EP0864071B1 - Verfahren und einrichtung zum lyophilisieren sowie füllanlage - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien unter sterilen Bedingungen.

Weiters bezieht sich die Erfindung auf eine Einrichtung zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien in einem Gefriertrockner, mit einem das zu lyophilisierende Material aufnehmenden Behälter, mit einer Beladevorrichtung zum Beladen des Behälters mit dem zu lyophilisierenden Material, und mit einem einen Teil des Gefriertrockners bildenden Kondensator.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Transport-Behälter für zu lyophilisierende biologische bzw. medizinische Materialien in einer solchen Einrichtung.

Schließlich betrifft die Erfindung eine Füllanlage zum Beladen eines Behälters mit zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien, mit einer, z.B. einen Schieber aufweisenden Beladevorrichtung zum Einbringen des zu lyophilisierenden Materials in den Behälter.

Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung (vgl. z.B. EP 278 039 A, EP 343 596 A, oder DE 40 06 015 A) wird zur schonenden Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere von biologischen bzw. medizinischen (oder allgemein pharmazeutischen) Materialien (Blutplasma, Seren, Viren etc.), aber auch von Lebensmitteln, verwendet. Bei dieser auch Sublimations-Trocknung genannten Technik wird das tiefgefrorene Material im Hochvakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile bzw. Lösungsmittel ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden. Bei biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität. Dementsprechend wird die Lyophilisation von derartigen Materialien üblicherweise in Sterilräumen durchgeführt. Das Arbeiten in Sterilräumen ist jedoch mit einem großen Aufwand verbunden, der nicht nur dadurch bedingt ist, daß große Räume, in denen die erforderlichen Anlagen untergebracht werden können, und in denen sich das Personal bewegt, mit entsprechenden Absaug-, Lüftungs- und Filteranlagen steril gehalten werden müssen, sondern auch deshalb, weil die in diesem Raum arbeitenden Personen eine entsprechende Schutzbekleidung einschließlich Handschuhe, Masken usw. tragen müssen, um eine Verkeimung der zu lyophilisierenden Materialien zu verhindern. Die Sterilität muß im Falle der gegenständlichen Materialien vom Anfang bis zum Schluß gewahrt bleiben, d.h. vom Abfüllen dieser Materialien, z.B. durch Sterilfiltration, in Gefäße, wie Flaschen oder dgl., bis hin zum Verschließen dieser Gefäße nach der Gefriertrocknung oder einem oder mehreren nachfolgenden Schritten, wie weiteren Füllvorgängen (etwa im Fall von Mehrkammerspritzen).

Die DE 20 45 887 A offenbart ein Verfahren und eine Einrichtung zum Gefriertrocknen von pulvrigem oder kleinstückigem Gut, wobei keinerlei Maßnahmen zur Sterilhaltung des Gutes erforderlich bzw. beschrieben sind. Das kleinstückige bis pulvrige Gut wird bei Gefriertemperatur mit Hilfe eines Trichters in einer Füllstation in einen mit Taschen versehenen Behälter gefüllt, der dann zu einer Gefriertrocknungsstation transportiert wird. Dort werden kammartige Heizplatten in Zwischenräume zwischen den Fülltaschen eingeführt, und der ansonsten hermetisch verschlossene Behälter wird mit einer Evakuieröffnung an eine Vakuumleitung angeschlossen.

Aus der EP 330 890 A ist weiters eine Anlage zur Sublimationstrocknung von Stoffen bekannt, bei der eine Trocknungskammer über eine verschließbare bodenseitige Kupplungsöffnung mit einer darunter befindlichen Kondensatorkammer zusammenwirkt. Die Trocknungskammer ist mit einer verschließbaren Beladeöffnung versehen und enthält übereinander angeordnete Ablageböden (Stellfächer) für das zu lyophilisierende Material. Die Trocknungskammer und die Kondensatorkammer können dabei als voneinander getrennte bzw. trennbare Bauteile ausgeführt sein.

In der US 5 129 162 A ist das Befüllen eines Gefriertrockners mit Hilfe einer Transporteinrichtung beschrieben, bei der die zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien auf Ablageböden angeordnet werden, die an einem Gestell waagrecht verstellbar angeordnet sind, und von denen die Materialien (d.h. Material enthaltende Fläschchen) mittels eines Schiebers in die Kammer des Gefriertrockners geschoben werden.

Ziel der Erfindung ist es, den erforderlichen Aufwand bei der Sterilhaltung der zu lyophilisierenden Materialien zu reduzieren und insbesondere durch strikte Trennung der Materialien von Bedienungspersonen das Risiko einer Kontamination noch weiter zu minimieren. Damit sollen gleichzeitig Erleichterungen für die Bedienungspersonen geschaffen werden.

Demgemäß sieht die Erfindung ein Verfahren mit den in Anspruch 1 definierten Merkmalen sowie weiters eine Einrichtung mit den in Anspruch 20 angegebenen Merkmalen vor.

Vom Gegenstand der DE 20 45 887 A unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren vor allem dadurch, daß der Transportbehälter innen sterilisiert ist und innerhalb eines desinfizierten bzw. sterilisierten Beladeisolators mit dem Material beladen und verschlossen wird und im verschlossenen Zustand mit einem isolierten, innen sterilen Kondensator zusammengefügt wird.

Die erfindungsgemäße Einrichtung unterscheidet sich demgegenüber insbesondere dadurch, daß der Transportbehälter und der Kondensator im verbundenen Zustand den Sterilraum des Gefriertrockners bilden.

Die Erfindung äußert sich dabei im besonderen auch in einer speziell für die vorstehend angeführte Technik konzipierten Transporteinrichtung für das jeweilige zu lyophilisierende biologische bzw. medizinische Material, die sich im Vergleich zur Transporteinrichtung gemäß US 5 129 162 A auszeichnet durch die Ausbildung als Behälter mit einem nur für geringe Druckunterschiede ausgelegten, eine geringe Masse aufweisenden Gehäuse, mit einer verschließbaren Beladeöffnung und mit einer verschließbaren bodenseitigen Kupplungsöffnung zu seiner Verbindung mit einem Kondensator, um einen Gefriertrockner zu bilden, wobei dieser Transport-Behälter zum Aufsetzen auf den Kondensator eingerichtet ist.

Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist eine gattungsgemäße Füllanlage zum Beladen eines solchen Behälters mit den zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien dadurch gekennzeichnet, daß die Beladevorrichtung innerhalb eines dicht verschließbaren Gehäuses angeordnet ist, das einen desinfizierbaren Belade-Isolator bildet und zur Aufnahme des Behälters ausgelegt ist.

Die erfindungsgemäße Technik basiert im wesentlichen darauf, daß für die einzelnen Arbeitsgänge Beladen und Gefriertrocknen jeweils für sich gesondert sterile Bedingungen vorgesehen werden und dazwischen Transporte in unsterilen Räumen erfolgen können, anstatt alle Arbeitsgänge und -schritte in einem einzigen Sterilraum durchzuführen. Dabei wird die sogenannte Isolatortechnik angewandt, d.h. die genannten Arbeitsgänge werden jeweils in einer nach außen isolierten, sterilen oder aseptischen Umgebung durchgeführt, wobei diese Umgebungen innerhalb von verschlossenen Gehäusen vorliegen, die Sterilbarrieren bildenden. Eine derartige Isolatortechnik ist an sich bekannt und wurde zur Trennung von Produkten vom Menschen entwickelt, um Bedienungspersonen vor schädlichen Einflüssen durch das jeweilige Produkt zu schützen, wie etwa beim Arbeiten mit radioaktivem Material, das innerhalb eines abgeschlossenen Raums, dem Isolator, enthalten ist, in den mit Hilfe von in Öffnungen hermetisch eingesetzten Handschuhen, Greifern etc. eingegriffen werden kann, um Manipulationen am Material innerhalb des Isolators vornehmen zu können. Diese Isolatortechnik wird nun bei der erfindungsgemäßen Technologie zum Lyophilisieren angewendet, wobei jetzt aber die zu lyophilisierenden, steril zu haltenden Materialien gegen nicht keimfreie Einflüsse aus der Umgebung, insbesondere durch die Bedienungspersonen, geschützt gehalten werden. Im einzelnen wird dabei für die Beladung des Behälters ein Isolator, der Belade-Isolator, verwendet; an der Gefriertrocknungs-Station bilden hingegen der Transportbehälter selbst, zusammen mit dem mit ihm dicht gekuppelten Kondensator, eine Sterilbarriere. Ein Gefriertrockner-Gehäuse, das den Transportbehälter und den Kondensator aufnimmt, wird vorgesehen, wenn der Transport-behälter - wie im Hinblick auf die Transportfunktion bevorzugt wird - leichtgewichtig und damit nicht druckfest ausgeführt wird, wie nachstehend noch näher ausgeführt werden wird, wobei dann das Gefriertrockner-Gehäuse als Druckgehäuse auszubilden ist.

Zwischen den einzelnen Stationen werden die steril zu haltenden Materialien in dem verschlossenen Transportbehälter - innerhalb von unsterilen Räumen - transportiert, ohne daß die Sterilität der Materialien beeinträchtigt wird.

Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Technik ist darin gelegen, daß der Transportbehälter zugleich einen Teil des eigentlichen Gefriertrockners bildet, was nicht nur den apparativen Aufwand reduziert, sondern vor allem auch die Manipulationen wesentlich vereinfacht: Während früher beim Arbeiten in sterilen Räumen ein mehrfaches Manipulieren mit den in Gefäße abgefüllten Materialien erforderlich war, nämlich das Einbringen der Gefäße (z.B. durch gruppenweises Überführen) in einen Behälter nach dem Abfüllen des zur lyophilisierenden Materials und danach das Überführen dieser Gefäße aus dem Behälter in den Gefriertrockner, ist bei der vorliegenden Technik nur ein einmaliges Überschieben erforderlich, nämlich von der Abfüllanlage in den Transportbehälter, in dem die Gefäße sodann auch während des Lyophilisiervorganges verbleiben. Der Transportbehälter muß selbstverständlich, um beim Lyophilisieren als Teil des Gefriertrockners eingesetzt werden zu können, die entsprechenden Kupplungsvorrichtungen aufweisen, etwa um ein entsprechendes Kühlmittel zur Schockgefrierung zu- und abführen zu können, und um das Innere des Transportbehälters evakuieren zu können. Zur Steuerung der Durchflußmengen bzw. der Drücke können außerhalb des Gefriertrockners entsprechende Ventile und Regler vorhanden sein, ebenso wie die erforderlichen Speicherbehälter. Dabei ist es auch problemlos möglich, das Wärmetauschmittel außerhalb des Gefriertrockners auf die jeweilige Temperatur zu bringen, d.h. abzukühlen bzw. zu erwärmen. Insbesondere ist es für viele Materialien, wie insbesondere Blutplasma, Plasmaprodukte etc., günstig, wenn während des Lyophilisierungszyklusses das Innere des Transportbehälters auf eine Temperatur von 30°C bis 40°C, insbesondere auf 37°C, erwärmt wird. Für die genannten Blutprodukte ist es andererseits auch von Vorteil, wenn das Innere des Transportbehälters während des Lyophilisierungszyklusses auf eine Temperatur von -20°C bis -70°C, insbesondere ungefähr -50°C, abgekühlt wird.

Das Innere des Transportbehälters kann bevorzugt mit Hilfe eines durch Leitungen im Transportbehälter geleiteten Kühl-/Wärmemittels, wie Silikonöl, abgekühlt bzw. erwärmt werden; dabei können diese Leitungen beispielsweise in der Gehäusewandung des Transportbehälters vorliegen. Für einen raschen Wärmeübergang zum zu gefrierenden bzw. zu erwärmenden Material ist es aber besonders günstig, wenn das Kühl-/Wärmemittel (auch) durch Leitungen in das zu lyophilisierende Material tragenden regalartigen Ablageböden des Transportbehälters geleitet wird.

An sich könnte der Transportbehälter vor dem Beladen mit dem zu lyophilisierenden Material im Innenraum des Belade-Isolators sterilisiert werden. Dies würde jedoch möglicherweise einen zusätzlichen Aufwand hinsichtlich Konstruktion und Anschlußeinrichtung des Belade-Isolators mit sich bringen, und aus diesem Grund sowie um problemlos eine sichere Sterilisierung des Transportbehälters durchführen zu können, hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn das Innere des Transportbehälters vor dessen Einbringen in den Belade-Isolator sterilisiert wird, wobei der Transportbehälter nach der Sterilisierung verschlossen wird. Weiter ist es günstig, wenn der Transportbehälter in einem Autoklaven in geöffnetem Zustand sterilisiert und vor Herausnehmen aus dem Autoklaven verschlossen wird. Dabei ist es auch vorteilhaft, daß in der Regel geeignete Autoklaven bereits vorhanden sind, so daß ein zusätzlicher apparativer Aufwand vermieden wird. Bevorzugt wird der Transportbehälter im Autoklaven mit Dampf, insbesondere bei 121°C, sterilisiert.

In der Regel wird der Transportbehälter nach einer derartigen vorhergehenden Sterilisation durch einen unsterilen Raum zum Belade-Isolator transportiert, wobei eine Kontamination der Außenseite des Transportbehälters möglich ist. Demgemäß muß für das Beladen des Transportbehälters im Belade-Isolator sichergestellt werden, daß eine derartige Kontamination der Außenseite des Transportbehälters nicht zu einer Kontamination des Inneren des Transportbehälters führen kann, und zu diesem Zweck ist es vorteilhaft, wenn das Innere des Belade-Isolators einschließlich der Außenseite des in ihm eingebrachten, noch verschlossenen Transportbehälters desinfiziert oder gegebenenfalls sterilisiert wird, bevor der Transportbehälter beladen wird. Eine Desinfektionsbehandlung ist dann statthaft, wenn kein Kontakt mit dem Material selbst stattfindet, und dies ist hier der Fall. Es hat sich auch gezeigt, daß eine Gas-Desinfektionsbehandlung, die im Vergleich zu einer Dampf-Sterilisierung relativ einfach durchgeführt werden kann, durchaus ausreichend ist, und es ist demgemäß weiters günstig, wenn die Außenseite des Transportbehälters mit H₂0₂ desinfiziert wird, das anschließend über einen Katalysator aus dem Inneren des Befüll-Isolators entfernt wird. Als Katalysator können dabei in an sich bekannter Weise Metallsalze verwendet werden. Auch ist es vorteilhaft, wenn vor der Desinfektion etwaige Partikel außerhalb des Transportbehälters mit Hilfe einer Luftdusche entfernt werden. Als Luftdusche kann beispielsweise eine laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft vorgesehen werden, die über die Außenseite des noch verschlossenen Transportbehälters geleitet wird. Eine derartige laminare Verdrängungsströmung wird vorzugsweise auch während des Beladens des Transportbehälters aufrechterhalten.

Nach dem Beladen und Verschließen des Transportbehälters muß, wenn dieser wiederum durch einen unsterilen Raum zur Gefriertrokknungs-Station gebracht wird, eine derartige Verbindung zwischen Kondensator und Transportbehälter hergestellt werden, daß keine Keime oder Partikel von der Außenseite des Transportbehälters in das Innere des Transportbehälters bzw. Kondensators gelangen können. Der Herstellung der Verbindung zwischen Transportbehälter und Kondensator vorhergehend wird der Transportbehälter beispielsweise unter Abdichtung auf den Kondensator aufgesetzt, und anschließend muß ein Verbindungsdurchlaß zwischen diesen beiden Einheiten derart geöffnet werden, daß die Sterilität der Innenräume gewahrt bleibt. Hierfür können Öffnungen in benachbarten Wänden der beiden Einheiten vorgesehen sein, die mit im verschlossenen Zustand direkt und dicht aneinander anliegenden Verschlußteilen verschlossen sind. Diese Verschlußteile können dabei, wenn der Transportbehälter auf den Kondensator aufgesetzt wird, nach einer an sich bekannten Technik (vgl. z.B. US-5 421 626 A) derart längs ihres Umfangs miteinander verbunden werden, daß von den dann dicht eingeschlossenen Flächen der Verschlußteile keine Partikel oder Keime in den Verbindungsdurchgang eintreten können. Selbstverständlich muß dabei eine Abdichtung zwischen Transportbehälter und Kondensator unmittelbar angrenzend an diese Verschlußteile vorliegen, so daß auch aus der Umgebung keine Kontamination erfolgen kann. Eine andere Möglichkeit, die im Hinblick auf die damit erzielbare hohe Sicherheit besondere Vorteile erbringt, besteht darin, daß nach dem Zusammenfügen des Transportbehälters mit dem Kondensator und vor dem Lyophilisieren der Bereich der Verbindung zwischen dem Transportbehälter und dem Kondensator sterilisiert, insbesondere mit Dampf sterilisiert, wird.

Der Transportbehälter wird bevorzugt in seiner Größe entsprechend einer Produktionscharge bemessen, da dann alle Gefäße mit Material aus einer Produktionscharge gemeinsam der Lyophilisierung unterworfen werden können, so daß das Versehen der Gefäße (z.B. Flaschen) mit den Chargennummern vereinfacht wird. Dementsprechend kann der Transportbehälter eine Größe von beispielsweise ca. 1,5 x 1 x 1,5 m³ haben, wobei die erforderliche Beladeöffnung wie auch die Kupplungsöffnung für das Kuppeln mit dem Kondensator entsprechend groß zu bemessen sind. Sofern nun ein derartiger Transportbehälter, um im verschlossenen Zustand das Eindringen von Partikeln oder Keimen in den Innenraum sicher zu verhindern, entsprechend dicht verschließbar sein soll, muß hierfür ein hoher Aufwand in Kauf genommen werden. Eine demgegenüber vergleichsweise einfachere Lösung ergibt sich, wenn das Innere des Transportbehälters im verschlossenen Zustand nach seinem Sterilisieren bzw. nach dem Beladen mit dem zu lyophilisierenden Material unter Überdruck gehalten wird. Durch den Überdruck im Inneren des Transportbehälters (im Vergleich zum Umgebungsdruck, üblicherweise Atmosphärendruck) wird, auch wenn kein absolut dichter Verschluß des Transportbehälters gegeben ist, mit Sicherheit das Eindringen von Partikeln bzw. Keimen verhindert. Der Überdruck kann dabei relativ niedrig halten werden, so daß an die Druckfestigkeit des Transportbehälters keine all zu hohen Ansprüche gestellt werden müssen.

In diesem Zusammenhang hat es sich weiters als günstig erwiesen, wenn beim Lyophilisieren auch der Raum im druckfest ausgeführten Gefriertrockner-Gehäuse außerhalb des Transportbehälters evakuiert wird, wobei der Innenraum des Transportbehälters relativ zu diesem außerhalb von ihm befindlichen Raum auf Überdruck gehalten wird. Dadurch wird, auch wenn beim Lyophilisieren auf einen Druck von annähernd -1 bar im Vergleich zum Umgebungsdruck evakuiert wird, mit Sicherheit vermieden, daß der Transportbehälter durch den innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses ansonsten vorhandenen atmosphärischen Druck zusammengedrückt wird, wenn er nicht entsprechend druckfest ausgeführt wäre. Im Hinblick auf die Eignung als Transportmittel ist andererseits der Transportbehälter zweckmäßig möglichst leichtgewichtig - und somit nicht derart druckfest - auszuführen. Andererseits wird ein Gefriertrockner üblicherweise als Druckbehälter ausgeführt, und diese druckfeste Ausführung wird im vorliegenden Fall gesondert für das Gefriertrockner-Gehäuse vorgesehen.

Der das Eindringen von Keimen oder Partikeln verhindernde Überdruck im Inneren des Transportbehälters kann wie erwähnt verhältnismäßig gering bemessen werden, und es hat sich als ausreichend gezeigt, wenn ein Überdruck von 10 Pa bis 20 Pa, vorzugsweise 12 Pa bis 13 Pa, insbesondere 12,7 Pa, herbeigeführt wird. Derartige Überdrücke entsprechen auch üblichen Empfehlungen, die im Zusammenhang mit der Sterilhaltung von vergleichbaren Produkten in geschlossenen Behältern zwecks Verhinderung des Eindringens von Keimen etc. existieren.

Um einen Nachweis für die kontinuierliche Sterilhaltung der Materialien zu erhalten, ist es weiters auch von Vorteil, wenn der Überdruck laufend überwacht und, beispielsweise mit Hilfe eines Schreibers, registriert wird. Auf diese Weise kann dadurch, daß ein ausreichender Überdruck während des gesamten Verfahrensablaufes nachgewiesen wird, auch kontinuierliche Sterilität belegt werden; eine derartige Sicherheit betreffend kontinuierliche Sterilhaltung wäre im Falle eines an sich als dicht angesehenen verschlossenen Transportbehälters ohne die Maßnahme des Überdrucks nicht bzw. nicht ohne weiteres möglich (es müßte jeweils im Anschluß an einen Vorgang die Sterilität im Transportbehälter-Innenraum durch entsprechende Messungen nachgewiesen werden, was jedoch nur mit vergleichsweise hohem Aufwand möglich wäre). Selbstverständlich können zur laufenden Überdruck-Aufzeichnung auch andere bekannte Registriergeräte, wie insbesondere elektronische oder magnetische Speicher, eingesetzt werden.

Im Falle von kritischen Produkten, die feuchtempfindlich sind, wie insbesondere Blutprodukten, ist es auch vorteilhaft, wenn das lyophilisierte Material im Transportbehälter noch im mit dem Kondensator verbundenen Zustand einer Nachbehandlung mit trockenem Inertgas, wie Stickstoff, unterzogen wird. Bei einem derartigen Nachtrocknen, beispielsweise mit N₂, wird die Restfeuchte weiter herabgesetzt.

Wie bereits erwähnt wird beim Kuppeln des Transportbehälters mit dem Kondensator, zwecks Bildung des eigentlichen Gefriertrockners, die verschließbare Kupplungsöffnung des Transportbehälters geöffnet, und entsprechend wird eine Öffnung des Kondensators damit verbunden, so daß die beiden Innenräume miteinander kommunizieren. Von Vorteil ist es dabei, wenn der Transportbehälter eine Bodenöffnung mit einem zugehörigen, relativ zur Bodenöffnung verstellbaren Verschlußteil aufweist, und wenn der Kondensator eine im aufgesetzten Zustand des Transportbehälters mit dessen Bodenöffnung fluchtende obere Öffnung mit einem entsprechenden verstellbaren Verschlußteil aufweist, wobei die beiden Verschlußteile gemeinsam betätigbar sind. Dabei können die beiden Verschlußteile, wie dies bereits erwähnt wurde, mit ihren nicht sterilen ursprünglich äußeren Flächen dicht miteinander verbunden werden, so daß nur ihre - sterilen - Innenseiten und Ränder den sterilen Innenräumen von Trocknungsbehälter und Kondensator ausgesetzt werden. Bei einer derartigen hermetischen Verbindung der beiden Verschlußteile ist auch deren gemeinsame Betätigung mit Hilfe eines einzigen Antriebs möglich, wobei zur Bewegung der Verschlußteile aus der Schließstellung in die Offenstellung beispielsweise eine Schwenkbewegung herbeigeführt werden kann. Aus nachstehend noch näher zu erläuternden Gründen ist jedoch eine vertikale Verstellbewegung besonders zweckmäßig, und diese Öffnungsbewegung oder allgemein Verstellbewegung kann mit Hilfe eines Druckmittelzylinders bewerkstelligt werden.

Zur sicheren Abdichtung der Innenräume von Transportbehälter und Kondensator im miteinander gekuppelten Zustand dieser beiden eine Sterilbarriere bildenden Einheiten kann überdies am Kondensator eine zwischen ihm und dem Transportbehälter angeordnete, die Öffnung umgebende Dichtung angebracht sein. Auf diese Dichtung wird der Transportbehälter aufgesetzt. Die Dichtung erleichtert auch die bereits zuvor erwähnte, bevorzugte Evakuierung des Innenraums von Transportbehälter und Kondensator sowie des Außenraums hiervon, innerhalb des Gefriertrochner-Druckgehäuses, mit verschiedenen Vakuumpegeln, so daß das Innere des Transportbehälters und Kondensators gegenüber der Außenseite einen Überdruck hat.

Häufig wird das zu lyophilisierende medizinische bzw. biologische Material in Flaschen mit Verschlußstopfen eingefüllt, und diese Verschlußstopfen haben, wie dies an sich bekannt ist, in einer auf die Flaschenöffnungen aufgesetzten Position eine Durchgangsöffnung, die erst beim völligen Auf- bzw. Eindrücken der Stopfen in die Flaschen geschlossen wird, und die im bloß aufgesetzten Zustand des Verschlußstopfens das Evakuieren der Flaschen ermöglicht. Im Transportbehälter sind nun zweckmäßigerweise in der Höhe verstellbare regalartige Ablageböden für derartige Flaschen mit zu lyophilisierendem Material vorhanden, und nach Beendigung des Lyophilisiervorganges können alle Ablageböden bzw. Stellflächen vertikal verschoben werden, wobei sie auch näher aneinander gerückt werden, wodurch die Verschlußstopfen vollständig in die Flaschen eingedrückt werden. In diesem Fall ist es weiters von Vorteil, wenn der Druckmittelzylinder zusammen mit den vertikal verstellbaren Verschlußteilen zugleich eine Höhenverstellvorrichtung für die Ablageböden bildet.

Wie bereits vorstehend ausgeführt wurde, ist es nicht notwendig, den Transportbehälter als Druckbehälter auszuführen, vorausgesetzt es wird ein Gefriertrockner-Druckgehäuse eingesetzt. Der Transportbehälter kann dann beispielsweise mit einem aus Glas und/oder rostfreiem Stahl (Niro-Stahl) bestehenden Gehäuse ausgeführt sein.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, und unter Bezugnahme auf die Zeichnung noch weiter erläutert. Es zeigen:

Fig.1 in einem Schema einen Verfahrensablauf beim Sterilisieren und Beladen eines Transportbehälters sowie beim Lyophilisieren des Inhalts des Transportbehälters;

Fig.2 einen schematischen Querschnitt einer GefriertrocknerStation mit einem auf einen stationären Kondensator dicht aufgesetzten Transportbehälter, der zuvor in der Beladestation mit dem zu lyophilisierenden Material beladen wurde;

Fig.3 in einer Schnittdarstellung ähnlich Fig.2 eine Variante des Gefriertrockners, bei dem ein zwischen den Verschlußteilen von Transportbehälter-Öffnung und Kondensator-Öffnung vorhandener Zwischenraum sterilisiert wird, bevor die beiden Verschlußteile zur Verbindung von Transportbehälter und Kondensator gemeinsam in die Offenstellung bewegt werden; und

Fig.4 ein Diagramm zur Veranschaulichung des zeitlichen Temperaturverlaufes bei der Gefriertrocknung, wobei mit voller Linie die Temperatur der Stellflächen bzw. Abstellböden im Transportbehälter und mit gestrichelter Linie die Temperatur des zu lyophilisierenden Materials in den Fläschchen auf den Stellflächen des Transportbehälters veranschaulicht ist.

In Fig.1, die einen Verfahrensablauf zeigt, wie er zumindest derzeit als besonders günstig angesehen wird, ist bei (a) schematisch ein Transportbehälter 1 veranschaulicht, der in offenem Zustand gereinigt und in einem Autoklaven 2 mit Dampf bei Überdruck (Sattdampf; beispielsweise ungefähr 1 bar Überdruck und 121°C) sterilisiert wird. Der Transportbehälter 1 hat eine verschließbare Beschickungsöffnung 3, zu deren Verschließen eine verschiebbare und/oder verschwenkbare Tür 4 als Verschlußteil vorgesehen ist. Diese Tür 4 ist in Fig.1 bei (a) schematisch in der Offenstellung gezeigt, da die Reinigung insbesondere das Innere des Transportbehälters 1 erfassen soll. Wie schematisch in Fig.2 gezeigt ist, besitzt der Transportbehälter 1 in seinem Boden eine nachstehend noch weiter erläuterte Kupplungsöffnung 5, die mit Hilfe eines allgemein platten- oder scheibenförmigen Verschlußteils 6 dicht verschließbar ist. Dieser - in Fig.1 nicht ersichtliche - Verschlußteil 6 befindet sich während der Reinigung und während der Dampfsterilisation in der Offenstellung. Bei der Dampfsterilisation wird bevorzugt, nur die bodenseitige Kupplungsöffnung 5 offen zu halten und die Tür 4 in der Schließstellung zu haben, da dann weniger Platz benötigt wird, somit ein kleinerer Autoklav 2 für die Dampfsterilisation ausreicht.

Selbstverständlich können für die Tür 4 und für den Verschlußteil 6, auch wenn dies in der Zeichnung nicht dargestellt ist, in herkömmlicher Weise Dichtungen bekannter Art vorgesehen werden, um ein möglichst hermetisches, dichtes Verschließen der Beschickungsöffnung 3 bzw. der Kupplungsöffnung 5 mit der Tür 4 bzw. dem Verschlußteil 6 sicherzustellen. Ein absolut dichtes Verschließen des Transportbehälters 1 ist jedoch beim vorliegenden Ausführungsbeispiel deshalb nicht erforderlich, weil immer dann, wenn sich der verschlossene Transportbehälter 1 in einer unsterilen Umgebung befindet, ein innerer Überdruck im Transportbehälter 1, verglichen mit der Umgebung, vorgesehen wird.

Der Transportbehälter 1 kann beispielsweise aus Glas und/oder rostfreiem Stahl bestehen, und seine Abmessungen (Breite x Tiefe x Höhe) können beispielsweise 1,5 x 1 x 1,5 m³ betragen. Derartige Abmessungen bedeuten einerseits, daß der Transportbehälter 1 im Fall beispielsweise der Produktion von Blut- und Plasmaprodukten und dgl. für die Aufnahme ganzer Produktionschargen geeignet ist, und andererseits paßt ein Transportbehälter dieser Größe problemlos zu den Abmessungen einer an sich, was die übrigen Teile betrifft, üblichen Gefriertrockner-Anlage 7 (Fig.2 bzw. schematisch bei (e) in Fig.1).

Bei der Dampfsterilisation im Autoklaven 2 wird durch die bodenseitige Kupplungsöffnung 5 (nachstehend kurz Bodenöffnung genannt) des Transportbehälters 1 an allen Flächen, insbesondere auch am Rand der Öffnung 5 sowie am Rand des Verschlußteiles 6, die Sterilisation bewirkt. Eine derartige Sterilisierung wird auch an im Inneren des Transportbehälters 1 vorhandenen Stellflächen oder Ablageböden 8 herbeigeführt, wobei auf diesen Ablageböden 8, vgl. auch Fig.2, in einem späteren Verfahrensschritt (nämlich bei (c) in Fig.1) die zu lyophilisierenden Produkte - hier abgefüllt in noch nicht fest verschlossenen Flaschen 9 - untergebracht werden.

Nach der Dampfsterilisation wird der Transportbehälter 1 noch innerhalb des Autoklaven 2 geschlossen, wobei zuvor der Druck im Autoklaven 2 auf einen Wert etwas oberhalb vom Umgebungsdruck (Atmosphärendruck) abgesenkt wird, beispielsweise auf einen Überdruck von 12,7 Pa im Vergleich zum Umgebungsdruck. Danach wird der verschlossene Transportbehälter 1 aus dem Sterilraum des Autoklaven 2 durch einen beispielsweise unsterilen Raum transportiert, was schematisch bei (b) in Fig.1 gezeigt ist, wobei während dieses Transportes durch einen unsterilen Raum der im Inneren des Transportbehälters 1 vorhandene Überdruck von 12,7 Pa laufend mit Hilfe von an sich bekannten und geeigneten Drucksensoren überwacht und mit Hilfe eines ebenfalls an sich bekannten Registriergerätes, wie etwa eines Schreibers oder eines elektronischen oder magnetischen Speichermediums (ebenfalls nicht dargestellt), laufend registriert wird. Diese Überdruck-Überwachung und -Registrierung ergibt, wenn sie immer dann durchgeführt wird, wenn der Transportbehälter 1 sich in einem unsterilen Raum befindet, einen lückenlosen Nachweis dafür, daß - zufolge des Überdrucks - keine Keime oder Partikel von der Umgebung in das Innere des Transportbehälters 1 eingedrungen sein können. Insofern ist diese Überdruck-Technik auch günstiger als eine Konstruktion mit "absolut" dicht schließbaren Türen bzw. Verschlußteilen ohne Überwachung des Innendrucks, da dennoch nie wirklich absolut ausgeschlossen werden kann, daß nicht Keime an den Dichtungen vorbei in das Innere des Transportbehälters gelangen können. Abgesehen davon wäre jedenfalls ein außerordentlich hoher Aufwand für einen möglichst absolut dichten Verschluß des Transportbehälters erforderlich.

Der in seinem Inneren wie erwähnt den Überdruck aufweisenden Transportbehälter 1 gelangt durch den unsterilen Raum, Schritt (b) in Fig.1, zu einer in Isolatortechnik ausgeführten Füll- und Belade-Anlage, Schritt (c) in Fig.1, wo der Transportbehälter 1 mit dem zu lyophilisierenden Produkt beladen werden soll. Hierfür muß der Transportbehälter 1 geöffnet werden, was aber bedingt, daß zuvor die Außenseite des Transportbehälters 1 - der ja gemäß Schritt (b) in Fig.1 durch einen unsterilen Raum transportiert wurde - und seine Umgebung wieder sterilisiert bzw. zumindest desinfiziert werden, um eine Kontamination des Inneren des Transportbehälters 1 bzw. der Flaschen 9 etc. zu verhindern. Zu diesem Zweck ist wie bereits angedeutet im Bereich der Füll- und Belade-Anlage eine Isolatortechnik vorgesehen, wobei ein zur Umgebung hin isolierendes Gehäuse als Belade-Isolator 10 vorhanden ist. In diesem Belade-Isolator 10 befinden sich einerseits der zu beschickende Transportbehälter 1 und andererseits eine nur schematisch veranschaulichte Abfülleinrichtung 11 sowie eine Beladevorrichtung 12. Selbstverständlich wäre es auch denkbar, anstattdessen zwei Isolatoren, einen für den Transportbehälter 1 und einen für die Abfülleinrichtung 11, sowie eine in Fig.1 (c), gestrichelt angedeutete Verbindung zwischen diesen beiden Isolatoren vorzusehen, so daß letztendlich in diesem Fall ebenfalls ein einheitlicher, ein der Sterilisation oder Desinfektion zugänglicher Innenraum geschaffen wird.

Es ist somit anfänglich das Innere des Belade-Isolators 10 bzw. der Transportbehälter 1 noch im Schließzustand seiner Tür 4 an der Außenseite zu sterilisieren bzw. desinfizieren, und zu diesem Zweck wird beispielsweise 5 bis 10 Minuten lang eine laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft durch den Belade-Isolator 10 und über den Transportbehälter 1 geleitet, um so alle vorhandenen Partikel durch diese "Luftdusche" zu entfernen. Im Anschluß daran wird mit dampfförmigen Wasserstoffperoxid (H₂O₂) ein Desinfektionsschritt vorgenommen, wobei das H₂O₂ anschließend in an sich bekannter Weise über einen Katalysator, z.B. Metallsalze, wieder entfernt wird. Damit liegen im Anschluß an diesen Desinfektionsschritt ein desinfizierter Innenraum des Belade-Isolators 10 sowie eine desinfizierte Außenseite des Transportbehälters 1 vor, so daß nunmehr der Transportbehälter 1 zwecks Beladung geöffnet werden kann, wie dies in Fig.1 bei (c) schematisch gezeigt ist.

Im einzelnen wird das zu lyophilisierende Produkt in der an sich herkömmlichen Abfülleinrichtung 11 in die Flaschen 9 abgefüllt, wobei das abgefüllte Produkt - beispielsweise zufolge Sterilfiltration - ebenso wie die Flaschen 9 steril ist. Die Flaschen 9 werden sodann mit aufgesetzten, aber nicht vollständig eingedrückten Stopfen 13 mit Hilfe der nur allgemein gezeigten Beladevorrichtung 12 in den Transportbehälter 1 überführt, beispielsweise mit einer Gleitplatte 14 und einem Schieber 15, der jeweils eine Querreihe von Flaschen 9 auf den jeweiligen Ablageboden 8 innerhalb des Transportbehälters 1 schiebt; dabei sind der Schieber 15 und die Gleitplatte 14 zwecks Ausrichtung zu den jeweiligen Ablageböden 8 im Transportbehälter 1 der Höhe nach verstellbar.

Während des Abfüllens und Beladens wird bei dem bereits erwähnten Überdruck von 12,7 Pa gegenüber der Umgebung (außerhalb des Belade-Isolators 10) gearbeitet, und dieser Überdruck bleibt im Inneren des Transportbehälters 1, wenn dieser mit der Tür 4 an seiner Beladeöffnung 3 wieder verschlossen wird. Dieser Überdruck wird sodann wiederum laufend überwacht und registriert, insbesondere während gemäß Schritt (d) in Fig.1 der so beladene Transportbehälter 1 wiederum durch einen unsterilen Raum transportiert wird, u.zw. zu einer Stelle, wo das in die Flaschen 9 abgefüllte Produkt lyophilisiert wird, siehe Fig.1, Schritt (e).

Der beschriebene Abfüll- und Beladeschritt kann je nach Produktionscharge z.B. 5 bis 6 Stunden, aber auch nur eine halbe Stunde, lang dauern. Während des Beladens wird ferner bevorzugt die laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft im Inneren des Belade-Isolators 10 aufrechterhalten.

Zum Lyophilisieren ist die bereits erwähnte, allgemein mit 7 bezeichnete Gefriertrockner-Anlage vorgesehen, wobei hier ebenfalls eine Isolatortechnik angewendet wird; dabei ist ein äußeres Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 vorhanden, das in Fig.1 bei (e) nur schematisch angedeutet ist, und das auch aus Fig.2 und Fig.3 ersichtlich ist. Dieses Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 ist im Gegensatz zum Transportbehälter 1 ausreichend druckfest ausgeführt, um der bei einer vorhergehenden Dampfsterilisation (Autoklavenbehandlung) ebenso wie beim Gefriertrocknen zwischen seinem Inneren und seinem Äußeren vorhandenen positiven bzw. negativen Druckdifferenz (jeweils in der Größenordnung von 1 bar) widerstehen zu können. Dabei wird, wie nachstehend noch näher zu erläutern ist, nicht nur das Innere des eine Sterilbarriere bildenden, d.h. isolierenden eigentlichen Gefriertrockners 18, der durch den Transportbehälter 1 in Verbindung mit einem innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16 beispielsweise fest angeordnetem Kondensator 17 gebildet ist und so den Sterilraum definiert, sondern auch außerhalb dieses eigentlichen Gefriertrockners 18, innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16, evakuiert, um so einen Transportbehälter 1 (und gemäß Fig.2 auch einen Kondensator 17) mit relativ dünner Gehäusewandung einsetzen zu können. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Transportfunktion des Transportbehälters 1, wofür eine Ausführung mit geringer Masse zweckmäßig ist, von besonderer Bedeutung.

Der im Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 enthaltene Kondensator 17 enthält in der Zeichnung, vgl. insbesondere Fig.2, schematisch angedeutete Kühlschlangen 19, an denen das sublimierte Lösungsmittel (Wasser) kondensiert. Der Kondensator 17 hat an seiner Oberseite einen eine obere Öffnung 20 definierenden Flansch 21, auf dem der Transportbehälter 1 unter Zwischenlage einer Dichtung 22 dicht aufsetzbar ist. Die obere Öffnung 20 bildet eine Kupplungsöffnung zum Transportbehälter 1 hin, wenn dieser aufgesetzt wurde, wie in Fig.2 gezeigt ist, und sie ist durch einen allgemein scheibenförmigen Verschlußteil 23 - ähnlich dem Verschlußteil 6 - normalerweise dicht verschlossen. Gemäß der Darstellung in Fig.2, vgl. die gestrichelten Linien, schließt der Verschlußteil 23 im Schließzustand bündig mit der Oberseite oder Stirnseite des Flansches 21 des Kondensators 17 ab, so daß beim Aufsetzen des Transportbehälters 1 dessen die Bodenöffnung 5 verschließender Verschlußteil 6 dicht auf den Verschlußteil 23 aufsetzbar ist. Dadurch können die beiden Verschlußteile 6, 23 unter Gewährleistung einer dichten Verbindung zwischen ihnen gemeinsam betätigt werden, u.zw. beispielsweise mit Hilfe eines Druckmittelzylinders 24, der im Kondensator 17 angeordnet ist, und dessen Kolbenstange 25 vertikal auf und ab bewegbar ist, um die beiden Verschlußteile 6, 23 vertikal zu verstellen. Eine derartige gegenseitige, hermetische Abdichtung der Verschlußteile 6, 23 (sowie der Öffnungsränder) beim Aufsetzen des Transportbehälters 1 auf den Kondensator 17 erbringt den Vorteil, daß eine Verbindung der beiden sterilen Innenräume, nämlich des Inneren des Transportbehälters 1 einerseits und des Inneren des Kondensators 17 andererseits, ohne weitere Maßnahmen möglich ist, obwohl zuvor der Transportbehälter 1 - im verschlossenen Zustand - durch einen unsterilen Raum transportiert wurde, so daß seine Außenseite kontaminiert worden ist. Die Außenseite des Transportbehälters 1 kommt jedoch zufolge des dichten Aufsetzens auf den Kondensator 17 gemäß Fig.2 nicht in Verbindung mit den Innenräumen.

Gemäß Fig.3 ist in Abwandlung von Fig.2 vorgesehen, daß der Kondensator 17 einfach durch ein Abteil des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16 gebildet ist, so daß die Wände des Kondensators 17 - gegebenenfalls bis auf die zur Begrenzung des Abteils dienende Trennwand 17a, in der die Kupplungsöffnung 20 vorgesehen ist - "druckfest" im vorstehend beschriebenen Sinn ausgeführt sind. Weiters ist gemäß Fig.3 ein Zwischenraum zwischen den Verschlußteilen 6 und 23 (wobei letzterer nicht dicht mit dem bodenseitigen Verschlußteil 6 des Transportbehälters 1 verbunden wird) vorhanden, der vor dem Öffnen der Verbindung zwischen Transportbehälter 1 und Kondensator 17 sterilisiert wird, beispielsweise durch Einleiten von Sattdampf (z.B. bei 121°C und mit Überdruck von ca. 1 bar) über einen Anschluß 26. Im Anschluß daran werden ähnlich wie in der Ausführungsform gemäß Fig.2 die beiden Verschlußteile 6, 23 gemeinsam mit Hilfe des Druckmittelzylinders 24 in der Höhe verstellt, um so über die Kupplungsöffnungen 5 bzw. 20 die Innenräume des Transportbehälters 1 bzw. des Kondensators 17 zu verbinden.

Zu erwähnen ist auch, daß während der Gefriertrocknung die Tür 4 des Transportbehälters 1 durchgehend in der Schließstellung vorliegt, und daß diese Tür 4 in der Darstellung gemäß Fig.2 und 3 weggelassen wurde, um das Innere des Transportbehälters 1 zu veranschaulichen. Während des Lyophilisiervorganges wird nur über die Bodenöffnung 5 ein Zugang zum Inneren des Transportbehälters 1 ermöglicht.

Beim Lyophilisiervorgang selbst wird zunächst die Temperatur im Inneren des Transportbehälters 1, genauer die Temperatur der in den Flaschen oder allgemein Gefäßen 9 enthaltenen, zu lyophilisierenden Materialien, von der ursprünglichen Temperatur, z.B. Raumtemperatur (+20°C), auf eine passende Gefriertemperatur, z.B. -30°C oder -50°C, abgesenkt. Hierzu wird in der Zeichnung nicht näher veranschaulichten Kanälen oder Leitungen in den Ablageböden oder Stellflächen 8 entsprechend gekühltes Silikonöl zugeführt; hierfür können nicht näher gezeigte Kupplungssysteme an der Außenseite des Transportbehälters 1 vorgesehen sein, um die Leitungen in den Ablageböden 8 mit Zu- und Abführleitungen durch das Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 hindurch mit entsprechenden Versorgungs- und Kühleinrichtungen an der Außenseite zu verbinden. Derartige Versorgungs-, Zuführ- und Kupplungseinrichtungen sind an sich bekannt und bedürfen keiner weiteren Erläuterung.

Die eigentliche Gefriertrocknung beinhaltet bekanntlich in der Regel vier Abschnitte, nämlich das Einfrieren des Materials, die Haupttrocknung, die Nachtrocknung sowie gegebenenfalls eine Nachbehandlung. Diese Abschnitte sind in Fig.4 bei I, II, III und IV veranschaulicht. Während des bereits angesprochenen Einfriervorganges (I in Fig.4) wird wie erwähnt die Temperatur von der Umgebungstemperatur auf eine Gefriertemperatur, allgemein beispielsweise zwischen -20°C und -70°C, abgesenkt. In der Phase der Haupttrocknung (II in Fig.4) wird das ausgefrorene Lösungsmittel (zumeist Wasser) durch Sublimation entfernt, und zu diesem Zweck erfolgt eine allmähliche Erwärmung - mit Hilfe des durch die Kanäle in den Auflageböden 8 geleiteten Silikonöls - auf über 30°C, beispielsweise 37°C am Ende der Haupttrocknung. Damit einhergehend wird ein entsprechendes Vakuum, in der Größenordnung von 1 mbar, beispielsweise 0,5 bis 1,5 mbar absolut, erzeugt. Gleichzeitig mit dem Evakuieren des Innenraums des Transportbehälters 1 und Kondensators 17 wird auch der Zwischenraum 27 zwischen diesen beiden Einheiten 1, 17 einerseits und dem sie umgebenden Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 andererseits evakuiert, um so die Druckdifferenz zwischen dem Innenraum der Einheiten 1, 17 und deren Umgebung - Zwischenraum 27 - praktisch gleich zu halten, wobei nur ein geringer Überdruck im Innenraum der Einheiten 1, 17 (z.B. von 12,7 Pa) im Vergleich zum Druck im Zwischenraum 27 beibehalten wird, um so wiederum, wie bereits vorstehend erläutert, das Eindringen von Keimen etc. vom Zwischenraum 27 her in das Innere von Transport-behälter 1 und Kondensator 17 zu verhindern. Auf diese Weise erübrigt sich eine vorhergehende Desinfektion oder aber Sterilisation des Innenraums bzw. Zwischenraums 27 innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16. Das Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 hält seinerseits wie erwähnt den Druckdifferenzen (außen: Umgebungsdruck; innen: ungefähr -1 bar Unterdruck im Verhältnis zum Umgebungsdruck) durch seine druckfeste Ausbildung stand.

Beim Trocknungsvorgang kondensiert das sublimierte Lösungsmittel wie erwähnt an den Kühlschlangen 19, und der so durchgeführte Haupttrocknungsvorgang geht in einem Nachtrocknungsvorgang (III in Fig.4) über, bei dem das noch vorhandene Lösungsmittel (Wasser) nicht mehr als Eis vorliegt, sondern von der Trockensubstanz absorbiert ist. Um den noch vorhandenen Restwassergehalt so weit zu senken, wie es für das jeweilige Material erforderlich ist, ist die Dauer der Nachtrocknung bei niederen Drücken maßgeblich.

Während der Nachbehandlung (IV in Fig.4), die bei kritischen Produkten, wie Blut- oder Blutplasmaprodukten, durchgeführt wird, die feuchtempfindlich sind, wird eine trockene Gasspülung mit Inertgas, üblicherweise Stickstoff (N₂), durchgeführt, um die Restfeuchte weiter zu vermindern.

In Fig.4, in der die einzelnen Phasen: Einfrieren-(I), Haupttrocknung-(II), Nachtrocknung-(III) und Nachbehandlung mit Inertgas-(IV) veranschaulicht sind, ist mit einer voll ausgezogenen Kurve A die Temperatur der Stellflächen bzw. des durch diese Stellflächen oder Ablageböden 8 hindurchgeleiteten Silikonöls und mit einer gestrichelt gezeichneten Kurve B die Temperatur des in den Flaschen 9 enthaltenen Produkts veranschaulicht. Der gesamte Gefriertrocknungsvorgang (Beginn der Phase I bis Ende der Phase IV) kann mehrere Stunden, z.B. 6 Stunden, aber auch 120 Stunden, betragen.

Im Anschluß an diesen Gefriertrocknungsvorgang wird die Kolbenstange 25 des Druckmittelzylinders 24 weiter ausgeschoben, wobei die vertikal verstellbaren Auflageböden 8 einer nach dem anderen vertikal nach oben bewegt werden; durch das Anpressen gegen ein oberes Widerlager 28 und gegeneinander werden die zuvor nur über einen Teil ihrer Länge in die Gefäße bzw. Flaschen 9 eingesetzten Stopfen 13 - die somit über noch vorhandene Durchlässe in an sich bekannter Weise die Sublimation der ausgefrorenen flüssigen Bestandteile erlaubten - vollständig in die Gefäße 9 eingedrückt, um diese hermetisch abzuschließen.

Alternativ zum Ausschieben der Kolbenstange 25 kann aber auch ein Druck von oben ausgeübt werden, wobei die Auflageböden gegen ein unteres Widerlager vertikal nach unten bewegt werden.

Danach wird die Bodenöffnung 5 wieder durch Absenken der Kolbenstange 25 mit Hilfe des Verschlußteiles 6 verschlossen, nachdem (noch vor Verschließen der Gefäße 9) ein entsprechender Druckausgleich zur Anhebung bis zum Umgebungsdruck (gegebenenfalls wieder auf einen Überdrück gegenüber dem Umgebungsdruck von 12,7 Pa) durchgeführt worden ist. Sodann kann das Gefriertrockner- Druckgehäuse 16 geöffnet werden, und der Transportbehälter 1 mit den darin enthaltenen, verschlossenen, lyophilisiertes Material enthaltenden Flaschen 9 kann, beispielsweise zwecks Durchführung weiterer Verarbeitungsvorgänge, wieder wegtransportiert werden, vgl. Fig.1, Schritt (f). Ein Überdruck im Inneren des Transportbehälters 1 ist hier nur dann noch erforderlich, wenn noch weitere Steril-Operationen durchzuführen sind; wenn jedoch wie im vorliegenden Beispiel bereits steril behandelte und nunmehr dicht verschlossene Flaschen 9 vorliegen, kann sich ein derartiger Überdruck sowie ein weiteres Handhaben unter Einhaltung von Sterilbedingungen erübrigen.

Die beim Gefriertrocknen für das Evakuieren erforderlichen Sauganschlüsse können stationär im Bereich des Kondensators 17 allein vorgesehen sein, wobei der Innenraum des Transportbehälters 1 über den Kondensator 17 evakuiert wird, es können jedoch auch beim Einsetzen des Transportbehälters 1 in das Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 kuppelbare Anschlüsse an der Außenseite des Transportbehälters 1 bzw. Innenseite des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16 vorhanden sein, um so direkt über diese Kupplungen bzw. Anschlüsse das Innere des Transportbehälters 1 zu evakuieren. In entsprechender Weise sind ferner Evakuieranschlüsse am Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 vorzusehen. Da es sich hierbei um an sich herkömmliche Techniken handelt, wurde von einer Darstellung in der Zeichnung der besseren Übersicht wegen abgesehen.

Claims (31)

1. Verfahren zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien unter sterilen Bedingungen, wobei ein verschließbarer, innen sterilisierter Transportbehälter innerhalb eines desinfizierten bzw. sterilisierten Belade-Isolators mit dem zu lyophilisierenden Material beladen und verschlossen wird, und anschließend im verschlossenen Zustand mit einem isolierten, innen sterilen Kondensator, z.B. innerhalb eines Gefriertrockner-Gehäuses, zusammengefügt wird, wobei nach Herstellen einer sterilen Verbindung zwischen dem Transportbehälter und dem Kondensator das Innere des Transportbehälters in einem Lyophilisierungszyklus abgekühlt und evakuiert sowie erwärmt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters während des Lyophilisierungszyklusses auf eine Temperatur von -20°C bis -70°C, vorzugsweise ungefähr -50°C, abgekühlt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß während des Lyophilisierungszyklusses das Innere des Transportbehälters auf eine Temperatur von 30°C bis 40°C, vorzugsweise auf 37°C, erwärmt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters während des Lyophilisierungszyklusses mit Hilfe eines durch Leitungen im Transportbehälter geleiteten Kühl-/Wärmemittels abgekühlt bzw. erwärmt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kühl-/Wärmemittel durch Leitungen in das zu lyophilisierende Material tragenden regalartigen Ablageböden des Transportbehälters geleitet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Kühl-/Wärmemittel Silikonöl verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters vor dessen Einbringen in den Belade-Isolator sterilisiert wird, wobei der Transportbehälter nach der Sterilisierung noch in der sterilen Umgebung verschlossen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter in einem Autoklaven in geöffnetem Zustand sterilisiert und vor Herausnehmen aus dem Autoklaven verschlossen wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter im Autoklaven einer Dampfsterilisation, vorzugsweise bei +121°C, unterzogen wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Belade-Isolators einschließlich der Außenseite des in ihm eingebrachten noch verschlossenen Transportbehälters desinfiziert oder gegebenenfalls sterilisiert wird, bevor der Transportbehälter beladen wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenseite des Transportbehälters mit Wasserstoffperoxid (H₂O₂) desinfiziert wird, das anschließend über einen Katalysator aus dem Inneren des Belade-Isolators entfernt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Desinfektion etwaige Partikel außerhalb des im Belade-Isolator befindlichen Transportbehälters mit Hilfe einer Luftdusche entfernt werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft während des Beladens des Transportbehälters im Inneren des Belade-Isolators aufrechterhalten wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Zusammenfügen des Transportbehälters mit dem Kondensator und vor dem Lyophilisieren der Bereich der Verbindung zwischen dem Transportbehälter und dem Kondensator sterilisiert, vorzugsweise mit Dampf sterilisiert, wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters im verschlossenen Zustand nach seinem Sterilisieren bzw. nach dem Beladen mit dem zu lyophilisierenden Material unter Überdruck gehalten wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß beim Lyophilisieren auch der Raum im druckfest ausgeführten Gefriertrockner-Gehäuse außerhalb des Transportbehälters evakuiert wird, wobei der Innenraum des Transportbehälters relativ zu diesem außerhalb befindlichen Raum auf Überdruck gehalten wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überdruck von 10 Pa bis 20 Pa, vorzugsweise 12 Pa bis 13 Pa, insbesondere 12,7 Pa, herbeigeführt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Überdruck laufend überwacht und, beispielsweise mit Hilfe eines Schreibers, registriert wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das lyophilisierte Material im Transportbehälter noch im mit dem Kondensator verbundenen Zustand einer Nachbehandlung mit trockenem Inertgas, wie z.B. Stickstoff, unterzogen wird.
20. Einrichtung zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien in einem Gefriertrockner (18), mit einem das zu lyophilisierende Material aufnehmenden Behälter (1), mit einer Beladevorrichtung (12) zum Beladen des Behälters mit dem zu lyophilisierenden Material, und mit einem einen Teil des Gefriertrockners (18) bildenden Kondensator (17), wobei der Behälter als Transportbehälter (1) mit einer verschließbaren Beladeöffnung (3) und mit einer verschließbaren Kupplungsöffnung (5) zu seiner Verbindung mit dem Kondensator (17), vorzugsweise innerhalb eines Gefriertrockner-Gehäuses (16), ausgebildet ist, wobei der Transportbehälter (1) und der Kondensator (17) im verbundenen Zustand den Sterilraum des Gefriertrockners (18) bilden, und wobei die Beladevorrichtung (12) dem Transportbehälter (1) innerhalb eines Belade-Isolators (10) zugeordnet ist.
21. Einrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter (1) eine Bodenöffnung (5) mit einem zugehörigen, relativ zur Bodenöffnung (5) verstellbaren Verschlußteil (6) aufweist, und der Kondensator (17) eine im aufgesetzten Zustand des Transportbehälters (1) mit dessen Bodenöffnung (5) fluchtende obere Öffnung (20) mit einem entsprechenden verstellbaren Verschlußteil (23) aufweist, wobei die beiden Verschlußteile (6, 23) gemeinsam betätigbar sind.
22. Einrichtung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß am Kondensator (17) eine zwischen ihm und dem Transportbehälter (1) angeordnete, die Öffnung (20) umgebende Dichtung (22) angebracht ist.
23. Einrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter (1) höhenverstellbare Ablageböden (8) für das zu lyophilisierende Material aufweist.
24. Einrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß im Kondensator (17) ein Druckmittelzylinder (24) zum Anheben der beiden Verschlußteile (6,23) angeordnet ist.
25. Einrichtung nach Anspruch 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Druckmittelzylinder (24) zusammen mit den vertikal verstellbaren Verschlußteilen (6,23) zugleich eine Höhenverstellvorrichtung für die Ablageböden (8) bildet.
26. Einrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefriertrockner-Gehäuse (16) als Druckgehäuse ausgebildet ist.
27. Behälter für zu lyophilisierende biologische bzw. medizinische Materialien (9) in einer Einrichtung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 26, gekennzeichnet durch die Ausbildung als Transport-Behälter (1) mit einem nur für geringe Druckunterschiede ausgelegten, eine geringe Masse aufweisenden Gehäuse, weiters mit übereinander angeordneten Ablageböden (8) für die zu lyophilisierenden Materialien, mit einer verschließbaren Beladeöffnung (3) und mit einer verschließbaren bodenseitigen Kupplungsöffnung (5) zur Verbindung des Behälters mit einem Kondensator (17), um einen Gefriertrockner (18) zu bilden, wobei dieser Transport-Behälter (1) zum Aufsetzen auf den Kondensator (17) eingerichtet ist.
28. Behälter nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der bodenseitigen Kupplungsöffnung (5) ein relativ, z.B. vertikal, zu ihr verstellbarer Verschlußteil (6) zugeordnet ist.
29. Behälter nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Ablageböden (8) höhenverstellbar sind.
30. Behälter nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter (1) ein aus Glas und/oder rostfreiem Stahl bestehendes Gehäuse aufweist.
31. Füllanlage zum Beladen eines Behälters mit zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien, mit einer, z.B. einen Schieber aufweisenden, Beladevorrichtung (12) zum Einbringen des zu lyophilisierenden Materials in den Behälter (1), dadurch gekennzeichnet, daß die Beladevorrichtung (12) innerhalb eines dicht verschließbaren Gehäuses angeordnet ist, das einen desinfizierbaren Belade-Isolator (10) bildet und zur Aufnahme des Behälters (1) ausgelegt ist.

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