet wird.

12. Verwendung von N,N-Diethanol-p-Toluidin zur Substitution von N,N-Dimethyl-p-Tolui- din als Beschleuniger der Polymerisation von Knochenzement.

13. Knochenzement gemäß einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Anteil aus der Familie der Aramide bzw. Para-Aramide (z.B. AKZO "TWARON", DU PONT "KEVLAR") beigemischt ist.

14. Knochenzement gemäß einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Anteil eines aus sphärischen Partikeln bestehenden Röntgenkontrastmittels beigemischt ist.

5. Knochenzement gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel des Röntgenkontrastmittels gleich große Durchmesser aufweisen wie die Partikel aus Polymerisat.

16. Knochenzement gemäß Ansprüchen 14 oder 1 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Rontgenkontrastmittel ein Metall, vorzugsweise das Element Niob, verwendet ist.

1 7. Knochenzement gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Rontgenkontrastmittel eine metallische Legierung, vorzugsweise eine Legierung aus Niob und Bor, verwendet ist.

18. Knochenzement gemäß Anspruch 1 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Legierung zu 1 bis 3 Gewichtsprozent aus Bor und der Rest aus Niob besteht und vorzugsweise mit dem Gewichtsverhältnis das in diesem Bereich liegende Eutektikum verwirklicht ist.

1 9. Verwendung des Elementes Niob, wahlweise mit einer Zulegierung aus Bor, als Rontgenkontrastmittel.

20. Rontgenkontrastmittel aus Partikeln einer Legierung mit 1 bis 3 Gewichtsprozent Bor und dem Rest aus Niob, vorzugsweise in Gestalt eines in diesem Mischungsbereich liegenden Eutektikums.