EP1220674A1 - Pharmazeutische produkte geeignet für die immunsuppressiven therapie - Google Patents

Pharmazeutische produkte geeignet für die immunsuppressiven therapie

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Publication number
EP1220674A1
EP1220674A1 EP00969051A EP00969051A EP1220674A1 EP 1220674 A1 EP1220674 A1 EP 1220674A1 EP 00969051 A EP00969051 A EP 00969051A EP 00969051 A EP00969051 A EP 00969051A EP 1220674 A1 EP1220674 A1 EP 1220674A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutical product
mentioned
ceramide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00969051A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Raimund Margreiter
Günther Konwalinka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of EP1220674A1 publication Critical patent/EP1220674A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2006—IL-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the present invention relates to the field of drug therapy and creates new pharmaceutical products containing one or more 2 ', 2'-difluoronucleosides.
  • the pharmaceutical products according to the invention are particularly useful in the immunosuppressive therapy of the human and animal body.
  • EP-A-0 211 354 describes the usefulness of 2 ', 2'-difluoronucleosides, defined by general formulas comprising a large number of compounds, in the treatment of neoplasms. dFdC is said to be the most preferred compound. According to EP-A-0 211 354, the compounds can be administered either alone or in combination with one another. However, no example of any such combination is given. The international application PCT / AT99 / 00093 teaches that dFdC has a remarkable immunosuppressive activity and can be used in immunosuppressive therapy.
  • dFdC is rapidly metabolized to 2'-deoxy-2 ', 2'-difluorouridine (dFdU) in humans, with the average plasma half-life of dFdC being around 17 min. It is also known from the above-mentioned national application PCT / AT99 / 00093 that dFdU also exerts an immunosuppressive effect.
  • the present invention therefore seeks to provide new pharmaceutical products with improved efficacy for use in this therapeutic area.
  • the present invention provides a pharmaceutical product comprising a compound of formula I.
  • Ri is hydrogen, -CC 4 alkyl, bromine, fluorine, chlorine or iodine, a compound of formula II
  • the invention is based on the knowledge that the individual proliferation-inhibiting effects of a compound of the formula I and a compound of the formula II (dFdU) can be increased by a combined use of the compounds.
  • the pharmaceutical product according to the invention enables the activity of the compounds of the formula I with short plasma half-lives to be extended by the simultaneous administration of dFdU, which has a much longer plasma half-life.
  • the pharmaceutical product according to the invention thus enables increased proliferation-inhibiting effects to be achieved without it being necessary to increase the dose of the individual compounds to a level where toxicity-related side effects are no longer tolerable.
  • a pharmaceutical product comprising a compound of formula I, a compound having vitamin A activity and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor.
  • a preferred compound with vitamin A activity is all-trans retinoic acid (ATRA).
  • the individual proliferation-inhibiting effects of the compounds can be increased by combining a compound of the formula I with a compound having vitamin A activity.
  • the pharmaceutical product according to the invention enables increased proliferation-inhibiting effects to be achieved without it being necessary to increase the dose of the compound of the formula I to a level where toxicity-related side effects are no longer tolerable.
  • ceramide has been shown to be a potential intracellular mediator of various substances that can control cell growth differentiation and survival. It is produced by hydrolysis of sphingomyelin. The main activities include induction of cell differentiation, inhibition of the cell cycle and apoptosis.
  • a pharmaceutical product comprising a compound of formula I or a compound of formula II (dFdU), ceramide and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor.
  • the individual anti-proliferative effects of the compounds can be increased.
  • the pharmaceutical product according to the invention thus enables increased proliferation-inhibiting effects to be achieved without it being necessary to raise the dose of compound of the formula I or dFdU to a level where toxicity-related side effects are no longer tolerable.
  • a pharmaceutical product which comprises a compound of the formula I or a compound of the formula II (dFdU), a compound belonging to the class of interleukins and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor. It is preferred that the compound belonging to the class of interleukins is interleukin- ⁇ .
  • the individual anti-proliferative effects of the compounds can be increased.
  • the pharmaceutical product according to the invention enables increased proliferation-inhibiting effects to be achieved without it being necessary to increase the dose of compound of the formula I or dFdU to a level where toxicity-related side effects are no longer tolerable.
  • the compound of formula 1 be 2 , -deoxy-2 ', 2'-difluorocytidine (gemcitabine, dFdC). DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the compounds of Formula I used in the present invention can be prepared by the method described in U.S. Patent No. 5,464,826, which is incorporated herein by reference.
  • Compounds with vitamin A activity such as ATRA, ceramide and compounds belonging to the class of interleukins such as interleukin-lß are commercially available.
  • the pharmaceutical products according to the invention are pharmaceutical formulations which comprise the active ingredients and a pharmaceutical carrier, diluent or excipient therefor.
  • the formulation of the products is conventional and follows the usual practices of pharmaceutical chemists.
  • the active ingredients are contained in the formulation in a range from 1% by weight to 90% by weight.
  • the active ingredients are usually mixed with a carrier or diluted by a carrier or enclosed in a carrier which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container.
  • the carrier can be a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle, excipient, or medium for the active ingredients.
  • the pharmaceutical products can therefore in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, kachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), ointments, for example, up to 10 wt. -% of the active compounds contain, soft and hard gelatine capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders are present.
  • Suitable carriers, excipients and diluents include Lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl and propyl hydroxybenzoates, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the formulations may additionally include lubricants, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preservatives, sweeteners or flavors.
  • the products according to the invention can be formulated by using methods known in the art in such a way that they enable the active ingredients to be released quickly after administration to the patient or the animal.
  • unit dose form refers to physically separate units suitable as dosage units for humans and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active ingredients, which are then calculated to produce the desired therapeutic effect, in conjunction with a suitable pharmaceutical carrier.
  • the pharmaceutical products according to the invention can be administered to the human or animal body in various ways, e.g. oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal.
  • the pharmaceutical products according to the invention are particularly useful for immunosuppressive therapy of the human or animal body.
  • Such therapy includes treatment of autoimmune diseases and suppression of transplant rejection.
  • the products according to the invention can preferably be used to suppress the rejection of bone marrow transplants, heart transplants, corneal transplants, intestinal transplants, liver transplants, lung transplants, pancreatic transplants, kidney transplants and skin transplants.
  • 'Furthermore are products of this invention particularly useful in the treatment of the following diseases or conditions: rosacea, acrodermatitis continua, actinic reticuloid, AIDS, alopecia, Alport syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, aphthous stomatitis, Pure red cell aplasia, aplastic anemia, asthma, atopic dermatitis, autoimmune enteropathy, Beh ⁇ et's disease, bullous erythema exudative multiforme, bullous pemphigoid, biliary cirrhosis, corneal melting syndrome, Crohn's disease, dermatitis herpetiformis, dermatomyositis, dermatrophy dermatitis, diabetes mellitus form , Eczema, epidermolysis bullosa, erythema nodosum leprosum, familial haemophagocytic lymphohistiocytosis, felty syndrome,
  • cells from the promyelocyte cell line HL-60 purchased from The American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA
  • the cells were added to RPMI 1640 (Biochrom, Berlin, Germany), mixed with 10% fetal calf serum (Gibco, Life Technologies, Vienna, Austria), 1% L-glutamine, penicillin (50 U / ml) and streptomycin (50 g 1 ) at 37 ° C with 5% CO 2 in cell culture bottles (Costar, No. 3056).
  • the experiments were carried out on cells growing in the logarithmic phase (approximately 1-5 ⁇ 10 5 / ml).
  • Example 1 Combination effect of dFdU and dFdC on the proliferation of HL-60 cells
  • HL-60 cells (1 ⁇ 10 5 / ml) were treated with 5 ⁇ M dFdU (Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA) alone, with 0.5 nM dFdC (Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA) alone and with a combination of 5 ⁇ M dFdU and 0.5 nM dFdC were incubated for 7 days and the cell number was determined by an MTT colorimetric assay as described by Mosman T., J. Immunol. Methods, 1983, 65: 55-63.
  • HL-60 cells were incubated with varying concentrations of ATRA (1.0; 10.0; 100.0 and 1000.0 nM / ml; R-2626, Sigma) for 7 days and the inhibition was assessed using MTT- Assay determined. As can be seen from FIG. 2, a dose-dependent proliferation-inhibiting effect of ATRA, which reached its maximum at 1000 nM / ml, was found.
  • Example 3 Effect of ceramide on the proliferation-inhibiting activity of dFdU and dFdC
  • the cells (1 ⁇ 10 5 / ml) were changed with varying doses of ceramide (N-acetyl-D-sphingosine, A-7191, Sigma) incubated in the range of 0.1 to 20 ⁇ M / ml for 7 days.
  • ceramide N-acetyl-D-sphingosine, A-7191, Sigma
  • the results were determined using an MTT assay and are shown in FIG. 5.
  • a dose-dependent growth-inhibiting effect was found at a ceramide concentration in the range from 0.1 to 20 ⁇ M.

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Abstract

Die Erfindung schafft pharmazeutische Produkte umfassend eine Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Brom, Fluor, Chlor oder Iod ist, eine Verbindung der Formel (II) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür. Die Erfindung betriff weiters pharmazeutische Produkte, die eine Verbindung der Formel (I) und weiters eine Verbindung mit Vitamin-A-Aktivität oder Ceramid oder eine zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindung umfassen. Daneben werden pharmazeutische Produkte umfassend eine Verbindung der Formel (II) und weiters Ceramid oder eine zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindung bereitgestellt.

Description

PHARMAZEUTISCHE PRODUKTE GEEIGNET FÜR DIE IMMUNSUPPRESSIVEN THERAPIE
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Arzneimitteltherapie und schafft neue pharmazeutische Produkte, die ein oder mehr 2',2'-Difluornucleoside enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte sind besonders nützlich bei der immunsuppressiven Therapie des menschlichen und tierischen Körpers.
Stand der Technik
Die Unterdrückung der Reaktivität des hnmunsystems durch immunsuppressive Therapie ist von großer medizinischer Bedeutung bei der Verhütung der Abstoßung allogener Transplantate bei Transplantationspatienten und bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Im Laufe der vergangenen Jahre ist eine beschränkte Zahl neuer Medikamente, welche zur Anwendung in der immunsuppressiven Therapie geeignet sind, wie z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil, Daclizumab und Rapamycin entwickelt worden.
Es wurde gezeigt, dass 2',2'-Difluornucleoside in vitro antivirale Wirkungen (US-Patent 4,808,614) und in Krebs-Standardscreeningtests onkolytische Aktivität entfalten (US Patent 5,464,826). Von diesen Verbindungen wurde 2'-Desoxy-2',2'-difluorcytidin (Gemcitabin, dFdC) hinsichtlich seiner onkolytischen Aktivität eingehend untersucht. Kaye, J. Clin. Oncol. 12, 1527 (1994). Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studien erhielt Gemcitabin- hydrochlorid in über 50 Staaten die behördliche Zulassung zur Behandlung von nicht- kleinzelligem Lungenkarzinom und/oder Pankreaskarzinom. Weitere Studien zur Behandlung von Mamrna-, Blasen- und Ovarialkarzinomen mit Gemcitabin werden gegenwärtig durchgeführt.
Die EP-A - 0 211 354 beschreibt die Nützlichkeit von 2',2'-Difluornucleosiden, die durch eine große Anzahl von Verbindungen umfassende allgemeine Formeln definiert sind, bei der Behandlung von Neoplasmen. dFdC wird als am meisten bevorzugte Verbindung genannt. Gemäß der EP-A - 0 211 354 können die Verbindungen entweder allein oder in Kombination miteinander verabreicht werden. Es ist jedoch kein Beispiel für irgendeine derartige Kombination angeführt. Die internationale Anmeldung PCT/AT99/00093 lehrt, dass dFdC eine bemerkenswerte i munsuppressive Wirksamkeit besitzt und in der immunsuppressiven Therapie einsetztbar ist. Es ist weiters bekannt, dass dFdC beim Menschen rasch zu 2'-Desoxy-2',2'-difluoruridin (dFdU) metabolisiert wird, wobei die durchschnittliche Plasma-Halbwertszeit von dFdC bei etwa 17 min liegt. Aus der obengenannten mtemationalen Anmeldung PCT/AT99/00093 ist weiters bekannt, dass dFdU auch eine immunsuppressive Wirkung ausübt.
Es besteht nach wie vor ein dringender Bedarf, wirksamere und besser verträgliche Methoden zur Behandlung von Autoirnmunerkrankungen und zur Verhütung der Abstoßung allogener Transplantate bei Transplantationspatienten zu entwickeln. Die vorliegende Erfindung ist daher bestrebt, neue pharmazeutische Produkte mit verbesserter Wirksamkeit zur Verwendung auf diesem Therapiegebiet bereitzustellen.
KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft ein pharmazeutisches Produkt umfassend eine Verbindung der Formel I
worin Ri Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Brom, Fluor, Chlor oder lod ist, eine Verbindung der Formel II
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die einzelnen proliferationshemmenden Wirkungen einer Verbindung der Formel I und einer Verbindung der Formel II (dFdU) durch eine kombinierte Anwendung der Verbindungen gesteigert werden können. Das erfmdungsgemäße pharmazeutische Produkt ermöglicht eine Verlängerung der Wirkung der Verbindungen der Formel I mit kurzen Plasma-Halbwertszeiten durch die gleichzeitige Verabreichung von dFdU, das eine viel längere Plasma-Halbwertszeit besitzt. So gestattet das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt die Erzielung von erhöhten proliferationshemmenden Wirkungen, ohne dass es notwendig ist, die Dosis der einzelnen Verbindungen auf ein Niveau anzuheben, wo toxizitätsbedingte Nebenwirkungen nicht mehr tolerierbar sind.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt zur Verfügung gestellt, welches eine Verbindung der Formel I, eine Verbindung mit Vitamin-A- Aktivität und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür umfaßt. Eine bevorzugte Verbindung mit Vitamin- A- Aktivität ist all-trans-Retinsäure (all trans-retinoic acid = ATRA).
Durch die Kombination einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung mit Vitamin-AAktivität können die einzelnen proliferationshemmenden Wirkungen der Verbindungen gesteigert werden. So ermöglicht das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt die Erzielung von erhöhten proliferationshemmenden Wirkungen, ohne dass es notwendig ist, die Dosis der Verbindung der Formel I auf ein Niveau anzuheben, wo toxizitätsbedingte Nebenwirkungen nicht mehr tolerierbar sind.
In jüngster Zeit hat sich Ceramid als potentieller intrazellulärer Mediator verschiedener Substanzen erwiesen, die Zellwachstumsdifferenzierung und -überleben steuern können. Es wird durch Hydrolyse von Sphingomyelin erzeugt. Die Hauptaktivitäten schließen die Induktion der Zelldifferenzierung, Hemmung des Zellzyklus und Apoptose ein.
Somit wird gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ein pharmazeutisches Produkt zur Verfügung gestellt, welches eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II (dFdU), Ceramid und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür umfaßt.
Durch die Kombination einer Verbindung der Formel I oder dFdU mit Ceramid können die einzelnen proliferationshemmenden Wirkungen der Verbindungen gesteigert werden. So ermöglicht das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt die Erzielung von erhöhten proliferationshemmenden Wirkungen, ohne dass es notwendig ist, die Dosis an Verbindung der Formel I oder dFdU auf ein Niveau anzuheben, wo toxizitätsbedingte Nebenwirkungen nicht mehr tolerierbar sind.
Es ist bekannt, dass zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindungen die Hydrolyse von Sphingomyelin in verschiedenen Zellsystemen erhöhen, was - wie oben beschrieben - zur Bildung von Ceramid führt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein pharmazeutisches Produkt zur Verfügung gestellt, welches eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II (dFdU), eine zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür umfaßt. Es wird bevorzugt, dass die zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindung Interleukin-lß ist.
Durch die Kombination einer Verbindung der Formel I oder dFdU mit einer zur Klasse der Interleukine gehörenden Verbindung können die einzelnen proliferationshemmenden Wirkungen der Verbindungen gesteigert werden. So ermöglicht das erfmdungsgemäße pharmazeutische Produkt die Erzielung von erhöhten proliferationshemmenden Wirkungen, ohne dass es notwendig ist, die Dosis an Verbindung der Formel I oder dFdU auf ein Niveau anzuheben, wo toxizitätsbedingte Nebenwirkungen nicht mehr tolerierbar sind.
Bei allen obenbeschriebenen unterschiedlichen Aspekten der Erfindung wird bevorzugt, dass die Verbindung der Formel 1 2,-Desoxy-2',2'-difluorcytidin (Gemcitabin, dFdC) ist. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen der Formel I können nach dem in der US-PS Nr. 5,464,826 beschriebenen Verfahren, welches hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, hergestellt werden. Verbindungen mit Vitamin-A- Aktivität wie ATRA, Ceramid und zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindungen wie Interleukin-lß sind im Handel erhältlich.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte sind pharmazeutische Formulierungen, welche die Wirkstoffe und einen pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür umfassen. Die Formulierung der Produkte ist konventionell und folgt den üblichen Praktiken pharmazeutischer Chemiker.
Die Wirkstoffe sind in der Formulierung in einem Bereich von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-% enthalten. Die Wirkstoffe sind üblicherweise mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, Papiers oder eines anderen Behältnisses vorliegen kann, eingeschlossen. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für die Wirkstoffe fungiert. Die pharmazeutischen Produkte können daher in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Sachets, Kachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, welche beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindungen enthalten, Weich- und Hartgelatinekapsem, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen abgepackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Exzipienten und Verdünnungsmittel sind u.a. Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummiarabikum, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe einschließen. Die erfindungsgemäßen Produkte können durch Anwendung einschlägig bekannter Verfahren so formuliert werden, dass sie eine rasche Depot-Freisetzung der Wirkstoffe nach Verabreichung an den Patienten oder das Tier ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte werden vorzugsweise in einer Dosiseinheitsform formuliert. Der Begriff "Dosiseinheitsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, welche als Dosiseinheiten für Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoffen, welche daraufhin berechnet sind, die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte können dem menschlichen oder tierischen Körper auf verschiedene Weise verabreicht werden, so z.B. oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte sind besonders nützlich zur immunsuppressiven Therapie des menschlichen oder tierischen Körpers. Eine derartige Therapie schließt die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und die Unterdrückung der Abstoßung von Transplantaten mit ein.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Produkte zur Unterdrückung der Abstoßung von Knochenmarktransplantaten, Herztransplantaten, Hornhauttransplantaten, Darmtransplantaten, Lebertransplantaten, Lungentransplantaten, Pankreastransplantaten, Nieren- transplantaten und Hauttransplantaten eingesetzt werden.
' Weiters sind die erfindungsgemäßen Produkte besonders nützlich bei der Behandlung einer der folgenden Krankheiten oder Zustände: Rosacea, Acrodermatitis continua, aktinisches Retikuloid, AIDS, Alopezie, Alport-Syndrom, amyotrophische Lateralsklerose, Stomatitis aphthosa, Pure red cell aplasia, aplastische Anämie, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmun-Enteropathie, Behςet-Krankheit, bullöses Erythema exsudativum multiforme, bullöses Pemphigoid, biliäre Zirrhose, Cornea-Schmelzsyndrom (engl.: corneal melting syndrome), Morbus Crohn, Dermatitis herpetiformis, Dermatomyositis, Diabetes mellitus, Duchenne-Form der Muskelatrophie, Ekzem, Epidermolysis bullosa, Erythema nodosum leprosum, familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose, Felty-Syndrom, Granuloma anulare, Grave-Ophthalmopathie, hämolytische Anämie, Hämophilie, Hepatitis, Ichthyosis, entzündliche Erkrankung des Darms (engl.: inflammatory bowel disease), interstitielle Cystitis, interstitielle Lungenkrankheit, Keratokonjunktivitis, Histiozytose der Langerhans- Zellen, T-Zell-Leukämien, B-Zell-Leukämien, Lymphome, Liehen planus, Makrophagen- aktivierungssyndrom, Mooren-Ulcus, Morphaea, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Pustulosis palmaris et plantaris, Pemphigus, persistierende Photosensibilität, Pityriasis rubra pilaris, Polymyositis, Psoriasis, Arthritis psoriatica, Lungenfibrose, Pyoderma gangraenosum, retikuläre erythematöse Mucinosis, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Skleritis, Sklerodermie, serpiginöse Choroiditis, Sjogren- Syndrom, Sprue, Sweet-Syndrom, Systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerose, Thrombozytopenie, Epidermolysis acuta toxica, Colitis ulcerosa, Uveitis, Weber-Christian- Krankheit, arzneimittelinduzierte Weber-Christian-Pannikulitis, Wegener-Klinger- Granulomatose.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher beschrieben. Es sei bemerkt, dass die Beispiele zur weiteren Beschreibung der Erfindung dienen und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen und auch nicht so auszulegen sind.
Zellkultur:
Für die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Zellkulturen wurden Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60 (gekauft bei The American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) verwendet. Die Zellen wurden in RPMI 1640 (Biochrom, Berlin, Deutschland), versetzt mit 10 % fötalem Kälberserum (Gibco, Life Technologies, Wien, Österreich), 1 % L-Glutamin, Penicillin (50 E/ml) und Streptomycin (50 g 1) bei 37° C mit 5 % CO2 in Zellkultur-Flaschen (Costar, Nr. 3056) aufbewahrt. Die Versuche wurden an in logarithmischer Phase wachsenden Zellen (etwa l-5xl05/ml) vorgenommen.
Beispiel 1 : Kombinationswirkung von dFdU und dFdC auf die Proliferation von HL-60- Zellen
HL-60-Zellen (lxl05/ml) wurden mit 5 μM dFdU (Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA) allein, mit 0,5 nM dFdC (Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA) allein und mit einer Kombination aus 5 μM dFdU und 0,5 nM dFdC 7 Tage lang inkubiert, und die Zellzahl wurde durch einen MTT-kolorimetrischen Assay, wie von Mosman T., J. Immunol. Methods, 1983, 65:55-63 beschrieben, bestimmt. Wie aus Fig. 1 ersichtlich, war die Wirkung der Kombination von dFdU und dFdC insofern additiv, als dFdC allein HL-60-Zellen um 27 % und dFdU allein um 25 % inhibierte, wohingegen die Kombination eine Inhibition des Wachstums um 52 % bewirkte.
Beispiel 2: Wirkung von all-trans-Retinsäure (ATRA) auf die proliferationshemmende Aktivität von dFdC
HL-60-Zellen wurden mit wechselnden Konzentrationen von ATRA (1,0; 10,0; 100,0 und 1000,0 nM/ml; R-2626, Sigma) 7 Tage lang inkubiert, und es wurde die Inhibition mittels MTT-Assay bestimmt. Wie aus Fig. 2 ersichtlich, war eine dosisabhängige proliferationshemmende Wirkung von ATRA, die ihr Maximum bei 1000 nM/ml erreichte, festzustellen. In einem weiteren Schritt wurde eine Kombination aus einer suboptimalen Dosis von ATRA (10 nM/ml) gemeinsam mit wechselnden Konzentrationen von dFdC (0,25; 0,5; 1,0 und 2,0 nM/ml) an HL-60-Zellen verabreicht. Nach 7 Tagen wurde die Zellzahl mittels MTT-Assay bestimmt und mit Zellen verglichen, die nur mit der einzelnen Substanz behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in den Fig. 3 und 4 gezeigt. Aus Fig. 4 ist ersichtlich, daß ATRA allein 28 % der Zellen und dFdC 13 % der Zellen inhibierte, wohingegen die Kombination zu einer 46 %igen Inhibition führte. Somit steigerte ATRA in Kombination mit dFdC die wachstumsinhibierende Wirkung von dFdC auf additive Weise.
Beispiel 3: Wirkung von Ceramid auf die proliferationshemmende Aktivität von dFdU und dFdC
Zur Beurteilung des Dosis- Wirkung-Effekts von Ceramid auf die Inhibition des Wachstums von HL-60-Zellen wurden die Zellen (lxl05/ml) mit wechselnden Dosen von Ceramid (N- Acetyl-D-sphingosin, A-7191, Sigma) im Bereich von 0,1 bis 20 μM/ml 7 Tage lang inkubiert. Die Ergebnisse wurden mittels MTT-Assay ermittelt und sind in Fig. 5 gezeigt. Wie zu sehen ist, war eine dosisabhängige wachstumshemmende Wirkung bei einer Ceramid- Konzentration im Bereich von 0,1 bis 20 μM festzustellen.
In einem weiteren Schritt wurden wechselnde Konzentrationen von Ceramid (5 bis 20 μM/ml) gemeinsam mit wechselnden Konzentrationen von dFdU (2,5-80 μM/ml) oder dFdC (0,25-2 nM/ml) an HL-60-Zellen 7 Tage lang verabreicht, und die Zellzahl wurde mittels MTT-Assay bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Fig. 6 bis 9 gezeigt. Die Werte sind Durchschnittswerte dreier unabhängiger Versuche. Die Fig. 8 und 9 zeigen die hemmende Wirkung von dFdU, dFdC und Ceramid für die einzelnen Substanzen allein in Gegenüberstellung zu den jeweiligen Kombinationen. Wurde Ceramid in einer Konzentration von 10 μM/ml mit 5 μM/ml dFdU kombiniert, war ein additiver Wachstumsinhibitionseffekt zu bemerken. Das Kombinationsregime, das Ceramid und dFdC verwendete, führte zu einem ausgeprägten Wachstumsinhibitionseffekt auf HL-60-Zellen. So inhibierte dFdC (0,25 nM/ml) allein 12 % der Zellen und Ceramid (10 μM/ml) 41 % der Zellen, wohingegen die Kombination zu einer Wachstumsinhibition von 63 % führte.

Claims

Patentansprüche:
1. Pharmazeutisches Produkt umfassend - eine Verbindung der Formel I
worin Ri Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Brom, Fluor, Chlor oder lod ist, - eine Verbindung der Formel II und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür.
2. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel III ist
3. Pharmazeutisches Produkt umfassend
- eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I
- eine Verbindung mit Vitamin-A- Aktivität, und
- einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür.
4. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 3, worin die Verbindung mit Vitamin- A- Aktivität all-trans-Retinsäure ist.
5. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 3 oder 4, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung der in Anspruch 2 genannten Formel III ist.
6. Pharmazeutisches Produkt umfassend
- eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I und einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel II,
- Ceramid und
- einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür.
7. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung der in Anspruch 2 genannten Formel III ist.
8. Pharmazeutisches Produkt umfassend - eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I und einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel II,
- eine zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindung und
- einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten hierfür.
9. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 8, worin die zur Klasse der Interleukine gehörende Verbindung Interleukin-lß ist.
10. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 8 oder 9, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung der in Anspruch 2 genannten Formel III ist.
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