EP1206455A1 - INHIBITOREN DES INTEGRINS ALPHAvBETA3 - Google Patents

INHIBITOREN DES INTEGRINS ALPHAvBETA3

Info

Publication number
EP1206455A1
EP1206455A1 EP00958381A EP00958381A EP1206455A1 EP 1206455 A1 EP1206455 A1 EP 1206455A1 EP 00958381 A EP00958381 A EP 00958381A EP 00958381 A EP00958381 A EP 00958381A EP 1206455 A1 EP1206455 A1 EP 1206455A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
ylamino
acid
compounds
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00958381A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alfred Jonczyk
Oliver Schadt
Simon Goodman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1206455A1 publication Critical patent/EP1206455A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to novel compounds of the formula I.
  • R3 in which one, two, three or four methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
  • Z is missing, -0-, -NH-, -NA-, -CH (OH) -, -CH (OA) -, -CHA-, -CA 2 - or -S-,
  • R 1 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by F, Cl, Br, A, OA, OCF 3 or CN,
  • Het 1 is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N-
  • Atoms which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by NH 2 may be unsubstituted or mono- or disubstituted by NH 2 ,
  • Aryl phenyl which is unsubstituted or substituted once, twice or three times by shark, A or OA,
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the c_v integrin receptors with ligands.
  • the compounds are particularly effective in the case of the integrins ⁇ v ß 3 and ctvß ⁇ .
  • the compounds are particularly effective as adhesion receptor antagonists for the receptor v ß 3 • This effect can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 and 12267-12271 (1990).
  • the inhibition of vitronectin binding to the ⁇ vß 3 receptor has been experimentally proven for 3-phenyl-4- ⁇ 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] phenyl ⁇ butyric acid.
  • Preventing matrix proteins and accordingly also preventing tumor cells from attaching to matrix proteins can be performed in a cell adhesion test which is carried out analogously to the method by F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995). PC Brooks et al. describe in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) ⁇ v ß3 antagonists for combating cancer and for treating tumor-induced angiogenic diseases.
  • the compounds of the formula I according to the invention can therefore be used as active pharmaceutical ingredients, in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for suppressing angiogenesis.
  • the GPIIb / llla antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • compounds of the formula I In addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and the Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of further adhesive proteins, such as vitonectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the surface of various cell types. In particular, they prevent that
  • Formation of platelet thrombi and can therefore be used to treat thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
  • the properties of the compounds can also be demonstrated by methods which are described in EP-A1-0 462 960.
  • the Inhibition of fibrinogen binding to the fibrinogen receptor can be detected using the method specified in EP-A1-0 381 033.
  • the antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
  • the bone resorption can be inhibited by the compounds according to the invention with the aid of an osteoclast absorption test analogous to WO 95/32710.
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for use as integrin inhibitors.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I according to Claim 1 and / or their harmless salts for the production of a medicament for combating pathologically angiogenic diseases, tumors, osteoporosis, inflammation and infections.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for prophylaxis and / or
  • thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, hypercalcaemia, pathologically angiogenic diseases such as B. Inflammation, ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, infection, pilutectomy, acne infection, viral infection Kidney failure and wound healing to support the healing process.
  • B. Inflammation ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, athe
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be by P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
  • the invention also relates to the hydrates and solvates, e.g. Alcoholates, these compounds.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • a) releases a compound of formula I from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysing, reducing or hydrogenolysing agent, or
  • the compounds of formula I can have a chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I. So-called prodrug derivatives are also included in the compounds of the invention, ie with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I which in Organism can be quickly split into the active compounds of the invention.
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • A is alkyl and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also for pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1 , 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2 -methylpropyl, 1, 1, 2-, 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl.
  • Alkyl radicals can also be substituted by hal
  • X is preferably e.g. Pyrimidin-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, imidazol-1- y
  • Y is preferably e.g. Ethylene, propylene or butylene.
  • Z is preferably, for example, O.
  • R 1 is preferably, for example, 1,4-phenylene.
  • R 2 is preferably, for example, CH or N, very particularly preferably CH.
  • R 4 is preferably, for example, phenyl.
  • R 5 is preferably, for example, OH.
  • Het 1 is preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by A, NHA and / or NH 2 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2,4- triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- or 8- quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl
  • Het 1 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 4,5-dihydro-imidazol-2-yl, 2,3-dihydro- 1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4- pyrazolyl, 1, 4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4 -Piperidinyl,
  • He _r2 • is preferably unsubstituted or simply substituted by F, Cl, Br, A, OA or OCF 3 2,3-, 2,4- 2,5- or 3,4-thienyl, 2,3-, 2,4 -, 2,5- or 3,4-pyrrolyl, 2,4-, 2,5- or 4,5-imidazolyl, 2,3-, 2,4-, 2,6- or 3,5-pyridyl, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- or 5,6-pyrimidinyl.
  • n is preferably 2, 3, 4, 5 or 6, and also 1, 7 or 8; n very particularly preferably denotes 3, 4 or 5.
  • m and 0 preferably, in each case independently of one another, 0.1 or 2, very particularly preferably they represent 0.
  • Amino protecting group preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl,
  • Ethoxycarbonyl 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr or benzyl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to li, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Y is - (CH 2 ) n -, n is 2, 3 or 4;
  • Y is - (CH 2 ) n - n 2, 3 or 4;
  • Z is O
  • R 2 is N or CH; in f) X pyrimidin-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, imidazol-1-yl, imidazol-2-ylamino,
  • R 2 N or CH, phenyl which is unsubstituted or substituted by A, aryl or CF 3 ;
  • R 4 is phenyl which is unsubstituted or substituted by A, aryl or CF 3 ,
  • R 5 is OA or OH
  • R 5 is OA or OH
  • R 5 is OA or OH
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protective group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxy protective group.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule is. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and, in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as formyl or acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenyl acetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbo- benzoxy "), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl, formyl and acetyl.
  • the amino protective group can be split off, depending on the one used
  • Protecting group - e.g. B. with strong acids suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong acids suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong acids suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water.
  • carboxylic acids such as acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane
  • amides such as DMF
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water.
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent and / or small amounts of a scavenger such as water, a phenol or a thiol, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • a scavenger such as water, a phenol or a thiol, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane, TFA with about 3% water or with about 3 to 5n HCl in
  • Dioxane be split off at 15-30 °, the FMOC group with an approximately 5 to 50% solution of sec.
  • Amines such as dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressure between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate, water or mixtures of the solvents mentioned.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (digly
  • solvolytically or hydrogenolytically or by liberating an amino group protected by a conventional protective group by solvolysis or hydrogenolysis.
  • an amidizing agent is 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole (DPFN), which is used in particular in the form of its nitrate.
  • a base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine in an inert solvent or solvent mixture, for example water / dioxane, at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably between 60 and 120 ° C.
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn, reacts with NH 3 to form the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, into the corresponding imidoester and treating it with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • the compounds of the formula I from an oxidized precursor by, for example, an oxy heterocycle with a reducing agent such as e.g. Reduced phosphorus trichloride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as e.g. Reduced phosphorus trichloride in an inert solvent.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids are considered which provide physiologically acceptable salts.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • Ascorbic acid nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene-mono- and disulfonic acids, lauryl-sulfuric acid.
  • Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • an acid of the formula I can be converted into one of its physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base.
  • Suitable salts are in particular the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropyl ammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropylammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, dibenzylethylenediammonium salts, z. B. salts with arginine or lysine.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyi tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß- Camphor sulfonic acid.
  • optically active acids such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyi tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß- Camphor sulfonic acid.
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent is also advantageous; a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a volume ratio of 82: 15: 3, is suitable as the mobile phase.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • the invention includes not only the compounds mentioned but also
  • These can be used as therapeutic agents, diagnostic agents or as reagents. They can be given to humans or animals locally or systemically, orally, intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously, transdermally, nasally, buccally, or iontophoretically, this includes formulations in suspensions, emulsions or solutions,
  • tumor agents such as angiogenesis inhibitors or cytostatics, chemotherapeutics from the grouping alkylating agents, antibiotics, antimetabolites, biologicals and immunomodulators, hormones and their antagonists, mustard gas derivatives, alkaloids and others, whereby these substances can be low-molecular and high-molecular.
  • chemotherapeutics from the grouping alkylating agents, antibiotics, antimetabolites, biologicals and immunomodulators, hormones and their antagonists, mustard gas derivatives, alkaloids and others, whereby these substances can be low-molecular and high-molecular.
  • It can Lipids, carbohydrates or proteins. This also includes cytokines, toxins, fusion proteins, monoclonal antibodies and vaccines.
  • the invention accordingly relates to compounds of the formulas defined above and below and in the claims, including their physiologically acceptable salts as medicaments, diagnostics or
  • the invention relates in particular to corresponding medicaments as inhibitors for combating diseases which are based directly or indirectly on expression of the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor, in particular in the case of pathologically angiogenic diseases, thrombosis, heart attack, coronary heart diseases, arteriosclerosis,
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts according to the claims and the description for the manufacture of a medicament for combating diseases which are based directly or indirectly on expression of the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor, in particular therefore in pathologically angiogenic diseases, thrombosis, heart attack, coronary heart disease, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammation,
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral, suitable for topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols,
  • carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, z. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, with one or more additional physiologically tolerable ones
  • Solvents may be present, e.g. B. ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available preparations (for example described in US Pat. No. 4,472,305), preferably in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 20 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the specific ones used Connection, age, body weight, general state of health, gender, diet, time and route of administration, rate of excretion, drug combination and severity of the respective disease to which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.
  • HPLC analyzes (retention time Rt) were carried out in the following systems: column 3 ⁇ m silica rod with a 210-second gradient from 20 to
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • the IC 50 value is given for the vitronectin binding test, ie the concentration in nmoles / liter which inhibits 50% of the vitronectin binding to the corresponding isolated receptor (method of Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267 -71, 1990).
  • the pharmacological data demonstrate the antagonistic activity of the compound according to the invention for the receptor ⁇ vß 3 -
  • BB phenyl- [4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) benzyl] amine
  • Triphenylphosphine (loading approx. 3 mmol / g) was added. Then 0.62 ml of diethyl azadicarboxylate are added dropwise. The suspension is then stirred for 16 hours at room temperature. After filtration and removal of the solvent, it is purified by HPLC. This gives ( ⁇ 4- [3- (1-oxy-pyridin-2-ylamino) propoxy] benzyl ⁇ phenylamino) acetic acid methyl ester ("BD"). A solution of 0.44 g of "BD” in 30 ml of chloroform is mixed with 0.57 g of phosphorus trichloride, stirred for 2 hours at room temperature and for a further 2 hours under reflux.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of 3-phenyl-4- ⁇ 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] phenyl ⁇ butyric acid and 5 g of disodium hydrogenphosphate is brought to pH 6 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid , 5 adjusted, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Cocoa butter pour into molds and let cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of 3-phenyl-4- ⁇ 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] phenyl ⁇ butyric acid, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2 H 2 0, 28 , 48 g Na 2 HP0 4 12 H 2 0 and 0.1 g benzalkonium chloride in 940 ml double-distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • a mixture of 1 kg of 3-phenyl-4- ⁇ 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] phenyl ⁇ butyric acid, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of 3-phenyl-4- ⁇ 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] phenyl ⁇ butyric acid in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules and lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung beschreibt neuartige Verbindungen der Formel (I): X-Y-Z-R1-CH2-R?2(R4)-CH¿2-CO-R5, welche als Liganden des Integrins α¿v?β3 biologisch wirksam sind, worin X, Y, Z, R?1, R2, R4 und R5¿ die in Anspruch (1) angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Description

Inhibitoren des Integrins αvß3
Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen der Formel I
X-Y-Z-R1-CH2-R2(R4)-CH2-CO-R5 I
worin
X H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het1- oder Het1-NH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
Y -(CH2)n- , -(CH 2,)m -(CH2)0
R3 worin eine, zwei, drei oder vier Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Z fehlt, -0-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA2- oder -S-,
R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, A, OA, OCF3 oder CN substituiertes Phenyleπ,
R2 N, CH oder CA,
R3 H, F, Cl, Br, A, OA oder OCF3,
r>4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Aryl oder CF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Het2,
R5 OH, OA, NH2, NHA oder NA2, Het1 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH2 substituiert sein kann,
Het2 einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit
I bis 3 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder N02 substituiert sein kann,
Aryl unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A oder OA substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
n 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12,
m, o jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
I I oder 12,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der c_v-lntegrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvß3 und ctvßδ. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Rezeptor vß3 • Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird. Die Inhibierung der Vitronectin-Bindung an den Rezeptor αvß3 wurde für 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure experimentell bewiesen.
B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezeptoren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Rezeptor αvßß.
Andere Inhibitoren des Integrins αvß3 sind in der EP 0820988 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in bezug auf die genannte Anmeldung als Auswahlerfindung zu betrachten. Vitronectinrezeptor-Antagonisten sind auch beschrieben in der WO 97/24124 und in EP 0820991.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix- proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin- düngen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden
Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions- test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird. P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) αvß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumorinduzierter angiogener Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unterdrückung der Angiogenese eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzeilen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt: Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird.
Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIb/llla-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die
Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio- sklerose eingesetzt werden.
Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.
Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen. Die Hemmung der Knochenresorption durch die erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit Hilfe eines Osteoclasten-Resorptionstests analog WO 95/32710 erfolgen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder
Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, Hypercalcämie, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungsprozesse.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoholate, dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden, reduzierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder
b) einen Rest X und/oder R5 in einen anderen Rest X und/oder R5 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt, ii) einen Ester verseift, iii) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I können ein chirales Zentrum besitzen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen. In die ertindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiirnid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
A ist Alkyl und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atome und steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2-Trimethyl- propyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl. In den Alkylresten können Wasserstoffatome auch durch Halogenatome substituiert sein. A bedeutet daher z.B. auch CF3.
X ist vorzugsweise z.B. Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1- y|, lmidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-imidazol-2- ylamino, 2-Amino-imidazol-5-ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2-Amino- imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6-yl.
Y ist vorzugsweise z.B. Ethylen, Propylen oder Butylen.
Z ist vorzugsweise z.B. O. R1 ist vorzugsweise z.B. 1 ,4-Phenylen.
R2 ist vorzugsweise z.B. CH oder N, ganz besonders bevorzugt CH.
R4 ist vorzugsweise z.B. Phenyl.
R5 ist vorzugsweise z.B. OH.
Het1 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NHA und/oder NH2 substituiertes 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazol- yl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1 H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2- yl oder 1 ,8-Naphthyridin-7-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het1 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 4,5-Dihydro-imidazol-2-yl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4- pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl oder
1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,8-naphthyridin-7-yl. Hydrierte oder teilhydrierte Het1-Reste können zusätzlich durch =NH oder Carbonylsauerstoff substituiert sein.
He _r2 • ist vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch F, Cl, Br, A, OA oder OCF3 substituiertes 2,3-, 2,4- 2,5- oder 3,4-Thienyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Pyrrolyl, 2,4-, 2,5- oder 4,5-lmidazolyl, 2,3-, 2,4-, 2,6- oder 3,5- Pyridyl, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- oder 5,6-Pyrimidinyl.
n bedeutet vorzugsweise 2,3,4,5 oder 6, ferner auch 1 ,7 oder 8; ganz besonders bevorzugt bedeutet n 3, 4 oder 5. m und 0 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, 0,1 oder 2, ganz besonders bevorzugt bedeuten sie 0.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in a) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro- imidazoI-2-ylamino, 2-Amino-imidazol-5- ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2- Amino-imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6-yl bedeutet; in b) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino,
Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro- imidazol-2-ylamino,
Y -(CH2)n-, n 2, 3, oder 4 bedeuten;
in c) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1-yi, lmidazol-2-ylamino,
Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro- imidazol-2-ylamino,
Y -(CH2)n- n 2, 3 oder 4 bedeuten;
in d) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro- imidazol-2-ylamino,
Y -(<-_ π2jn- n 2, 3 oder 4,
Z O bedeuten;
in e) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino,
Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH2)π- n 2, 3 oder 4,
Z 0,
R2 N oder CH bedeuten; in f) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-ylamino,
Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH2)n- n 2, 3 oder 4,
Z 0,
R2 N oder CH, unsubstituiertes oder durch A, Aryl oder CF3 substituiertes Phenyl bedeuten;
in 9) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro- imidazol-2-yiamino,
Y - L.π2 n- n 2, 3 oder 4,
Z 0,
R2 N oder CH,
R4 unsubstituiertes oder durch A, Aryl oder CF3 substituiertes Phenyl,
R5 OA oder OH bedeuten;
in h) X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino,
Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro- imidazol-2-ylamino, 2-Amino-imidazol-5- ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2-
Amino-imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6- yi.
Y -(CH2)n- n 2, 3 oder 4,
Z 0,
R2 N oder CH, R4 unsubstituiertes Phenyl,
R5 OA oder OH bedeuten;
in X Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, lmidazol-1 -yl, lmidazol-2-ylamino,
Benzimidazol-2-ylamino oder 4,5-Dihydro imidazol-2-ylamino,
Y -(CH2)n- n 2, 3 oder 4,
Z 0,
R2 N oder CH,
R4 unsubstituiertes Phenyl,
R5 OA oder OH bedeuten;
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyi- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Formyl oder Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenyl- acetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxy- carbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl, Formyl und Acetyl.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten
Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon- säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haioge- nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen
Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels und/oder geringen Mengen eines Fängers wie Wasser, einem Phenol oder einem Thiol verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan, TFA mit etwa 3% Wasser oder mit etwa 3 bis 5n HCI in
Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von sek. Aminen, wie Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Weiterhin ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen.
Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z.B. mit LiOH in Methanol, NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60° C, vorzugsweise zwischen 10 und 40° C.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C. Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch
Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X H2N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminoverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1-Amidino- 3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 60 und 120 °C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (X = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (X = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs- mittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Weiterhin bevorzugt ist die Freisetzung der Verbindungen der Formel I aus einer oxydierten Vorstufe, indem man z.B. einen Oxy-Heterocyclus mit einem Reduktionsmittel wie z.B. Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel reduziert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- vaienter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicydische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium- salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetyiweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Erfindung umfaßt nicht nur die genannten Verbindungen sondern auch
Mischungen und Zubereitungen, welche neben diesen erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere pharmakologische Wirkstoffe oder Adjuvantien enthalten, die die primäre pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in gewünschter Weise beinflussen können. Diese können als Therapeutika, Diagnostika oder als Reagenzien Verwendung finden. Sie können an Mensch oder Tier lokal oder systemisch, oral, intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, transdermal, nasal, buccal, oder iontophoretisch gegeben werden, das schließt Formulierungen in Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen,
Liposomen, Salben, Pasten, bioabbaubaren Polymeren oder als Nanopartikel, Tabletten, Kapseln oder Pillen, Granulate oder Puder, als Aerosol zum Inhalieren, als intranasale Tropfen oder Sprays ein. Auch eine Kombination der neuen Produkte mit anderen Techniken, wie Chirurgie, Bestrahlung, Diagnose, Radiotherapie, photodynamischer Therapie und Gentherapie, sowie mit anderen Medikamenten ist möglich. Solche Medikamente können z.B. aus den Gebieten Herzkreislauf, Zentralnervensystem oder der Onkologie stammen. Es können Tumormittel sein, wie Angiogeneseinhibitoren oder Cytostatika, Chemotherapeutika der Gruppen alkylierende Agenzien, Antibiotika, Antimetaboliten, Biologika und Immunmodulatoren, Hormone und deren Antagonisten, Senfgasderivaten, Alkaloiden und anderen, wobei diese Substanzen niedermolekular und hochmolekular sein können. Es können Lipide, Kohlehydrate oder Proteine sein. Darunter fallen auch Zytokine, Toxine, Fusionsproteine, monoklonale Antikörper und Vaccine.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der oben und unten sowie in den Ansprüchen definierten Formeln einschließlich ihrer physiologisch unbedenklichen Salze als Arzneimittel, Diagnostika oder
Reagenzien.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere entsprechende Arzneimittel als Inhibitoren zur Bekämpfung von Erkrankungen, die mittelbar oder unmittelbar auf einer Expression des αvß3 -Integrinrezeptors beruhen, insbesondere also bei pathologisch angiogenen Erkrankungen, Throm- bösen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose,
Tumoren, Osteoporose, Entzündungen, Infektionen sowie zur Beeinflussung von Wundheiiungsprozessen.
Gegenstand sind auch entsprechende pharmazeutische Zubereitungen, welche mindestens ein Arzneimittel der Formel I sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze gemäß der Ansprüche und der Beschreibung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die mittelbar oder unmittelbar auf einer Expression des αvß3 -Integrinrezeptors beruhen, insbesondere also bei pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzer- krankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen,
Infektionen sowie zur Beeinflussung von Wundheiiungsprozessen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation- Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole,
Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver,
Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Supposi- torien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Kon- servierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche
Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z.B. beschrieben in der US-A-4 472 305 ) verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Die HPLC-Analysen (Retentionszeit Rt) erfolgten in den folgenden Systemen: Säule 3 μm Silica-Rod mit einem 210-Sekunden Gradienten von 20 bis
100 % Wasser / Acetonitril / 0,01 % Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss und Detektion bei 220 nm.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Synthese von 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure
835 mg Mg werden in 5 ml abs. THF suspendiert. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 2,0 g 4-Benzyloxybenzylchlorid in 5 ml abs. Tetra hydrofu ran zugegeben. Nach vollendeter Zugabe wird die trübe Lösung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine
Lösung von 1 ,73 g 2-Cyan-3-phenyl-acrylsäureethylester in 10 ml abs. Toluol zugegeben und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-(4- Benzyioxy-phenyl)-2-cyan-3-phenyl-buttersäureethylester ("AA").
8,27 g "AA" werden in einer Mischung aus 80 ml Essigsäure und 80 ml konz. HCI suspendiert und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-(4-Hydroxyphenyl)-3- phenyl-buttersäure ("AB"). Eine Lösung 1 ,0 g "AB" in 10 ml abs. Methanol wird mit 0,4 ml Thionyl- chlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-(4-Hydroxyphenyl)-3-phenyl- buttersäuremethylester ("AC").
Zu einer Suspension von 0,4 g "AC", 0,5 g 3-(1-Oxy-pyridin-2-ylamino)- propan-1-ol und 1 ,23 g polymergebundenem Triphenylphosphin (Beladung ca. 3 mmol/g) in 17 ml abs. THF tropft man 0,62 ml Diethylazadicarboxylat und rührt 16 Stunden nach. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird über HPLC gereinigt. Man erhält 3-Phenyl-4-{4-[3-(1- oxypyridin-2-yiamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäuremethylester ("AD").
Eine Lösung von 0,45 g "AD" in 30 ml Chloroform wird mit 0,59 g Phosphortrichlorid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der
Rückstand in 15 ml Methanol mit 0,2 g Lithiumhydroxid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird mit 0,66 ml Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC gereinigt. Man erhält 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat, Rt 1 ,209, FAB 391 ,1
Testerqebnis der yßr-lnhibierunq durch 3-Phenyl-4-f4-r3-(pyridin-2- ylamino)-propoxyl-phenyl)-buttersäure
Für den Vitronectin-Bindungstest ist der ICso-Wert angegeben, d.h. die Konzentration in nMol/Liter, die 50 % der Vitronectin-Bindung an den entsprechenden isolierten Rezeptor inhibiert (Methode von Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-71 ,1990). Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung für den Rezeptor αvß3-
Analog dem oben beschriebenen Syntheseschema werden nachstehende Verbindungen erhalten
3-Phenyl-4-{4-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat, Rt 1 ,680, FAB 377,9;
3-Phenyl-4-{4-[3-(pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure,
Trifluoracetat, Rt 1 ,701 , FAB 391 ,6;
3-Phenyl-4-{4-[4-(pyrimidin-2-ylamino)-butoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat, Rt 1 ,751 , FAB 406,0;
3-Phenyl-4-{4-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat, Rt 1 ,144, FAB 377,1 ;
3-Phenyl-4-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)-butoxy]-phenyl}-buttersäure, Trifluoracetat, Rt 1 ,248, FAB 405,2;
3-Phenyl-4-{4-[3-(imidazol-1-yl)-propoxy]-phenyl}-buttersäure;
3-Phenyl-4-{4-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure;
3-Phenyl-4-{4-[3-(imidazol-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure;
3-Phenyl-4-{4-[3-(benzimidazol-2-yiamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure;
3-Phenyl-4-{4-[3-(2-amino-pyridin-6-yl-amino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure,
3-Phenyl-4-{4-[3-(2-amino-imidazol-5-yi-amino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure. Beispiel 2
Synthese von (Phenyl-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure 40,0 g 4-Hydroxybenzaldehyd werden unter Schutzgasatmosphäre in 400 ml abs. THF gelöst, mit 55,1 g Dihydropyran und 13,7 g Pyridinium-p- toluolsulfonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wie üblich aufgearbeitet und man erhält 4-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)- benzaldehyd ("BA") als farbloses Öl.
Eine Lösung von 2,0 g "BA" in 20 ml abs. Methanol wird mit 1 ,17 g Anilin versetzt und 3 Stunden bei 60° gerührt. Bei Raumtemperatur werden 0,79 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben und die Reaktionslösung 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels, üblicher
Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie erhält man Phenyl-[4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-benzyl]-amin ("BB") als farblose Flüssigkeit.
8,0 g "BB" und 10,36 g Bromessigsäuremethylester werden unter N2- Atmosphäre in 100 ml abs. THF gelöst, mit 12,0 g Kaliumcarbonat versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels, üblicher Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie erhält man {Phenyl-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-benzyl]-amino}-essigsäure- methylester ("BC") als farblosen Feststoff.
Eine Lösung von 0,5 g "BC" in 25 ml Methanol und 5 ml Dichlormethan wird mit 2,76 ml konz. HCI versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel und üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand zusammen mit 0,47 g 3-(1-Oxypyridin-2-ylamino)-propan-1- ol in 16 ml abs. THF gelöst und anschließend mit 1 ,17 g polymerem
Triphenylphosphin (Beladung ca. 3 mmol/g) versetzt. Anschließend werden 0,62 ml Diethylazadicarboxylat zugetropft. Die Suspension wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird über HPLC gereinigt. Man erhält ({4- [3-(1-Oxy-pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-phenyl-amino)-essigsäure- methylester ("BD"). Eine Lösung von 0,44 g "BD" in 30 ml Chloroform wird mit 0,57 g Phosphortrichlorid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand in 15 ml Methanol mit 0,27 g Lithiumhydroxid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird mit 0,66 ml Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC gereinigt. Man erhält (Phenyl-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}- amino)-essigsäure, Bistrifluoracetat
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(Phenyl-{4-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure,
(Phenyl-{4-[3-(pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure, Rt 1 ,517, FAB 392,8;
(Phenyl-{4-[4-(pyrimidin-2-ylamino)-butoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure,
(Phenyl-{4-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure,
(Phenyl-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)-butoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure, Rt 1 ,336, FAB 406,1 ;
(Phenyl-{4-[3-(imidazol-1-yl)-propoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure,
(Phenyl-{4-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}- amino)-essigsäure, (Phenyl-{4-[3-(imidazol-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)-essigsäure,
(Phenyl-{4-[3-(benzimidazol-2-ylamino)-propoxy]-benzyl}-amino)- essigsäure.
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
3-(Biphenyl-4-yl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure,
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure,
3-(Naphth-2-yl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure,
3-(Thien-2-yl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure,
3-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure,
3-(Biphenyl-3-yl)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure mit 100 g Sojalecithin und 1400 g
Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)- propoxy]-phenyl}-buttersäure, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}-buttersäure werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- phenyl}-buttersäure in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
X-Y-Z-R1-CH2-R2(R4)-CH2-CO-Re
worin
X H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het1- oder HetλNH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
worin eine, zwei, drei oder vier Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Z fehlt, -O-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-,
-CA2- oder -S-,
R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch F,
Cl, Br, A, OA, OCF3 oder CN substituiertes Phenylen,
R2 N, CH oder CA,
R3 H, F, Cl, Br, A, OA oder OCF3,
R4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Aryl oder CF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Het2,
R5 OH, OA, NH2, NHA oder NA2, Het1 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH2 substituiert sein kann,
Het2 einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder N02 substituiert sein kann,
Aryl unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Hai, A oder OA substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-12 C-Atomen,
n 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12,
m, o jeweils unabhängig voneinander 0, 1 ,
2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1
a) 3-Phenyl-4-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure; b) 3-Phenyl-4-{4-[3-(2-amino-pyridin-6-yl-amino)-propoxy]-phenyl}- buttersäure; c) 3-Phenyl-4-{4-[3-(2-amino-imidazol-5-yl-amino)-propoxy]- phenylj-buttersäure.
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden, reduzierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder
b) einen Rest X und/oder R5 in einen anderen Rest X und/oder R5 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
ii) einen Ester verseift,
iii) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und die Verbindungen gemäß Anspruch 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
Arzneimittel nach Anspruch 4 als Inhibitor zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von αvß3 Integrinrezeptoren beruhen.
. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Fibrösen, Entzündungen, Infektionen, Psoriasis sowie zur Beeinflussung von Wundheiiungsprozessen.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von αvß3 Integrinrezeptoren beruhen.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung pathologischer Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzer- krankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Fibrösen,
Entzündungen, Infektionen, Psoriasis sowie zur Beeinflussung von Wundheiiungsprozessen.
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