EP1173152A2 - Feste pharmazeutische formulierungen von säurelabilen protonenpumpenblockern - Google Patents

Feste pharmazeutische formulierungen von säurelabilen protonenpumpenblockern

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EP1173152A2
EP1173152A2 EP00925201A EP00925201A EP1173152A2 EP 1173152 A2 EP1173152 A2 EP 1173152A2 EP 00925201 A EP00925201 A EP 00925201A EP 00925201 A EP00925201 A EP 00925201A EP 1173152 A2 EP1173152 A2 EP 1173152A2
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EP
European Patent Office
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acid
active substance
omeprazole
preparation
matrix
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00925201A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Heger
Wolfgang Schrof
Jens Rieger
Rüdiger Voelkel
Jörg Breitenbach
Jürgen Zeidler
Bernd Liepold
Gunther Berndl
Rudolf Binder
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to solid preparations of an acid-labile proton pump blocker as an active substance, in which the active substance is X-ray amorphous in the form of a solid solution.
  • the invention further relates to a method for producing such preparations.
  • Acid-labile proton pump blockers in the sense of this invention are, in particular, acid-labile benzimidazoles such as, for example, pantoprazole, lansoprazole, pariprazole, lemnoprazole and in particular omeprazole.
  • Omeprazole belongs to the so-called proton pump blocker substance class. It directly and dose-dependently inhibits the enzyme H + / K + -ATPase ("proton pump"), which is responsible for the secretion of gastric acid in the parietal cell of the stomach.
  • proton pump H + / K + -ATPase
  • Omeprazole has proven itself in the treatment of duodenal ulcer, ventricular ulcer, reflux oesophagitis and Zollinger-Ellision syndrome. Parenteral and solid oral drugs are used.
  • Omeprazole is absorbed in the upper duodenum, the maximum plasma concentrations being reached 1 to 3 hours after application.
  • Omeprazole decomposes very quickly to ineffective compounds under acidic conditions and under thermal stress. This process is associated with a brown-violet coloration of the white omeprazole powder. To prevent the undesired acid-related degradation reactions, oral omeprazole formulations must be completely protected against gastric juice so that the active ingredient can penetrate undamaged to the absorption site in the duodenum.
  • DE-A 1204363 describes a pharmaceutical form consisting of three different layers.
  • the first layer is soluble in the stomach, but insoluble in the intestine.
  • the second layer is water-soluble (regardless of pH) and the third (outer) protective layer is an enteric coating.
  • a disadvantage of such a form is that it is only slowly dissolved in the intestine and therefore the active ingredient is also released only slowly becomes. In the case of omeprazole, however, a quick release formulation is needed.
  • EP-A 240904 describes pharmaceutical forms in which the active ingredient is embedded in a molecularly disperse form in a polymer matrix with the aid of melt extrusion. Such dosage forms are able to release the WS very quickly.
  • a disadvantage of this form, however, is that temperature loads occur during production, which lead to degradation in the case of omeprazole.
  • EP-0 496 437 describes pellet cores or tablets which contain omeprazole or an alkali salt of omeprazole together with an alkaline compound and are coated with a layer of water-soluble, film-forming auxiliaries, which preferably react alkaline, and are coated with an enteric end film.
  • EP-A 0 239 200 describes the use of basic magnesium salts and / or basic calcium salts for stabilizing benzimidazole derivatives.
  • Gastric juice-resistant polymers based on the Eudragit ® type are also suitable.
  • the preparations also contain low molecular weight surface-active compounds.
  • amphiphilic compounds or mixtures of such compounds are particularly suitable. Basically, all surfactants with an HLB value of 5 to 20 can be used.
  • suitable surface-active substances are: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyl tartaric acid, polyglycerol fatty acid esters such as e.g.
  • the amounts of the various components are chosen according to the invention so that the preparations 1 to 90% by weight, preferably 5 to 60% by weight, of active substance, 1 to 95% by weight, preferably 10 to 90% by weight , one or more polymers and 0 to 50 wt .-%, preferably 0 to 20 wt .-%, of one or more low molecular weight stabilizers.
  • the percentages by weight relate to a dry powder.
  • the preparations may also contain antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredient.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, t-butyl hydroxytoluene, t-butyl hydroxy anisole, lecithin, ethoxyquin, methyl paraben, propyl paraben, sorbic acid, sodium benzoate or ascorbyl palmitate.
  • the antioxidants or preservatives can be present in amounts of 0 to 10% by weight, based on the total amount of the preparation.
  • the preparations may also contain plasticizers to increase the stability of the end product.
  • plasticizers are, for example, sugar and sugar alcohols such as sucrose, glucose, lactose, invert sugar, sorbitol, mannitol, xylitol or glycerol. Lactose is preferably used as the plasticizer.
  • the plasticizers can be contained in amounts of 0 to 50% by weight.
  • a solution of the active substance, the polymer and, if appropriate, the further substances mentioned above is first prepared in a suitable solvent.
  • the total solids content of the solution is between 0.5 and 40% by weight, particularly preferably between 1 and
  • Suitable solvents are water, organic solvents and homogeneous mixtures of these components. Alcohols, esters, ketones 35 and acetals are preferably used for the organic solvents. In particular, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or acetone are used.
  • the pH is adjusted to a value> 7 before the active ingredient is dissolved
  • the pH is adjusted with the aid of substances which have a pKa value of> 7.
  • Metal hydroxides, metal carbonates, metal phosphates, metal acetates are preferably used.
  • the pH is preferably adjusted with ammonia water.
  • the ammonium content of the finished dry powder is below the detection limit of ammonia (detection limit 0.1% by weight).
  • the solution thus prepared is transferred to a dry powder. This is e.g. possible with the help of a spraying process.
  • the temperature at the spray head is between 70 and 130 ° C, preferably between 80 and 110 ° C.
  • the solution can also be converted into a dry powder using freeze drying or in a fluidized bed.
  • the solid omeprazole preparations according to the invention enable a faster release of active substance compared to a formulation in which the omeprazole is in crystalline form.
  • the solid preparations according to the invention show good chemical stability. This also applies to preparations that do not contain any detectable basic substances. Such good stability was not to be expected according to the prior art.
  • the solid preparations according to the invention can be produced from a liquid solution using a spray process. Temperatures occur in this process which normally lead to a degradation of the active substance. Surprisingly, such an active ingredient degradation does not occur here.
  • the dry powders obtained according to the invention can be filled into enteric-resistant, small intestine-soluble hard gelatin capsules or, in conventional formulations, pressed into tablets.
  • preparations according to the invention can also be used for combination pharmaceutical forms, for example in combination with nonsteroidal anti-inflammatory analgesics, antibiotics such as erythromycin or clarithromycin, or with motility improvers.
  • nonsteroidal anti-inflammatory analgesics antibiotics such as erythromycin or clarithromycin
  • motility improvers motility improvers
  • FIG 1 the scatter curves of omeprazole (curve a) and dry powder (curve b) are shown according to la.
  • the omeprazole starting material is crystalline, as evidenced by the X-ray diagram, which is distinguished by a series of sharp interferences.
  • the scatter curve of the dry powder shows only diffuse, broad interference maxima, which are typical for an amorphous material.
  • the active ingredient is therefore present in the dry powder produced according to la, X-ray amorphous. This also applies to the otherwise crystalline auxiliaries lactose and ascorbyl palmitate.
  • FIG. 2 shows the high-resolution 13C solid-state NMR spectra of omeprazole (curve a) and of the dry powder (curve b) according to FIG.
  • the pure active ingredient omeprazole shows sharp signals, as is typical for crystalline substances.
  • the 13C NMR spectrum of the dry powder shows strongly broadened active signals, as is typical for an amorphous material with a large number of realized conformations and random packings of the molecules.
  • Tlrho (H) measurements with 13C detection were carried out.
  • the exchange of spin energy between 1H cores (“spin diffusion”) is used to say something about the spatial proximity of the individual components on a length scale of approx. 1 nm.
  • FIG. 3 shows the Tlrho (H) behavior of omeprazole (curve c) and the matrix (curve d) of a physical mixture of crystalline omeprazole and the same auxiliaries and the same composition as from preparation example la.
  • the signal for the omeprazole comes from a signal of 125.3 ppm which is typical of the omeprazole and is not covered by a signal from the matrix (cf. FIG. 2).
  • the signal for the matrix originates from a signal of 175.7 ppm which is typical of the matrix and is not covered by a signal of the omeprazole (cf. FIG. 2). It can be clearly seen that in this case the straight lines have a different gradient. This course shows that the active ingredient and matrix are not in the form of a molecular mixture.
  • An amorphous dry powder with an omeprazole content (determined by chromatography) of 30.7% by weight was obtained by spray drying.
  • the Aran ⁇ nium content in the sample was 140 ppm.
  • the scatter curves of omeprazole (curve a) and of the dry powder (curve d) according to FIG. 3a are shown in FIG.
  • the omeprazole starting material is crystalline, as evidenced by the X-ray diagram, which is distinguished by a series of sharp interferences.
  • the scatter curve of the dry powder shows only diffuse, broad interference maxima, as are typical for an amorphous material.
  • the active substance is therefore present in the dry powder produced according to 3a in an X-ray amorphous manner.
  • the ammonium content in the sample was 120 ppm.
  • Dry powder only diffuse, broad interference maxima, as are typical for an amorphous material.
  • the active substance is therefore present in the dry powder produced according to 4a, X-ray amorphous. This also applies to the otherwise crystalline auxiliary substances lactose and ascorbyl palmitate.
  • Air volume controller position 6 - 7 pump (Watson Marlow): position 5 - 9

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Abstract

Feste Zubereitung, enthaltend als aktive Substanz einen säurelabilen Protonenpumpenblocker, wobei die aktive Substanz röntgenamorph vorliegt und molekulardispers in eine Hilfsstoffmatrix eingebettet ist.

Description

Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonen- pumpehblockern
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Zubereitungen eines säurelabilen Protonenpumpenblockers als aktive Substanz, in denen die aktive Substanz röntgenamorph in Form einer festen Lösung vorliegt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Säurelabile Protonenpumpenblocker im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere säurelabile Benzimidazole wie beispielsweise Pantoprazol, Lansoprazol, Pariprazol, Lemnoprazol sowie insbesondere Omeprazol.
Omeprazol gehört zur Substanzklasse der sog. Protonenpumpenblocker. Es hemmt direkt und dosisabhängig das Enzym H+/K+-ATPase ("Protonenpumpe"), das in der Belegzelle des Magens für die Sezernierung der Magensäure verantwortlich ist. Omeprazol hat sich in der Therapie von Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellision-Syndrom bewährt. Dabei kommen parenterale und feste perorale Arzneimittel zur Anwendung.
Omeprazol wird im oberen Duodenum resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 3 Stunden nach Applikation erreicht werden.
Omeprazol zersetzt sich unter sauren Bedingungen sowie bei thermischer Belastung sehr schnell zu unwirksamen Verbindungen. Dieser Vorgang ist mit einer braun-violett-Färbung des weißen Omeprazol-Pulvers verbunden. Zur Verhinderung der unerwünschten säurebedingten Abbaureaktionen müssen perorale Omeprazol- Formulierungen vollständig gegen Magensaft geschützt werden, damit der Wirkstoff unbeschadet bis zum Resorptionsort im Duodenum vordringen kann.
DE-A 1204363 beschreibt eine Arzneiform, bestehend aus drei unterschiedlichen Schichten. Die erste Schicht ist im Magen löslich, im Darm aber unlöslich. Die zweite Schicht ist wasserlöslich (unabhängig vom pH-Wert) und die dritte (äußere) Schutzschicht ist ein magensaftresistenter Überzug. Nachteilig an einer solchen Form ist jedoch, daß sie im Darm nur langsam aufgelöst wird und daher der Wirkstoff ebenfalls nur langsam freigesetzt wird. Im Fall von Omeprazol wird jedoch eine schnell freisetzende Formulierung benötigt.
Die EP-A 240904 beschreibt Arzneiformen, in denen der Wirkstoff mit Hilfe der Schmelzextrusion molekular dispers in eine Polymermatrix eingebettet wird. Solche Arzneiformen sind in der Lage, den WS sehr schnell freizusetzen. Nachteilig an dieser Form ist jedoch, daß während der Herstellung Temperaturbelastungen auftreten, die im Fall des Omeprazols zu einer Degradation führen.
EP-0 496 437 beschreibt Pelletkerne bzw. Tabletten, die Omeprazol oder ein Alkalisalz von Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten und mit einer Schicht wasserlöslicher, filmbildender Hilfsstoffe, die bevorzugt alkalisch reagieren, sowie mit einem magensaftresistenten Endfilm überzogen sind.
In der EP-A 0 239 200 ist die Verwendung von basischen Magnesiumsalzen und/oder basischen Calciumsalzen zur Stabilisierung von Benzimidazol-Derivaten beschrieben.
Der hier beschriebene Stand der Technik zeigt, daß vielfältige Ansätze verfolgt worden sind, um eine möglichst geeignete Formulierung eines Protonenpumpenblockers bereitzustellen. Dies bedeutet konkret, daß eine Formulierung gesucht wird, die bei Lagerung eine gute chemische Stabilität aufweist, die eine Zersetzung des Wirkstoffes im sauren Magensaft unterbindet, gleichzeitig aber im alkalischen Milieu den Wirkstoff möglichst schnell freigibt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine für die orale Verabreichung geeignete Darreichungsform von Protonenpumpen- blockern zu finden, die bei Lagerung eine gute chemische Stabilität aufweist, die eine Zersetzung des Wirkstoffes im sauren Magensaft unterbindet und gleichzeitig aber im alkalischen Milieu den Wirkstoff möglichst schnell freigibt.
Demgemäß wurden feste Zubereitungen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung gefunden, in denen die aktive Substanz röntgenamorph in Form einer molekulardispersen Verteilung in einer Polymermatrix vorliegt.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der säurelabile Protonenpumpeninhibitor molekular dispers in eine aus einem oder mehreren Polymeren bestehende Matrix eingebettet. Als Polymere eigenen sich: Gelatine wie Rindergelatine, Schweinegelatine oder Fischgelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabi- cu , Ligninsulfonate, Chitosan, Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydro- xypropylcellulose, Milchpulver, Dextran, Vollmilch oder Magermilch oder Mischungen dieser Schutzkolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis folgender Monomeren: Ethylen- oxid, Propylenoxid, Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, Glycolsäure, oc- und ß-Asparaginsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat, insbe- sondere Polyvinylpyrrolidon mit K-Werten nach Fikentscher von 12 bis 100 sowie Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat wie VP/VAc-60/40. Besonders bevorzugt wird eine der genannten Gelatine-Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200 sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatinetypen mit der Bloom-Zahl 0 und Molekulargewichten von 15000 bis 25000 D wie zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten.
Weiterhin eignen sich auch magensaftresistente Polymere auf Acrylatbasis vom Eudragit®-Typ.
Weiterhin enthalten die Zubereitungen niedermolekulare ober- flächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Tri- glycerins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester, 2- (2 '-stearoyllactyl)-milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß so gewählt, daß die Zubereitungen 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 60 Gew.-%, an aktiver Substanz, 1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 90 Gew.-%, eines oder mehrerer Polymere und 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 20 Gew.-%, eines oder mehrerer niedermolekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich auf ein Trockenpulver. Zusätzlich können die Zubereitungen noch Antioxidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz des Wirkstoffs enthalten. Geeignete Antioxidantien oder Konservierungsstoffe sind beispielsweise α-Tocopherol, t-Butyl-hydroxytoluol, t-Butylhydroxy- anisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure, Natriumbenzoat oder Ascorbylpalmitat . Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Geamtmenge der Zubereitung, enthalten sein.
10
Weiterhin können die Zubereitungen noch Weichmacher zur Erhöhung der Stabilität des Endprodukts enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose, Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder 15 Glycerin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0 bis 50 Gew. -% enthalten sein.
Weitere galenische Hilfsmittel wie Bindemittel, Sprengmittel, Geschmacksstoffe, Vitamine, Farbstoffe, Netzmittel, den pH-Wert 20 beeinflussende Zusätze (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978) können ebenfalls über das organische Lösungsmittel oder die wäßrige Phase eingebracht werden.
25 Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst eine Lösung der aktiven Substanz, des Polymers und ggf. der weiteren oben genannten Substanzen in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Der Gesamt-Feststoffgehalt der Lösung liegt zwischen 0,5 und 40 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und
30 20 Gew.-%.
Als Lösungsmittel geeignet sind Wasser, organische Lösungsmittel sowie homogene Mischungen aus diesen Komponenten. Bevorzugt werden bei den organischen Lösungsmitteln Alkohole, Ester, Ketone 35 und Acetale eingesetzt. Insbesondere verwendet man Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Aceton.
Bei der Verwendung von Wasser oder wäßrigen Lösungen wird der pH- Wert vor dem Lösen des Wirkstoffs auf einen Wert > 7 eingestellt,
40 bevorzugt zwischen 8 und 10. Die pH-Wert Einstellung erfolgt mit Hilfe von Substanzen, die einen pKs-Wert von > 7 aufweisen. Bevorzugt werden Metallhydroxide, Metallcarbonate, Metallphosphate, Metallacetate eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man Natriumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Ka-
45 liumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumhydrogenphosphat, Natrium- dihydrogenphosphat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesi- umcarbonat .
Vorzugsweise erfolgt die pH-Einstellung mit Ammoniakwasser. Der Ammoniumgehalt der fertigen Trockenpulver liegt unter der Nachweisgrenze von Ammoniak (Nachweisgrenze 0,1 Gew.-%).
Die so hergestellte Lösung wird in ein Trockenpulver überführt. Dies ist z.B. mit Hilfe eines Sprühprozesses möglich. Die Temperatur am Sprühkopf beträgt dabei zwischen 70 und 130°C, bevorzugt zwischen 80 und 110°C.
Ebenso kann die Lösung mit Hilfe der Gefriertrocknung oder im Wirbelbett in ein Trockenpulver überführt werden.
Die erfindungsgemäßen festen Omeprazol-Zubereitungen ermöglichen im Vergleich zu einer Formulierung, in der das Omeprazol in kristalliner Form vorliegt, eine schnellere Wirkstoff-Freisetzung.
Die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen zeigen dabei eine gute chemische Stabilität. Dies gilt auch für Zubereitungen, die keine nachweisbaren basischen Substanzen enthalten. Eine solche gute Stabilität war gemäß dem Stand der Technik nicht zu erwarten.
Die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen lassen sich mit Hilfe eines Sprühverfahrens aus einer flüssigen Lösung herstellen. Bei diesem Verfahren treten Temperaturen auf, die normalerweise zu einer Wirkstoff-Degradation führen. Überraschenderweise tritt ein solcher Wirkstoffabbau hier nicht auf.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Trockenpulver lassen sich in magensaftresistene dünndarmlösliche Hartgelatine-Kapseln füllen oder aber in konventionellen Formulierungen in Tabletten ver- pressen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen lassen sich auch für Kombinationsarzneiformen einsetzen, beispielsweise in Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Analgetika, Antibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin, oder mit Motilitätsverbesse- rern. Beispiele
Herstellbeispiel 1
Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoffgehalt im Bereich von 30 %
a) Herstellung der Lösung
4,8 g Gelatine A 100 werden bei 70°C unter Rühren in 600 g VE-Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren weitere 120 g Aceton, 0,8 g Ascorbylpalmitat und 4 g Lactose in die Lösung eingerührt. Anschließend wird mit 1 molarer Natronlauge die Lösung auf pH = 10 gestellt. Danach werden in der alkalisch gestellten Lösung 4 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 29,3 Gew. % erhalten.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Figur 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve b) gemäß la abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach la hergestellten Trockenpulver demnach röntgen- amorph vor. Dies gilt auch für die sonst kristallinen Hilfsstoffe Lactose und Ascorbylpalmitat.
c) Hochaufgelöste 13C-Festkörper-NMR
In Figur 2 sind die hochaufgelösten 13C Festkörper NMR Spektren vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve b) gemäß la abgebildet. Der reine Wirkstoff Omeprazol zeigt scharfe Signale, wie das für kristalline Substanzen typisch ist. Im Gegensatz dazu weist das 13C NMR Spektrum des Trockenpulvers stark verbreiterte Wirkszoffsignale auf, wie sie für ein amorphes Material mit einer Vielzahl an realisierten Konformationen und regellosen Packungen der Moleküle typisch ist. Neben den rein spektroskopischen Messungen sind sog. Tlrho(H) Messungen mit 13C Detektion durchgeführt worden. Hierbei wird der Austausch von Spinenergie zwischen 1H Kernen ("Spindiffusion") dazu benutzt, um auf einer Längenskala von ca. 1 nm etwas über räumliche Nachbarschaftsverhältnisse der einzelnen Komponenten auszusagen. Gemeinsames Relaxationsverhalten (= parallele Gerade bei logarithmischer Auftragung der Signalamplituden vs . Zeit) besagt, daß die betreffenden Strukturen sich in einem mittleren Abstand von < 1 nm befinden, d.h. , molekular gemischt sind.
In Figur 3 ist das Tlrho(H) Verhalten von Omeprazol (Kurve a) und der Matrix (Kurve b) aus dem Herstellbeispiel la aufgetragen. Das Signal für das Omeprazol entstammt aus einem für das Omeprazol typischen Signal von 126,4 ppm, das nicht von einem Signal der Matrix überdeckt wird (vgl. Figur 2). Das Signal für die Matrix entstammt aus einem für die Matrix typischen Signal von 172,7 ppm, das nicht von einem Signal des Omeprazols überdeckt wird (vgl . Figur 2 ) . Es ist gut zu erkennen, daß beide Geraden parallel verlaufen. Dieser Verlauf zeigt das Vorhandensein einer molekularen Mischung von Wirkstoff und Matrix an.
In Figur 3 ist das Tlrho(H) Verhalten von Omeprazol (Kurve c) und der Matrix (Kurve d) einer physikalischen Mischung von kristallinem Omeprazol und denselben Hilfsstoffen und derselben Zusammensetzung wie aus dem Herstellbeispiel la aufgetragen. Das Signal für das Omeprazol entstammt aus einem für das Omeprazol typischen Signal von 125,3 ppm, das nicht von einem Signal der Matrix überdeckt wird (vgl. Figur 2).
Das Signal für die Matrix entstammt aus einem für die Matrix typischen Signal von 175,7 ppm, das nicht von einem Signal des Omeprazols überdeckt wird (vgl . Figur 2 ) . Es ist gut zu erkennen, daß in diesem Fall die Geraden eine unterschiedli- ehe Steigung haben. Dieser Verlauf zeigt, daß Wirkstoff und Matrix nicht in Form einer molekularen Mischung vorliegen.
Herstellbeispiel 2
Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoffgehalt im Bereich von 30 %
Herstellung der Lösung
In einer Mischung aus 600 g Wasser und 120 g Aceton werden bei Raumtemperatur 0,8 g Ascorbylpalmitat und 8,8 g Kollidon 17 PF gelöst. Anschließend wird mit 1 molarer Natronlauge die Lösung auf pH = 10 gestellt. Danach werden in der alkalisch gestellten Lösung 4 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 29,2 Gew.-% erhalten.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Figur 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve c) gemäß 2a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 2a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen- amorph vor. Dies gilt auch für den sonst kristallinen Hilfsstoff Ascorbylpalmitat.
Herstellbeispiel 3
Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff- gehalt im Bereich von 30 %
a) Herstellung der Lösung
In 300 g 25 %iger ammoniakalischer Lösung werden bei Raumtemperatur 18 g Kollidon 17 PF gelöst. Danach werden in dieser Lösung 8 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 30,7 Gew. % erhalten. Der Aranσnium-Gehalt in der Probe lag bei 140 ppm.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Figur 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve d) gemäß 3a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 3a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen- amorph vor.
Herstellbeispiel 4
Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoffgehalt im Bereich von 30 %
a) Herstellung der Lösung
4,8 g Fisch-Gelatine mit Molekulargewichtsanteilen von 103 bis 107 D werden bei 70°C unter Rühren in 600 g VE-Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren weitere 120 g Aceton, 0, 8 g Ascorbylpalmitat und 4 g Lactose in die Lösung eingerührt. Anschließend wird mit 25 %ger ammoniakalischer Lösung auf pH = 9 gestellt. Danach werden in der alkalisch gestellten Lösung 4 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von
29,5 Gew. % erhalten. Der Ammonium-Gehalt in der Probe lag bei 120 ppm.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Figur 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve e) gemäß 4a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des
Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 4a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen- amorph vor. Dies gilt auch für die sonst kristallinen Hilfs- Stoffe Lactose und Ascorbylpalmitat.
Herstellung von magensaftresistenten Kapseln
70 mg Sprüheinbettung mit Omeprazol wurden mit 70 mg D-Mannit in einer Kapsel Gr. 1 gefüllt. Die so befüllten Hartgelatinekapseln wurden magensaftresistent gekoatet:
Coatingrezeptur:
129,5 g Kollicoat MAE 30 DP (30 %ig) 3,9 g PEG 6000 1,8 g PEG 400 9,1 g Talcum 114, 7 g VE Wasser
Der Coatingprozess erfolgte in einem Aeromatik Strea 1 mit Granu- liertopfeinsatz unter Verwendung folgender Parameter:
Kapselmenge: 20 Trockentemp: 30°C Zerstäuberdruck: 2 bar Abblasdruck: 3,5 bar
Luftmenge: Reglerstellung 6 - 7 Pumpe (Watson Marlow) : Stellung 5 - 9
Pro Kapsel wurden 56,9 mg Coating aufgetragen.

Claims

Patentansprüche
1. Feste Zubereitung, enthaltend als aktive Substanz einen säurelabilen Protonenpumpenblocker, wobei die aktive Substanz röntgenamorph vorliegt und molekulardispers in eine Hilfs- stoffmatrix eingebettet ist.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend als Matrixbestandteil ein Homo- oder Copolymer des N-Vinylpyrrolidons.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend als Matrixbestandteil Gelatine.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend eine niedermolekulare oberflächenaktive Verbindung.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, enthaltend als oberflächenaktive Verbindung Ascorbylpalmitat.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als aktive Substanz ein säurelabiles Benzimidazol .
7. Zubereitung nach Anspruch 6, enthaltend als aktive Substanz Omeprazol .
8. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der aktiven Substanz und des Matrixmaterials in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel herstellt und dieser Lösung anschließend das Lösungsmittel entzieht.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser eingesetzt und der pH-Wert der wäßrigen Lösungen mit wäßrigem Ammoniak auf Werte von > 7 eingestellt wird.
Zeichn. Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern
Zusammenfassung
Feste Zubereitung, enthaltend als aktive Substanz einen säurelabilen Protonenpumpenblocker, wobei die aktive Substanz röntgen- amorph vorliegt und molekulardispers in eine Hilfsstoffmatrix eingebettet ist.
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