EP1194413A1 - Verfahren zur herstellung von 4-chlor-6-hydroxypyrimidin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-chlor-6-hydroxypyrimidinInfo
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- EP1194413A1 EP1194413A1 EP00942055A EP00942055A EP1194413A1 EP 1194413 A1 EP1194413 A1 EP 1194413A1 EP 00942055 A EP00942055 A EP 00942055A EP 00942055 A EP00942055 A EP 00942055A EP 1194413 A1 EP1194413 A1 EP 1194413A1
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of 4-chloro-6-hydroxypyrimidine from 4-chloro-6-methoxypyrimidine.
- 4-chloro-6-hydroxypyrimidine is a valuable intermediate for the production of crop protection agents, whereby the first processing step often consists in converting 4-chloro-6-hydroxypyrimidine into 4,6-dichloropyrimidine.
- a methyl thio group is split off from 4-chloro-6-hydroxy-2-methylthiopyrimidine or a diazotizing hydroxylation of 4-amino-6-chloroimidine is carried out.
- J. Org. Chem. USSR (Engl. Automats.) 2, 230 (1966) describes the alkaline hydrolysis of a compound of the type Het-0-NH-CO-0-C 2 H 5 to the compound Het-OH, where Het-OH is said to represent 4-chloro-6-hydroxypyrimidine.
- HC1, HBr and HI are suitable as hydrogen halide.
- HC1 and HBr are preferred, and HC1 is particularly preferred.
- Hydrogen halide is also possible.
- the halogen hydrogen is generally largely anhydrous, i.e. it contains e.g. less than 1 mole%, preferably less than 0.1 mole% water.
- the hydrogen halides can be used in situ from a halogen compound, for example an inorganic or organic acid halide, and a protic compound, for example water, an alcohol or an inorganic or organic acid.
- a halogen compound for example an inorganic or organic acid halide
- a protic compound for example water, an alcohol or an inorganic or organic acid.
- Hydrogen halide is particularly advantageous if unreacted hydrogen halide escapes during the reaction.
- Suitable solvents are in principle those which do not interfere with the reaction according to the invention, for example aliphatic solvents such as alkanes, cycloalkanes, haloalkanes and aliphatic ethers, aromatic solvents such as Benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, halotoluenes and benzotrifluorides, alcohols with 1-4 C atoms such as ethanol and isopropanol, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, nitrogen-containing solvents such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, cyclic ureas and lactams and ethers such as alkyl ether aryl ether, Alkyl aryl ether and polyether. Toluene, xylenes, dimethylformamide, acetonitrile, dichlorobenzenes or chlorotoluenes are preferably used.
- the process of the invention can be used, for example, at temperatures in the
- the pressure is not critical in the process according to the invention, for example one can work at 0.1 to 20 bar. 0.5 to 3 bar are preferred. Working at normal pressure is particularly preferred.
- the process according to the invention can be carried out in various embodiments, for example discontinuously, semi-continuously, continuously or discontinuously. continuously in batches. Possible procedures are, for example, as follows: 4-chloro-6-methoxy-pyrimidine is initially introduced in a solvent and dry hydrogen halide is passed in at the desired reaction temperature.
- reaction mixture can be brought to a temperature e.g. Bring in the range 5 to 30 ° C and vacuum the precipitated product.
- the process according to the invention enables an extremely simple preparation of 4-chloro-6-hydroxypyrimidine.
- the split-off methyl group is obtained in the form of methyl halide, which escapes from the system in gaseous form. This is particularly the case when using hydrogen chloride.
- the 4-chloro-6-hydroxy-pyrimidine formed precipitates and can be isolated in a simple manner, for example by filtration.
- HPLC content was 18.0% 4-chloro-6-hydroxypyrimidine. 4-Chloro-6-methoxy-pyrimidine was only detectable in traces. This corresponds to an HPLC yield of 99.1%.
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Abstract
4-Chlor-6-hydroxypyrimidin wird auf besonders vorteilhafte und einfache Weise hergestellt, wenn man 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin mit Halogenwasserstoffen umsetzt.
Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6-hvdroxypyrimidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6- hydroxypyrimidin aus 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin. 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln, wobei die erste Weiterverarbeitungsstufe häufig darin besteht, 4-Chlor-6- hydroxypyrimidin in 4,6-Dichlorpyrimidin umzuwandeln.
Es sind schon verschiedene Methoden zur Synthese von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin bekannt geworden. Beispielsweise beschreibt J. Chem. Soc. (1961), 1298 die Hydrolyse von 4,6-Dichlorpyrimidin mit wäßriger Salzsäure.
Gemäß J. Med. Chem. 7, 5 (1964) wird eine Methyl thiogruppe aus 4-Chlor-6- hydroxy-2-methylthiopyrimidin abgespalten oder eine diazotierende Hydroxylierung von 4-Amino-6-Chlo yrimidin durchgeführt.
Weiterhin ist in J. Org. Chem. USSR (Engl. Übers.) 2, 230 (1966) die alkalische Hydrolyse einer Verbindung vom Typ Het-0-NH-CO-0-C2H5 zur Verbindung Het-OH beschrieben, wobei Het-OH 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin darstellen soll.
Nachteilig ist bei diesen Verfahren, daß sie von dem angestrebten Weiterverarbeitungsprodukt ausgehen, daß sie schwierig zugängliche Ausgangsmaterialien benötigen, daß sie nur umständlich und aufwendig durchzuführen sind und/oder, daß sie schwefelhaltige und nur aufwendig zu entsorgende Abfallprodukte liefern.
Weiterhin ist in Helv. Chim. Acta 42, 1317 (1959) die Hydrolyse von 4-Chlor-6- methoxypyrimidin zu 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin beschrieben, wobei als Reagenz wäßrige Salzsäure benutzt wird.
An diesem Verfahren ist nachteilig, daß das Produkt nur durch eine umständliche Aufarbeitung isoliert werden kann und es für die angestrebte Weiterverarbeitung zu 4,6-Dichlorpyrimidin sorgfaltig getrocknet werden muß.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6-hydroxyρyrimidin gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin mit Halogenwasserstoff umsetzt.
Als Halogenwasserstoff kommt beispielsweise HC1, HBr und HI in Frage. Bevorzugt sind HC1 und HBr, besonders bevorzugt ist HC1. Der Einsatz von Mischungen von
Halogenwasserstoffen ist auch möglich. Man kann die Halogenwasserstoffe z.B. als solche oder im Gemisch mit einem Lösungsmittel einsetzen, z.B. im Gemisch mit einem der unten beschriebenen Lösungsmittel. Der Halogen Wasserstoff ist i.a. weitgehend wasserfrei, d.h. er enthält z.B. weniger als 1 Mol-%, vorzugsweise weniger als 0,1 Mol-% Wasser.
Es ist weiterhin möglich, die einzusetzenden Halogenwasserstoffe in situ aus einer Halogenverbindung, beispielsweise einem anorganischen oder organischen Säure- halogenid, und einer protischen Verbindung, beispielsweise Wasser, einem Alkohol oder einer anorganischen oder organischen Säure zu erzeugen. Dabei wird vorzugsweise nur soviel der protischen Verbindung, insbesondere Wasser, eingesetzt, wie für die Bildung von Halogenwasserstoff verbraucht wird.
Pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin kann man beispielsweise 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 2 bis 15 Mol Halogenwasserstoff einsetzen. Ein Überschuß an
Halogenwasserstoff ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn während der Umsetzung unumgesetzter Halogenwasserstoff entweicht.
Als Lösungsmittel kommen grundsätzlich solche in Frage, die die erfindungsgemäße Reaktion nicht stören, beispielsweise aliphatische Lösungsmittel wie Alkane, Cyclo- alkane, Halogenalkane und aliphatische Ether, aromatischer Lösungsmittel wie
Benzol, Toluol, Xylole, Halogenbenzole, Halogentoluole und Benzotrifluoride, Alkohole mit 1-4 C- Atomen wie Ethanol und Isopropanol, Nitrile wie Acetonitril und Benzonitril, stickstoffhaltige Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, cyclische Harnstoffe und Lactame und Ether wie Alkylether Arylether, Alkylarylether und Polyether. Bevorzugt setzt man Toluol, Xylole, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlorbenzole oder Chlortoluole ein.
Es ist nicht notwendig, die Lösungsmittel speziell zu trocknen. Sie können mit dem Wassergehalt eingesetzt werden, den sie üblicherweise in technischen Qualitäten enthalten. Man kann dem erfindungsgemäßen Verfahren gegebenenfalls kleine
Mengen an Wasser oder Alkoholen als Katalysator zusetzen, beispielsweise 0,1 bis 1,0 Mol-%, bezogen auf eingesetztes 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin. Ein solcher Kataylsatorzusatz ist jedoch auch entbehrlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man beispielsweise bei Temperaturen im
Bereich 0 bis 200°C durchführen. Bevorzugt sind 40 bis 180°C, besonders bevorzugt 60 bis l60°C.
Der Druck ist beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht krtitisch, man kann bei- spielsweise bei 0,1 bis 20 bar arbeiten. Bevorzugt sind 0,5 bis 3 bar. Besonders bevorzugt arbeitet man bei Normaldruck.
Es ist weiterhin möglich, daß 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin nicht zu isolieren, sondern direkt ein Chlorierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosgen in die Reaktionsmischung nach dem Ende der erfindungsgemäßen Umsetzung einzudo- sieren und es so zu 4,6-Dichlor-pyrimidin umzusetzen. Dieses Vorgehen setzt voraus, daß man das erfindungsgemäße Verfahren in Lösungsmitteln durchführt, die mit dem Chlorierungsmittel nicht in unerwünschter Weise reagieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in verschiedenen Ausführungsformen durchgeführt werden, z.B. diskontinuierlich, semikontinuierlich, kontinuierlich oder dis-
kontinuierlich in Schüben. Mögliche Verfahrensweisen sind z.B. wie folgt: Man legt 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin in einem Lösungsmittel vor und leitet bei der gewünschten Reaktionstemperatur trockenen Halogenwasserstoff ein.
Bei geeigneter Wahl des Lösungsmittels, z.B. der oben angegebenen bevorzugten
Lösungsmittel, kann man nach der weitgehenden oder vollständigen Umsetzung von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur z.B. im Bereich 5 bis 30°C bringen und das ausgefallene Produkt absaugen.
Eine andere Möglichkeit besteht in der Eindosierung von Halogenwasserstoff, der in einem der o.a. Lösungsmittel gelöst ist.
Eine weitere Möglichkeit ist das Vorlegen von Halogenwasserstoff in einem der o.a. Lösungsmittel gefolgt vom Zudosieren von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin und Rühren bei Reaktionstemperatur.
Die Aufarbeitung ist auch durch Destillation möglich. Daneben sind auch noch andere Reaktionsführungen und Aufarbeitungen möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine ausgesprochen einfache Herstellung von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin. Beispielsweise kann man durch einfaches Einleiten von Halogenwasserstoff in eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin die Umwandlung herbeiführen. Besonders vorteilhaft ist, daß die abgespaltene Methylgruppe in Form von Methylhalogenid anfallt, das gasförmig aus dem System entweicht. Dies ist insbesondere der Fall, wenn man Chlorwasserstoff verwendet.
Weiterhin sehr vorteilhaft ist, daß bei geeigneter Wahl des Lösungsmittels das gebildete 4-Chlor-6-hydroxy-pyrimidin ausfällt und auf einfache Weise isoliert werden kann, z.B. durch Filtrieren.
Beispiele
Beispiel 1
In einem Rührgefäß legte man 100 Gew.-Teile Xylol (Isomerengemisch) und
30 Gew.-Teile 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin vor. Dann wurde bei 100°C unter Rühren, Chlorwasserstoff-Gas (technische Qualität) in einer Rate von 20 Gew.- Teilen pro Stunde eingeleitet. Nach 5 Stunden wurde die Chlorwasserstoff-Zufuhr unterbrochen, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels HPLC analysiert. Es wurde ein Gehalt von 2,7 % 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin und
18,9 % 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin gefunden. Die Auswaage an Reaktionsgemisch betrug 125,5 Gew.-Teile, was einer Menge von 11,3 % vom Einsatz an 4-Chlor-6- methoxy-pyrimidin und einer Ausbeute von 87,4 % der Theorie an 4-Chlor-6- hydroxypyrimdin entspricht.
Beispiel 2
Es wurde verfahren wie in Beispiel 1, jedoch wurden statt 100 Gew.-Teilen Xylol 100 Gew.-Teile Dimethylformamid vorgelegt. Nach dem Einleiten von Chlorwasser- stoff und dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man eine Auswaage von
149,5 Gew.-Teilen. Der HPLC-Gehalt betrug 18,0 % 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin. 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin war nur noch in Spuren nachweisbar. Das entspricht einer HPLC- Ausbeute von 99,1 %.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum (15 mbar) und 120°C Sumpftemperatur eingedampft. Man erhielt ein klares farbloses Destillat von 1 16,2 Gew.- Teilen und einen Rückstand von 32,6 Gew.-Teilen (Verlust: 0,7 Gew.-Teile). Die HPLC-Analyse des Rückstandes ergab einen Gehalt von 82,0 % 4-Chlor-6-hydroxy- pyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 98,5 % der Theorie.
Beispiel 3
In ein Rührgefäß wurden 240 Gew.-Teile Acetonitril (technische Qualität), 80 Gew.- Teile 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin und 8 Gew.-Teile Dimethylformamid vorgelegt und zum Rückfluß erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden im Verlaufe von 5,5
Stunden 150 Gew.-Teile Chlorwasserstoff-Gas (technische Qualität) gleichmäßig schnell eingeleitet. Anschließend wurde der Ansatz auf 20°C abgekühlt, abgesaugt und mit 80 Gew.-Teilen Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 85,2 Gew.-Teile eines nahezu farblosen Pulvers. Der HPLC-Gehalt betrug 74,7 % 4- Chlor-6-hydroxypyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 88,1 % der Theorie an dem HCl-Salz von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin. Die vereinigten Mutter- und Waschlaugen wurden einrotiert und mittels HPLC analysiert. Es war 4-Chlor-6- hydroxypyrimidin in einer Menge von 2,6 % der Theorie und 4-Chlor-6-methoxy- pyrimidin in einer Menge von 0,58 % vom Einsatz enthalten.
Beispiel 4
In einem Rührgefäß wurden 100 Gew.-Teile Acetonitril, 55 Gew.-Teile Thionylchlorid und 14,5 Gew.-Teile 4-Chlor-6-methoxypyrimidin vorgelegt. Man rührte bei 80°C und dosierte im Verlaufe von 3 Stunden 3,6 Gew.-Teile Wasser gleichmäßig schnell ein. Das Wasser reagierte sofort mit dem Thionylchlorid unter Bildung von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid. Dann rührte man noch 1 Stunde bei 80°C nach. Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur erhielt man eine Auswaage von 140,4 Gew.-Teilen. Der HPLC-Gehalt betrug 8,24 % 4-Chlor-6-hydroxypyri- midin. Das entsprach einer Ausbeute von 88,7 % der Theorie.
Beispiel 5
In einem Rührgefäß wurden 100 Gew.-Teile o-Dichlorbenzol und 10 Gew.-Teile 4- Chlor-6-methoxy-pyrimidin vorgelegt und unter Rühren auf 150°C erhitzt. Bei dieser
Temperatur wurde im Verlaufe von 1,5 Stunden 15 Gew.-Teile Chlorwasserstoff-Gas
(technische Qualität) gleichmäßig schnell eingeleitet. Nach dem Abkühlen betrug die Auswaage 98,7 Gew.-Teile. Der HPLC-Gehalt betrug 9,23 % 4-Chlor-6-methoxy- pyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 88,3 % der Theorie. 4-Chlor-6- methoxy-pyrimidin war im Reaktionsgemisch nicht mehr nachweisbar.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin mit Halogenwasserstoff umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenwasserstoffe HC1, HBr und/oder HI einsetzt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man pro
Mol 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin 1 bis 30 Mol Halogenwasserstoff einsetzt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart von aliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln, Nitrilen, stickstoffhaltigen Lösungsmitteln oder Ethern durchführt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Temperaturen im Bereich 0 bis 200°C durchführt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei
Drucken im Bereich von 0,1 bis 20 bar durchführt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es diskontinuierlich, semikontinuierlich, kontinuierlich oder diskontinuierlich in Schüben durchführt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 4- Chlor-6-methoxy-pyrimidin in einem Lösungsmittel vorlegt und den Halogenwasserstoff als solchen einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart von Toluol, Xylolen, Dimethylformamid, Acetonitril, Chlorbenzol, Dichlorbenzolen oder Chlortoluolen durchführt und nach weitgehender oder vollständiger Umsetzung von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin das Reaktions- gemisch auf eine Temperatur im Bereich von 5 bis 30°C bringt und abschließend das ausgefallene Produkt absaugt.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenwasserstoff in situ aus einer Halogenverbindung und eine protischen Verbindung erzeugt.
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