EP0869779A1 - VERWENDUNG VON INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na?+ /H?+ -EXCHANGERS (NHE) ZUR HERSTELLUNG EINES MEDIKAMENTS ZUR ATEMSTIMULATION - Google Patents

VERWENDUNG VON INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na?+ /H?+ -EXCHANGERS (NHE) ZUR HERSTELLUNG EINES MEDIKAMENTS ZUR ATEMSTIMULATION

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EP0869779A1
EP0869779A1 EP96943956A EP96943956A EP0869779A1 EP 0869779 A1 EP0869779 A1 EP 0869779A1 EP 96943956 A EP96943956 A EP 96943956A EP 96943956 A EP96943956 A EP 96943956A EP 0869779 A1 EP0869779 A1 EP 0869779A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
hydrogen
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independently
zero
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Withdrawn
Application number
EP96943956A
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Klaus Wirth
Wolfgang Scholz
Hans-Willi Jansen
Hans Jochen Lang
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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    • E01C19/00—Machines, tools or auxiliary devices for preparing or distributing paving materials, for working the placed materials, or for forming, consolidating, or finishing the paving
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    • E01C19/23—Rollers therefor; Such rollers usable also for compacting soil
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    • E01C19/23—Rollers therefor; Such rollers usable also for compacting soil
    • E01C19/28—Vibrated rollers or rollers subjected to impacts, e.g. hammering blows

Definitions

  • the invention relates to the use of NHE inhibitors for the manufacture of a medicament for respiratory stimulation
  • NHE inhibitors are guanidine derivatives, preferably acylguanidines, among others as described in the following publications and patent publications: Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine” , J. WILEY & Sons (1983), 303-341, also for compounds of the following formulas:
  • R (9) H or methyl; or R (7) and R (8) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; R (3), R (4) and R (5) independently of one another H or (C r C 2 ) alkyl, or R (3) and R (4) together form a (C 2 -C 4 ) alkylene chain; or R (4) and R (5) together form a (C 4 -C 7 ) alkylene chain; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 92 / F 34 - US 5 373 924) b) Benzoylguanidines of the formula I
  • R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
  • R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (10) H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (9); R (8) and R (9) are H or C r C 4 alkyl
  • R (11) is hydrogen or C r C 3 alkyl
  • R (10) and R (11) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl
  • R (3) is defined as R (1), or C r C 6 alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, F, Cl, Br, J or -XR (10); XO, S or NR (11);
  • R (10) is H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero to 4; R (12) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (6) H, C r Cg-alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4;
  • R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the groups F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
  • R (7) H or C r C 4 alkyl; R (7) H or C r C 3 alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) H or -XR (6);
  • YO or NR (7) where Y is bonded to the phenyl radical of the formula I, ZC or SO; R (6) H, C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4; R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
  • R (12) and R (13) are defined as R (6) and R (7); or one of the two radicals R (2) or R (4) defines hydrogen or as R (1); R (5) H, methyl, F, Cl or methoxy, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R 92 / F 036 - US 5 364 868) d Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (1) or R (2) is an amino group -NR (3) R (4);
  • R (3) and R (4), identical or different, are H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; or
  • Oxygen, S or NR (5) can be replaced;
  • R (5) H or lower alkyl; the other substituent R (1) or R (2)
  • R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
  • R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (6) H or C r C 4 alkyl; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (12) (C 3 -C ⁇ ) cycloalkyl;
  • R (13) is hydrogen or methyl, or
  • R (4) and R (5) together form a straight-chain or branched C 4 -C 7 chain, where the chain can additionally be interrupted by O, S or NR (6), R (6) H or methyl; or R (4) and R (5) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; n zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts. (92 / F 304 - US 5416 094) g) isoquinolines of the formula I.
  • R (1) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; the rings being unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, Nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy, trifluoromethyl, R (2) hydrogen, halogen, alkyl, or aryl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy,
  • X (2), X (3) and X (4) independently of one another hydrogen, halogen, nitro, amino, alkyl, sulfonamide, mono (lower alk ⁇ l) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, benzyloxy, hydroxy;
  • X (1) hydrogen, oxygen, sulfur or NR (7);
  • R (7) is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy and trifluoromethyl; in which substituents each alkyl chain or alkenyl chain can be interrupted by oxygen, sulfur or NR (8); R (8) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring, which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, Di (lower alk ⁇ l)
  • R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ( 9); ° R (8) and R (9)
  • R (6) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) -SR (10), -OR (10), -NHRdO), -NR (10) R (1 1), -CHR (10) R (12), - [CR (12) Rd 3) OR (13 ')], - ⁇ C- [CH 2 -OR (13')] R (12) (R (13) ⁇ or - [CR (18) Rd 7)] p - (CO) - [CR (19) R (20)] q -R (14); RdO), R (11) the same or different
  • R (21) hydrogen, methyl, p, q, r the same or different
  • R (12) and R (13), identical or different, are hydrogen, (C 1 -C 6 -alkyl or together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, R (13 ') hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
  • R (14) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C a H 2a -R (15); a zero, 1, 2, 3 or 4;
  • X is oxygen, S or NR (16); R (16) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (22) and R (16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (22) is defined as R (14); and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (22) and R (16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (22) is defined as R (14); and their pharmaceutically acceptable salts.
  • HOE 92 / F 405 - EP 602 523, NZ 250437 i) Benzoylguanidines of the formula I
  • R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ⁇ 9); R (8) and R (9)
  • R (1 1) and R (12) independently of one another are defined as R (10) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; R (3) is defined as Rd), or (C r C 6 ) alkyl or -XR (13); X is oxygen, S, or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl; R (13) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together 4 or 5 methylene groups, of which CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (5) is hydrogen or C (1. 6) alkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) H or C ⁇ 1-4r alkyl; wherein a CH 2 group can be replaced by 1 S atom or a group NR (7);
  • R (7) hydrogen, methyl or ethyl
  • R (5) and R (6) together with the nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered ring in which 1 C atom can be replaced by oxygen, S or NRdO); Rd O) H, C ( 1.3 ) alkyl or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4):
  • X is oxygen or NR (12); R (12) H or C (1.3) alkyl; R (11) is hydrogen, C (1. 6) alkyl, C (3. 8) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , CH 3 -O- and NR (13) R (14); Rd 3), R (14)
  • X is oxygen, S or NR (6); R (4) and R (5) the same or different, H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Rd O phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R (1 1) and R (12)
  • Substituents R (1), R (2) or R (3) represent a sufficiently lipophilic alkyl radical having 3 to 12 carbon atoms; or one of the substituents R (1), R ⁇ 2) or R (3)
  • R (4) (C 3 -C 12 ) cycloalkyl, phenyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl, where the aromatic and heteroaromatic ring systems are unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (5) R ⁇ 6); R (5) and R (6)
  • -C ⁇ CR (5) or -C [R (6)] CR (5); R ⁇ 5) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl, or R (5) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; or
  • X is oxygen, S or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R ⁇ 5) and R (6)
  • R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and R (10)
  • R (7) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • Y- Y is oxygen, -S- or -NR (12) -; R (1 1) and R (12)
  • R (3) defines as R (1), or (CT-CgJ-alkyl or -XR (13); X is oxygen, S or NRJ 14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
  • R (4) is hydrogen, -OR (16) or -NR (16) R (17); R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681) p) Benzo ⁇ lguanidines of the formula I.
  • R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (11); R (10) and R (1 1)
  • R (12) (C 3 -C 8 ) -C ⁇ cloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
  • R (19) and R (20) independently of one another are defined as R (18) or hydrogen, (C, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or
  • R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
  • R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
  • R (36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
  • R (34) H, (C r C 4 ) alkyl or ⁇ C r C 4 ) perfualkyl;
  • R (34) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl;
  • R (35) defines like R (33); or
  • R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N (#) are bound to the phenyl core of the benzoylguanidine base body; or
  • R (2) -SR (40), -OR ⁇ 40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -C [R (42) R (43) OH], -C ⁇ CR (45), -CR (46) CHR (45), - [CR ⁇ 47) R (48)] u - (CO) - [CR49) R (50)] v -R (44); R (40), R (41) the same or different - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- ( CH 2 -CH 2 O) q -R (51); R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (42) and R (43), identical or different, are hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl; or R (42) and R (43) together with the carbon atom carrying them form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C ⁇ H 2 ⁇ -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (45) is phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53) with
  • R (52) and R (53) are H or (C r C 4 ) alkyl, or R (45) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (45) (C r C 6 ) alk ⁇ l which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (46), R ⁇ 47), R (48), R ⁇ 49) and R (50) are hydrogen or methyl; or R (2) R (55) -NH-SO 2 -;
  • Y is oxygen, S or NR (58); R (56) and R (57), identical or different, are H, (C j -CgJ alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R ⁇ 56) and R (57) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (58) is defined as R (56) or amidine;
  • R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1) or R (2); and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 1 17) q) benzoylguanidines of the formula I.
  • Rd hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C ⁇ N, -X 0 - (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -CF 3 , R (5) -SO m - R ( 6) -CO-, R (6) R (7) N-CO- or R (6) R (7) N-SO 2 -;
  • X is oxygen, -S- or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and RdO)
  • R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alk ⁇ l; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • X is oxygen, -S- or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
  • R (4) is hydrogen, -OR (16), -NR (16) R (17) or C r F 2r + 1 ; R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzo-fused 5-ring heterocycles of the formula
  • Y is oxygen, S or NR (7);
  • R (9) H, methyl, ethyl,
  • W is oxygen or NR (10);
  • X is oxygen or S
  • R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1); R (10) and R (11)
  • R (7) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) -
  • R (12) (C 3 -C 8 ) -C ⁇ cloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
  • R (8) defines like R ⁇ 7); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; the remaining substituents R (2), R (3), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (3), R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -O ta (C, -C 8 ) alkyl,
  • R (21) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (22 ) R (23), R ⁇ 22) and R (23) hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (17) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, - C r H 2r -R (24); r zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R ⁇ 26)
  • R (A) and R (B) independently are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (106), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, O 2k (CH 2 ) zl C zm F 22m + 1 , NR (107) R (108), phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl , Methoxy and NR (109) R (1 10); R (109) and R (1 10)
  • R (107) and R (108) independently of one another are defined as R (106), or R (107) and R (108) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N - CH 3 or N-benzyl can be replaced; or Xd) and X (2)
  • T2a and T2b independently of one another zero, 1 or 2; wherein the double bond can be (E) - or (Z) -configured; or
  • T3 zero, 1 or 2;
  • U, YY and Z independently of one another are C or N, where U, YY, Z can carry the following number of substituents:
  • R (1 15) and R (1 16) are independently defined as R (1 14); or
  • R (110c) and R (1 13a) independently are hydrogen, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (1 10b) and R (1 10c) and R (1 12a) and R (1 13a) together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N -Benzyl can be replaced; or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another (C ⁇ CgV-alkyl, -C za
  • R (101), R (102), R (103), R ⁇ 104), R (105) independently of one another -C C-R (193); R (193)
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (194) R (195); R (194) and R (195)
  • R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of each other
  • R (101), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another R (146) X (1a) -; Xd a)
  • -C 2xa H 22xa -R (151); eg zero or 1; zdz 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; zxa zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (168), R (170), R (154), R (155), the same or different, are hydrogen or ⁇ C r C 6 ) -alkyl, or R (169) and R (170) or R (154) and R (155) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (163)
  • R (156), R (157) and R (173) are independently phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (174) R (175 ); R (174) and R (175)
  • R (156), R (157) and R (173) independently (C ⁇ Cgl heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl;
  • R (158), R (159), R (160), R (161) and R (162) are hydrogen or methyl, or R (101), R (102), R ⁇ 103), R (104), R (105) independently of one another R (176) -NH-SO 2 -;
  • R (177) and R (178), identical or different, are hydrogen, (C -, - C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or -C zfa H 2zfa -R (180); zfa zero, 1, 2, 3 or 4; R (180)
  • R (177) and R (178) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (179) is defined as R (177) or the same as amidine, or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another NR (184a) R (185), OR (184b), SR (184c) or
  • X is oxygen, S or NR (5); a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
  • R (5) H, (C r C 4 ) alkyl or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently represent H or (C r C 4 ) alkyl; or R (1) -SRdO), -OR (10) or -CR (10) R (1 1) R (12);
  • RdO -C f H 2f - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, - (CT-CgJ-heteroaryl or phenyl, where the aromatic systems are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
  • R (11) and R (12) are independently defined as Rd O) or hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or
  • R ⁇ 13) and R (14) the same or different - (CH 2 ) 0 - (CHOH) h - (CH 2 ) r (CHOH) r R (17), R (17) hydrogen or methyl; - (CH 2 ) ⁇ -O- (CH 2 -CH 2 O) h -R (24), g, h, i the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4;
  • R (15) and R (16), identical or different, are hydrogen, (C
  • R (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (19), R (20), R (21), R (22) and R (23)
  • R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the aromatics are not substituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6);
  • R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3;
  • R (1) hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 , F, Cl,
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894) x) heteroaroylguanidines of the formula I.
  • HA SO m 0 or NR (5); m zero, 1 or 2;
  • R (81) (CT -C 9 ) heteroary I which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy , Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; one of the two substituents R (1) and R ⁇ 2)
  • R (3) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, X- (CH 2 ) p - (C q - F 2q + 1 ), R (8) -SO bm , R (9) R (10) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched, X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or ( ⁇ -C ⁇ alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (8), R (9), R (1 1) and R (12) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (15) , CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4; R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (16) R (17); R (16) and R (17)
  • RdO) and R (13) independently H or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (9) and Rd O) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl , or R (3) and R (4) independently of one another (C r C 8 ) -alkyl or -C a
  • R (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19) R (20); R (19) and R (20)
  • R (3) and R (4) independently of one another (C r C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
  • Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently zero, 1, 2, 3, 4, but with h, i and k not simultaneously zero, ad, ae and ag not simultaneously zero and ah , ao and ak are not zero at the same time,
  • R (23), R (24) R (25) and R (22) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C ⁇
  • C 8 perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 8 H 2g R (26); g zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (26) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
  • R (29), R (30), R (31) and R (33) independently -CaH ⁇ -fC, -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
  • R (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C -, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or R (3) and R (4) independently of one another
  • R (96), R (97) and R (98) independently (C ⁇ Cgl-heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another R (37) -SO cm or R (38) R (39) N-SO 2 -; cm 1 or 2;
  • R (37) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 3 H 2s R (40); s zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (40) (C 3 -C 8 ) cycioalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (41) R (42); R (41) and R (42)
  • R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R ⁇ 53)
  • R (47), R (48) and R (50) independently are hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl;
  • R (49) defines like R (46); or
  • R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen, (C, -C 6 ) -alkyl; or R (69) and R (70) or R (54) and R (55) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (63)
  • R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C - Y ') -; Y' oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78) identical or different H, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, - C f H 2f -
  • R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3) and R (4) independently of one another NR (84) R (85); R (84) and R (85) independently of one another H, (C ⁇ C ⁇ alkyl, or together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl may be replaced; or one or two CH 2 groups of which may be replaced by CH-C dm H 2dm + 1 , and their pharmaceutically acceptable
  • T, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; however with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time and that T, U, V, W, X, Y and Z do not bear a substituent if they
  • RdOa), RdOb), R (11) and R (12) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (10b) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C a
  • Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; however, h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero, and ah, ao and ak are not simultaneously zero,
  • R (23), R (24) R (25) and R (22) independently of one another are hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl; or R (3), R ⁇ 4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
  • R ⁇ 32), R (34) and R (35) are independently defined as R (29) or hydrogen, (C r
  • R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C, -C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (46) X (1) -;
  • R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
  • R (68), R (70), R (54) and R (55), the same or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (69) and R (70) or R (54) and R (55 ) together with the carbon atom carrying them (C 3 -C 8 ) -
  • R (56), R (57) and R (73) independently
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
  • Y ' is oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78) the same or different hydrogen, (C-
  • R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R ⁇ 17 ); R (16) and R (17)
  • R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C, -C 8 ) -alkyl, (C., - C 8 ) - perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax - R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84g) (C 3 -C 7 ) -C ⁇ cloalk ⁇ l or phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R (84v); R (84u) and R (84v)
  • Rd R (6) -SO m ; m zero, 1 or 2;
  • R ⁇ 2) and R ⁇ 3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkoxy having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenoxy, that is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl and methoxy; or
  • R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
  • R (13) and R (14) independently of one another H, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C ⁇ C 4 ) perfluoroalkyl;
  • R (D) is independently defined as R (C),
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as Rd); but under the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) is one O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C 0 F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 - group and R (3) is not an O t (CH 2 ) d C ⁇ F 2 ⁇ + ⁇ group; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449) ac) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines of the formula I.
  • R (50) and R (6) independently of one another are hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl or (C, -C 8 )
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another R (10) -SO a -, R (1 1) R (12) N-CO-, R (13) -CO - or
  • RdO R (1 1), R (12), R (13), R (14) and R ⁇ 15) independently of one another (C., - C 8 ) -alkyl, (C r C 8 ) -perfluoroalkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C ab H 2ab -R (16); from zero, 1, 2, 3 or 4; R (16) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (17) R ( 18); R (17) and R (18) independently of one another H, CF 3 or (C 1 -C 4) alkyl; or R (11), R ⁇ 12), and R (14) and R (15) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be; or
  • R (21), R (22), R ⁇ 23) and R (25) independently of one another which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; b zero, 1 or 2;
  • R (24), R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen, (C, -C 4 ) -alkyl or (C.
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, - (Xa) dg -C da H 2da + 1 , - (Xb ) dh - (CH 2 ) db -C d ⁇ F 2d ⁇ + 1 , (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C df H 2df R (30); (Xa) 0, S or NR (33); R (33)
  • Aromatic phenyl, biphenylyl or naphthyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another NR (40) R (41) or - (Xe) - (CH 2 ) eb R (45); R ⁇ 40) and R (41) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C ⁇ Cg) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ⁇ -R (42); e zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (3) and R (4) cannot be hydrogen, and the pharmaceutically acceptable salts thereof; HOE 94 / F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904) ad) benzoylguanidines of the formula I.
  • one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) (C. -C 9 ) heteroaryl N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or one of the three substituents R (1), R (2) and R (3)
  • R (1 1) and R (12) independently defined as R (10), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another (C, -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or -C m H 2m Rd4); m zero, 1 or 2;
  • R (14) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (15) R ( 16), R (15) and R (16)
  • R (1), R (2) and R ⁇ 3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, X- (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (22) -SO u , R (23) R (24) N-CO, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO 2 -, the perfluoroalkylene group being straight-chain or is branched; X is a bond, oxygen, S or NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R ⁇ 22), R (23), R (25) and R (26) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (29) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (28) is hydrogen or (C r C 3 ) alkyl
  • R (29) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
  • R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl ; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another OR (35) or NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be replaced, R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, (C r C 4 ) alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R ⁇ 34) or C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4
  • Rd hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O a - (CH 2 ) b - (CF 2 ) c -CF 3 ; a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; or
  • R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
  • R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10);
  • R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; or R (6) H; or R (6) and R (7) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, or R (1) -SR (1 1), -OR (1 1) or -CR (1 1) R (12) R (13);
  • R (2) -CF 2 R (14), -CF [R (15)] [R (16)], -CF [(CF 2 ) q -CF 3 )] [R (15)], -C [ (CF 2 ) r -CF 3 ] CR (15) R (16);
  • R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl;
  • R (3) is defined as Rd); R (4) hydrogen, (C r C 3 ) alkyl, F, Cl, Br, I, CN, - (CH 2 ) s - (CF 2 ) t -CF 3 ; s zero or 1; t zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947) af) Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (9) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (7) -ORdO) or -NR (10) R (1 1); RdO) and R (1 1) independently of one another hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C., - C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or RdO) trityl; R (8) -OR (12) or -NR (12) R (13); R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; and the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another - ⁇ C j -CgJ alkyl, - (C 2 -C 8 ) alkenyl or
  • Y ' is oxygen, -S- or -NR (20); R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 6 ) -
  • R (26) R (27) N-SO 2 -, wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
  • X is a bond, oxygen, -S- or -NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (22), R ⁇ 23), R (25) and R (26) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (28) is hydrogen or - (C r C 3 ) -alkyl
  • R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl; or
  • R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, -S-, -NH-, - N-CH 3 or - N-benzyl can be replaced; or the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another -OR ⁇ 35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or - (C., - C 6 ) -alkyl; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, - (C r C 4 ) -alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R
  • R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9), n zero, 1, 2 , 3 or 4;
  • R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1), RdO) and R (11)
  • R (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
  • R (2) is defined as Rd), or H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alk ⁇ l, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n R (15); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (19) and R (20) are independently defined as R (18) or hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
  • R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
  • R (23) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (22) and R (23) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (2) R (33) X-;
  • M oxygen or S A oxygen or NR (34); DC or SO; R (33) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C n H 2n - R (36); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; n zero, 1, 2, 3, or 4;
  • R ⁇ 36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
  • R (34) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl;
  • R (35) defines like R (33); or R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N ⁇ # 1 are bonded to the phenyl nucleus of the benzoylguanidine base body; or
  • R (2) -SR (40), -OR (40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -CR (42) R (43 ) OH, -C ⁇ CR (45), -CR (46) CR (45) or -ICR (47)
  • R (40) and R (41) independently of one another - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- (CH 2 -CH 2 O) q -R (51);
  • R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; p, q and r independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
  • R ⁇ 42) and R ⁇ 43) independently of one another are hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl; or R (42) and R ⁇ 43) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -C ⁇ H 2 ⁇ -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (45) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R ⁇ 52) and R (53)
  • Y is oxygen, S or N-R (58);
  • R (56) and R (57) independently of one another hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C., - C 4 ) - Alkyl; or R (56) and R ⁇ 57) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (58) is defined as R (56) or the same as amidine; R ⁇ 3), R (4) and R (5) are defined independently of one another like R ⁇ 1) or R (2), but at least one of the substituents R (2), R (3), R (4) and R (5) must be equal to OH; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -0-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
  • R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (20) is hydrogen or methyl; a phenylene or naphthylene radical,
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO w -R (14);
  • R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C r C ⁇ ) -alkyl, - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1;
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO-NH- or -NR (18) -SO 2 - ;
  • R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2; R ⁇ 17) hydrogen, cycloalkyl with 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, -NR (37) R (38),
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32 ⁇ -NR (33) R (34) or -C r F 2r +1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmacologically acceptable salts; (HOE 95 / F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) indenoylguanidines of the formula I.
  • Rd) and R (2) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OC ( O) alkylene with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or C m H 2m -NR (12) R (13);
  • R (12) and R (13) independently of one another hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-
  • Rd), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2 - R (8) -phenyl], the phenyl in each case being unsubstituted or substituted by 1 -
  • R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ;
  • Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
  • R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b 2;
  • R (98), R (99) and R (10) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, benzyl,
  • R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl or benzyl : R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or - (C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, where the Phenyl is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [ NR (94) ⁇ - NR (93) R (92); R (92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (1), R ⁇ 2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or - (CH
  • R (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (17) -OR (21) or -NR (21) R (22); R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C ⁇ CgJ-alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or R (21) trityl; R (20) -OR (23) or -NR (23) R (24);
  • R (23), R (24) independently of one another
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C., - C 9 ) -Heteroaryl-N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2 ⁇ and R (3) independently of one another -SR (28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
  • R (28) -C 8 H 2fl - (C 1 -C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2;
  • T is a bond, oxygen, -S- or -NR ⁇ 47);
  • I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (31), R ⁇ 32), R (34) and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • R (47) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms
  • R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N -Benzyl can be replaced; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
  • R (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
  • R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • R (56) is hydrogen or methyl
  • R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1 - 9 C atoms;
  • A is a group C ⁇ H 2e ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C ⁇ H 2e a C atom is one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
  • G is a phenylene radical
  • R (58) and R ⁇ 59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO s -R (60); R (60) methyl or NR (61) R (62); R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (63) is hydrogen or methyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -CF 2 R (64), -CF [R (65) HR (66)], -CF [(CF 2 ) q -
  • R ⁇ 65) and R (66) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; q zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -OR (67) or -NR (67) R (68);
  • R (67) and R (68) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (67) and R (68) together 4, 5, 6 or 7 methylene groups, one of which is CH 2 -
  • Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 2z + 1 ;
  • R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • Atoms; z 1, 2, 3 or 4; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • X is oxygen or NR (72);
  • R ⁇ 72 is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 115 - EP 744 397, NZ 286 622) al) alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing fluorophenyl groups
  • R (6) is hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
  • R (7) is independently defined as R (6); Rd),
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 167 - NZ 299 015) am) benzoylguanidines of the formula I
  • Rd R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m 1 or 2; R (4) and R (5) independently of one another alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, CF 3 or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (7) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (5) is also hydrogen; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or
  • R (3) defines hydrogen or independently as Rd); and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 173 - NZ 299 052) an) Substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
  • alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms
  • alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group
  • T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group
  • T NR (20) 0, S or phenylene, where the phenylene is unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
  • R (20), R (21) and R (22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C k H 2k ; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n zero or 1;
  • R (24) and R (25) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O n -C m H 2m + 1 , -O p - (CH 2 ) s -
  • R (7) is hydrogen or methyl
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted is selected with 1-3 substituents on the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl or imidazolyl, where quinolinyl, Isoquinolinyl or imidazolyl are bonded via C or N, and where phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl and imidazolyl are un
  • R (1 1) and R (12) are independently defined as R (10), hydrogen or
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, F,
  • R (13), R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • At least one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is a benzoylguanidine
  • O which is unsubstituted or substituted in the phenyl part with 1-4 radicals selected from the group consisting of alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, - (CH 2 ) m -R (14), F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, CF 3 , R (22) SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27) N-SO 2 , -OR (35), -SR (35) or -NR (35 ) R (36); m zero, 1 or 2; R (14)
  • R (16 ) independently of one another are hydrogen or - CH 3 ;
  • R (22), R (23), R (25) and R (26) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (23) and R ⁇ 24) and R (26) and R ⁇ 27) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group through oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced;
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, SO 2 R (5), SO 2 NR (6) R (7) and - NR (32) R (33); R (5) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (32) and R ⁇ 33) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R ⁇ 35)
  • R (2) and R (3) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
  • Rd O phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and -SO 2 R ⁇ 9); R (17) and R ⁇ 8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (9) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or the other remainder Rd) and R (3)
  • R (8); R (7) and R (8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms or -SO 2 R (9)
  • R (9) is defined independently as Rd);
  • R (3) is hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26) or -CR (25) R (26) R (27);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25)
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32),
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) and R ⁇ 4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
  • R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R ⁇ 2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
  • R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ;
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C, -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and Dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted
  • R ⁇ 25 is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R ⁇ 25) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, - (
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
  • R (35> and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF.
  • R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the residues R ⁇ 6), R (7), R (8), R (9) and RdO)
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 ;
  • the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ;
  • R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • the other radicals R (7) and R (9) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C. Atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) mm R (1 14); mm zero, 1 or 2;
  • R (135) and R (136) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
  • R (126) and R ⁇ 127) independently of one another as R (125) defined or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • a absent, -NR (1 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) - SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) CR (21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and R (2
  • R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 - group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
  • RdO cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14)
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon
  • R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, Cl, Br, I, (C-
  • R (5) (-C -C ⁇ ) alkyl or -C d H 2d - (C3-C8) cycloalkyl; d zero, 1 or 2; where one of the two substituents R (2) and R (3) is always hydrogen, but not both substituents R (2) and R (3) are simultaneously hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 042) ax) Benzoylguanidines of the formula I
  • X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (1) -SR (10), -OR (10) or -CR (10) R (11) R (12);
  • R (11) and R (12) independently of one another are defined as R (10) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g- (CHOH) h - (CH2) r (CHOH) r R (17) or - (CH2) gO- (CH2-CH2 ⁇ ) hR (24 ), R (17) hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, zero, 1, 2, 3 or 4, j 1, 2, 3 or 4,
  • R (15) and R (16), the same or different, are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, R (18)
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26), R (25) and R (26)
  • Rd H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkoxy with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or X a - (CH2) b- (CF2) c-CF 3 ; X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
  • R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd) -SR (IO), -ORdO) or -CR (10) R (1 1) R (12);
  • R (11) and R (12) independently of one another are defined as RdO) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the latter linked via a carbon or nitrogen atom of the ring, each of which is unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, or Rd) -SR (13), -OR (13), -NHR ( 13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
  • R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g - (CHOH) h - (CH 2 ) j- (CHOH) jR (17) or - (CH 2 ) gO- (CH2-CH 2 O ) h -R (24);
  • R (17) is hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, are zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4; and
  • R (16), the same or different, is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying it, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms ;
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
  • W, Y and Z represent a nitrogen atom or a C atom substituted by R (2) or R (3) or R (4); Rd) hydrogen, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -C 2 F 5 , -CN, -NO2,
  • Ethinyl or an X-R '; A alkyl with 1 to 6 carbon atoms;
  • X is oxygen, S or NR ";
  • R " is hydrogen, A or a cyclic methylene chain with 3 to 7 C atoms; R 'H, A, HO-A, HOOC-A, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 8 ) -Cycloalkyl- alkyl, CF 3 , CH 2 F, CHF 2 , CH 2 -CF 3 , Ph, -CH 2 -Ph or Het; Ph unsubstituted or one, two or three times by A, OA, NR'R ", Hal, CF3 substituted phenyl, naphthyl, or biphenylyl; Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O, and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R ', -CN,
  • R (2) and R (3) independently of one another R (5) -O-;
  • R (5) is hydrogen, A, (C r C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl;
  • R (2) in the meaning given;
  • R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another H or A; or
  • R (8) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R (9) cyano; Alk straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted by A once, twice or three times; or Alk is an ethenyl or ethynyl radical substituted by H, A, Ph or Het; (DE 41 27 026, DE 4337609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr.,
  • Z is an amino group -NR (1) R (2);
  • H a mono- or polynuclear heterocycle containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which is unsubstituted or substituted with H, Hal or (C r C 4 ) alkyl; a phenyl radical, unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, Hal and OH; or R (2) 1 -piperidino, unsubstituted or substituted in the 4-position by an acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid, (C r C 8 ) alkyl, which in turn can be substituted by OH or (C1 - C4) alkoxy or a (C 1 -C 4 ) alkoxy-substituted phenyl radical; or R (2) amidino which is unsubstituted or substituted with phenyl which is unsubstitute
  • R (2) hydrogen, unsubstituted or substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 > cycloalkyl, OH, ⁇ C, -C 6 ) alkyl-O-, an aromatic radical or a group -CH2-R (20);
  • R (3) hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, substituted (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 > - cycloalkyl, an aromatic radical or a group -CH2-ROO) R (30) Alkenyl or alkynyl; R (6) and R ⁇ 7) independently of one another hydrogen, unsubstituted or substituted (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, an arylalkano ⁇ l group with up to 10 C atoms, an aroyl group with up to 1 1 C atoms, an aromatic group or -CH2- R (60);
  • R (50) is hydrogen or ⁇ C r C 8 ) alkyl;
  • R ' is hydrogen, unsubstituted or substituted (C, -C 8 ) alkyl, in which the ring represents a saturated 3-8 membered heterocycle with an N atom, said substituted alkyl carries one or more groups selected from the group consisting of halogen, -OH, (C, -Cg) alkoxy, -CN, -COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, arylalkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 carbon atoms, an aromatic group, -CONR (4) (R5), R (4) and R (5), the same or different, hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl; or R (4) and R (5) are bonded to one another and together form a 5-7-membered cyclic amine
  • E is an N atom or a CH group
  • R is hydrogen, unsubstituted or substituted by OH (C 1 -C 8 ) -
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl; the cyclic system of
  • Atoms a 5- or 6-membered heteroaryl radical with 1 -4 N atoms, a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms and one
  • Aralkyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the groups halogen, (C r C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl-O- or -CF 3 , - (CH 2 ) m -CH 2 -T, m zero to 3; T -CO-OT ⁇ 1);
  • T hydrogen or (C1 -C4) alkyl; a benzo-fused unsaturated or dihydro-5 ring heterocycle
  • R (6) hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) -alkyl, (C r C 10 ) -alkyl-O-, phenoxy, (C r C 10 ) -alkyloxymethyloxy- or - (O) n SR ( 9); R (9) (C r C 10 ) alkyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or phenyl which are unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, (C r C 4 ) -alkyl or ( C r C 4 ) alkyl-O-; R (7) and R (8) Hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) alkyl, (C r C 10 ) alkyl-O-, phenyl, phenoxy or (C r C 10 ) alkoxymethyloxy; or
  • R (12) is a single bond, -O-, - (O) n S-, -CO- or -CONH-;
  • R (13) is a single bond, phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl,
  • R (14) is a single bond SO2-;
  • RdO hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or benzyl
  • R (1 1) (C r C 4 ) alkyl, phenyl or benzyl; or
  • RdO) and R (1 1) together form a (C 3 -C 10 ) alkylene group which is unsubstituted or substituted by -COOH, (C r C 5 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 4 ) hydroxyalkylene or benzyl; or
  • NHE exchange inhibitors of subtype 3 are preferably used:
  • Y is oxygen, S or NR (7); A, B together a bond or
  • R (9) H, methyl, ethyl,
  • W is oxygen or NR (10);
  • RdO H or methyl; y zero or 1; or
  • R (1 1) H or methyl; or Z oxygen or -NR (12) -;
  • R (13) H or (C r C 4 ) alkyl; R ⁇ 7) hydrogen, (C r C 10 ) alkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl or R (8) -C n H 2n -; and their pharmaceutically acceptable salts;
  • Rd H, (C r C 8) -alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino,
  • R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6);
  • R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3;
  • Rd hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 , F, Cl,
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d is C ⁇ F 2 ⁇ + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts;
  • T, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; however with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time and that T, U, V, W, X, Y and Z do not bear a substituent if they
  • Group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, X k - (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (10a) -SO bm .
  • X is oxygen, S or NR (14 );
  • R (14) H or C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero. 1 or 2; k zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6; RdOa), Rd Ob), R (11) and R (12) independently of one another ⁇ -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (10b) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C a
  • Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero.1, 2, 3 or 4; however, h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero, and ah, ao and ak are not simultaneously zero,
  • R (23), R (24) R (25) and R (22) independently of one another are hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
  • R ⁇ 29), R (30), R (31) and R (33) independently of one another -C a H 2a - (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
  • R (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C, -
  • R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C ⁇ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl;
  • R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
  • R (71) and R (72) independently of one another are hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
  • R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 -alkyl); or R (69) and R ⁇ 70) or R (54) and R (55) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) -
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
  • R ⁇ 77) and R (78), the same or different, are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17th ); R (16) and R (17)
  • R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, ⁇ C * -C 3 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax -R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R (84v); R (84u) and R (84v)
  • R (84a) and R (85) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl, and their pharmaceutically acceptable salts;
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
  • R ⁇ 2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) is one O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C g F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 - group and R ⁇ 3) is not an O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 group; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R ⁇ 10) a group C a H 2a ; a 2, 3, 4 or 5; where in the case of a 3, 4 or 5 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (11); m zero, 1 or 2; R (11) is hydrogen or methyl; or
  • R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein in group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -O-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
  • R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (20) is hydrogen or methyl
  • B is a phenylene or naphthylene radical
  • R (12) and R (13) independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO w -R (14);
  • R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO
  • R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2; R (17) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, - NR (37) R (38), CH
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4;
  • Rd) and R (2) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, OC ( O) -alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms or C m H 2m -NR (12) R ⁇ 13);
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; m nuill, 2, 3 or 4;
  • R (1 1) C r C 4 alkyl, C r C 4 alkynyl, aryl, substituted aryl, NH 2 , NH-C r C 4 alkyl, N- (C r C 4 alkyl) 2 , SO 3 H, SO 2 -alkyl, SO 2 - alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2, SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl);
  • R (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl; or
  • R (8) and R (9) together form part of a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring
  • R (1), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2- R (8) -phenyl], where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (96) R ( 97); R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
  • R ⁇ 9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b 2;
  • R (98), R (99) and R (10) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, benzyl,
  • R (1 1), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or benzyl : R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or - ⁇ C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, the phenyl not is substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [ NR (94)] - NR (93)
  • R (92); R (92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R ⁇ 3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or
  • R (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl;
  • R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C r C 8 ) -alkanoyl, - (C., - C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or
  • R (23), R (24) independently of one another
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C ⁇ CgJ-heteroaryl -N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -SR ⁇ 28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
  • R (28) -C 8 H 2g - (C 1 -C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2; R (29), R (30) independently defined as R (28), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C N, T- (CH 2 ) h -
  • T is a bond, oxygen, -S- or -NR (47);
  • I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (31), R (32), R (34> and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • R ⁇ 47 hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms
  • R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
  • R (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
  • R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • R (56) is hydrogen or methyl; or R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms;
  • A is a group C ⁇ H 2 ⁇ ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C ⁇ H 2e a carbon atom is defined by one of the groupings -O-, -CO-, -CH (OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
  • G is a phenylene radical
  • R (58) and R (59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO S -R (60);
  • R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; D -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
  • Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 2z + 1 ;
  • R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; X is oxygen or NR (72);
  • R (72) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 1 1 5 - EP 744 397, NZ 286 622) al) alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing fluorophenyl groups
  • R (6) is hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
  • R (7) is independently defined as R (6); Rd), R (2), R (3), R ⁇ 4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts;
  • X CR (16) R (17), O, S or NR (18); R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
  • alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms
  • alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group
  • T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group
  • T NR (20) O, S or phenylene, the phenylene being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
  • R (20), R (21) and R ⁇ 22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1;
  • R (24) and R (25) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or R (24) and R (25) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1)
  • R (12); R (11) and R (12) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Methyl, methoxy and NR
  • one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4) -CO-N C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
  • Rd hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
  • R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ;
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R ⁇ 35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 # CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino;
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - (C 3 -C
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
  • R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF.
  • R (25) - (C r C g ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the radicals R (6), R (7), R (8), R ⁇ 9) and R (10)
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 ;
  • the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ;
  • R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (135) and R (I 36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
  • R (126) and R (127) independently of one another are defined as R (125) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • a absent, -NR (1 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) - SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) CR (21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and
  • R (41) and R ⁇ 42) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 - group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another are H, F, Ci, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
  • R (10) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy;
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14)
  • R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atom
  • NHE inhibitors are therefore suitable, for example, for the treatment of ischemically induced arrhythmias, different forms of angina pectoris, for heart transplants, in cardiac surgery and for angioplasty surgical interventions.
  • Other described indications for NHE inhibitors are stroke and cerebral edema, shock and proliferation-related diseases such as atherosclerosis, late diabetic damage, fibrotic diseases and organ hypertrophy.
  • NHE inhibitors can stimulate respiration by increasing the chemosensitivity of the respiratory chemoreceptors.
  • These chemoreceptors are largely responsible for maintaining orderly breathing. They are activated by hypoxia, a drop in pH and an increase in CO2 (hypercapnia) in the body and lead to an adjustment of the minute ventilation. Breathing is particularly susceptible to disruption during sleep and is highly dependent on the activity of the chemoreceptors.
  • An improvement in respiratory drive through stimulation of the chemoreceptors with substances that inhibit sodium-proton exchange leads to an improvement in breathing in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular-related breathing disorders, breathing disorders after long-term ventilation, breathing disorders when adapting to high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • impaired central respiratory drive e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep ap
  • the compounds mentioned are therefore advantageously used individually or in groups for the manufacture of a medicament for the treatment of disturbed respiratory drive; for the manufacture of a medicament for the treatment of muscular breathing disorders; for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders after long-term ventilation; for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders when adapting to high mountains; for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive, central and mixed forms of sleep apneas; for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia; especially for the manufacture of a medicament for the treatment of the conditions mentioned in combinations with an inhibitor of carbonic anhydratase, preferably with acetazolamide.
  • a combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor e.g. acetazolamide
  • a carbonic anhydrase inhibitor e.g. acetazolamide
  • sodium proton exchange inhibitors is claimed as a novel medicine to improve breathing, respiratory stimulants, and the combination of sodium proton exchange inhibitors with carbonic anhydrase inhibitors.

Abstract

Die als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffe sind hervorragend geeignet zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation. Sie sind besonders gut geeignet zur Behandlung der Schlaf-Apnoe oder anderer Störungen der Atmung.

Description

Beschreibung
Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na + /H + -Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Atemstimulation
Die Erfindung betrifft die Verwendung NHE-Inhibitoren zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimυlation
Bei den bekannten und als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffen handelt es sich um Guanidin-Derivate, vorzugsweise um Acylguanidine, unter anderem wie sie in folgenden Publikationen und Patentveröffentlichungen beschrieben: Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303 - 341 , außerdem um Verbindungen der folgenden Formeln:
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755) a) Benzoylguanidine der Formel I
wohn bedeuten: R(1 ) oder R(2)
R(6)-S(O)n- oder R(7)R(8)N-O2S-; und der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)
H, F, Cl, Br, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2) R(6)-S(0)n oder R(7)R(8)N-; n Null, 1 oder 2; R(6) (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; R(7) und R(8) gleich oder verschieden H oder (Cj-CgJ-Alkyl; oder R(7) Phenyl-(CH2)m; m 1 - 4; oder R(7) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder R(7) und R(8) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte {C4-C7)-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(9) unterbrochen sein kann;
R(9) H oder Methyl; oder R(7) und R(8) gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolin-System; R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H oder (CrC2)-Alkyl, oder R(3) und R(4) gemeinsam eine (C2-C4)-Alkylenkette; oder R(4) und R(5) gemeinsam eine (C4-C7)-Alkylenkette; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 92/F 34 - US 5 373 924) b) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(4) und R(5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl, oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, (CrC4)-Alkyl-, 0-(CH2)mCpF2p+1 oder -X-R(10); m Null oder 1 ; p 1 , 2 oder 3; X O, S oder NR(11 );
R(10) H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9) gleich H oder CrC4-Alkyl; R(11 ) Wasserstoff oder CrC3-Alkyl; oder R(10) und R(11 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) wie R(1) definiert, oder CrC6-Alkyl, Nitro, Cyano, Trif luormethyl, F, Cl, Br, J oder -X-R(10); X O, S oder NR(11);
R(10) gleich H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n null bis 4; R(12) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; R(11 ) CrC3-Alkyl, oder R(10) und R(11 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 92/F 035 EP-OS 556 673) c) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) F, Cl, Br, J, CrC6-Alkyl oder -X-R(6);
X O, S, NR(7) oder Y-ZO; '
Y O oder NR(7); Z C oder SO;
R(6) H, CrCg-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m Null oder 1 ; P 1 - 3; n Null bis 4;
R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Gruppen F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; R(7) H oder CrC3-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H oder -X-R(6);
X O, S, NR(7) oder Y-ZO; R(7) H oder CrC3-Alkyl;
Y O oder NR(7); wobei Y am Phenylrest der Formel I gebunden ist, Z C oder SO; R(6) H, C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m null oder 1 ; P 1 - 3; n null bis 4; R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) und R(4) gleich oder verschieden R(11 )-SOq- oder R(12)R(13)N-SO2-; q null - 2; R(11 ) CrC4-Alkyl, das unsubstituiert ist oder Phenyl als Substituenten trägt, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C!, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(9)R( 10);
R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; R(12) und R(13) wie R(6) und R(7) definiert; oder einer der beiden Reste R(2) oder R(4) Wasserstoff oder wie R(1 ) definiert; R(5) H, Methyl, F, Cl oder Methoxy, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 036 - US 5 364 868) d) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ) oder R(2) eine Aminogruppe -NR(3)R(4); R(3) und R(4) gleich oder verschieden H, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl; oder R(3) Phenyl-(CH2)p-; p 0, 1 , 2, 3 oder 4; oder
R(3) Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Methylenkette sein können, wobei ein -CH2-Glied der Methylenkette durch
Sauerstoff, S oder NR(5) ersetzt sein kann;
R(5) H oder niedriges Alkyl; der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)
H, F, Cl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CF3, CmF2m+1-CH2-, Benzyl oder Phenoxy, wobei der jeweilige Phenylrest unsubstituiert ist oder einen bis zwei
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
Methoxy, Fluor und Chlor trägt; m 1 , 2 oder 3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (92/F 197 K - NZ 248 013) e) Benzoylguanidine der Formel I
^
N H worin bedeuten:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(4) und R(5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C5-C8)-Alkyl, -CR(13)=CHR(12) oder -CsCR(12); R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(12) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(12) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist, oder
R(12) (C3-Cβ)-Cycloalkyl; R(13) Wasserstoff oder Methyl, oder
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-alkyl, Phenyl, C6H5- (CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 ,1-Diphenyl-(CrC4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furany!, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl; R(3) wie R(2) definiert; und wobei die aromatischen Substituenten R(2) bzw. R(3) unsubstituiert oder mit 1- 3 Substituenten aus den Gruppen F, Cl, CF3, (CrC4)-Alkyl, -Alkoxy, oder NR{10)R(11 ) mit R(10) und R(11 ) in der Bedeutung von H oder (CrC4)-Alkyl substituiert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 303 K - EP-OS589 336, NZ 248 703) f) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) oder R(2)
R(3)-S(O)n- oder
R ( 4 ) χ
I N - 02 S -
M S )7
der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)
H, OH, F, Cl, Br, J, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Benzyloxy trägt, R(3)-S(O)n, -NR4)R(5) oder 3,4-Dehydropiperidin R(3) CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H oder C^Cg-Alkyl; oder R(4) Phenyl-(CH2)m-; m 1 , 2, 3 oder 4; oder
R(4) Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oder
R(4) und R(5) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(6) unterbrochen sein kann, R(6) H oder Methyl; oder R(4) und R(5) gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol, Tetrahydrochjnolin oder Tetrahydroisochinolin- System; n Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (92/F 304 - US 5416 094) g) Isochinoline der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring; wobei die ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Nieder alkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy, Trifluoromethyl, R(2) Wasserstoff, Halogen, Alkyl, oder Aryl; welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy,
X V
X(2), X(3) and X(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Sulfonamid, Mono(niederalkγl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Benzyloxy, Hydroxy; X(1 ) Wasserstoff, Sauerstoff, Schwefel oder NR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein aryl oder ein Heteroarylring; welche ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; in welchen Substituenten jede Alkylkette oder Alkenylkette durch Sauerstoff, Schwefel oder NR(8) unterbrochen sein kann; R(8) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring, welche Ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkγl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;
(92/F 404 - EP 602 522, NZ 250438) h) Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); ° R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) -SR(10), -OR(10), -NHRdO), -NR(10)R(1 1 ), -CHR(10)R(12), -[CR(12)Rd 3)OR(13')], -{C-[CH2-OR(13')]R( 12)(R(13)} oder -[CR(18)Rd 7)]p-(CO)-[CR(19)R(20)]q-R(14); RdO), R(11 ) gleich oder verschieden
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21 ) oder
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21 ),
R(21 ) Wasserstoff, Methyl, p, q, r gleich oder verschieden
Null, 1 , 2, 3 oder 4; s Null oder 1 ; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) und R(13) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C^CgJ-Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl, R(13') Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl;
R(14) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CaH2a-R(15); a Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(15) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(15) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(16), R(17), R{18), R(19) und R(20) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R(22);
X Sauerstoff, S oder NR(16); R(16) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(22) und R(16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(22) wie R(14) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250437) i) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm oder
R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; p Null oder 1 ; q Null, 1 , 2 oder 3;
R(16) CrF2r + 1 ; r 1 , 2 oder 3;
R(4) und R(5)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R{9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(2) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(2) -SRdO), -OR(10), -NR(10)R(1 1 ), -CR(10)R(1 1 )R(12); R{10) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S, oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl; R(13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder (CrC4)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 92/F 411 - NZ 250450, EP 603 650) k) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3) oder R(4): eine Aminogruppe
R(5) Wasserstoff oder C(1.6)-Alkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) H oder C{1_4rAlkyl; worin eine CH2-Gruppe durch 1 S-Atom oder eine Gruppe NR(7) ersetzt sein kann;
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(6) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, -NR(8)R(9) trägt; R(8) und R(9)
H, Methyl oder Ethyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, in welchem 1 C-Atom durch Sauerstoff, S oder NRdO) ersetzt sein kann; Rd O) H, C(1.3)-Alkyl oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4):
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m + 1-CH2-O- oder R(1 1 )-CqH2q-Xp-; m 1 , 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4; p Null oder 1 ;
X Sauerstoff oder NR(12); R(12) H oder C(1.3)-Alkyl; R(11 ) Wasserstoff, C(1.6)-Alkyl, C(3.8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, CH3-O- und NR(13)R(14); Rd 3), R(14)
H, Methyl oder Ethyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 422 - EP 604 852)
I) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten
R( 1 ) R(4)R(5)N-C(X)-;
X Sauerstoff, S oder N-R(6); R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder
-CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(4) und R(5) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(6) wie R<4) definiert oder gleich Amidin; R(2) H, F, Cl, Br, I, (CrC8)-Alkyl, 1-Alkenyl oder 1-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-Alkyl, Phenyl, C6H5-(CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 , 1 -Diphenyl-(C1-C4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Thiopyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder -W-R(8); W Sauerstoff, S oder NR{9);
R(8) H, (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p + 1 odar -CqH2q-R(10); m Null oder 1 ; p 1 , 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4;
Rd O) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(9) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H, F, Cl, Br, I, (^-Cgl-Alky! oder -W-R(8) wie für R(2) definiert, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze; (93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723) m) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ), R(2), R(3)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC12)-Alkyl; einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)
N3, CN, OH oder (C1-C10)-Alkyloxy, wenn mindestens einer der restlichen
Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3) einen hinreichend lipophilen Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoff-Atomen bedeutet; oder einer der Substituenten R(1 ), R{2) oder R(3)
R(4)-CnH2n-Om-; m Null oder 1 ; n Null, 1 , 2 oder 3;
Rl*) CpF2p + 1; p 1 , 2 oder 3, sofern n gleich Null oder 1 ist; oder
R(4) (C3-C12)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert sind oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(5)R{6); R(5) und R(6)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)
-C≡CR(5) oder -C[R(6)] = CR(5); R{5) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, (C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(5) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder
R(5) (C3-C8)-Cycloalkyl, R(6) Wasserstoff oder Methyl; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze; (93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660) o) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm,
R(6)-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-, mit
X Sauerstoff, S oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; R{5) und R(6)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(6) H;
R(7) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
υ
R(2) -Y- (C)h-(CH0H ) t-(CH2) ,-(CH0H )k-R( 1 1 )
ode r CH0H) I-(CH2) ,-( CH0H)k-R( l l )
oder )h-(CH0H) ,-(CH2) ,-(CH0H)k-R( 1 l )
Y- Y Sauerstoff, -S- oder -NR(12)-; R(1 1 ) und R(12)
Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; h Null oder 1 ; i, j und k unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch nicht h, i und k gleichzeitig Null sind, R(3) wie R(1 ) definiert, oder (CT-CgJ-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S oder NRJ 14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl;
R(13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R{13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, wobei eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und Rd O)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(4) Wasserstoff, -OR(16) oder -NR(16)R(17); R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681 ) p) Benzoγlguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;
R{6) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n- R(9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11 ); R(10) und R(1 1 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(7) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) (C3-C8)-Cγcloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R{8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzγl ersetzt sein kann; R(2) R(1 ) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)- Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3, 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17);
R(16) und R(17)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; oder R{2) (C1-C9)-Heteroarγl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20); R(18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (C,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;
R(21 ) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n-R(24), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(22) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n- R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(23) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A-, NR(34)C = MNU)R(35)-; M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO; R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenγl, (CH2)bCdF2d + 1 , -CnH2n-R(36), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4;
R(36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)
H, (CrC4)-Alkyl oder <CrC4)-Perfuoralkyl; R(34) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N( #) an den Phenylkem des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder
R(2) -SR(40), -OR{40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C≡CR(45), -CR(46) = CHR(45), -[CR{47)R(48)]u-(CO)-[CR49)R(50)]v-R(44); R(40), R(41 ) gleich oder verschieden -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;
P. q, r gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(42) und R(43) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl; oder R(42) und R(43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl bilden; R(44) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CβH2β-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(45) gleich Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit
R(52) und R(53) gleich H oder (CrC4)-Alkyl, oder R(45) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45) (CrC6)-Alkγl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(46), R{47), R(48), R{49) und R(50) Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;
R(55) R(56)R(57)N-(C =Y)-;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58); R(56) und R(57) gleich oder verschieden H, (Cj-CgJ-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (Cr C4)-Alkyl; oder R{56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(58) wie R(56) definiert oder Amidin; R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) oder R(2) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 1 17) q) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C≡N, -X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm- R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-; X Sauerstoff, -S- oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(5) und R(6)
(q-Cgr-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(6) Wasserstoff;
R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkγl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(2) © &
R(1 1 ) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl; Y Sauerstoff, -S- oder NR(12); R(12) H oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) def iniert; oder R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13);
X Sauerstoff, -S- oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl;
R(13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(4) Wasserstoff, -OR(16), -NR(16)R(17) oder CrF2r + 1 ; R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel
worin bedeuten:
X N oder CR(6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7);
A, B gemeinsam eine Bindung oder
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR{6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe; die jeweils anderen Substituenten Rd ) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC6)-Alkyl; bis zu zwei der anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; bis zu einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R(8> Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3,
CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl,
W Sauerstoff oder NR(10);
R(10) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder R{8) CmF2m + 1 ; m 1 bis 3; oder
R(8) 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; Z -CO-, -CH2- oder -[CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;
R{1 1 ) H oder Methyl; oder Z Sauerstoff oder -NR( 12)-;
R(12) H oder Methyl; oder Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder Z -SO2-NR(13)-;
R(13) H oder (CrC4)-Alkγl; R(7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkγl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 236 - EP-OS 638 548, NZ 264 216) s) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ), R{3) oder R(4)
-NR(6) C = X NR(7)R(8);
X Sauerstoff oder S;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)- Alkenyl oder -CnH2n-R(9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ); R(10) und R(11 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl;
R(7) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-
Alkenyl oder -C0H2o-R(12); o Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) (C3-C8)-Cγcloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)
H, (CrC4)-Alkγl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) definiert wie R{7); oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; die jeweils verbleibenden Substituenten R(2), R(3), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(3), R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -Ota(C,-C8)-Alkyl,
-Otb(C3-C8)-Alkenyl,
-Otc(CH2)bCdF2d + , , -OtdCpH2pR( 18). oder bis zu 2 Gruppen CN, NO2, NR(16)R(17), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; ta Null oder 1 ; tb Null oder 1 ; tc Null oder 1 ; td Null oder 1 ; p Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(16) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CqH2q-R(21 ), q Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(21 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(22)R(23), R{22) und R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (Cr C4)-Perfluoralkyl; R(17) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfiuoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CrH2r-R(24); r Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R{26)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; oder R(16) und R(17) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282) t) Diacylsubstituierte Guanidine der Formel I
worin bedeuten: Xd ) und X(2)
T1 Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(A) und R(B) unabhängig Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(106), (CrC8)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, O2k(CH2)zlCzmF22m + 1 , NR(107)R(108), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(109)R(1 10); R(109) und R(1 10)
Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; zl Null, 1 , 2, 3 oder 4; zk Null oder 1 ; zm 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(106)
Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 1 )R(1 12); R(1 1 1 ) und R(1 12)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(107) und R(108) unabhängig voneinander wie R(106) definiert, oder R(107) und R(108) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Xd ) und X(2)
T2a und T2b unabhängig voneinander Null, 1 oder 2; wobei die Doppelbindung (E)- oder (Z)-konfiguriert sein kann; oder
R ( U 1 )
T3 Null, 1 oder 2; U, YY und Z unabhängig voneinander C oder N, wobei U, YY, Z folgende Anzahl von Substituenten tragen können:
R(D) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder (CrC8)-Perfluoralkyl, R(U1 ), R(U2), R(Y1 ), R(Y2), R(Z1 ), R(Z2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(1 14), iC.-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma + 1 , NR(1 15)R(1 16), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(1 17)R(1 18), R(1 17) und R(1 18)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl, zka Null oder 1 ; zla Null, 1 , 2, 3 oder 4; zma 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(1 14)
Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 19)R(120); R(1 19) und R(120)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(1 15) und R(1 16) unabhängig voneinander wie R( 1 14) definiert; oder
R(1 15) und R(1 16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei jedoch die Konstitution U gleich Stickstoff (N), YY gleich Stickstoff (N) und Z gleich Kohlenstoff (C) ausgenommen ist, ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, Xzoa-(CH2)zpa- (CzqaF2zqa + 1), R(1 10a)-SOzbm, R(1 10b)R(1 10c)N-CO, R(1 1 1 a)-CO- oder R(1 12a)R(1 13a)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(1 14a); R(1 14a)
H oder (CrC3)-Alkyl; zoa Null oder 1 ; zbm Null, 1 oder 2; zpa Null, 1 , 2, 3 oder 4; zqa 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(110a), R(1 10b), R(111a) und R(1 12a) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CznH2zn-R(1 15a) oder
(CrC8)-Perfluoralkyl; zn Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(1 15a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert sind oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 16a)R(1 17a); R(116a) und R(117a) Wasserstoff, (CrC4)-Perfluoralkyl oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 10b), R(1 1 1a) und R(1 12a)
Wasserstoff; R(110c) und R(1 13a) unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Perfluoralkyl oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(1 10b) und R(1 10c) sowie R(1 12a) und R(1 13a) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C^CgV-Alkyl, -Cza|H2zalR(1 18a) oder (C3-C8)-
Alkenγl, zal Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(1 18a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(1 19a)R(1 19b); R(1 19a) und R(1 19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(101 ), R(102), R(103), R{104), R(105) unabhängig voneinander -C=C-R(193); R(193)
Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(194)R(195); R(194) und R(195)
Wasserstoff oder CH3; oder
R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander
-Y-para-CβH4-(CO)zh-(CHOH)zr(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123), -Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124) oder
-Y-ortho-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125); Y Sauerstoff, -S- oder -NR(122d)-; zh, zad, zah unabhängig Null oder 1 ; zi, zj, zk, zae, zaf, zag, zao, zap und zak unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils zh, zi und zk nicht gleichzeitig Null, zad, zae und zag nicht gleichzeitig Null sowie zah, zao und zak nicht gleichzeitig Null sind, R(123), R(124) R(125) und R(122d) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(101 ), R{102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander SR(129), -OR(130), -NR(131 )R(132) oder -CR(133)R(134)R(135); R(129), R(130), R(131 ) und R(133) unabhängig -CzabH2zab-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; zab Null, 1 oder 2; R(132), R(134) und R(135) unabhängig voneinander wie R(129) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder RdOl ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -W-para-(C6H4)-R(196), -W-meta-(C6H4)-R(197) oder -W-ortho-(C6H4)-R(198); R(196), R(197) und R(198) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(136)-; R(136)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander R(146)X(1a)-; Xd a)
Sauerstoff, S, NR(147), (D = O)A-, NR(148)C = MNU IR(149)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(150); D C oder SO; R(146)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)zbzCzd2F2zdz + 1 oder
-C2xaH22xa-R(151 ); zbz Null oder 1 ; zdz 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; zxa Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(151 )
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(152)R(153); R(152) und R(153)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(147), R(148) und R(150) unabhängig Wasserstoff, (C^C^-Alkyl, (C.,-C4)-Perfluoralkyl; R(149) definiert wie R(146), oder R(146) und R(147) beziehungsweise R(146) und R(148) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N**' an den Phenylkern des Alkanoyl-Grundkörpers gebunden sind; oder RdOD, R{102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -SR(164), -OR(165), -NHR(166), -NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH, -C≡CR(156), -CR(158) = CR(157) oder -[CRd 59)R(160)]ZU-(C = O)-[CR(161 )R(162)]2V-R(163); R(164), R(165), R(166), R( 167), R(169) gleich oder verschieden -(CH2)zy-(CHOH)22-(CH2)zaa-(CHOH)2t- R(171 ) oder -(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172); R(171 ) und R(172)
Wasserstoff oder Methyl; zu 1 , 2, 3 oder 4; zv Null, 1 , 2, 3 oder 4; zy, zz, zaa, zab, zae gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; zt 1 , 2, 3 oder 4; R(168), R(170), R(154), R(155) gleich oder verschieden Wasserstoff oder <CrC6)-Alkyl, oder R(169) und R(170) beziehungsweise R(154) und R(155) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(163)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder zeb Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(156), R(157) und R(173) unabhängig Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(174)R(175); R(174) und R(175)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(156), R(157) und R(173) unabhängig (C^Cgl-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(158), R(159), R(160), R(161) und R(162) Wasserstoff oder Methyl, oder R(101), R(102), R{103), R(104), R(105) unabhängig voneinander R(176)-NH-SO2-; R(176)
R(177)R(178)N-(C = Y')-;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(179);
R(177) und R(178) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C-,-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CzfaH2zfa-R(180); zfa Null, 1, 2, 3 oder 4; R(180)
(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy oder (CrC4)-Alkyl; oder R(177) und R(178) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(179) wie R(177) definiert oder gleich Amidin, oder R(101), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) oder
-CznχH2znx-Rd84d); znx Null, 1, 2, 3 oder 4; R(184d)
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 16k)R(1 17k); R(1 16k) und R(1 17k)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; R(184a), R(184b), R(184c), R(185) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C.,-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)zao-R(184g); zao Null, 1 , 2, 3 oder 4; 184g
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(184u)R(184v); R(184u) und R(184v)
Wasserstoff oder C.--C4-Alkyl; oder R(184a) und R(185) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-Ch3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 254 - EP-OS 640 588, NZ 264 307) u) Benzoγlguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X Sauerstoff, S oder NR(5); a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;
R(5) H, (CrC4)-Alkyl oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 ) -SRdO), -OR(10) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);
RdO) -CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CT-CgJ-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie Rd O) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),
-C[R(15)R(16)]OH, -C^CRd β), -C[R(19)] = CR(18), -[CR(20)R(21 )]K-(CO)-
[CR(22)R(23)R{24)],
R{13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)0-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17), R(17) Wasserstoff oder Methyl; -(CH2)ς-O-(CH2-CH2O)h-R(24), g, h, i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C|-Cg)-Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl; R(18) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(18) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 OH substituiert ist; oder
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl; R(19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23)
Wasserstoff oder Methyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(24) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) unabhängig voneinander wie Rd ) definiert; R(4) (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748), NZ 270 264) v) Acylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
X Carbonyl, Sulfonyl, R(1 ) H, (CrC8)-Alkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,
Methylamino oder Dimethylamino, R(2) H, (CrC4)-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370) w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR{6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und Rd O)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X 1 , 2 oder 3; R(1 ) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCeF2β + 1 , F, Cl,
Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCeF2e + 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1-Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894) x) Heteroaroylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
HA SOm, 0 oder NR(5); m Null, 1 oder 2;
R(5) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder -CamH2amR(81 ); am Null, 1 oder 2; R(81 ) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(82)R(83); R(82) und R(83)
H oder CH3; oder R(81 ) (C T -C9)-Heteroary I, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; einer der beiden Substituenten R(1 ) und R{2)
-CO-N = C(NH2)2; und der jeweils andere
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (Cj-C^-Alkyl, -OR{6), CrF2r + 1 , -CO-N = C(NH2)2 odβr NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig Wasserstoff oder (C.,-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4;
R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq- F2q + 1), R(8)-SObm, R(9)R(10)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder (^-C^-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(8), R(9), R(1 1 ) und R(12) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(15), CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(16)R(17); R(16) und R(17)
H oder CrC4- Alkyl; oder R(9), R(1 1 ) und R(12)
H; RdO) und R(13) unabhängig H oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(9) und Rd O) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl oder -Ca|H2a|R(18); al Null, 1 oder 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20)
H oder CH3; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(3) und R(4) unabhängig voneinander
^3
ode r CH0H)o#-(CH2)0 f-( CH0H)Ofl-R( 24)
ode r Q - (C)oh-(CH0H)0O-(CH2) -(CH0H)αl(-R( 25 )
Y-
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig Null oder 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig Null, 1, 2, 3, 4, wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind,
R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)-Alkyl, (C^
C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C8H2gR(26); g Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(26) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31 )R(32) oder
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig -CaH^-fC, -C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C-,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander
- W ^QVR ( 96 ) ■ (O/ R ( 97 ) odβ r vO/ -R F ( 9 8 )
— w W R(96), R(97) und R(98) unabhängig (C^Cgl-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(37)-SOcm oder R(38)R(39)N-SO2-; cm 1 oder 2;
R(37) (CrC8)- Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C3H2sR(40); s Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(40) (C3-C8)-Cycioalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(41 )R(42); R(41 ) und R(42)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(38) H, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CwH2w-R(43); w Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(43) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(44)R(45); R(44) und R(45)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(39) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(38) und R(39) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;
X(1 ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A-, NR(48)C = MNU ,R(49)-, M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R{53)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder
R{46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei A und N( # l an den Phenylkern des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), -C(OH)R(54)R(55), -C=CR(56), -CR(58) = CHR(57), -[CR(59)R(60)Ju-(CO)-[CR(61 )R(62)]v-R(63>; R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden -(CH2)y-(CHOH)2-(CH2)aa-(CH2OH)t-R(71 ) oder -(CH2)8b-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71 ) und R{72)
Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(63)
H, (C^Cgϊ-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(56), R(57) und R(73) unabhängig Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R(74) und R(75)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C -=Y')-; Y' Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden H, (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CfH2f-
R<80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander NR(84)R(85); R(84) und R(85) unabhängig voneinander H, (C^C^-Alkyl, oder gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder von denen eine oder zwei CH2-Gruppen durch CH-CdmH2dm + 1 ersetzt sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058) y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel I
Y
worin bedeuten:
T, U, V, W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sie
Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, R(1 ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C3)-Alkyl, (C^C-j)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R{9) oder C( = O)N = C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R{4), R(5), R<6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, Xk-(CH2)p- (CqF2q + 1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
RdOa), RdOb), R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R{16) und R(17)
H oder CrC4-Alkyl; oder
RdOb), R(1 1 ) und R(12)
Wasserstoff; RdOc) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(10b) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Ca|H2a,R(18) oder (C3-C8)- Alkenyl; al Null, 1 oder 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (CT-CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder R{3), R(4), R(5), R(6) und R{7) unabhängig voneinander
^
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1 ; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind,
R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; oder R(3), R<4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31 )R(32) oder
-CR(33)R(34)R(35); R{29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R{32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (Cr
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU IR(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CχH2χ-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und Nl # l an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -C≡CR(56), -CR(58) = CR(57) oder -ICR(59)R(60)]u-CO-[CR(61 )R(62)]v-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden -(CH2)y-{CHOH)2-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72); R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-
Cycloalkyl; R(63)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CβH2β-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(56), R(57) und R(73) unabhängig
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75);
R(74) und R(75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig
(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62)
Wasserstoff oder Methyl; oder R{3), R(4), R{5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C = Y')-;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C-|-Cg)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder -CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R{17); R(16) und R(17)
Wasserstoff, oder C^C^Alkyl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C8)-Alkyl, (C.,-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84g) (C3-C7)-Cγcloalkγl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103) z) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) R(6)-SOm; m Null, 1 oder 2;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; R{2) und R{3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl- oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkanoyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Formyl, Carboxy, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F, Cl, Br, I, CN, OR(7), NR(8)R(9) oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; R{7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze; (HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373) ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 , (C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und Rd O)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;
R(C) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (CrCg)-Alkyl, Op(CH2)fCflF2o + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
Rd 2)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(13)R(14);
R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder (C^ C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,
R(1 ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot(CH2)dCβF2β + 1 , (C3-C3)-Cycloalkyl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie Rd ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R(5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fC0F2g + 1- oder Ot(CH2)dCeF2β + 1- gruppe und R(3) keine Ot(CH2)dCβF2β + ^gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449) ac) Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) NR(50)R(6),
R(50) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder (C,-C8)
Perfluoralkyl; R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander R(10)-SOa-, R(1 1 )R(12)N-CO-, R(13)-CO- oder
R(14)R(15)N-SO2-; a Null, 1 oder 2,
RdO), R(1 1 ), R(12), R(13), R(14) und R{15) unabhängig voneinander (C.,-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CabH2ab-R(16); ab Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(16) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(17)R(18); R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CF3 oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(11 ), R{12), sowie R(14) und R(15) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 1 ), R(12), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander SR(21 ), -OR(22), -NR(23)R(24) oder
-CR(25)R(26)R(27);
R(21 ), R(22), R{23) und R(25) unabhängig voneinander das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; b Null, 1 oder 2;
R(24), R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C.|-C4)-
Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, -(Xa)dg-CdaH2da + 1 , -(Xb)dh-(CH2)db-CdβF2dβ + 1 , (C3-C8)-Alkenyl oder -CdfH2dfR(30); (Xa) 0, S oder NR(33); R(33)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dg Null oder 1 ; (Xb) 0, S oder NR(34);
R(34)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dh Null oder 1 ; da Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db Null, 1 , 2, 3, 4; de Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7; df Null, 1 , 2, 3, 4; R(30)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die
Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(31 )R(32);
R(31 ) und R(32)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander NR(40)R(41 ) oder -(Xe)-(CH2)ebR(45); R{40) und R(41 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C^Cg)- Perfluoralkyl oder (CH2)β-R(42); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(42)
(C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(43)R(44); R(43) und R(44) unabhängig voneinander H, CF3 oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(40> und R(41 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; (Xe) 0, S oder NR(47); R(47)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; eb Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(45) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(50)R(51 ) und -(Xfa)-(CH2)βd-(Xfb)R(46);
Xfa CH2, O, S oder NR(48);
Xfb O, S oder NR(49); ed 1 , 2, 3 oder 4;
R{46)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(48), R(49), R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander H oder (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-
Perfluoralkyl; wcbei R(3) und R(4) jedoch nicht Wasserstoff sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904) ad) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) (C . -C9)-Heteroaryl-N-Oxid , das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3)
-SR(10), -OR(10), -NR(10)R(1 1 ) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO)
-C3H2a-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C,-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder -CmH2mRd4); m Null, 1 oder 2;
R(14) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(15)R(16), R(15) und R(16)
Wasserstoff oder CH3; oder die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkγlgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X eine Bindung, Sauerstoff, S oder NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R{22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(29) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl;
R(29) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
Wasserstoff oder C.,-C4-Alkyl, oder R(23), R(25) und R(26) auch Wasserstoff; R{24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander OR(35) oder NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, F, Cl, -OR(32), - NR(33)R{34) oder CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001 , NZ 272 948) ad) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; oder
Rd ) R(5)-SOm oder R(6)R(7)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(5) und R(6) unabhängig voneinander
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, CF3 oder -CnH2n-R(8); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) H; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(1 ) -SR(1 1 ), -OR(1 1 ) oder -CR(1 1 )R(12)R(13);
R{1 1 ) -CpH2p-(C3-C8)-Cycloalkyl, -{CrC9)-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(12), R(13) unabhängig voneinander wie R{11 ) definiert oder Wasserstoff oder (C-,- C4)-Alkyl; p Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)], -CF[(CF2)q-CF3)][R(15)], -C[(CF2)r-CF3] = CR( 15)R(16); R(14) (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl; R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl;
q Null, 1 oder 2; r Null, 1 oder 2;
R(3) wie Rd ) definiert; R(4) Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, -(CH2)s-(CF2)t-CF3; s Null oder 1 ; t Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947) af) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Y-4-[{CH2>k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, -Y-3-(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenγl oder -Y-2-t(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, oder -NR(37)R{38); R(37) und R(38) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(7) -ORdO) oder -NR(10)R(1 1 ); RdO) und R(1 1 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl, -(C,- C8)-Alkanoyl, -(C.,-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder RdO) Trityl; R(8) -OR(12) oder -NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; und die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -{Cj-CgJ-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder
-(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C =Y')-NH-SO2-;
Y' Sauerstoff, -S- oder -N-R(20); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-
Alkenyl oder -(CH2)t-R(21 ); t Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(21 ) -(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methoxy und -<CrC4)-Alkyl; oder R(18) und R(19) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(20) wie R(18) definiert oder Amidin; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH2) -
(CqF2q + 1 ), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder
R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(22), R{23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-Alkenyl,
-<CH2)n-R(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder -(CrC3)-Alkyl;
R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; oder R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C1-C4)-Alkyl; oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, - N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR{35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C.,-C6)-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC4)-Alkyl, F, Cl, -OR(32), - NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1; R(32), R(33) und R{34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C.|-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517) ag) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (C1-C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(9), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ), RdO) und R(11 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(7) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R{8) gemeinsam
4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) wie Rd ) definiert, oder H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkγl, (Cr C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) oder -CR(18)R(19)R(20); R{18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;
R{21 ) (CrC8)-Alkγl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n- R(24); n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(22) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder - CnH2n-R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A- oder NR(34)C = MNU IR(35)-;
M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO; R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CnH2n- R(36); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4;
R{36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(34) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Perfluoralkyl; R(35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N< # l an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder
R(2) -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C≡CR(45), -CR(46) = CR(45) oder -ICR(47)R(48)]U-CO-[C(R49)R(50)]V-R(44); R(40) und R(41 ) unabhängig voneinander -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; p, q und r unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R{42) und R{43) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl; oder R(42) und R<43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(44) Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -CβH2β-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(45) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R{52) und R(53)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(45) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45> (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(46), R(47), R{48), R(49) und R(50) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;
R(55) R(56)R(57)N-(C = Y)-;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58);
R(56) und R(57) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C.,- C4)-Alkyl; oder R(56) und R{57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(58) wie R(56) definiert oder gleich Amidin; R{3), R(4) und R(5) sind unabhängig voneinander wie R{1 ) oder R(2) definiert, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R(2), R(3), R(4) und R(5) gleich OH sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) R(6)-A-B-D-; R(6) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe -NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[=N-R(9)j- oder eine Guanidinogruppe
V
R(7)r R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe 0, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann, oder
R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und R(10) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(11 ) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -0-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-
(0)..
II
- R ( 20 ) N -S - II l NR( 19) lbb
und -SOaa[NR(19)]bb- ersetzt sein können, und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durch -CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen R(20) Wasserstoff oder Methyl; inen Phenylen- oder Naphthylenrest,
«( 13)
R(12)undR(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF3 oder-SOw-R(14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);
R(15)undR(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2; D -CdH2d-Xf-; d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
X -0-, -CO-, -CH[OR(21 )]-, -SOm- oder -NR(21 )-; f Null oder 1 ;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(CrCβ)-Alkyl, -(C2- C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C8H2g-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ;
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oder -NR(18)-SO2-;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2; R{17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-; k 1 , 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32\ -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; r 1, 2, 3 oder 4; sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) Indenoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( = O)-Alkγl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CmH2m-NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-
Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;
NH-C( = O)-NH2, C( =O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( =O)- NH2, C( = O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, C,-C4-alkyl-substituiertes aryl, CrC4-Alkyl-heteroaryl, C,- C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl; R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( = O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, O-C( = O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( = O)-CrC4-Alkyl, NH-C( =O)-NH2, COOH, C( =O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH-CrC4-Alkγl, C( = O)-N(C1-C4-Alkyl)2, CrC4-COOH, CrC4-Alkyl-C( = O)-O-CrC4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( = O)-R(11 ), CrClo-Alkyl-C( = O)-R(1 1 ), C2-Cl0-Alkenyl-C( = O)-R(1 1 ), C2-C10-Alkinyl-C( = O)-R( 1 1 ), NH-C( = O)-CrC10-Alkγl-C( = O)-R(1 1 ), 0- CrCι rAlkyl-C( = O)-R(1 1 ); R(1 1 ) CrC4-Alkyl, CrC4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr
C4-Alkyl, N-(CrC4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-
(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl); X O, S oder NH; R(7), R(8), R(9) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oder R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings; A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. (HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583) ak) Benzyloxycarbonylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -
2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl,
Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97);
R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOa[NR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, Benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und R(10) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)}-NR(93)R(92); R(92), R(93), R(94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)j-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR( 17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);
R(18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17) -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl, -(C,- C8)-Alkanoyl, -(C^CgJ-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder R(21 ) Trityl; R(20) -OR(23) oder -NR(23)R(24);
R(23), R(24) unabhängig voneinander
Wasserstoff, -(Cj-CgJ-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C-,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(1 ), R(2) und R(3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R{25) -CfH2f-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C.,-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(1 ), R(2} und R(3) unabhängig voneinander -SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29) oder
-CR(28)R(29)R(30);
R(28) -C8H2fl-(C1-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2;
R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, i, -C^N, T-(CH2)h-
(CjF2i + 1), R(31 )SO,-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR{47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(31 ), R{32), R(34) und R(45) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6) Alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
R(48) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R(50); R(49) und R(50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32), R(34) und R(45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R(54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen; oder
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann, oder R(53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2y; y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CyH2y durch eine Heteroatomgruppe 0, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CβH2e; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2e ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;
G einen Phenylenrest,
R(58) und R{59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOs-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; -CvH2v-Ew-; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;
E -0-, -CO-, -CH[OR(63))-, -SOaa- oder -NR(63)-; w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2
R(63) Wasserstoff oder Methyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)HR(66)], -CF[(CF2)q-
CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] =CR(65)R(66);
R(64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R{65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R(68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-
Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -C2F2z + 1; R(69), R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-
Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-
Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);
R{72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622) al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 167 - NZ 299 015) am) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m 1 oder 2; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Alkenyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(7) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(5) auch Wasserstoff; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
Rd ) -Op-<CH2)q-(CF2)r-CF3; p Null oder 1 ; q Null, 1 oder 2; r Null, 1 , 2 oder 3; oder
R(1 ) -SRdO), -ORdO) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO), R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -C3H2s-(C3-C8>-Cvcloalkyl oder ein aromatisches System ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl oder Phenyl; s Null, 1 oder 2; wobei die aromatischen Systeme Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -(CH2)u-(CF2)t-CF3; t Null, 1 , 2 oder 3; u Null oder 1 ;
R(3) Wasserstoff oder unabhängig wie Rd ) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 173 - NZ 299 052) an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
"Xa-Yb-Ln-U;
X CR(16)R(17), O, Soder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T- Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), 0, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(21)R(22);
R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1; L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;
U NR(24)R(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder
R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23), R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + 1 , -Op-(CH2)s-
CqF2q + 1 oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;
RdO)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R{12); R(1 1 ) und R{12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 220 - NZ 299 052) ao) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R{2) und R(3) R(6)-C(OH)2-;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; und die übrigen Substituenten R<1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl-SOx, -CR(7) = CR(8)R(9) oder -C≡CR(9); x Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder Methyl;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl, wobei Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl über C oder N gebunden sind, und wobei Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Imidazolyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander SR(10), -OR(10), -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO)
-CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert, Wasserstoff oder
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F,
Cl, Br, I, CN, OR(13>, NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)0-CF3;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682) ap) Sulfonimidamide der Formel I
^R1 N II 0=S-R2 I I
R4 R3
worin bedeuten: mindestens einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) ein Benzoylguanidin,
O das im Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, I, -C≡N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) oder -NR(35)R(36); m Null, 1 oder 2; R(14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder - CH3; R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
(CH2)nR(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; oder R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(23) und R{24) sowie R(26) und R{27) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(35)
Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) und -NR(32)R(33); R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(32) und R<33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R{35)
C-j-Cg-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; und die jeweils anderen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
(CH2)pR(10) p Null, 1 , 2, 3 oder 4;
Rd O) Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy, -SO2NR(17)R(8) und -SO2R<9); R(17) und R{8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(9) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder der jeweils andere Rest Rd ) und R(3)
Wasserstoff, R(4) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 265 - NZ 299 739) aq) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -SO2R(9)
R(9) unabhängig wie Rd ) definiert; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25)
-(C,-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen; R(4) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C=N, CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -{C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R{16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; R(5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 269 K) ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel 1
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste Rd ), R(2), R(3) und R(4): R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32),
-NR(33)R(34) oder CF3;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) und R{4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R{2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder
R(29)R(30)N-SO2;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR{25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(C,-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 269 BK) as) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5): R(1 ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder
R(2) R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R{25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R{25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 013) at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(1 ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R{15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; orler die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35> und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R{6), R(7), R(8), R(9) und RdO)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R(1 14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(1 16); R(1 15) und R(1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)
R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; R{122) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R{124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(135) und R(136) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oder
-CR(125)R(126)R(127);
R(125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)
-(CT-CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R{127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NR(1 1 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 96/F 026) au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(31 ) NR(41 )R(42);
R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + 1 oder -
O0aCraH2raRd0); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;
RdO) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 032) av) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, I, (C-| -C8)-Alkyl, (C3-C8)-
Cycloalkyl oder -OR(5);
R(5) (Cι -Cβ)-Alkyl oder -CdH2d-(C3-C8)-Cycloalkyl; d Null, 1 oder 2; wobei stets einer der beiden Substituenten R(2) und R(3) Wasserstoff ist, jedoch nicht beide Substituenten R(2) und R(3) gleichzeitig Wasserstoff sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 042) ax) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-
Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Xa-(CH2)b"
(CF2)C-CF3;
X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(1) -SR(10), -OR(10) oder -CR(10)R(11)R(12);
R(10) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R{1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),
-C[R(15)R(16)OH], -C≡CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21 )]k-(CO)- ϊCR(22)R(23)]rR(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4,
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2θ)h-R(24), R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4, j 1 , 2, 3 oder 4,
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, R(18)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26), R(25) und R(26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist, oder R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, R(19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(18); ?? sehr breit mit allen R(18) m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) wie R(1) definiert; R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 043) ay) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;
R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ) -SR(IO), -ORdO) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);
RdO) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder Rd ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),
-C[R(15)R(16)OH], -C≡CR(18), -C[R(19)] = CHR(18), -C[R(20)R(21 )]k-(CO)-
[CR(22)R(23)]rR(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4; I Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)j-(CHOH)j-R(17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24); R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4; und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(18)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R{19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; einer der beiden Substituenten R(2) und R(3)
Hydroxyl; und der jeweils andere der Substituenten R(2) und R(3) definiert ist wie Rd ); R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
F, Cl, Br, I oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null oder 1 ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341 , DE 44 04 183, EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495, EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 61 1 , EP 0719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241 , EP 726 254, US 4 251 545. DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7 - 13; US 3 780 027, JP 8225513) II. Geeignet sind auch Verbindungen der Formel
worin bedeuten: W, Y und Z ein Stickstoffatom oder ein mit R(2) oder R(3) oder R(4) substituiertes C- atom; Rd ) Wasserstoff, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C2F5, -CN, -NO2,
Ethinyl, oder einen X-R'; A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen;
Hal F, Cl, Br oder I;
X Sauerstoff, S oder NR";
R" Wasserstoff, A oder eine cyclische Methylenkette mit 3 bis 7 C-Atomen; R' H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C8)-Cycloalkyl- alkyl, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph, -CH2-Ph oder Het; Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei-, oder dreifach durch A, OA, NR'R", Hal, CF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl, oder Biphenylyl; Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-, und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substitiert ist durch Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R', -CN, -NO2, und/oder Carbonylsauerstoff, wobei Het über N oder oder eine Alkylenkette CmH2m mit m = Null bis 6 gebunden ist; oder R' und R" zusammen Alkylen mit 4 - 5 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe auch durch Sauerstoff, S, NH, N-A, N-Ph und N-CH2-Ph ersetzt sein kann; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Hal, A, HO-A-, X-R', -C( = N-OH)-A, A-O-CO-(CrC4)-Alkyl-, CN, NO2, COOH, halogensubstituiertes A, insbesondere CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, oder S(O)nR'"; R'" A, Ph oder -Het; n Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander SO2NRΕ", Ph oder -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR'R", CONR'R", -CH =CH-COOH, -CH = CH-COOA, Indenyl, Indanyl, Decahydronaphthyl, Cyclopentenyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Heterobicyclyl, Alkylthienyl, Halothienyl, Haloalkylthienyl, Acylthienyl, Halofuryl, Haloalkylfuryl oder Pyrrolyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(5)-O-;
R(5) Wasserstoff, A, (CrC6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl;
R(4) Ph, Het, -O-Het; CF3, S(O)nR'", -SO2NR'R", Alk;
R'
I
Ό oder zwei der Substituenten R(1 ) bis R(4) miteinander eine Gruppe -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
4 mit R(2) in der angegebenen Bedeutung; R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander H oder A; oder
R(8) (C5-C7)-Cycloalkyl; oder
R(9) Cyano; Alk geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder durch A ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist; oder Alk ein durch H, A, Ph oder Het substituierter Ethenyl oder Ethinylrest; (DE 41 27 026, DE 4337609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr.,
DIURETICS [Chemistry, Pharmacology and Medicine), J. Wiley & Sons (1983),
303-341 ];
III. Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
X H, Hal, (Hal)3C-, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl,
(CrC5)-Alkyl-S- oder (CrC5)-Alkyl-SO2-; Y NH2 oder substituiertes Amino; oder X und Z zusammen eine -(CH2>4- oder eine 1 ,3-Butadienylen-Kette; oder
Z H, Hal, OH, HS, (CrC5)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl; oder Z eine Aminogruppe -NR(1 )R(2);
R(1 ) H, gerad- und verzweigtkettiges, ggf. substituiertes (C1-C8)-Alkyl, das unterbrochen sein kann durch Sauerstoff; oder R(1 ) (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder OH- substituiertes Phenyl oder OH-substituiertes Phenyl-(C1-C4)-alkyl oder OH-substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; R(2) 1 -Morpholino, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte (C|- C8)-Alkylkette. die unterbrochen sein kann durch Sauerstoff, eine Aminogruppe, welche gerade oder verzweigte (C1-C8)-Alkγlkette unsubstituiert oder substituiert ist durch einen substituierten oder unsubstituierten ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefeleatomen enthält; oder welche Alkylkette substituiert ist durch Phenyl, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit (CrC4) Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkylamino, Alkyl oder Phenyl; oder durch eine Aminocarbonylgruppe oder durch Hydroxy-, (C1-C4)-Alkoxygruppen, oder R<2) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Alkoxy, eine Aminogruppe, die als Substituenten trägt:
H, einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatome enthält, der unsubstituiert oder substituiert ist mit H, Hal oder (CrC4)-Alkyl; einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hal und OH; oder R(2) 1 -Piperidino, unsubstituiert oder substituiert in 4-Stellung durch einen Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, (CrC8) Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch OH oder (C1 - C4)-Alkoxy oder einen (C1-C4)-alkoxysubstituierten Phenylrest; oder R(2) Amidino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Hal oder Alkyl; oder R(2) ein Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, oder R(2) eine (C1-C8) Alkylkette, die substituiert sein kann durch einen OH,
Alkoxy oder Alkylreste tragenden Phenylrest. oder R(1 ) und R(2) gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring, der unsubstituiert ist oder über eine (C^CghMethylenkette einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus trägt, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefele enthält (DE 41 27 026 und DE 43 37 609). Hal F, Cl, Br oder I;
( EP 708 091 , EP 622 356, JP 5-125085)
IV. Geeignet sind ebenfalls Indoloylguanidin-Derivate der Formel
worin bedeuten R(2) Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7>- Cycloalkyl, OH, {C,-C6)-Alkyl-O-, einen aromatischen Rest oder eine Gruppe -CH2-R(20);
R(20) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; R(1 ) 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten, die bedeuten:
Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)- Alkeπyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, -NO2, (C2-C8)- Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C- Atomen, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, eine aromatische Gruppe, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen: -OR(3), -NR(6)R(7) oder -S(O)nR(40);
R(3) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7>- Cycloalkyl, einen aromatischen Rest oder eine Gruppe -CH2-ROO) R(30) Alkenyl oder Alkinyl; R(6) und R{7) unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkanoyl, eine Arylalkanoγlgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, eine Aroylgruppe mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe oder -CH2- R(60);
R(60) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam mit dem N-Atom ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann; n Null, 1 oder 2;
R(40> unsubstituiertes oder substituiertes (C-|-C8)-Alkyl, oder eine aromatische Gruppe, oder eine Gruppe ,A /£ "v^,.
A Sauerstoff , -S(O)n- oder -N(R50)-;
R(50) Wasserstoff oder <CrC8)-Alkyl; R' Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C,-C8)- Alkyl, worin der Ring einen gesättigten 3 - 8 gliedrigen Heterocyclus mit einem N-atom repräsentiert, besagtes substituiertes Alkyl eine oder mehrere Gruppen trägt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, (C,-Cg)-Alkoxy, -CN, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -CONR(4)(R5), R(4) und R(5) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; oder R(4) und R(5) miteinander verbunden und bilden zusammen ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann, oder besagtes substituiertes Alkyl eine Gruppe
trägt, worin bedeuten:
E ein N-Atom oder eine CH-Gruppe;
R" Wasserstoff, unsubstituiertes oder mit OH substituiertes (C1-C8)-
Alkyl oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, -CN,
-COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Aralkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; wobei das cyclische System der
ein 3 - 8 gliedriges gesättigtes aliphatisches oder heterocyclisches Ringsystem mit einem N-Atom bedeutet, und wobei die erwähnten aromatischen Gruppen einen Arylrest mit bis zu 10 C-
Atomen, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 -4 N-Atomen, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe enthaltend 1 oder 2 N-Atome und ein
Heteroatom in der Bedeutung von Sauerstoff oder Schwefel, oder Furyl bedeuten, und wobei die erwähnten Arylreste unsubstituiert oder substituiert sein können durch unsubstituiertes (C1-C8)-Alkyl oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, Halogen,
-NO2, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5),
-SO2NR(6)R(7) oder S(O)nR(40), wobei R(1 ) und der Guanidinocarbonylrest an einer beliebigen Stelle des 5- oder
6-gliedrigen Rings des Indolsystems stehen können, sowie die zugehörigen pharmazeutisch verträglichen Salze.
(WO 95 04052)
V. Weiterhin geeignet sind heterocyclische Guanidin-Derivate der Formel
worin bedeuten:
X -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-Alkyl]- oder -N(Phenyl)-;
Rd ), R(2) und R(3)
Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, (C^C^-Alkyl-O-, Phenyl, Benzyl; oder zwei der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) zusammen mit einer Seite des Benzosystems einen 4 - 6-gliedrigen carbocyclischen Ring; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C^Cj^-Alkyl, Benzhydryl,
Aralkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus den Gruppen Halogen, (CrC4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkyl-O- oder -CF3, -(CH2)m-CH2-T, m Null bis 3; T -CO-O-T{1 );
T(1 ) Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alkyl; einen benzokondensierten ungesättigten oder Dihydro-5-Ringheterocyclus
^
einen Pyrazol- oder Imidazolring der Formel
R(6) R R(<77)) R Rffl(β)i Rf(77)> p R(8)
einen Naphthylrest oder ein Dihydro- oder Tetrahydronaphthylrest
einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest
Z N- oder CH ; einen Thienylrest
R(6) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrCl0)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenoxy, (CrC10)-Alkyloxymethyloxy- oder -(O)nS-R(9); R(9) (CrC10)-Alkyl, Thienyl, Pyridyl-, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Phenyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl-O-; R(7) und R(8) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC10)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenyl, Phenoxy oder (CrC10)-Alkoxymethyloxy; oder Cy Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl-O-; oder Cy -Gr-Am;
Gr -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q,-; R(13)R(14)- oder -R(15)-; R(12) eine Einfachbindung, -O-, -(O)nS-, -CO- oder -CONH-; R(13) eine Einfachbindung, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl; R(14) eine Einfachbindung SO2-; R(15) (C2 - C10)-Alkenyl- oder (C2-C10)-Alkinyl; W und W{1 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl; oder W und W(1 ) miteinander cγclisch verbunden einen (C3-C8)- Kohlenwasserstoffring; q und q'
Null bis 9; Am -NR(10)R(1 1 );
RdO) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Benzyl,
R(1 1 ) (CrC4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; oder
RdO) und R(1 1 ) gemeinsam eine (C3-C10)-Alkylengruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert mit -COOH, (Cr C5)-Alkoxycarbonyl, (C2-C4)-Hydroxyalkylen oder Benzyl; oder
Am Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Dihydropyridyl,
Tetrahydropyridyl, Chinuclidinyl, Imidazolyl, 3-
Azabicyclo[3.2.1 Joctyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit (C1-C4)-Alkyl, oder
Am Azabicyclo[3.2.2]nonyl; oder Am eine Piperazingruppe der Formel
R(16) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halophenyl, Diphenylmethylen, Benzyl oder Pyridyl; oder
Am eine Azidogruppe -{O)t-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q'-N3; t Null oder 1 ; wobei W und W(1 ) die vorher angegebene Bedeutung besitzen; sowie die optischen Enantiomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt werden NHE-Austausch-Inhibitoren des Subtyps 3 verwendet:
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I
worin bedeuten:
X N oder CR(6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7); A, B gemeinsam eine Bindung oder
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR(6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe; die jeweils anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC6)-Alkyl; bis zu zwei der anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; bis zu einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R(8) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3,
CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl,
W Sauerstoff oder NR(10);
RdO) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder
R(8) CmF2m + 1; m 1 bis 3; oder
R(8) 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; Z -CO-, -CH2- oder -[CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;
R(1 1 ) H oder Methyl; oder Z Sauerstoff oder -NR( 12)-;
R(12) H oder Methyl; oder Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder Z -SO2-NR(13)-;
R(13) H oder (CrC4)-Alkyl; R{7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748), NZ 270 264) v) Acylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
X Carbonyl, Sulfonyl,
Rd ) H, (CrC8)-Alkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino,
R(2) H, (CrC4)-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370) w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycioalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X 1 , 2 oder 3;
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCeF2β+ 1 , F, Cl,
Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCβF2β+ 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1 -Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058) y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
T, U, V, W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sie
Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C,-C3)-Alkyl, (CrC3)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R(9) oder C( = O)N = C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C|-C3)-Alkyl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-
Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, Xk-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(10a)-SObm. R(10b)R(10c)N-CO, R(1 D-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14);
R(14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null. 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; RdOa), Rd Ob), R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander^ -C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl,
-CnH2n-R(15) oder (CrC8)-Perfluoralkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R{17); R(16) und R(17)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(10b), R(1 1 ) und R(12)
Wasserstoff; RdOc) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(10b) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Ca|H2a|R(18) oder (C3-C8)- Alkenyl; al Null, 1 oder 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R{4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder
R(3), R(4), R(5), R{6) und R(7) unabhängig voneinander o — — —
-Y-C y— (C)fc-(C«0«),-(CH2)r(CH0H}lt-R(2S)
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null.1, 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind,
R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) oder
-CR(33)R(34)R(35);
R{29), R(30), R(31) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C,-
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl;
W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU IR(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CχH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N1*' an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R{3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -C≡CR(56), -CR(58) = CR(57) oder -[CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61 )R(62)]V-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden
-{CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72); R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C.,-C6)-Alkyl; oder R(69) und R{70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-
Cycloalkyl; R(63)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CβH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R{56), R(57) und R(73) unabhängig
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75);
R(74) und R(75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig
(C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62)
Wasserstoff oder Methyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C =Y')-;
Y* Sauerstoff, S oder N-R{79); R{77) und R(78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder -CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)
Wasserstoff, oder C1-C4-Alkγl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, {C*-C3)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84g) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373) ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + v
(C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(6) (C^CgJ-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;
R(C) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (CrC8)-Alkyl, Op(CH2)fCgF2g + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(12)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder (Cr C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,
R(1 ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot<CH2>d CeF2e+ i' (C3-C8)-Cycloalkyl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R{2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R(5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fCgF2g + 1- oder Ot(CH2)dCeF2β+ 1- gruppe und R{3) keine Ot(CH2)dCeF2e + 1-gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidine der Formel I
H 2
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R{1 ), R(2) und R(3) R(6)-A-B-D-;
R(6) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe -NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- oder eine Guanidinogruppe
V R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann, oder
R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und R{10) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(11 ) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-
( 0 ) .. I I - R ( 20 ) N -S - I I I N R ( 1 9 ) l b b
und -SOaa[NR(19)]bb- ersetzt sein können; und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durch -CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen R(20) Wasserstoff oder Methyl;
B einen Phenylen- oder Naphthylenrest,
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOw-R(14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2; d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
X -O-, -CO-, -CH[OR(21 )]-, -SOm- oder -NR(21)-; f Null oder 1 ;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(CrC8)-Alkyl, -(C2- C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C8H2g-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ; R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oder -NR(18)-SO2-;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2; R(17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-; k 1, 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; r 1 , 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze;
(HOE 95/F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) Indenoylguanidine der Formel I
9 )
I worin bedeuten:
Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( =O)-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CmH2m-NR(12)R{13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C- Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;
NH-C( = O)-NH2, C( =O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)- NH2, C( = O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( =O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, CrC4-alkyl-substituiertes aryl, CrC4-Alkyl-heteroaryl, Cr C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl;
R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( = O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C( = O)-NH-C,-C4-Alkyl, O-C( = O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( = O)-CrC4-Alkyl, NH-C( = O)-NH2, COOH, C( = O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, C( =O)-N(CrC4-Alkyl)2, CrC4-COOH, CrC4-Alkyl-C( = O)-O-CrC4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( = O)-R(11 ), CrC10-Alkyl-C( = O)-R(11 ), C2-C10-Alkenyl-C( = O)-R(11 ), C2 C10-Alkinyl-C( = O)-R(11 ), NH-C( =O)-CrC10-Alkyl-C( =O)-R(1 1 ), O- CrCι rAlkyl-C( = O)-R(1 1 );
R(1 1 ) CrC4-Alkyl, CrC4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr C4-Alkyl, N-(CrC4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2- Alkylaryl, SO2-N- (Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl);
X O, S oder NH;
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oder
R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings;
A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. (HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583) ak) Benzyloxycarbonyiguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97); R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R{9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOa[NR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, Benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(1 1 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl oder -{C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und R(10) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)]-NR(93)R(92); R(92), R(93), R(94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R<14) -{C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R{35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);
R(18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17) -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, -(Cr C8)-Alkanoyl, -(C.,-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder
R(21 > Trityl; R(20) -OR(23) oder -NR(23)R(24);
R(23), R(24) unabhängig voneinander
Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander {C.,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R{1 ), R(2) und R(3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) -CfH2f-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SR{28), -OR(28), -NR(28)R(29) oder
-CR(28)R(29]R(30);
R(28) -C8H2g-(C1-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2; R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, T-(CH2)h-
(CjF2J + 1 ), R(31 )SOr, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(31 ), R(32), R(34> und R(45) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)Alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R<47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
R(48) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R{50); R(49) und R(50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R<32), R<34) und R(45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R(54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen; oder
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann, oder
R(53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2y; y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CγH2γ durch eine Heteroatomgruppe 0, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CβH2β; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2e ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH(OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;
G einen Phenylenrest,
R(58) und R(59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOS-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; D -CvH2v-Ew-; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;
E -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- oder -NR(63)-; w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2
R(63) Wasserstoff oder Methyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q- CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] = CR(65)R(66); R(64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R{68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-
Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -C2F2z + 1 ; R(69), R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-
Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);
R(72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 1 1 5 - EP 744 397, NZ 286 622) al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R<4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 95/F 1 73 - NZ 299 052) an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R{4) und R(5) -Xa-YtfLn-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18); R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1 ;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T- Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), O, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(21 )R(22);
R(20), R(21 ) und R{22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1 ;
L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;
U NR(24)f1(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23), R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + 1 , -Op-(CH2)s-
CqF2q + 1 oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;
RdO)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 95/F 269 K) ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4) -CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4):
Rd ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder
R(29)R(30)N-SO2;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R<35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3# CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 269 BK) as) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
Ύ worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5): Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R{14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder
R(2) R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6. 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 013) at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)
Wasserstoff, -SR{25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R(6), R(7), R(8), R{9) und R(10)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R(114)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(1 16); R(115) und R(1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)
R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; R(122) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R(124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(135) und R( I 36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oder
-CR(125)R(126)R(127);
R( 125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)
-(C|-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R(127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NR(1 1 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
(HOE 96/F 026) au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3. 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(31 ) NR(41 )R(42);
R(41 ) und R{42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Ci, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + 1 oder -
OgaCraH2raR(10); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(10) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; Für derartige Inhibitoren des Na + /H + -Austauschs werden bereits zahlreiche medizinische Verwendungen beschrieben, wie beispielsweise Krankheitsformen, die durch chronische oder akute Blutunterversorgung eines Organs (Ischämie), insbesondere des Herzens, entstehen. Sie sind deshalb geeignet beispielsweise zur Behandlung ischämisch induzierter Arrhythmien, unterschiedlicher Formen der Angina Pectoris, bei Herztransplantationen, in der Herzchirurgie und bei angioplastischen chirurgischen Eingriffen. Weitere beschriebene Indikationen für NHE-Inhibitoren sind Schlaganfall und Hirnödem, Schock und proliferationsbedingte Krankheiten, wie Atherosklerose, diabetische Spätschäden, fibrotische Erkrankungen und Organhypertrophien.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß NHE-Inhibitoren die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibiliät der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren.
Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Natrium-Protonen-Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z.B. zentrale Schlaf-Apnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive, und gemischte Form der Schlaf-Apnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft einzeln oder auch zu mehreren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von muskulär-bedingten Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen nach Langzeitbeatmung; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von obstruktiven, zentralen und gemischten Formen der Schlaf-Apnoen; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie; besonders zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit einem Inhibitor der Carboanhydratase, bevorzugt mit Acetazolamid.
Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z.B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als günstige Kombination mit verstärkter Wirkung und vermindertem Wirkstoffeinsatz.
Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern als neuartige Arzneimittel zur Verbesserung der Atmung, Atemstimulantien, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit Carboanhydrase-Hemmern.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.
2. Verwendung I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man als Na +/H+ -Exchange Inhibitor einsetzt:
I. a) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) oder R(2)
R(6)-S(O)n- oder R(7)R(8)N-O2S-; und der jeweils andere Substituent Rd ) oder R(2)
H, F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)
R(6)-S(O)n oder R(7)R(8)N-; n Null, 1 oder 2;
R(6) (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl,
Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy;
R(7) und R(8) gleich oder verschieden H oder (C^CgJ-Alkyl; oder
R{7) Phenγl-(CH2)m; m 1 - 4; oder R(7) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder R(7) und R(8) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte (C4-C7)-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(9) unterbrochen sein kann;
R(9) H oder Methyl; oder R(7) und R(8) gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolin- System; R{3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H oder (CrC2)-Alkyl, oder R(3) und R(4) gemeinsam eine (C2-C4)-Alkylenkette; oder R(4) und R(5) gemeinsam eine (C4-C7)-Alkylenkette; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; b) Benzoylguanidine der Formel I
N H worin bedeuten:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-S02-; m Null, 1 oder 2; R{4) und R(5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl, oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, (CrC4)-Alkyl-, 0-(CH2)mCpF2p+1 oder -X-R(10); m Null oder 1 ; p 1, 2 oder 3; X O, S oder NR(11 );
R(10) H, C1-C6-Alkyl, C5-CrCycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9) gleich H oder C1-C4-Alkyl; R(11 ) Wasserstoff oder CrC3-Alkyl; oder R(10) und R(11) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch 0, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) wie R(1 ) definiert, oder CrC6-Alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, F, Cl, Br, J oder -X-R(10); X O, S oder NR( 11 );
R(10) gleich H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n null bis 4; R(12) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; R(11) CrC3-Alkyl, oder R(10) und R(11 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; c) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) F, Cl, Br, J, CrC6-Alkyl oder -X-R(6); X O, S, NR(7) oder Y-ZO; •
Y O oder NR(7); Z C oder SO;
R(6) H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m Null oder 1 ; P 1 - 3; n Null bis 4; R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Gruppen F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; R(7) H oder CrC3-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H oder -X-R(6);
X O, S, NR(7) oder Y-ZO; R(7) H oder CrC3-Alkyl;
Y O oder NR(7); wobei Y am Phenylrest der Formel I gebunden ist, Z C oder SO; R(6) H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m null oder 1 ; P 1 - 3; n null bis 4; R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) und R(4) gleich oder verschieden R(11 )-SOq- oder R(12)R(13)N-SO2-; q null - 2; R(11) CrC4-Alkyl, das unsubstituiert ist oder Phenyl als Substituenten trägt, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(9)R( 10);
R(9) und R(10)
H oder CrC4-Alkyl; R(12) und R(13) wie R(6) und R(7) definiert; oder einer der beiden Reste R(2) oder R(4) Wasserstoff oder wie R(1 ) definiert; R(5) H, Methyl, F, Cl oder Methoxy, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. d) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ) oder R(2) eine Aminogruppe -NR(3)R(4); R(3) und R(4) gleich oder verschieden H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl; oder R(3) Phenyl-(CH2)p-; p 0, 1 , 2, 3 oder 4; oder
R(3) Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Methylenkette sein können, wobei ein -CH2-Glied der Methylenkette durch
Sauerstoff, S oder NR(5) ersetzt sein kann;
R(5) H oder niedriges Alkyl; der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)
H, F, Cl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CF3, CmF2m+1-CH2-, Benzyl oder Phenoxy, wobei der jeweilige Phenylrest unsubstituiert ist oder einen bis zwei
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
Methoxy, Fluor und Chlor trägt; m 1 , 2 oder 3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
e) Benzoylguanidine der Formel I
^
N H worin bedeuten:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(4) und R(5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein 0, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C5-C8)-Alkyl, -CR(13)=CHR(12) oder -C*CR(12); R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(12) (C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(12) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist, oder
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl; R(13) Wasserstoff oder Methyl, oder
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-alkyl, Phenyl, C6H5- (CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 ,1-Diphenyl-(CrC4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl; R(3) wie R(2) definiert; und wobei die aromatischen Substituenten R(2) bzw. R(3) unsubstituiert oder mit 1 • 3 Substituenten aus den Gruppen F, Cl, CF3, (C1-C4)-Alkyl, -Alkoxy, oder NR(10)R(11) mit R(10) und R(11 ) in der Bedeutung von H oder (CrC4)-Alkyl substituiert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. f) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) oder R(2)
R(3)-S(O)n- oder
R ( 4 ) χ
N - 02 S
der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)
H, OH, F, Cl, Br, J, C^C^Alkyi, CrC4-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Benzyloxy trägt, R(3)-S(O)n, -NR4)R(5) oder 3,4-Dehydropiperidin R(3) CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H oder C^Cg-Alkyl; oder R(4) Phenyl-(CH2)m-; m 1 , 2, 3 oder 4; oder
R(4) Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oder
R(4) und R{5) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(6) unterbrochen sein kann, R(6) H oder Methyl; oder R{4) und R(5) gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol, Tetrahydrochinolin oder Tetrahydroisochinolin- System; n Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
g) Isochinoline der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring; wobei die ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Nieder alkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy, Trifluoromethyl, R(2) Wasserstoff, Halogen, Alkyl, oder Aryl; welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy,
X(2), X(3) and X(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Sulfonamid, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Benzyloxy, Hydroxy; Xd ) Wasserstoff, Sauerstoff, Schwefel oder NR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein aryl oder ein Heteroarylring; welche ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; in welchen Substituenten jede Alkylkette oder Alkenylkette durch Sauerstoff, Schwefel oder NR(8) unterbrochen sein kann; R(8) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring, welche Ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;
h) Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, -CF3, R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) -SRdO), -ORdO), -NHR(10), -NR(10)R(1 1 ), -CHR(10)R(12), -[CRt^Rd SJORd S')], -{C-ICH^ORd S'JJRt^XRd S)} oder -[CR(18)R(17)]p-(COHCR(19)R(20)]q-R(14); RdO), R(11 ) gleich oder verschieden
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21 ), R(21 ) Wasserstoff, Methyl, p, q, r gleich oder verschieden
Null, 1 , 2, 3 oder 4; s Null oder 1 ; t 1 , 2, 3 oder 4;
R{12) und R(13) gleich oder verschieden Wasserstoff, (Cj-Cg)- Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl, Rd 3') Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl;
R(14) H, {CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CaH2a-R(15); a Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(15) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(15) <CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(16), R(17), R(18), R(19) und R(20) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R{22);
X Sauerstoff, S oder NR(16); R(16) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(22) und R(16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(22) wie R(14) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
i) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm oder
R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; p Null oder 1 ; q Null, 1 , 2 oder 3;
R(16) CrF2r + 1 ; r 1 , 2 oder 3;
R(4) und R<5)
(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R{7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R{9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(2) (C1-C9)-Heteroarγl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(2) -SRd O), -ORd O), -NR(10)R(1 1 ), -CR(10)R(1 1 )R(12); R(10) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S, oder NR(14); R(14) H oder (^-C^-Alkyl; R(13) H. (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R{15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder (CrC4)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
k) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3) oder R(4): eine Aminogruppe ;
R ( 6 )
R(5) Wasserstoff oder C(1.6)-Alkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) H oder C(1.4)-Alkyl; worin eine CH2-Gruppe durch 1 S-Atom oder eine Gruppe NR(7) ersetzt sein kann;
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(6) C(3.8,-Cycloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, -NR(8)R(9) trägt; R(8) und R(9)
H, Methyl oder Ethyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, in welchem 1 C-Atom durch Sauerstoff, S oder NRdO) ersetzt sein kann; Rd O) H, Cπ_3,-Alkyl oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4):
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m + 1-CH2-O- oder R(1 1 )-CqH2q-Xp-; m 1, 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4; p Null oder 1 ;
X Sauerstoff oder NR( 12) ; R(12) H oder Cπ.3)-Alkyl; R(1 1 ) Wasserstoff, C(1.6)-Alkyl, C(3.8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, CH3-O- und NR(13)R(14); R(13), R(14)
H, Methyl oder Ethyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
I) Benzoylguanidine der Formel I
Ύ worin bedeuten
Rd ) R(4)R(5)N-C(X)-;
X Sauerstoff, S oder N-R(6); R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder
-CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R(4) und R(5) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(6) wie R(4) definiert oder gleich Amidin; R(2) H, F, Cl, Br, I, (CrC8)-Alkyl, 1 -Alkenyl oder 1 -Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-Alkyl, Phenyl, C6H5-(CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 ,1 -Diphenyl-(C1-C4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Thiopyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder -W-R(8); W Sauerstoff, S oder NR(9);
R(8) H, (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p + 1 oder -CqH2q-R(10); m Null oder 1 ; p 1 , 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4;
RdO) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(9) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H, F, Cl, Br, I, (CrC6)-Alkyl oder -W-R(8) wie für R(2) definiert, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze; m) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: R(1 ), R(2), R(3)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC12)-Alkyl; einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)
N3, CN, OH oder (C1-C10)-Alkyloxy, wenn mindestens einer der restlichen
Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3) einen hinreichend lipophilen Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoff-Atomen bedeutet; oder einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)
R(4)-CnH2n-Om-; m Null oder 1 ; n Null, 1 , 2 oder 3;
R(4) CpF2p + 1 ;
1 , 2 oder 3, sofern n gleich Null oder 1 ist; oder
R(4) (C3-C12)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert sind oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(5)R(6); R<5) und R{6)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder einer der Substituenten Rd ), R(2) oder R(3) -CsCR(5) oder -C[R(6)] = CR(5); R(5) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, (CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder
R(5) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder
R(5) (C3-C8)-Cycloalkyl,
R(6) Wasserstoff oder Methyl; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze;
o) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br. I, -NO2, -C=N, X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm,
R(6)-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-, mit
X Sauerstoff, S oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; R(5) und R(6)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H oder C1-C4-Alkyl; oder R(6) H;
R(7) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(2)
-Y~Λ V(C)h-(CH0H)1-(CH2)r(CH0H)k-R(11 )
0
II od e r o ( ( CHOH)k-R( l l )
-Y -C)h-(CHOH ) ,-( CH2) r
od e r ) ,-( CH2) ,-( CH0H )k-R( l l ) Y Sauerstoff, -S- oder -NR(12)-;
R(1 1 ) und R(12)
Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; h Null oder 1 ; i, j und k unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch nicht h, i und k gleichzeitig Null sind, R(3) wie Rd ) definiert, oder (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl;
R{13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methyiengruppen, wobei eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R{9) und R(10)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(4) Wasserstoff, -OR(16) oder -NR(16)R(17); R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; p) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-
R(9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11 ); Rd O) und R(1 1 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(7) H, (CrC8)- Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R(8> gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) R(1 ) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)- Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3, 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17);
R(16) und R(17)
H, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; oder R(2) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R{19), -CR(18)R(19)R(20); R(18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroarγl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (C-,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;
R(21 ) (CrC8)-Alkyl, (C1-C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n-R(24), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R{28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(22) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n- R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
H, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(23) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A-, NR(34)C = MNu lR(35)-; M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO; R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 , -CnH2n-R(36), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4; R(36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(34) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(*' an den Phenylkern des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder
R(2) -SR{40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C=CR(45), -CR(46) = CHR(45), -[CR(47)R(48)]U-(CO)-[CR49)R(50)]V-R(44); R(40), R(41 ) gleich oder verschieden -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;
P. q- r gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(42) und R(43) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C<|-C6)-Alkyl; oder R(42) und R(43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl bilden; R(44) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(45) gleich Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit
R(52) und R(53) gleich H oder (CrC4)-Alkyl, oder R(45) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50> Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;
R(55) R(56)R(57)N-(C =Y)-;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58); R(56) und R(57) gleich oder verschieden H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (Cr C4)-Alkyl; oder R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(58) wie R(56) definiert oder Amidin, R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) oder R{2) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
q) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C≡N, -X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm-,
R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-;
X Sauerstoff, -S- oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(5) und R(6)
(C,-C8)- Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl. -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(6) Wasserstoff; R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2)
- γ-HOh" R(H — Y 0>-R(n odβr 0 —R(
R(11 ) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl;
Y Sauerstoff, -S- oder NR(12);
R(12) H oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert; oder
R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R{13);
X Sauerstoff, -S- oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)- Alkyl;
R(13) H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; R{4) Wasserstoff, -OR{16), -NR(16)R(17) oder CrF2r + 1 ; R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder <CrC3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I
worin bedeuten: X N oder CR(6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7);
A, B gemeinsam eine Bindung oder
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR(6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe; die jeweils anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (C1-C6)-Alkyl; bis zu zwei der anderen Substituenten Rd ) bis R(6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; bis zu einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R<8) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff oder NR(10);
Rd O) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder R{8) CmF2m + 1 ; m 1 bis 3; oder
R(8) 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; Z -CO-, -CH2- oder -[CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;
R(1 1 ) H oder Methyl; oder Z Sauerstoff oder -NR(12)-;
R(12) H oder Methyl; oder Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder Z -SO2-NR(13)-;
R(13) H oder (CrC4)-Alkyl; R(7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
s) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ), R(3) oder R(4) -NR(6) C = X NR(7)R(8);
X Sauerstoff oder S;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkγl, (C3-C8)- Alkenyl oder -CnH2n-R{9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ); R(10) und R(1 1 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl;
R(7) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)- Alkenyl oder -C0H2o-R( 12); o Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) definiert wie R(7); oder R(7) und R{8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; die jeweils verbleibenden Substituenten R(2), R{3), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(3), R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -Ota(CrC8)-Alkyl,
-Otb(C3-C8)-Alkenyl,
-Otc(CH2)bCdF2d + , , -OtdCpH2pR(18), oder bis zu 2 Gruppen CN, NO2, NR(16)R(17), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; ta Null oder 1 ; tb Null oder 1 ; tc Null oder 1 ; td Null oder 1 ; p Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(16) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CqH2q-R(21 ), q Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(21 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy oder NR(22)R(23),
R(22) und R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (Cr
C4)-Perfluoralkγl; R(17) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CrH2r-R(24); r Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; oder R(16) und R(17) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
t) Diacylsubstituierte Guanidine der Formel I
worin bedeuten: X(1 ) und X(2)
) R ( B } ] > τ 7"
T1 Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(A) und R(B) unabhängig Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(106), (CrC8)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, Ozk(CH2)zlCzmF2zm + 1, NR(107)R(108), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(109)R(1 10); R(109) und R(1 10)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; zl Null, 1 , 2, 3 oder 4; zk Null oder 1 ; zm 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(106)
Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11 1 )R(1 12); R{11 1 ) und R(1 12)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(107) und R(108) unabhängig voneinander wie R(106) definiert, oder R(107) und R(108) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Xd) und X(2)
y
T2a und T2b unabhängig voneinander Null, 1 oder 2; wobei die Doppelbindung (E)- oder (Z)-konfiguriert sein kann; oder
*
R(U1 )
T3 Null, 1 oder 2; U, YY und Z unabhängig voneinander C oder N, wobei U, YY, Z folgende Anzahl von Substituenten tragen können:
R(D) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder (CrC8)-Perfluoralkyl, R(U1>, R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(1 14), (C1-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloaikyl, 02ka(CH2)zlaCzmaF2zma + 1 , NR( 1 15)R(1 16), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(117)R(1 18), R(1 17) und R(1 18)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl, zka Null oder 1 ; zla Null, 1 , 2, 3 oder 4; zma 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(114)
Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(119)R(120); R(1 19) und R{120)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(115) und R(1 16) unabhängig voneinander wie R(1 14) definiert; oder R(115) und R(1 16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei jedoch die Konstitution U gleich Stickstoff (N), YY gleich Stickstoff (N) und Z gleich Kohlenstoff (C) ausgenommen ist, ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, XZOa"^*^2^zpa" (CzqaF2zqa + 1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R{110c)N-CO, Rd 11a)-CO- oder R(112a)R(113a)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(114a); R(114a)
H oder (CrC3)-Alkyl; zoa Null oder 1 ; zbm Null, 1 oder 2; zpa Null, 1, 2, 3 oder 4; zqa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(110a), R(110b), R(111a) und R(112a) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CznH2zn-R(115a) oder
(CrC8)-Perfluoralkyl; zn Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(115a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert sind oder substituiert mit 1 -3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(116a)R(117a); R(116a) und R(117a)
Wasserstoff, (C1-C4)-Perfluoralkyl oder (CrC4)-Alkyl; oder R(110b), R(111a) und R(112a)
Wasserstoff; R(110c) und R(113a) unabhängig Wasserstoff, (CrC4)-Perfluoralkyl oder (CrC4)-Alkyl; oder R(110b) und R(110c) sowie R(112a) und R(113a) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Cza|H2za|R(1 18a) oder (C3-C8)-
Alkenyl, zal Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(1 18a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(1 19a)R(1 19b); R(1 19a) und R(1 19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(101 ), Rd02), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander -C≡C-R(193); R(193)
Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(194)R(195); R(194) und R(195)
Wasserstoff oder CH3; oder
R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander
-Y-para-CeH4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R{123), -Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zaβ-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124) oder
-Y-ortho-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125); Y Sauerstoff, -S- oder -NR(122d)-; zh, zad, zah unabhängig Null oder 1 ; zi, zj, zk, zae, zaf, zag, zao, zap und zak unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils zh, zi und zk nicht gleichzeitig Null, zad, zae und zag nicht gleichzeitig Null sowie zah, zao und zak nicht gleichzeitig Null sind, R(123), R(124) R(125) und R(122d) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R( 101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander SR(129), -OR(130), -NR(131 )R(132) oder
-CRd33)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131 ) und R(133) unabhängig -CzabH2zab-(C-, -C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; zab Null, 1 oder 2; R(132), R(134) und R(135) unabhängig voneinander wie R(129) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(101 ), R(102), R{103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -W-para-(C6H4)-R(196), -W-meta-(C6H4)-R(197) oder -W-ortho-(C6H4)-R(198); R(196), R(197) und R(198) unabhängig (C.,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(136)-; R(136)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander R(146)X(1a)-; Xda)
Sauerstoff, S, NR(147), (D = O)A-, NR(148)C = MNU,R(149>-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(150); D C oder SO; R(146)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)zb2CzdzF2zdz + 1 oder
'CzxaH2zxa_R( 1 51 '' zbz Null oder 1 ; zdz 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; zxa Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(151 )
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(152)R(153); R(152) und R(153)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(147), R(148) und R(150) unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, ιC1-C4)-Perfluoralkyl; R(149) definiert wie R(146), oder R(146) und R(147) beziehungsweise R{146) und R(148) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(#l an den Phenylkern des Alkanoyl-Grundkörpers gebunden sind; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH, -C=CR(156),
-CR(158) = CR(157) oder
-ICR( 159)R(160)]ZU-(C = O)-[CR( 161 )R( 162)]ZV-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167), R(169) gleich oder verschieden -(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt- R(171 ) oder -(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172); R{171 ) und R(172)
Wasserstoff oder Methyl; zu 1 , 2, 3 oder 4; zv Null, 1 , 2, 3 oder 4; zy, zz, zaa, zab, zae gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; zt 1 , 2, 3 oder 4; R(168), R(170), R(154), R(155) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl, oder R(169) und R(170) beziehungsweise R(154) und R(155) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R{163)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder
-C2βbH2zβb-R(173); zeb Null. 1 , 2, 3 oder 4;
R(156), R(157) und R(173) unabhängig Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(174)R(175); R(174) und R(175)
Wasserstoff oder (CrC4)- Alkyl; oder R(156), R(157) und R(173) unabhängig (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(158), R(159), R(160), R(161 ) und R(162) Wasserstoff oder Methyl, oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander R(176)-NH-SO2-; R(176)
R{177)R(178)N-(C = Y*)-;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(179); R(177) und R(178) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CzfaH2zfa-R(180); zfa Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(180)
(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy oder (CrC4)-Alkyl; oder R(177) und R(178) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(179) wie R(177) definiert oder gleich Amidin. oder RdOD, R(102), R{103), R(104), R(105) unabhängig voneinander NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) oder
-CZπχH2znχ-Rπ 84d); znx Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(184d)
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(116k)R(1 17k); R(1 16k) und R(1 17k)
Wasserstoff oder C-,-C4-Alkyi; R(184a), R(184b), R(184c), R(185) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)zao-R(184g); zao Null, 1 , 2, 3 oder 4; 184g
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(184u)R(184v); R(184u) und R(184v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(184a) und R(185) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
u) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) H, F, Cl, Br, i, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder
Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X Sauerstoff, S oder NR(5); a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;
R(5) H, (CrC4)-Alkyl oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(1 ) -SRdO), -ORdO) oder -CR(10)R(11 )R(12);
R(10) -CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CrC9)-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituen.en ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie Rd O) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R( 14), -CHR(13)R(15),
-CfR(15)R(16)]OH, -C^CRd β), -C[R(19)] =CR(18), -[CR(20)R(21 )]k-(CO)-
[CR(22)R(23)R{24)],
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)β-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17), R(17) Wasserstoff oder Methyl; -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24), g, h, i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl; R(18) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(18) (CT-CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) (q-CgJ-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 OH substituiert ist; oder
R{18) (C3-C8)-Cycloalkyl; R(19), R{20), R{21 ), R(22) und R(23)
Wasserstoff oder Methyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(24) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; R{4) (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
v) Acylguanidine der Formel I
worin bedeuten: V ^ V ( l )
X Carbonyl, Sulfonyl,
Rd ) H, (CrC8)-Alkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,
Methylamino oder Dimethylamino, R(2) H, (C^C^-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel I
V worin bedeuten: R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6. 7 oder 8;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F. Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X 1 , 2 oder 3;
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCβF2β + 1, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCβF2β+ 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1 -Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; x) Heteroaroylguanidine der Formel I
worin bedeuten: HA SOm, O oder NR(5); m Null, 1 oder 2;
R(5) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder -CamH2amR(81 ); am Null, 1 oder 2; R(81 ) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(82)R(83); R(82) und R(83) H oder CH3; oder R(81 ) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; einer der beiden Substituenten R(1 ) und R(2)
-CO-N = C(NH2)2; und der jeweils andere
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (CrC3)-Alkyl, -OR(6), CrF2r + 1 , -CO-N = C(NH2)2 oder -NR(6)R(7);
R(6) und R(7) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X-(CH2)p-(Cq- F2q + 1), R(8)-SObm, R(9)R(10)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(8), R(9), R(1 1 ) und R(12) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(15), CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(16)R(17); R(16) und R(17)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(9), R(1 1 ) und R(12)
H; R(10) und R(13) unabhängig H oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(9) und RdO) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl oder -Ca|H2a|R(18); al Null, 1 oder 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20) H oder CH3; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (C|-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(3) und R<4) unabhängig voneinander
0 -Y-/"V(C)h-(CHOH)l-(CH2)I-(CHOH)k-R(23)
oder (C)fld-(CH0H)o,-(CH2)o (-(CH0H)αg-R( 24)
ode r (C)oh-(CH0H)oo-(CH2)0 -( CH0H )ok-R( 25 )
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig Null oder 1 ; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig Null, 1 , 2, 3, 4, wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind, R{23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, (C.,-C8)-Alkyl, (C-,-
C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C8H2flR(26); g Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(26) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander SR(29), -OR{30), -NR(31 )R(32) oder
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig -CaH2a-(C1-C9)-Heteroarγl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C-,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R<4) unabhängig voneinander
-R ( 9 6 ) 0 Q ( 9 8 )
R(96), R(97) und R(98) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(37)-SOcm oder R(38)R(39)N-SO2-; cm 1 oder 2;
R(37) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkγl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C3H2sR(40); s Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(40) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl. Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(41 )R(42); R(41 ) und R(42)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(38) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CwH2w-R(43); w Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(43) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(44)R(45);
R(44) und R(45)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(39) H, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Perfluoralkyl; oder R(38) und R(39) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A-, NR(48)C = MNU1R(49)-, M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei A und N< #) an den Phenylkern des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander -SR(64), -OR<65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), -C(OH)R(54)R(55), -C=CR(56), -CR(58) =CHR(57), -[CR(59)R(60)]u-(CO)-tCR(61 )R(62)]v-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)t-R(71 ) oder -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71 ) und R(72)
Wasserstoff oder Methyl; u 1. 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R{54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(63)
H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R{73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(56), R(57) und R(73) unabhängig Phenyl. das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R{74) und R(75)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R{59), R{60), R(61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-;
R(76) R(77)R(78)N-(C = Y*)-;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden H, <CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CfH2r-
R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander NR(84)R(85); R(84) und R(85) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl, oder gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder von denen eine oder zwei CH2-Gruppen durch CH-CdmH2dm + 1 ersetzt sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel I
V 2
worin bedeuten:
T, U, V, W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sie Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R(9) oder C( = O)N =C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkγl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, Xk-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(10a), R(10b), R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(15) oder (CrC8)-Perfluoralkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16> und R(17)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(10b), R(11 ) und R(12)
Wasserstoff; R(10c) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder RdOb) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl, -Ca)H2a|R(18) oder (C3-C8)-
Alkenyl; al Null, 1 oder 2; R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R{7) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
*d#f \^Vf"Uh-(CH0H).^{CHJ),^<CH0H).^«(2S) Y-
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind, R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30). -NR(31 )R(32) oder
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C|-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C^
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkγl; oder
R(3), R(4), R{5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
^ O Q
R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X{1 )-;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU ,R(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R{53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R{47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N1*' an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -CsCR(56), -CR(58) = CR(57) oder -[CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61 )R(62)]V-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden
-(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder
-(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72);
R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (CT-CgJ-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R{54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-
Cycloalkyl; R(63)
Wasserstoff. (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(56), R(57) und R(73) unabhängig
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R(74) und R(75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig
(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C = Y')-;
V Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R{78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2rR(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder
-CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)
Wasserstoff, oder C.,-C4-Alkyl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C1-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84g) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)
Wasserstoff oder C^C^Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
z) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) R(6)-SOm; m Null, 1 oder 2;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder R{2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl- oder Pyrrol-3-yl, weiches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkanoyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Formyl, Carboxy, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F, Cl, Br, I, CN, OR(7), NR(8)R(9) oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze; ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1, (C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R{8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;
R(C) Wasserstoff, F, Cl. Br. I, CN, OR(12), (CrC8)-Alkyl, Op(CH2)fCQF2g + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(12)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder (C,- C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot(CH2)dCβF2e + 1 , (C3-C8)-Cycloalkyl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R(3), R(4) und R{5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R(5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fCflF2g + 1- oder Ot(CH2)dCβF2β + 1- gruppe und R(3) keine Ot(CH2)dCβF2β + 1-gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ac) Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
V Y Y worin bedeuten: Rd ) NR(50)R(6),
R(50) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C1-C8)- Perfluoralkyl; R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander R(10)-SOa-, R(1 1 )R(12)N-CO-, R(13)-CO- oder
R(14)R(15)N-SO2-; a Null, 1 oder 2,
RdO), R(11 ). R{12), R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl, (C^C^-Perfluoralkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CabH2ab-R(16); ab Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(16) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR( 17)R(18); R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CF3 oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 1 ), R(12), sowie R(14) und R(15) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 1 ), R(12), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander SR(21 ), -OR(22), -NR(23)R(24) oder
-CR(25)R(26)R(27);
R(21 ), R(22), R(23) und R{25) unabhängig voneinander -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; b Null, 1 oder 2; R(24), R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, -(Xa)dg _CdaH2da + v -(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de + 1, (C3-C8)-Alkenyl oder -CdfH2dfR(30); (Xa) O, S oder NR(33); R(33)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dg Null oder 1 ; (Xb) O, S oder NR(34); R(34)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dh Null oder 1 ; da Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db Null, 1 , 2, 3, 4; de Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7; df Null, 1 , 2, 3, 4;
R(30)
(C3-C8)-Cycloalkγl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander NR(40)R(41 ) oder -(Xe)-(CH2)ebR(45); R(40) und R(41 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C<|-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)e-R(42); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(42)
(C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(43)R(44); R(43) und R(44) unabhängig voneinander H, CF3 oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(40) und R(41 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; (Xe) 0, S oder NR(47); R(47)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; eb Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(45) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(50)R(51 ) und -(Xfa)-(CH2)βd-(Xfb)R(46);
Xfa CH2, O, S oder NR{48);
Xfb O, S oder NR(49); ed 1 , 2, 3 oder 4;
R(46)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(48), R(49), R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander H oder (C,-C4)-Alkyl oder (C^-C4)- Perfluoralkyl; wobei R{3) und R(4) jedoch nicht Wasserstoff sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ad) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) (CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3)
-SRdO), -ORd O), -NR(10)R(1 1 ) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); Rd O)
-CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder -CmH2mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(15)R(16), R(15) und R(16)
Wasserstoff oder CH3; oder ie jeweils anderen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X eine Bindung, Sauerstoff, S oder NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(29) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl;
R(29) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,
Methoxy und NR(30)R(31 );
R(30) und R(31 )
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, oder R(23), R(25) und R(26) auch Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander OR(35) oder NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C.,-C6)-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, F, Cl, -OR{32), - NR(33)R(34) oder CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ad) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; oder Rd ) R(5)-SOm oder R(6)R(7)N-SO2-; m Null, 1 oder 2;
R(5) und R(6) unabhängig voneinander
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, CF3 oder -CnH2n-R(8); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) H; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(1 ) -SRd D, -OR(1 1 ) oder -CR(1 1 )R(12)R(13);
Rd 1 ) -CpH2p-(C3-C8)-Cycloalkyl, -{C^Cgϊ-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(12), R(13) unabhängig voneinander wie R(1 1 ) definiert oder Wasserstoff oder (C,- C4)-Alkyl; p Null, 1 oder 2; oder R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)1, -CF[(CF2)q-CF3)][R(15)],
-C[(CF2)r-CF3] = CRd 5)R(16);
R(14) (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl;
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)- Alkyl;
q Null, 1 oder 2; r Null, 1 oder 2;
R(3) wie R(1 ) definiert; R(4) Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, -(CH2)s-(CF2)t-CF3; s Null oder 1 ; t Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
af) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, -Y-3-(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl oder -Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, oder -NR(37)R(38); R(37) und R(38) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(7) -ORdO) oder -NR(10)R( 1 1 ); RdO) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C^C^-Alkyl, -(Cr C8)-Alkanoyl, -(C1-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder
RdO) Trityl; R(8) -OR(12) oder -NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder
-(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C = Y,)-NH-SO2-;
Y' Sauerstoff, -S- oder -N-R{20); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C-|-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-
Alkenyl oder -(CH2)t-R(21 ); t Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(21 ) -(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methoxy und -(CrC4)-Alkyl; oder R(18) und R(19) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(20) wie R(18) definiert oder Amidin; oder die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X-(CH2) -
(CqF2q + 1 ), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder
R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-Alkenyl, -(CH2)n-R(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(28) Wasserstoff oder -(CrC3)-Alkyl; R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; oder R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C1-C4)-Alkyl; oder R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, - N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C.,-Cg)-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C^C^-Alkyl, F, Cl, -OR(32), - NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1 ; R(32>, R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -{C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ag) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(9), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ), Rd O) und R(11 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(7) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R(8) gemeinsam
4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) wie Rd ) definiert, oder H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (Cr C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2) (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R{2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) oder -CR(18)R(19)R(20); R(18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;
R(21 ) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n- R(24); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(22) H, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder - CnH2n-R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A- oder NR(34)C = MNU)R(35)-; M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO;
R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CnH2n- R(36); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4;
R(36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(34) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R{35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(#> an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder
R(2) -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C=CR(45), -CR(46) =CR(45) oder -[CR(47)R(48)]U-CO-[C(R49)R(50)]V-R(44); R(40) und Ri41 ) unabhängig voneinander -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; p, q und r unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(42) und R(43) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; oder R(42) und R(43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(44) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -CβH2β-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(45) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(45) (CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R{46), R(47), R(48), R(49) und R(50) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;
R(55) R(56)R(57)N-(C =Y)-;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58);
R(56) und R(57) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C.,-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C,- C4)-Alkyl; oder R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(58) wie R(56) definiert oder gleich Amidin; R(3), R(4) und R(5) sind unabhängig voneinander wie Rd ) oder R(2) definiert, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R(2), R(3), R(4) und R(5) gleich OH sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; ah) Benzoylguanidine der Formel I
^ worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1), R(2) und R(3) R(6)-A-B-D-; R{6) ein basi cher protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe
-NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[ = N-R(9)]- oder eine Guanidinogruppe
R(7) R( 10)
I I
R(8) /VN" R(9)/N
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe der
Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder
NR(11) ersetzt sein kann, oder R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und R(10) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(1 1 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(1 1 ) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-
( ° ) oo
II
- R ( 2 0 ) N -S - II C M R ( 1 9 ) 1 b b
und -SOgglNRd θHijj,- ersetzt sein können; und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durch
-CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit
R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen
R(20) Wasserstoff oder Methyl; B einen Phenylen- oder Naphthylenrest,
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J,
CF3 oder -SOw-R(14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,
2, 3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2;
D "CdH2d-Xf-; d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
X -O-, -CO-, -CH[OR(21 )1-, -SOm- oder -NR(21 )-; f Null oder 1 ;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(C,-C8)-Alkyl,
-(C2-C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C8H2g-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ;
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oder
-NR(18)-SO2-;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2;
R(17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k + r; k 1 , 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R{17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R{5> unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atornen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze;
I worin bedeuten:
Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mit
1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( = O)-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder
CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-
Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;
NH-C( =O)-NH2, C( =O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)- NH2, C( = O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, C^C^alkyl-substituiertes aryl, C^C^Alkyl-heteroaryl, C^ C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl; R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( = O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, O-C( = O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( = O)-CrC4-Alkyl, NH-C( = O)-NH2, COOH, C( = O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH CrC4-Alkyl, C( = O)-N(CrC4-Alkyl)2, CrC4-COOH, CrC4-Alkγl-C( = O)-O-CrC4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( -= O)-R(1 1 ), CrC10-Alkyl-C( = O)-R{11 ), C2-C10-Alkenyl-C( =O)-R(1 1 ), C2-C10-Alkinyl-C( = O)-R(1 1 ), NH-C( = O)-CrC10-Alkyl-C( = O)-R(1 1 ), O- CrCι rAlkyl-C( = O)-R(11 );
R(1 1 ) CrC4-Alkyl, CrC4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr C4-Alkyl, N-(C1-C4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N- (Alkγl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl);
X O, S oder NH;
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oder
R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings;
A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. ak) Benzyloxycarbonylguanidine der Formel I
χ γ
worin bedeuten: R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97); R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR{9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOa[NR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C.,-C8)-Alkyl, Benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(1 1 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und R(10) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)]-NR(93)R(92); R{92), R(93), R(94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(1 ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C =O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R{35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);
R(18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17> -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(Cr C8)-Alkanoyl, -(C1-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxγcarbonyl; oder
R(21 ) Trityl; R(20) -OR{23) oder -NR(23)R(24);
R(23), R(24) unabhängig voneinander
Wasserstoff, -(Cj-C^-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C1-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) -CfH2f-(CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(26) und R{27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C|-Cg)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29) oder
-CR(28)R(29)R(30);
R(28) -C8H2β-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2; R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, T-(CH2)h-
<CiF2i+ ι )« R(31 )SOΓ, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(31 ), R(32), R(34) und R(45) unabhängig voneinander -(CrC8)-Alkyl, -(C3-C6)Alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
R(48) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R(50); R(49) und R(50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32), R(34) und R(45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R(54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen; oder
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann, oder
R(53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2γ; Y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von Y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CγH2γ durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CβH2β; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2β ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(57)j-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;
G einen Phenylenrest,
R(58) und R(59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOS-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
D -CVH: 2v"^w~'
V Null, 1 , 2, 3 oder 4;
E -O-, -CO-, -CHlOR(63)l-, -SOaa- oder -I w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2
R(63) Wasserstoff oder Methγl, oder
Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q- CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] = CR(65)R(66);
R(64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R(68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -CzF2z + 1 ; R(69), R(70) und R{71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) und R{7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);
R(72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(6) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R<2), R(3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
am) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m 1 oder 2; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Alkenyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(7) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(5) auch Wasserstoff; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
Rd ) -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3; p Null oder 1 ; q Null, 1 oder 2; r Null, 1 , 2 oder 3; oder
Rd ) -SRd O), -ORd O) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO), R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -C3H2s-(C3-C8>-Cycloalkyl oder ein aromatisches System ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl oder Phenyl; s Null, 1 oder 2; wobei die aromatischen Systeme Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -(CH2)u-(CF2)t-CF3; t Null, 1 , 2 oder 3; u Null oder 1 ;
R(3) Wasserstoff oder unabhängig wie R(1 ) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1 ;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 ,
2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-
Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der
Alkylengruppe; T NR(20), 0, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(21 )R(22);
R{20), R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1 ; L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;
U NR(24)R(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus rnit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23), R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R{3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + v -Op-(CH2)s-
CqF2q + l oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;
Rd O)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R{11 ) und R(12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, 1, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; ao) Benzoylguanidine der Formel I
γ worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten Rd ), R(2) und R(3) R(6)-C(OH)2-;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; und die übrigen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl-SOx, -CR(7) =CR(8)R(9) oder -C≡CR(9); x Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder Methyl;
R(8) und R<9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl, wobei Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl über C oder N gebunden sind, und wobei Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Imidazolyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder die übrigen Substituenten Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander SR(10), -ORdO), -CR(10)R{1 1 )R(12); RdO)
-CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F, Cl, Br, I, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)0-CF3; R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze;
ap) Sulfonimidamide der Formel
^R1 N II 0=S-R2
I
R4 VR3
worin bedeuten: mindestens einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) ein Benzoylguanidin,
O V das im Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, I, -C=N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) oder -NR(35)R(36); m Null, 1 oder 2; R(14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder - CH3; R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
(CH2)nR(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; oder R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(35)
Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methox, , SO2R(5), SO2NR(6)R(7) und -NR(32)R(33); R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(32) und R(33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(35)
C^Cg-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; und die jeweils anderen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
(CH2)pR(10) p Null, 1 , 2, 3 oder 4; RdO) Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy, -SO2NR(17)R(8) und -SO2R(9); R(17) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(9) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder der jeweils andere Rest Rd ) und R(3)
Wasserstoff, R(4) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
aq) Benzoylguanidine der Formel I
V
worin bedeuten:
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -SO2R(9)
R(9) unabhängig wie Rd ) definiert; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25)
-(C.,-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen; R(4) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C=N, CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
-<CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; R{5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3) und R(4)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4): Rd ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R{33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder
R(29)R(30)N-SO2;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R{27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Ci, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
as) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
Y Y worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste Rd ), R(2), R(3) und R(5): Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R{2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder
R(2) R{22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R{2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R{35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R{35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25). -NR(25)R(26). -CR(25)R(26)R{27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -{C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cγcioalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R{15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
F, Cl, -OR{32), -NR(33)R(34) oder CF3;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R{4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cγcloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R(6), R(7), R(8), R(9) und R(10)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R(1 14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(116); R(115) und R(1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)
R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; R(122) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R(124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(135) und R(136) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oder
-CR(125)R(126)R(127);
R(125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)
-{C,-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R(127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NR(11 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(31 ) NR(41 )R(42); R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + 1 oder -
OβaCraH2raRdO); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;
RdO) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; av) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, I, (C-|-Cg)-Alkyl, (C3-C8)-
Cycloalkyl oder -OR(5);
R(5) (C*|-C8>-Alkyl oder -CdH2d-(C3-C8)-Cycloalkyl; d Null, 1 oder 2; wobei stets einer der beiden Substituenten R(2) und R(3) Wasserstoff ist, jedoch nicht beide Substituenten R(2) und R(3) gleichzeitig Wasserstoff sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ax) Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten: Rd ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6,
7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R{8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ) -SRdO), -ORdO) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);
R(10) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie Rd O) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder Rd ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),
-C[R(15)R(16)OHj, -C≡CR(18), -C[R(19)] = CHR(18), -C(R(20)R(21 )]k-(CO)-
[CR(22)R(23)],-R(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)n-(CH2)j-(CHOH)j-R{17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24); R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(18)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R<26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(?8)$ehr breit mit allen R(18) m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) wie Rd ) definiert; R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ay) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
Rd ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6,
7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;
R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ) -SRdO), -ORd O) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);
RdO) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
Rd ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder
R(1 ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),
-C[R(15)R(16)OH], -C=CR(18), -C[R(19)J = CHR(18), -C[R(20)R(21 )]k-(CO)-
[CR(22)R(23)]rR(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R{13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)n-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R{24); R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; Rd8)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(19), R(20), R(21 ). R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; einer der beiden Substituenten R(2) und R(3)
Hydroxyl; und der jeweils andere der Substituenten R(2) und R(3) definiert ist wie R(1 ); R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null oder 1 ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
II. Verbindungen der Formel
worin bedeuten: W, Y und Z ein Stickstoffatom oder ein mit R(2) oder R(3) oder R(4) substituiertes C- atom; R(1 ) Wasserstoff, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C2F5, -CN, -NO2,
Ethinyl, oder einen X-R';
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen; Hal F, Cl, Br oder I;
X Sauerstoff, S oder NR";
R" Wasserstoff, A oder eine cyclische Methylenkette mit 3 bis 7 C-Atomen; R' H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C8)-Cycloalkyl- alkyl, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph, -CH2-Ph oder Het; Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei-, oder dreifach durch A, OA, NR'R", Hal, CF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl, oder Biphenylyl; Het einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-, und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substitiert ist durch Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R', -CN, -NO2, und/oder Carbonylsauerstoff, wobei Het über N oder oder eine Alkylenkette CmH2m mit m = Null bis 6 gebunden ist; oder R' und R" zusammen Alkylen mit 4 - 5 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe auch durch Sauerstoff, S, NH, N-A, N-Ph und N-CH2-Ph ersetzt sein kann; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Hal, A, HO-A-, X-R', -C( = N-OH)-A, A-O-CO-(CrC4)-Alkyl-, CN, NO2, COOH, halogensubstituiertes A, insbesondere CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, oder S(O)nR'"; R'" A, Ph oder -Het; n Null, 1 oder 2; oder R(2) und R<3) 327 unabhängig voneinander SO2NRΕ", Ph oder -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR'R", CONR'R", -CH =CH-COOH, -CH = CH-COOA, Indenyl, Indanyl, Decahydronaphthyl, Cyclopentenyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Heterobicyclyl, Alkylthienyl, Halothienyl, Haloalkylthienyl, Acylthienyl, Halofuryl, Haloalkylfuryl oder Pyrrolyl; oder
R(2) und R{3) unabhängig voneinander R(5)-O-;
R(5) Wasserstoff, A, (CrC6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl;
R(4) Ph, Het, -O-Het; CF3, S(O)nR'", -SO2NRΕ", Alk;
oder zwei der Substituenten R(1 ) bis R(4) miteinander eine Gruppe -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
4 mit R(2) in der angegebenen Bedeutung; R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander H oder A; oder
R(8) (C5-C7)-Cycloalkyl; oder
R(9) Cyano; Alk geradkettiges oder verzweigtes (C Cgj-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder durch A ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist; oder Alk ein durch H, A, Ph oder Het substituierter Ethenyl oder Ethinylrest; III. Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
X H, Hal, (Hal)3C-, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl,
(CrC5)-Alkyl-S- oder (CrC5)-Alkyl-SO2-; Y NH2 oder substituiertes Amino; oder X und Z zusammen eine -(CH2)4- oder eine 1 ,3-Butadienylen-Kette; oder
Z H, Hal, OH, HS, {CrC5)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl; oder Z eine Aminogruppe -NR(1 )R(2);
R(1 ) H, gerad- und verzweigtkettiges, ggf. substituiertes (C1-C8)-Alkyl, das unterbrochen sein kann durch Sauerstoff; oder
Rd ) (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder OH- substituiertes Phenyl oder OH-substituiertes Phenyl-(CrC4)-alkyl oder OH-substituiertes (C3-C7)-Cγcloalkyl; R(2) 1-Morpholino, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte (Cr C8)-Alkylkette, die unterbrochen sein kann durch Sauerstoff, eine Aminogruppe, welche gerade oder verzweigte (C-,-C8)- Alkylkette unsubstituiert oder substituiert ist durch einen substituierten oder unsubstituierten ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefeleatomen enthält; oder welche Alkylkette substituiert ist durch Phenyl, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit (C|-C4) Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkylamino, Alkyl oder Phenyl; oder durch eine Aminocarbonylgruppe oder durch Hydroxy-, (C1-C4)-Alkoxygruppen, oder R(2) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Alkoxy, eine Aminogruppe, die als Substituenten trägt:
H, einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatome enthält, der unsubstituiert oder substituiert ist mit H, Hal oder (CrC4)-Alkyl; einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hal und OH; oder R(2) 1-Piperidino, unsubstituiert oder substituiert in 4-Stellung durch einen Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, (C,-C8) Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch OH oder (C1 - C4)-Alkoxy oder einen (C1-C4)-alkoxysubstituierten Phenylrest; oder R{2) Amidino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Hal oder Alkyl; oder R(2) ein Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, oder R(2) eine (0,-03) Alkylkette, die substituiert sein kann durch einen OH,
Alkoxy oder Alkylreste tragenden Phenylrest. oder R(1 ) und R(2) gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring, der unsubstituiert ist oder über eine (Cj-Cgl-Methylenkette einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus trägt, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefele enthält (DE 41 27 026 und DE 43 37 609). Hal F, Cl, Br oder I;
IV. Indoloylguanidin-Derivate der Formel
worin bedeuten
R(2) Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C^CgJ-Alkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, OH, (C1-C6)-Alkyl-O-, einen aromatischen Rest oder eine
Gruppe -CH2-R(20);
R(20) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; Rd ) 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten, die bedeuten:
Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkγl, Halogen, -NO2, (C2-C8)- Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C- Atomen, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, eine aromatische Gruppe, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen: -OR(3), -NR(6)R(7) oder -S(O)nR(40);
R(3) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, einen aromatischen Rest oder eine Gruppe -CH2-ROO) R(30) Alkenyl oder Alkinyl; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkanoyl, eine Arylalkanoylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, eine Aroytgruppe mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe oder -CH2- R(60);
R(60) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; oder R{6) und R(7) gemeinsam mit dem N-Atom ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann; n Null, 1 oder 2;
R{40) unsubstituiertes oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, oder eine aromatische Gruppe, oder eine Gruppe
A Sauerstoff , -S(O)n- oder -N(R50)-;
R(50) Wasserstoff oder (CrC8)-Alkyl; R' Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C,-C8)-
Alkyl, worin der Ring einen gesättigten 3 - 8 gliedrigen Heterocyclus mit einem N-atom repräsentiert, besagtes substituiertes Alkyl eine oder mehrere Gruppen trägt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, (CrC6)-Alkoxy, -CN, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -CONR(4)(R5), R(4) und R(5) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (CrC8)-Alkyl; oder R(4) und R(5) miteinander verbunden und bilden zusammen ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann, oder besagtes substituiertes Alkyl eine Gruppe s % _„
-A-<£H >r
trägt, worin bedeuten:
E ein N-Atom oder eine CH-Gruppe;
R" Wasserstoff, unsubstituiertes oder mit OH substituiertes (CrC8)- Alkyl oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, -CN, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Aralkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 11 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5); R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; wobei das cyclische System der Formel
-A-Cπ
ein 3 - 8 gliedriges gesättigtes aliphatisches oder heterocγclisches Ringsystem mit einem N-Atom bedeutet,
und wobei die erwähnten aromatischen Gruppen einen Arylrest mit bis zu 10 C- Atomen, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 -4 N-Atomen, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe enthaltend 1 oder 2 N-Atome und ein Heteroatom in der Bedeutung von Sauerstoff oder Schwefel, oder Furyl bedeuten, und wobei die erwähnten Arylreste unsubstituiert oder substituiert sein können durch unsubstituiertes (C1-C8)-Alkyl oder substituiertes (C.,-C8)-Alkyl, Halogen,
-NO2, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5),
-SO2NR(6)R(7) oder S(O)nR(40), wobei R(1 ) und der Guanidinocarbonylrest an einer beliebigen Stelle des 5- oder
6-gliedrigen Rings des Indolsystems stehen können, sowie die zugehörigen pharmazeutisch verträglichen Salze;
V. Heterocyclische Guanidin-Derivate der Formel
worin bedeuten:
X -O-, -S-, -NH-, -N[(CrC4)-Alkyl]- oder -N(Phenyl)-;
Rd ), R(2) und R(3)
Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkyl-O-, Phenyl, Benzyl; oder zwei der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) zusammen mit einer Seite des Benzosystems einen 4 - 6-gliedrigen carbocyclischen Ring; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C12)-Alkyl, Benzhydryl, Aralkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus den Gruppen Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (CrC4)- Alkyl-O- oder -CF3, -(CH2)m-CH2-T, m Null bis 3; T -CO-O-T(1 );
Td ) Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alkyl;
Cy einen benzokondensierten ungesättigten oder Dihydro-5-Ringheterocyclus
£
# 4 einen Naphthylrest oder ein Dihydro- oder Tetrahydronaphthylrest
3p
Z N- oder CH; einen Thienylrest x^x^'6'
-&= R(7)
•s
R(6) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC10)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenoxy, (CrC10)-Alkyloxymethyloxy- oder -(O)nS-R{9); R(9) (C,-C10)-Alkyl, Thienyl, Pyridyl-, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Phenyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkyl-O-; R(7) und R(8)
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC10)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenyl, Phenoxy oder (C^C^l-Alkoxymethyloxy; oder Cy Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl-O-; oder Cy -Gr-Am;
Gr -R{13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q.-; R(13)R(14)- oder -R(15)-; R(12) eine Einfachbindung, -O-, -(O)nS-, -CO- oder -CONH-; R(13) eine Einfachbindung, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolγl; R(14) eine Einfachbindung SO2S R(15) (C2 - C10)-Alkenyl- oder (C2-C10)-Alkinyl; W und W(1) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl; oder W und Wd ) miteinander cyclisch verbunden einen (C3-C8>- Kohlenwasserstoffring; q und q'
Null bis 9; Am -NR(10)R(1 1 );
RdO) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Benzyl,
Rd D (CrC4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; oder
Rd O) und R(11 ) gemeinsam eine (C3-C10)-Alkylengruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert mit -COOH, (C,- C5)-Alkoxycarbonyl, (C2-C4)-Hydroxyalkylen oder Benzyl; oder
Am Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Chinuclidinyl, Imidazolyl, 3- Azabicyclo[3.2.1 joctyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit (C1-C4)-Alkyl, oder
Am Azabicyclo[3.2.2]nonyI; oder
Am eine Piperazingruppe der Formel
R(1 6) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halophenyl, Diphenylmethylen, Benzyl oder Pyridyl; oder
Am eine Azidogruppe -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q'-N3; t Null oder 1 ; wobei W und W{1 ) die vorher angegebene Bedeutung besitzen; sowie die optischen Enantiomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß verwendet werden: r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I
—
worin bedeuten:
X N oder CR(6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7);
A, B gemeinsam eine Bindung oder
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR(6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe;
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA/EP — eils anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC6)-Alkyl; zwei der anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R(8) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3,
CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl,
W Sauerstoff oder NRdO);
RdO) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder R(8) CmF2m + 1 ; m 1 bis 3; oder R(8) 1 - oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; z -CO-, -CH2- oder -(CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;
R(1 1 ) H oder Methyl; oder
Z Sauerstoff oder -NR(12)-;
R(12) H oder Methyl; oder
Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder
Z -SO2-NR(13)-;
R(13) H oder (CrC4)-Alkyl;
R(7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
v) Acylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
X Carbonyl, Sulfonyl,
Rd ) H, (CrC8rAlkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkγl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,
Methylamino oder Dimethylamino, R(2) H, (CrC4)-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel I
Λ
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(6) Wasserstoff, <CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10);
R(9) und RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl;
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R{6) definiert;
R(B) unabhängig wie R(A) definiert;
X 1 , 2 oder 3;
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCeF2e + 1 , F, Cl,
Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCβF2β + 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1-Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
T, U, V. W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sie Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (CrC3)-Alkyl, (CrC3)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R(9) oder C( = O)N = C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R(4), R{5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X|<-{CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14);
R{14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(10a), Rd Ob), R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl,
-CnH2n-R(15) oder (CrC8)-Perfluoralkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)
H oder CrC4-Alkyl; oder RdOb), R(11 ) und R(12)
Wasserstoff; RdOc) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder RdOb) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine
CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R{3), R(4), R(5), R{6) und R(7) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Ca(H2a|R(18) oder (C3-C8)- Alkenyl; al Null, 1 oder 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R{7) unabhängig voneinander (C.,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
oder {CMOH)llt-{CHJ)<ιr(CHOH)M-R(24)
n-{CHO«)„-<CHt).,-<CM0»)€k-tUS) Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1 ; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind, R(23), R(24) R{25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31 )R(32) oder
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C,-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C^
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU )R(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R{50) unabhängig
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-
Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(*' an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -C≡CR(56), -CR(58) = CR(57) oder -[CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61 )R(62)]V-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden
-(CH2)y-(CHOH)2-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder
-(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R{72);
R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;
R(68), R(70), R{54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein <C3-C8)-
Cycloalkyl; R(63)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(56), R(57) und R(73) unabhängig
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R(74) und R(75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig
(C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R{61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C =Y')-;
Y' Sauerstoff, S oder N-R{79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R{77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder -CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methcxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)
Wasserstoff, oder C.,-C4-Alkyl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C8)-Alkyl, (C1-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(84g) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 , (C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(6) (C1-C8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;
R(C) Wasserstoff, F. Cl, Br, I, CN, OR{12), (CrC8)-Alkyl, Op(CH2)fCgF2o + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(12)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (CrC4)-Alkyl oder (Cr C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,
R(1 ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot(CH2)dCβF2β+ 1, (C3-C8)-Cycloalkγl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(2), R<3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R{5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fCgF2β + 1- oder Ot(CH2)dCβF2β + r gruppe und R(3) keine Ot(CH2)dCβF2β + 1-gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ah) Benzoylguanidine der Formel I
W V γ worin bedeuten: einer der drei Substituenten R{1 ), R(2) und R(3)
R(6)-A-B-D-;
R(6) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe
-NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[ = N-R(9)]- oder eine
Guanidinogruppe
V
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe der
Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder
NR(1 1 ) ersetzt sein kann, oder
R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und Rd O) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(1 1 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(1 1 ) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; ^ CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-
( 0 ) „o
II
- R ( 20 ) N -S - II t M R ( 1 9 ) l b b
und -SOaa[NR(19)lbb- ersetzt sein können; und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durch
-CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit
R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen R(20) Wasserstoff oder Methyl;
B einen Phenylen- oder Naphthylenrest,
R ( 1 3 ) R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J,
CF3 oder -SOw-R(14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,
2, 3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2; d Null, 1 , 2, 3 oder 4;
X -O-, -CO-, -CH[OR(21 )]-, -SOm- oder -NR(21 )-; f Null oder 1 ;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(C1-C8)-Alkyl,
-(C2-C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C0H2fl-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ;
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oder
-NR(18)-SO2-;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2;
R(17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k + 1-; k 1 , 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; 1 , 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze;
ai) Indenoylguanidine der Formel I
9 )
I worin bedeuten:
R(1 ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mit
1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( = O)-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder
CmH2m-NR(12)R{13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-
Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;
NH-C( = O)-NH2, C( = O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( =O)- NH2, C( =O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, C^C^alkyl-substituiertes aryl, C^C^Alkyl-heteroaryl, C-,- C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl; R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( =O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C{ =O)-NH-CrC4-Alkyl, O-C( =O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( =O)-CrC4-Alkyl, NH-C( = O)-NH2, COOH, C( = O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, C( = O)-N(CrC4-Alkyl)2, CrC4-COOH, C1-C4-Alkyl-C( = O)-O-C1-C4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( = O)-R(11 ), CrC10-Alkyl-C( = O)-R{11 ), C2-C10-Alkenyl-C( = O)-R(11 ), C2-Cl0-Alkinyl-C( = 0)-R(1 1 ), NH-C( =O)-CrC10-Alkyl-C( = O)-R(1 1 ), O- CrCι rAlkyl-C( =O)-R(1 1 );
R(11) CrC4-Alkyl, C.,-C4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr C4-Alkyl, N-(CrC4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N- (Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl);
X O, S oder NH;
R(7), R(8), R(9) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oder
R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings;
A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure.
ak) Benzyloxycarbonylguanidine der Formel I
«(2)
worin bedeuten: R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-I3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97); R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOalNR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, Benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(1 1 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und RdO) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)]-NR(93)R(92); R(92), R(93), R{94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -fCH^Rd^; m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);
R{18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17) -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C,- C8)-Alkanoyl, -(C1-C8)-Alkoxycarbonγl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder
R(21 ) Trityl; R(20) -OR(23) oder -NR(23)R(24);
R(23), R(24) unabhängig voneinander
Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander (CT-Cgl-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R{25) -CfH2f-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C1-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29) oder
-CR(28)R(29)R(30);
R(28) -C8H2ς-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2; R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, T-(CH2)h-
(CjF2i + 1). R(31 )SOr, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(31 ), R(32), R(34) und R(45) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)Alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
R(48> -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, weiches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R(50); R(49) und R(50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32), R(34) und R<45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R{32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R{54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen; oder
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR{56) ersetzt sein kann, oder
R{53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2γ; y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CγH2γ durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CeH2β; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2e ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;
G einen Phenylenrest,
R(58) und R(59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOs-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; D -CvH2v-Ew-; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;
E -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- oder -NR(63)-; w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2
R(63) Wasserstoff oder Methyl, oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)](R(66)], -CF((CF2)q- CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] = CR(65)R(66); R<64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R(68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methγlengruppen, von denen eine CH2-
Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -C2F22 + 1 ; R(69), R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-
Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4;
R(6i und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);
R(72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel
worin bedeuten:
R(6) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Perfluoralkyl; R<7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R(2), R{3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel I
ψ
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
-Xa-Yb-Ln-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18); R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1 ;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T- Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), O, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und
NR(21 )R(22);
R(20), R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1 ;
L 0, S, NR(23) oder CkH2k; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;
U NR(24)R(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 7 oder 8 C-Atomen; oder R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH2 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23). R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + 1, -Op-(CH2)s-
CqF2q + 1 oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;
Rd O)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl. CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4) -CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4):
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, l, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2>2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonγl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R<4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder
R(29)R(30)N-SO2;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R{7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; 370 as) Benzoldicarbonsäure -dig uanidide d er Formel
A worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R{2), R(3) und R(5): Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cγcloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder
R(2) R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R{24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R{36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R{25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R( 14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR( 15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Ct, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3), R{4) und R(5)
-CO-N =C(NH2)2; die jeweils anderen Reste Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-C0- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR{25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R{27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R{25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R(6), R(7), R(8), R(9) und R(10)
-CO-N =C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R{114)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(1 16); R(1 15) und R(1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)
R(122)-S02-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; Rd 22) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R(124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136> unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(135) und R(136) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oder
-CR{125)R(126)R(127);
R(125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)
-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R(127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NRd 1 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(31 ) NR(41 )R(42);
R{41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methγlengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + - oder -
O0aCraH2raR(1O); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;
R(10) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;
4. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von muskulär-bedingten Atemstörungen.
5. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen nach Langzeitbeatmung.
6. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge,
7. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 3 zur Hersteilung eines Medikaments zur Behandlung von obstruktiven, zentralen und gemischten Formen der Schlaf-Apnoen.
8. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Anssprüchen 1 - 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
9. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 8 zur Herstellung eines Medikaments in Kombinationen mit einem Inhibitor der Carboanhydratase.
10. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 9 zur Herstellung eines Medikaments in Kombinationen mit Acetazolamid.
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