EP0808311A2 - Neue pyridyl- bzw. pyridazinyl-piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue pyridyl- bzw. pyridazinyl-piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
EP0808311A2
EP0808311A2 EP96901794A EP96901794A EP0808311A2 EP 0808311 A2 EP0808311 A2 EP 0808311A2 EP 96901794 A EP96901794 A EP 96901794A EP 96901794 A EP96901794 A EP 96901794A EP 0808311 A2 EP0808311 A2 EP 0808311A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
compounds
general formula
formula
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96901794A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christos Tsaklakidis
Alfred Mertens
Gerd Zimmermann
Wolfgang Schäfer
Liesel Dörge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0808311A2 publication Critical patent/EP0808311A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to new pyridyl or pyridazinyl piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments which contain these substances.
  • pyridine or pyridazine derivatives which still have a carboxylic acid function effectively inhibit the aggregation of the platelets and can therefore be used for the treatment of diseases which are attributable to thromboembolic events, such as stroke, myocardial infarction or arterial occlusive diseases, as well as inflammation, osteoporosis or tumor diseases
  • the present invention relates to compounds of general formula 1
  • R ' is hydrogen, lower alkylene, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylene, an optionally substituted mono- or bicyclic aryl. an optionally substituted hetaryl. an optionally substituted arylalkyl or one of the groups
  • W means nitrogen or ⁇ CR 5 .
  • X. Z independently of one another are nitrogen or ⁇ CH, and in the event that W is a nitrogen atom.
  • X must be the group ⁇ , CH.
  • ⁇ means a valence stitch or the carbonyl group.
  • B is a valence stitch or a C 1 -C 4 alkylene chain which is mono- or polysubstituted or substituted by lower alkyl or an i 0 OR 2 group
  • D represents a valence sting, and for the case that X is a nitrogen atom. can also be the carbonyl group, where A_ B and D must not simultaneously denote the valence stitch.
  • R 2 is hydrogen, lower alkylene or aromatic alkylene.
  • R ⁇ R independently of one another are hydrogen or lower alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a five- to six-membered heterocyclic ring,
  • R ⁇ is hydrogen or a group -OR 2 .
  • lower alkyl is said to be a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl group such as, for example, methylene.
  • Ethnic Propyl Isopropyl. Butvl. Isobutvl. Pentyl or hexyl, especially Methvl Ethvl. Represent propyl, isobutvl and pentvl
  • Lower Alkenvl means unsaturated residues with 3-6 carbon atoms such as allyl, but-2-enyl, hexa-2.4-d ⁇ envl. especially allyl
  • Cvcloalkvl means an optionally substituted 3-7-ghed ⁇ gen ring, such as the
  • Cvclopropyl-, Cyclobutvl-. Cyclopentvl-, Cyclohexvl- or the Cycloheptyl ⁇ ng, in particular the Cvclopropvl. Cvclopentvl- and Cyclohexvl ⁇ ng These cycloalkyl residues can be mono- or disubstituted by a C ⁇ -C (j-alkyl group, preferably the Methvl-, ethyl or isopropyl group.
  • Cycloalkenyl means an optionally substituted cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl ring. These rings can be mono- or disubstituted by a C 1 -C 4 -alkylene group, preferably the methyl, ethyl or isopropyl group, and also chlorine. Bromine or hvdroxy, methoxy. Benzyloxy, Armno, Methylamino, Dimethylamino or Benzvlamino distr be substituted
  • radicals R- 5 and R together with the nitrogen atom to which they are bound form a heterocvc's ring, it is a saturated or unsaturated 5-6-membered ring, such as the pyrrolidine, pipeline, morphohn, pyrrole -, Pipe ⁇ din-. Morpholinnng
  • the carbocyclic and heterocyclic rings can optionally be one or two by C i -Co alkylene groups. preferably the methyl. Ethyl or isopropyl group, and by chlorine. Bromine or hydroxyl, methoxy, benzyloxy, armno, methylamino, dimethlamino or benzvlamino groups can be substituted
  • Arvl usually means the optionally mono- or polysubstituted phenyl radical.
  • Hetarvi usually means a mono- or polysubstituted Pv ⁇ din-. Py ⁇ dazin-, Pvrrol-. Thiophene. Furan or imidazole
  • Bicvc's Arvl usually means an indane or naphtha radical which may be substituted one or more times. preferably the naphthalene radical aryl. Bicychic aryl and hetaryl radicals can optionally be substituted one or more times by C ⁇ -Co-alkyl groups, preferably the Methvl-. Ethyl or isopropyl group. as well as by chlorine, bromine, fluorine, or hydroxy. Alkoxy such as methoxy, benzyloxy. Acetvloxy, carboxy, ethoxy carbonvl. Aminocarbonyl. Methvlaminocarbonyl-.
  • ⁇ rvlalkvl usually means an unsubstituted or mono- or polysubstituted Benzvl-.
  • Phenethvl- or Phenylpentvlrest come as substituents Ci-Cg-Alkvlrestrest. preferably methyl, ethyl or isopropyl, and chlorine. Bromine.
  • Fluorine or hydroxy, methoxy, benzyloxy, acetyloxy, carboxy, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methamine laminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, cyano, amino, methylamino, dimethylamino, benzvlamino, acetylamino -, Benzoylamino and amidino groups in question
  • Preferred compounds are compounds of the formula I in which the group ABD represents a group (CH2) ⁇ _3 or CO- (CH2) i-3- and Z, X, W and R 1 have the meaning given - -
  • ring -X W represents a 1 4-Cvclohexvl ⁇ denvl- or 1 4-p ⁇ pe ⁇ d ⁇ nvl-R ⁇ ng and Z.
  • A-B-D- and R ' have the meaning given
  • ABD represents the group ethylene or carbon-vinyl and the ring -X ⁇ ⁇ W- is a 1,4-cyclohexvi ⁇ denyl ring and Z and R 'have the meaning given
  • R 1, A, B, D, W X. and Z have the meanings given above and R ⁇ is a Methvl-, ethyl, tert-Butvl- or benzyl radical, prepared
  • R 1 and R 6 have the meanings given above and L is a leaving group such as, for example, shark or O-SO2-R 7 , where shark is chloride. Bromide or iodide and R 7 methyl. Phenyl, p-methylphenyl or p-nitrophenyl should be implemented.
  • R ', R 6 , XZA B and D have the meanings given above, optionally with an alkylating agent of the general formula VIII.
  • R * - and L have the meanings given above, alkylated.
  • B has the meaning given above and Y and Q independently of one another are hydrogen, the group OR 2 in which R 2 has the meanings indicated above, or a halogen such as chlorine or bromine, with an amine of the general formula XII.
  • A_ B. and L have the meanings given and P denotes a protective group for amines such as acetyl, tert-butyloxycarbonyl, Benzvl or benzyloxycarbonyl, and then the protective group P is removed from the product formed
  • R ⁇ and R 6 have the meanings given above and Ar is an aryl in the sense of the definition given above for aryl, or the ketone of the formula V of a Horner-Em ons reaction with a phosphonoacetic ester of the general formula XX.
  • R 1 and R 6 have the meanings given above, are catalytically hydrogenated and
  • Alcohols of the general formula XVTI are commercially available
  • T ⁇ arvlphosphine of formula XXVI T ⁇ arvlphosphine of formula XXVI.
  • Trialkyl phosphites of the formula XXVII and 4-P ⁇ pe ⁇ don of the formula XXVIII are commercially available
  • hydrolysis of an ester of the general formula II or the formula XXXIII to the corresponding carboxylic acid of the general formula I or XXX is carried out by customary processes, in which a carboxylic acid ester of the general formula II in water or in a mixture of water. Tetrahydrofuran. Dioxane. Methanol or ethanol preferably in a water / tetrahydrofuran mixture with a hydroxide such as sodium. Potassium or lithium hydroxide, preferably sodium or lithium hydroxide, or with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid. preferably trifluoroacetic acid and at temperatures between room temperature and 80 ° C. preferably treated at room temperature
  • Diethyl ether or dimethylformamide preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran using a base such as potassium hydride. Sodium hydride. Potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, preferably sodium hydride or potassium carbonate and at temperatures between room temperatures and 180 ° C, preferably at 120 ° C
  • the reaction of a ketone of the general formula V with an ester of the general formula VI or the reaction between 4-piperidone and an ester of the formula VI takes place under the conditions of the aldol reaction. in a solvent such as methanol, ethanol, toluene. Tetrahvdrofuran. Diethyl ether or dimethylformamide.
  • tetrahydrofuran or dimethylformamide using a base such as sodium or potassium methylate or ethylate.
  • a base such as sodium or potassium methylate or ethylate.
  • Potassium hexamethyl disilazide. preferably sodium hydride or lithium diisopropylamide and at temperatures between -78 ° C. and 90 ° C. but preferably at -78 ° C. and room temperature.
  • the protective group P can, if necessary, be removed from compounds which carry the protective group P and which are described or included in this patent specification by a compound carrying the protective group P having aqueous mineral acids or bases. treated as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or sodium or potassium hydroxide solution or this catalytic hydrogenation, such as. B. with palladium / carbon hydrogen
  • halogenation of a compound of the general formula VI or the formula XVIII, or of the formula XXIII, or of the formula XXIV, or of the formula XXIX, or of the formula XXX is carried out by reaction with molecular halogen (chlorine, bromine, iodine), preferably bromine without solvent or in an inert solvent such as methylene chloride.
  • molecular halogen chlorine, bromine, iodine
  • compounds of the general formula VI can be halogenated by being treated in an aprotic solvent. solvents such as tetrahydrofuran and at a low temperature, preferably at -78 ° C., with a lithium amide such as lithium diisopropylamide and then the ⁇ -position metalated compounds of the general formula XVI with bromine. Iodine. Carbon tetrachloride or carbon tetrabromide (M Hesse. Helv Chim Acta 72, 847 (1989) RT. Arnold, J Org Chem 43, 3687 (1978)) or with N-chloro- or N-bromosuccinimide (W Oppolzer, Tetrahedron Leu 26. 5037 (1985)
  • Conversion of the hydroxyl group of a compound of general formula XV. XVII, XVIII. XXIII. or XXIX in a sulfonic acid ester is carried out by customary methods, such as, for example, by condensation with a sulfonic acid chloride. like methane. Benzene, p-toluene or p-nitrobenzenesulfonic acid chloride. preferably methane or p-toluenesulfonic acid chloride. in an inert solvent such as methylene chloride. Tetrahydrofuran or diethyl ether. preferably methylene chloride using an auxiliary base such as T ⁇ methvl- or T ⁇ ethytamin or pyridine, preferably Triethvlamin and at a temperature between 0 ° C and room temperature
  • the Wittig reaction between a ketone of the general formula V and a phosphorane of the general formula XIX. or a ketone of formula XXVIII and a phosphorane of formula XIX. or a ketone of the formula XXXV with a phosphorane of the formula XXXVI is carried out according to known processes by refluxing the reactants in an aprotic solvent such as benzene. Toluene or xylene, preferably toluene
  • the Horner-Emmons reaction between a ketone of the general formula V and a phosphonoacetic ester of the general formula XX. or a ketone of the formula XXVIII and a phosphonoacetic ester of the formula XX are usually carried out in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran. Diethyl ether or 1,4-dioxane, preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran using a base such as sodium hydride. Butyllithium. Lithiumdiisopropylamid or Nat ⁇ umhexamethyldisilazid. in front- preferably sodium hydride or lithium diisopropylamide and preferably at -78 ° C or 100 ° C at -78 ° C or room temperature.
  • the oxidation of a compound of general formula VI to a compound of general formula XV is generally carried out in a solvent such as tetrahydrofuran by adding a base such as lithium diisopropylamide or lithium N-isopropyl-N-cyclohexvlamide using an oxidizing agent such as an oxaziridine derivative.
  • a base such as lithium diisopropylamide or lithium N-isopropyl-N-cyclohexvlamide
  • an oxidizing agent such as an oxaziridine derivative.
  • reaction between a compound of general formula IV and a compound of general formula XXVII generally takes place without solvent at temperatures between room temperature and 150 ° C., preferably at 130 ° C. with a reaction time between 30 minutes and 30 hours, preferably 18 hours.
  • the reduction of a carboxylic acid of the general formula XXTV or XXX to an .Alcohol of the formula XXIII or XXIX is generally carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether with a reducing agent such as lithium aluminum hydride and at a reaction temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent used, preferably carried out at 40 ° C.
  • acylation of an A in the general formula XII or formula XIII. or the formula XXXI with a carboxylic acid derivative of the formula XI, or the formula XXV. or the formula XXXII. or the formula XIV is usually carried out in a solvent like Methvlenchlo ⁇ d. Dimethvlformamid or Pv ⁇ dm preferably Methvlenchlo ⁇ d or Pv ⁇ din with the addition of an auxiliary base such as T ⁇ ethvlamin or 4-D ⁇ methvlam ⁇ nopy ⁇ d ⁇ n and preferably at a temperature between - 10 ° C and 50 ° C at room temperature
  • a ketone of the general formula V is usually carried out in a solvent such as methanoi. Ethanol. Tetrahydrofuran or diethyl ether preferably methanol with a reducing agent such as Nat ⁇ umborhvd ⁇ d, Lithiumborhvd ⁇ d, or Lithiumaluminiumhvd ⁇ d. preferably Nat ⁇ umborhvd ⁇ d and at a temperature between - 10 ° C and - ⁇ -30 ° C, preferably at room temperature
  • a solvent such as methanoi. Ethanol. Tetrahydrofuran or diethyl ether preferably methanol with a reducing agent such as Nat ⁇ umborhvd ⁇ d, Lithiumborhvd ⁇ d, or Lithiumaluminiumhvd ⁇ d. preferably Nat ⁇ umborhvd ⁇ d and at a temperature between - 10 ° C and - ⁇ -30 ° C, preferably at room temperature
  • Alkaline salts are the main pharmacologically acceptable salts.
  • Caustic soda. Potash lye, water ammonia or nurse such as T ⁇ methvl- or T ⁇ ethvlamin.
  • T ⁇ fluoroacetic acid or hydrochloric acid produces The salts are usually cleaned by falling over from water / acetone
  • novel substances of the formula I according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form. All customary forms of application are possible here, for example tablets, capsules. Dragees, syrups, solutions, suspensions, etc. Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives, such as stabilizers, which are customary for injection solutions. Solution broker and buffer included
  • Such additives are eg tartrate and citrate buffers.
  • Ethanol complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high-molecular polymers (such as liquid polyethylene oxide) for regulating the viscosity.
  • Liquid carrier substances for injection solutions must be rigid and are preferably filled into ampoules. Solid carrier substances are, for example, strong, lactose. Manrut. Methyl cellulose. Talc, highly disperse silicas, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid). Gelatin, agar. Calcium phosphate.
  • Magnesium stearate and vegetable fats, solid high-molecular polymers (ie polyethylene glycols), preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration. Species. Depend on age and / or individual condition.
  • the daily doses to be administered are about 10-1000 mg / person, preferably 100-500 mg / person and can be taken in one or more times distributed
  • Vacuum off. acidifies the aqueous solution with 1 N hydrochloric acid and extracts it three times with 50 ml of methylene chloride. After drying the combined extracts over sodium sulfate and stripping off the solvent, 13 g of (1,4-dioxa-sp ⁇ ro- [4,5] dec-8-yl) acetic acid FAB are obtained. 200
  • the mixture was dissolved and the solution was mixed with 0 9 g of 10% palladium / carbon.
  • the mixture was then hydrogenated at normal pressure and room temperature for 4 h, and then the
  • the catalyst is evaporated, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in 70 ml of a 1 M hydrofluoric acid / acetonitrile mixture and the reaction solution is stirred for 12 hours at room temperature. The solvent is then evaporated off in vacuo, the residue with 10 ml of saturated sodium Solution added and the aqueous solution thus obtained extracted three times with 10 ml of methylene chloride
  • Microtiter plates are coated overnight with 2 ⁇ g / ml isolated activated GpIIb / IIIa receptor. After removing the unbound receptor by washing several times, the surface of the plates is blocked with 1% casein and washed again. The test substance is added in the required concentrations, and the plates are incubated for 10 minutes under rubble. The natural ligand of the gpIIb / IIIa receptor , Fibrinogen is added.
  • the unbound fibrinogen is removed by washing several times, and the bound fibrinogen is determined by a peroxidase-conjugated, antifibrinogenic monoclonal antibody by measuring the optical density at 405 n in an ELISA device Inhibition of fibrinogen-GpIIb / IIIa interaction results in low optical density.
  • An IC 5 is calculated based on a concentration-response curve
  • the GpIIb / IIIa finbrinogen Elisa is a modification of assays that is described in the following literature

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), in der R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches Aryl, ein gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder eine der Gruppen -OR?2, -NR3R4¿ bedeutet, W Stickstoff oder -CR5 bedeutet, X, Z unabhängig voneinander Stickstoff oder -CH bedeuten, und für den Fall, daß W ein Stickstoffatom bedeutet, X die Gruppe -CH sein muß, A einen Valenzstrich oder die Carbonylgruppe bedeutet, B einen Valenzstrich oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder eine OR2-Gruppe ein- oder mehrfach substituierte C¿1?-C6 Alkylenkette bedeutet, D einen Valenzstrich bedeutet, und für den Fall, daß X ein Stickstoffatom ist, auch die Carbonylgruppe sein kann, wobei A, B und D nicht gleichzeitig den Valenzstrich bedeuten dürfen, R?2¿ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R5 Wasserstoff oder eine Gruppe OR2 bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten zur Behandlung von Krankheiten, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind.

Description

Neue Pyridyl- bzw. Pyridazinyl-Piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Säuregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplättchen- Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Säuregruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand zueinander einnehmen (Drugs of the Future 19 (8), 757 (1994). In den Patentschriften WO 93/14077, EP-A-0 537 980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834 und WO 94/22835 sind Verbindungen mit antiaggrega- torischer Wirkung an den Blutplättchen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridyl- bzw. Pyridazinyl-Piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß Pyridin- bzw Pyridazinderivate, die noch eine Carbonsaure- funktion tragen, effektiv die Aggregation der Blutplättchen hemmen und damit zur Behand¬ lung von Krankheiten eingesetzt werden können, die auf thromboembolische Ereignisse zu¬ rückzuführen sind, wie Schlaganfall, Myocardinfarkt oder arterielle Verschlußkrankheiten, sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
in der
R ' Wasserstoff, niederes Alkvl, niederes Alkenyl, Cvcloalkyl, Cycloalkenvl, ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicvchsches Aryl. ein gegebenenfalls substituiertes Hetaryl. ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder eine der Gruppen
-OR2, -NR R4
bedeutet.
W Stickstoff oder ^CR5 bedeutet.
X. Z unabhängig voneinander Stickstoff oder ^CH bedeuten, und für den Fall, daß W ein Stickstoffatom bedeutet. X die Gruppe ^,CH sein muß.
λ einen Valenzstπch oder die Carbonylgruppe bedeutet.
B einen Valenzstπch oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder eine i 0 OR2-Gruppe ein- oder mehrfach substituierte C \ -C^ Alkylenkette bedeutet
D einen Valenzstπch bedeutet, und für den Fall, daß X ein Stickstoffatom ist. auch die Carbonylgruppe sein kann, wobei A_ B und D nicht gleichzeitig den Valenzstπch bedeuten dürfen.
-> 5
R2 Wasserstoff, niederes Alkvl oder Arvlalkvl bedeutet.
R} R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Fünf- bis sechsgliedπgen 30 heterocyc schen Ring bilden,
R^ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR2 bedeutet. sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze
Niederes Alkyl soll in allen Fallen eine geradkettige oder verzweigte C \ -Cö-Alkylgruppe wie z B Methvl. Ethvl. Propyl. Isopropyl. Butvl. Isobutvl. Pentyl oder Hexyl, insbesondere Methvl Ethvl. Propyl, Isobutvl und Pentvl darstellen
Niederes Alkenvl bedeutet ungesättigte Reste mit 3-6 Kohlenstoffatomen wie z B Allyl, But-2-enyl, Hexa-2.4-dιenvl. vor allem Allyl
Cvcloalkvl bedeutet einen gegebenenfalls substituierten 3-7-ghedπgen Ring, wie den
Cvclopropyl-, Cyclobutvl-. Cyclopentvl-, Cyclohexvl- oder den Cycloheptylπng, insbeson¬ dere den Cvclopropvl. Cvclopentvl- und Cyclohexvlπng Diese Cycloalkylreste können ein- oder zweifach durch eine C \ -C(j-Alkylgruppe, vorzugsweise die Methvl-, Ethyl- oder Iso¬ propylgruppe. sowie durch Hydroxy-, Methoxy-, Benzvloxv- .Anruno-, Methvlamino-, Di- methvlamino- Benzvlaminogruppen oder durch Chlor oder Brom substituieπ sein
Cycloalkenyl bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylπng Diese Ringe können ein- oder zweifach durch eine C \-C^- Alkvlgruppe, vorzugsweise die Methyl, Ethyl oder Isopropylgruppe, sowie Chlor. Brom oder Hvdroxy-, Methoxy-. Benzyloxy-, Armno-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Benzvlaminogruppen substituiert sein
Falls die Reste R-5 und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen heterocvc schen Ring bilden, handelt es sich um einen gesattigten oder ungesättigten 5-6- gliedπgen Ring, wie den Pyrrolidin-, Pipeπdin-, Morphohn-, Pyrrolm-, Pipeπdin-. Morpho- linnng
Die carbocychschen und heterocyclischen Ringe können gegebenenfalls ein oder zweifach durch C i -Cö-Alkvlgruppen. vorzugsweise die Methyl-. Ethyl-, oder Isopropylgruppe, sowie durch Chlor. Brom oder Hydroxy-, Methoxy- Benzyloxy-, Armno-, Methylamino- Di- methvlamino- oder Benzvlaminogruppen substituiert sein Arvl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest Hetarvi bedeutet in der Regel einen ein- oder mehrfach substituierten Pvπdin-. Pyπdazin-, Pvrrol-. Thiophen-. Furan- oder Imidazolπng
Bicvc sches Arvl bedeutet in der Regel einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituier¬ ten Indan- oder Naphtha nrest. vorzugsweise den Naphthalin-rest Aryl-. bicychsche Aryl- und Hetarylreste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C \ -Cö-Alkylgruppen, vorzugsweise die Methvl-. Ethyl- oder Isopropylgruppe. sowie durch Chlor, Brom, Fluor, oder Hydroxy-. Alkoxy wie z B Methoxy-, Benzyloxy-. Acetvloxy-, Carboxy-, Ethoxy- carbonvl-. Aminocarbonyl-. Methvlaminocarbonyl-. Dimethvlaminocarbonvl-, Cvano-, Λmino- Methvlamino-. Dimethylamino-. Benzvlamino- Acetvlamino-. Benzovlamino- und Amidingruppen substituiert sein
\rvlalkvl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Benzvl-. Phenethvl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentvlrest. vorzugsweise einen Benzvl-. Phenethvl- oder Phenylpentvlrest Als Substituenten kommen Ci-Cg-Alkvlreste. vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor. Brom. Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Me¬ thvlaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Aπuno-, Methylamino-, Dimethyl- amino-, Benzvlamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidinogruppen infrage
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetπsches Kohlen¬ stoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegen¬ stand der vorliegenden Anmeldung Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I. die gegebenenfalls auftreten können
Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, in der die Gruppe A-B-D eine Gruppe (CH2)ι_3 oder CO-(CH2)i-3- darstellt und Z, X, W und R1 die angegebene Bedeutung haben - -
Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der der Ring -X W einen 1 4-Cvclohexvlιdenvl- oder 1 4-pιpeπdιnvl-Rιng darstellt und Z. A-B-D- und R ' die angegebene Bedeutung haben
Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der A-B-D die Gruppe Ethylen oder Carbonvlethvlen und der Ring -X^ ^W- eine 1,4-Cyclohexviιdenyl-Rιng darstellen und Z und R' die angegebene Bedeutung haben
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hvdrolvse eines Esters der allgemeinen Formel II.
m der R 1 , A, B, D, W X. und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ einen Methvl-, Ethyl-, tert -Butvl- oder Benzylrest bedeutet, hergestellt
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und werden nach an sich bekannten Verfahren hereestellt vorzugsweise dadurch daß man
a) für den Fall, daß W Stickstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III.
in der A_ B. D und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der R^ und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine Abgangs¬ gruppe wie z.B Hai oder O-SO2-R7 bedeuten, wobei Hai Chlorid. Bromid oder Jodid und R7 Methyl. Phenyl, p-Methylphenyl oder p-Nitrophenyl sein sollen, um¬ setzt.
b) für den Fall, daß W eine Gruppe CR^ und R^ eine Gruppe OR2 bedeuten, ein Keton der allgemeinen Formel V.
in der A- B, D, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Carbonsaureester der allgemeinen Formel VI.
in der R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben zur Reaktion bringt und die Hydroxylgruppe des dabei entstehenden 2-Hydroxyesters der allgemeinen Formel
VII.
in der R ' , R6, X. Z. A. B und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VIII.
R (VIII)
in der R*- und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert. oder
c) für den Fall, daß W die CH-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
in der A. B, D, X. Z und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, alkyliert.
oder
d) die olefinische Doppelbindung einer Verbindung der aligemeinen Formel X.
m der .\. B, D. R'. R^. X, und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, katalvtisch hvdrieπ.
e» für den Fall, daß A und D jeweils die Carbonvlgruppe bedeuten, ein Dicarbonsaure- deπvat der allgemeinen Formel XI,
in der B die oben angegebene Bedeutung hat und Y und Q unabhängig voneinander Wasserstoff, die Gruppe OR2 in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Halogen wie Chlor oder Brom bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel XII.
in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem Amin der allgemeinen Formel XIII.
in der R'. R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nacheinander zur Reaktion bπngt Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise dadurch, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV.
in der A_ B. und L die angegebenen Bedeutungen besitzen und P eine Schutzgruppe für Amine wie Acetyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Benzvl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet, umsetzt und anschließend aus dem entstandenen Produkt die Schutzgruppe P entfernt
15 Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden so hergestellt, daß man für den Fall, daß L = Hai bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, nach literaturbekannten Verfahren halogeniert, oder für den Fall, daß L in Formel IV die O-Sθ2-R^-Gruppe bedeutet, die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
20 in der R 1 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in den entsprechenden Sulfonsaureester überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu und werden in der Regel durch Spaltung
"> der Ketalgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI.
in der A. B. D. X und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen und f = 2.3 bedeutet, erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind, für den Fall, daß L = Hai bedeutet, kauflic erhaltlich, für den Fall, daß L die O-Sθ2-R7-Gruppe bedeutet, wird die Hydroxylgruppe kauflich erhaltlicher Alkohole der allgemeinen Formel XVII.
R2 OH (XVII)
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in den entsprechenden Sulfonsaureester überführt
Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind neu und werden, für den Fall, daß L die OSO2-R -Gruppe bedeutet, dadurch hergestellt, daß man die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII,
(XVIII)
in der A. B, D. X, und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in den entsprechen¬ den Sulfonsaureester überfuhrt, für den Fall, daß L = Hai bedeutet, wird die Hydroxylgrupp einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII nach literaturbekannten Verfahren durch Halogen nucleophil substituiert V erbindungen der allgemeinen Formel X sind neu und werden in an sich bekannterweise dadurch hergestellt, daß man ein Keton der allgemeinen Formel V einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel XIX.
in der R^ und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar ein Aryl im Sinne der oben angegebenen Definition für Aryl bedeutet, oder das Keton der Formel V einer Horner- Em ons Reaktion mit einem Phosphonoessigsaureester der allgemeinen Formel XX.
in der R1 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind kauflich erwerblich.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden dadurch hergestellt, daß man 1 -Benzylpiperazin mit 4-Chlorpyridin bzw -pyrazin umsetzt
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden dadurch hergestellt, daß man a) für den Fall, daß R3 Wasserstoff bedeutet, die Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI.
in der R1 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, katalytisch hydriert und
b) für den Fall, daß R3 die Gruppe OR2 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen
Formel VI mit 4-Pipeπdon umsetzt und die Hydroxylgruppe des dabei entstehenden 2-Hydroxyesters der allgemeinen Formel XXII.
in der R ' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem .Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VIII alkyliert
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden nach bekannten Verfahren so hergestellt daß man
a) für den Fall, daß A den Valenzstrich bedeutet, die Hydroxylgruppe eines Alkohols der allgemeinen Formel XXIII, HO (XXIII)
in der B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechend halogeniert oder sulfoniert und
b) für den Fall, daß A die Carbonylgruppe bedeutet, eine Carbonsaure der allgemeinen Formel XXIV.
in der B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in das entsprechende Carbonsaurehalogenid überführt
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich nach Literaturverfahren durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI werden dadurch hergestellt, daß man. eine Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV,
20
in der L. A. B. D, X und f die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Reaktion bπngt
.Alkohole der allgemeinen Formel XVTI sind kauflich erhaltlich
-ι 5 Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII werden dadurch hergestellt, daß man die Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel V reduziert
Verbindungen der allgemeinen Formel XIX sind teilweise kauflich erwerblich ( Aldπch- Chemie GmbH u Co KG) und werden in Spezialfallen nach bekannten Verfahren durch Umsetzung eines 2-Halogencarbonsauredeπvats der allgemeinen Formel IV m t einem Tπarvlphosphin der allgemeinen Formel XXVI
AR3P (XXVI)
in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten
\ erbindungen der allgemeinen Formel XX sind teilweise käuflich erwerblich (Aldπch- Chemie GmbH u Co KG) und werden in Spezialfallen nach bekannten Verfahren durch die Λrbuzov-Reaktion zwischen einem 2-Halogencarbonsauredeπvat der Formel IV und einem Tπalkvlphosphit der allgemeinen Formel XXVII.
(OR6)3P (XXVII)
in der R > die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind dadurch erhaltlich, daß man ein 4-Pιpeπdo der allgemeinen Formel XXVIII.
P (XXVIII)
in der P die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel XIX oder der Formel XX umsetzt und aus dem entstandenen Produkt die Schutzgruppe P entfernt V erbindungen der allgemeinen Formel XXIII werden durch Reduktion der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel XXIV erhalten.
V erbindungen der allgemeinen Formel XXIV sind zum Teil kauflich erwerblich. oder in der Literatur beschrieben (Ishihara. Chem. Pharm. Bull. 4_i, 529 ( 1993), Merck u. Co. EP 478362)
Verbindungen der allgemeinen Formel XXV werden nach bekannten Verfahren dadurch hergestellt, daß man
a) für den Fall, daß X = CH und A den Valenzstrich bedeuten, die Hydroxylgruppe eines Alkohols der allgemeinen Formel XXIX.
in der B und f die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Halogen oder einen Sulfonsaureester überfuhrt,
b) für den Fall, daß X = CH und A die Carbonylgruppe bedeuten, eine Carbonsaure der allgemeinen Formel XXX,
in der B und f die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in das entsprechende Carbonsaurehalogenid überführt und
c) für den Fall, daß X = N bedeutet, ein Piperidonderivat der allgemeinen Formel XXXI.
in der f die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXII.
L-A-B-D-L (XXXII)
in der L. A. B und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Reaktion bπngt
Tπarvlphosphine der Formel XXVI. Trialkylphosphite der Formel XXVII und 4-Pιpeπdon der Formel XXVIII sind kauflich erwerblich
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX werden durch Reduktion der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel XXX erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formel XXX werden durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel XXXIII.
(XXXIII)
in der R^, B und f die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI sind kauflich erwerblich Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII sind für den Fall, daß L = Hai bedeutet, kauf¬ lich erwerblich. für den Fall, daß L einen Sulfonsaurerest bedeutet, werden kauflich erhalt¬ liche 1 -Omegadiole entsprechend sulfoniert. für den Fall daß A oder D die Carbonylgruppe und L = Hai bedeuten, werden kauflich erwerbliche Omega-Halogencarbonsauren in das entsprechende Carbonsaurehalogemd überfuhrt und für den Fall, daß A und D die Carbo¬ nylgruppe bedeuten, handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel XI
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII sind zum Teil kauflich erwerblich und werden in Spezialfallen durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV.
(XXXIV)
in der B, R^ und f die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV lassen sich nach bekannten Verfahren durch Umsetzung eines 1 ,4-Cyclohexandion-Derivats der allgemeinen Formel XXXV,
in der f die oben angegebene Bedeutungen besitzt, mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel XXXVI. (XXXVI)
in der R^. B und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formei XXXVI werden dadurch erhalten, daß man ein Triarylphosphin der Formel XXVI mit einem käuflich erwerblichen Omega-Halogencarbon- säureester zur Reaktion bringt
Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel II bzw der Formel XXXIII zu der entsprechenden Carbonsaure der allgemeinen Formel I bzw XXX f hrt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsaureester der allgemeinen Formel II in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser. Tetrahydrofüran. Dioxan. Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/Tetrahydrofürangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-. Kalium-, oder Lithiumhydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salzsaure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure. vorzugsweise Trifluor- essigsaure und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C. vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der For¬ mel IV oder einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII oder einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel IX oder einer Verbindung der Formel XXII mit einer Verbindung VIII oder einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIV oder einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XXV oder einer Verbindung der Formel XXXI mit einer Verbindung der Formel XXXII oder die Umsetzung von 4-Chlorpiridin bz -pyridazin mit 1 -Benzylpiperazin er- folgt in der Regel in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol. Tetrahydrofüran. Diethyl- ether oder Dimethylformamid. vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofüran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid. Natriumhydrid. Kaliumcarbonat oder Natrium- hvdrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und bei Temperature zwischen Raumtemperaturen und 180°C, vorzugsweise bei 120°C Die Reaktion eines Ketons der allgemeinen Formel V mit einem Ester der allgemeinen Formel VI oder die Reaktion zwischen 4-Piperidon und einem Ester der Formel VI findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion. in einem Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol. Tetrahvdrofuran. Diethylether oder Dimethylformamid. vorzugsweise Tetrahydro- furan oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kalium- methylat oder -ethylat. Natriumhydrid. Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid. Kaliumhexa- methyldisilazid. vorzugsweise Natπumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und bei Tempe¬ raturen zwischen -78°C und 90°C bevorzugt jedoch bei -78°C und Raumtemperatur statt.
Die katalvtische Hydrierung der olefinischen Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel X. oder der Formel XXI oder der Formel XXXIV wird analog zu literaturbekannten Verfahren durchgeführt (A Nose. Chem Pharm Bull. 38. 2097 ( 1990). Tamura M Bull Chem Soc Jpn 53, 561 ( 1980); Liu H -J . Synth Commun 15. 965 ( 1985). Chido N . J Chem soc Chem Commun. 994 ( 1990). Buchi G . J Amer Chem Soc 89, 6745 ( 1967), Ernst I., Coll Czech Chem Comm 24, 3341 ( 1959), Johnson W S . J Amer chem Soc 79, 1995 ( 1957), Muchowski J. M , Can. J Chem 47, 857 ( 1969))
Die Schutzgruppe P läßt sich bei Bedarf aus Verbindungen, die die Schutzgruppe P tragen und die in dieser Patentschrift beschrieben oder umfaßt sind, dadurch entfernen, daß man eine die Schutzgruppe P tragende Verbindung mit wäßrigen Mineralsauren bzw -basen. wie Salzsaure, Schwefelsaure oder Trifluoressigsaure bzw Natron- oder Kalilauge behandelt oder diese einer katalytischen Hydrierung, wie z. B. mit Palladium/Kohle Wasserstoff unterwirft
Die Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder der Formel XVIII, oder der Formei XXIII, oder der Formel XXIV, oder der Formel XXIX, oder der Formel XXX erfolgt durch ihre Umsetzung mit molekularem Halogen (Chlor, Brom, Iod) vorzugs¬ weise Brom ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff und unter Zu- satz von rotem Phosphor, Phosphortrichlorid oder Phosphortribormid und bei einer Tempe¬ ratur zwischen Raumtemperatur und 100°C, vorzugsweise bei 90°C (K Stoh. Chem Pharm Bull 34, 2078 ( 1986); H. J. Ziegler. Synthesis 1969. 39)) Weiter lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel VI dadurch halogenieren, daß man sie in einem aprotischen Lo- sungsmittel wie Tetrahydrofüran und bei niedriger Temperatur, bevorzugt bei -78°C mit einem Lithiumamid wie Lithiumdiisopropylamid metalliert und anschließend die in α-Stel- lung metallierte Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit Brom. Iod. Tetrachlor¬ kohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff (M Hesse. Helv Chim Acta 72, 847 ( 1989) R T .Arnold. J Org Chem 43. 3687 ( 1978)) bzw mit N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid (W Oppolzer, Tetrahedron Leu 26. 5037 ( 1985) umsetzt
Die Überf hrung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XV. XVII, XVIII. XXIII. oder XXIX in einen Sulfonsaureester erfolgt nach üblichen Verfahren, wie z B durch die Kondensation mit einem Sulfonsaurechloπd. wie Methan-. Benzol-, p-Toluol- oder p-Nitrobenzolsulfonsaurechloπd. vorzugsweise Methan- oder p-Toluolsulfonsaure- chloπd. in einem inerten Losungsmittel wie Methvlenchloπd. Tetrahydrofüran oder Di¬ ethylether. vorzugsweise Methylenchloπd unter Verwendung einer Hilfsbase wie Tπmethvl- oder Tπethytamin oder Pyridin, vorzugsweise Triethvlamin und bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur
Die Ketalspaltung eines Ketals der allgemeinen Formel XVI wird nach Standardverfahren der organischen Chemie durchgeführt (ORGANIKUM, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften. Berlin 1977, Seite 486. 490)
Die Wittig Reaktion zwischen einem Keton der allgemeinen Formel V und einem Phos- phoran der allgemeinen Formel XIX. oder einem Keton der Formel XXVIII und einem Phosphoran der Formel XIX. oder einem Keton der Formel XXXV mit einem Phosphoran der Formel XXXVI erfolgt nach bekannten Verfahren durch Ruckflußerhitzen der Reaktan- ten in einem aprotischen Losungsmittel wie Benzol. Toluol oder Xylol, vorzugsweise To¬ luol
Die Horner-Emmons Reaktion zwischen einem Keton der allgemeinen Formel V und einem Phosphonoessigsaureester der allgemeinen Formel XX. oder einem Keton der Formel XXVIII und einem Phosphonoessigsaureester der Formel XX führt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofüran. Diethylether oder 1.4-Dιoxan vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofüran unter Verwendung einer Base wie Natπumhydrid. Butyllithium. Lithiumdiisopropylamid oder Natπumhexamethyldisilazid. vor- zugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und bei einer Temperatur zwischen - 78°C und 100°C bevorzugt jedoch bei -78°C oder Raumtemperatur durch.
Die Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allge- meinen Formel XV fuhrt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Tetrahydrofüran durch Zugabe einer Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-N-Isopropyl-N-Cyclo- hexvlamid unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie einem Oxaziridin-Derivat. Molyb- danperoxid oder Luftsauerstoff und bei Temperaturen zwischen -78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei 50°C durch (C. Tamm. Tetrahedron Lett. 26, 203 (1085); F. A. Davis I Org Chem 51, 2402 ( 1986). C Wintoai Synth Commun 18, 2141 ( 1988))
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Triarylphosphin der allgemeinen Formel XXVI. oder einer Verbindung der Formel XXXVI mit einem Triaryl¬ phosphin der Formel XXVI wird analog zu literaturbekannten Verfahren durchgeführt (Buddras J . Angew Chem 80, 535 ( 1968), Bestmann H J Angew Chem 77, 620. 651 ( 1965), Wittig G Ber Deutsch Chem Ges. 88, 1654 ( 1955)
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII erfolgt in der Regel ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C, vorzugsweise bei 130°C mit einer Reaktionszeit zwischen 30 min und 30 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden.
Die Reduktion einer Carbonsaure der allgemeinen Formel XXTV bzw XXX zu einem .Alkohol der Formel XXIII bzw. XXIX wird in der Regel in einem Losungsmittel wie Tetrahydrofüran oder Diethylether mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydπd und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur des verwendeten Losungsmittels, vorzugsweise bei 40°C durchgeführt
Die Acylierung eines A ins der allgemeinen Formel XII bzw der Formel XIII. bzw der Formel XXXI mit einem Carbonsaurederivat der Formel XI, bzw der Formel XXV. bzw der Formel XXXII. bzw der Formel XIV führt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Methvlenchloπd. Dimethvlformamid oder Pvπdm vorzugsweise Methvlenchloπd oder Pvπdin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Tπethvlamin oder 4-Dιmethvlamιnopyπdιn und bei einer Temperatur zwischen - 10°C und 50°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch
Die Reduktion eines Ketons der allgemeinen Formel V zu einem Alkohol der Formel XVIII führt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Methanoi. Ethanol. Tetrahydrofüran oder Diethylether vorzugsweise Methanol mit einem Reduktionsmittel wie Natπumborhvdπd, Lithiumborhvdπd, oder Lithiumaluminiumhvdπd. vorzugsweise Natπumborhvdπd und bei einer Temperatur zwischen - 10°C und -ι-30°C vorzugsweise bei Raumtemperatur durch
Als pharmakologisch vertragliche Salze werden vor allem Alkalisalze. Ammoniumsalze. Tπfluoracetate oder Hvdrochloπde verwendet, die man üblicher Weise z B durch Titration der V erbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Sauren wie z B Natπum- oder Kaliumhydrogencarbonat. Natronlauge. Kalilauge, waßπgem Ammoniak oder Amme wie z B Tπmethvl- oder Tπethvlamin. Tπfluoressigsaure oder Salzsaure herstellt Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/ Aceton gereinigt
Die erfindungsgemaßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flussiger oder fester Form enteral oder parenteral apphziert werden Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln. Dragees, Sirupe, Losungen, Suspension etc Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel. Losungsvermittler und Puffer enthalt
Derartige Zusätze sind z B Tartrat- und Citrat-Puffer. Ethanol, Komplexbildner (wie Ethvlendiamintetraessigsaure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polvmere (wie flussiges Polyethvlenoxid) zur Viskositatsregelung Flussige Tragerstoffe für Injektions¬ losungen müssen steπl sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt Feste Trager¬ stoffe sind z B Starke, Lactose. Manrut. Methylcellulose. Talkum, hochdisperse Kiesel- sauren hohermolekulare Fettsauren (wie Steaπnsaure). Gelantine, Agar-Agar. Calcium- phosphat. Magnesiumstearat tieπsche und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere ( ie Polyethvlenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunsch- tenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie applikationsweise. Spezies. Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 10-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Pyridin- bzw. Pyridazinderivate:
1 [4-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexyl]-essigsaure
2 ! 4-[2-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- l -yl)-ethyl]-cyclohexyl } -essigsaure
3 { 4-[3-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-propyl]-cyclohexyl } essigsaure
4 { 4-[4-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-butyl]-cyclohexyl } -essigsaure
5 { 4-[6-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-hexyl]-cyclohexyl } -essigsaure
6 [4-(4-Pyridin-4-yi-piperazin- 1 -carbonyl)-cyclohexyl]-essigsäure
7 { 4-[2-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl ^-essigsaure
8 { 4-[3 -Oxo-3 -(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-propyl]-cyclohexyl } -essigsaure
9 {4-[4-Oxo-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-cyclohexyl } essigsaure
10 14-[6-Oxo-6-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-hexyl]cyclohexyl }-essigsaure
1 1 { 1 -[2-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-acetyl]-piperidin-4-yl ^-essigsaure
12. { l -[4-Oxo-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-butyryl]-piperidin-4-yl } -essigsaure l-[5-Oxo-5-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-pentanoyl]-piperidin-4-yl }-essιgsaure
1 -[6-Oxo-6-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-hexanoyl]-piperidin-4-yl -essigsaure
1 -[8-Oxo-8-(4-pyπdin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-octanoyl]-piperidin-4-yl } -essigsaure
l-[3.(4-Pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-propionyl]-piperidin-4-yl}-essigsaure
l -[4-(4-Pvridin-4-yl-piperazin-l-yl)-butyryl]-pipeπdin-4-yl } -essigsaure
l -[5-(4-Pvridin-4-vl-piperazιn- l-vl)-pentanoyi]-piperidin-4-yl > -essigsaure
1.[2-(4-Pvridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-acetyl]-piperidin-4-yl } -essigsaure
15
20 [4-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- 1 -carbonyl )-pιperidin- 1 -yl]-essigsaure
21 { 4-[2-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-ethyl]-piperidin- 1 -yl } -essigsaure
->n ->"> { 4-[3-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-propyl]-piperidin- 1 -yl } -essigsaure
23 { 4-[5-Oxo-5-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-pentyl]-piperidin- 1 -yl } -essigsaure
24 {4-[7-Oxo-7-(4-pyridin-4-yl-piperazin- l-yl)-heptyl)-piperidin- l-yl }-essιgsaure
25 [1 -Hydroxy-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -carbonyl)-cyclohexyl]-essigsaure
26 [ 1 -Hvdroxy-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexyl]-essigsaure
30 { 1 -Hvdroxv-4-[2-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl } -essigsaure
28 { 1 -Hydroxv-4-[3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-propyl]-cyclohexyl}-essigsaure - 2 -
29 ! l -Hvdroxv-4-[5-(4-pyπdin-4-yl-piperazin-l-yi)-pentyl]-cyciohexyl >-essigsaure
30 | 1 -Hydroxy-4-[6-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-hexyl]-cyclohexyl } -essigsaure
1 -Hvdroxv-4-[2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl }-essigsaure
1 -Hydroxy -4-[3-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-propyl]-cyclohexyl }- essigsaure
33 | l-Hydroxy-4-[4-oxo-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin- l -yl)-butyl]-cyclohexyU- essigsaure
34 j 1 -Hydroxv-4-[6-oxo-6-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-hexyl]-cyclohexyi }- essigsaure
35 { l -Hydroxy-4-[7-oxo-7-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-heptyl]-cyclohexyl }- essigsaure
36 { 4-Hydroxy- 1 -[2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperzain- 1 -yl)-acetyl]-piperidin-4-yl }- essigsaure
37 { 4— Hydroxy- 1 -[4-oxo-4-(4-pyτidin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-butyryi]-piperidin-4-yl }- essigsaure
38 { l-[2,3-Dihydroxy-4-oxo-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-butyryl]-4-hydroxy- piperidin-4-yl } -essigsaure
39 { l-[2.3-Dihydroxy-4-oxo-4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l -yl)-butyryl]-piperidin-4-yl }- essigsaure
40 { 4-Hydroxy- 1 -[7-oxo-7-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-heptanoyl]-piperidin-4-yl ( - essigsaure 41 Hvdroxv-[4-(4-pyπdin-4-yl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexyl]-essigsaure
42 Phenvl-[4-(4-pyπdin-4-yl-piperazιn- l-ylmethyl)-cyclohexyl]-essιgsaure
43 .\mιno-[4-(4-pyπdin-4-yl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyciohexyl]-essιgsaure
44 (Butan- 1 -sulfonvlamino )-[4-( 4-pyπdin-4-yl-pιperaz - 1 -ylmethyl )-cvclohexyl]- essigsaure
45 (Butan- 1 -sulfonvlamino )-[ 1 -hydroxy-4-(4-pyπdin-4-yl-piperazιn- 1 -vlmethyl)- cyclohexyl]-essιgsaure
46 [ l -Methoxv-4-(4-Pyridιn-4-yl-pιperazιn- l -ylmethyl )-cyclohexyl]-essιgsaure
47 (Butan- 1 -Sulfonvlamino )-{ l-hydroxy-4-[2-(4-pyπdin-4-yl-pιperazin-l-yl)-ethyl]- cyclohexyl] } -essigsaure
48 (Butan- 1 -sulfonvlamino)- { 4-[2-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl }■ essigsaure
49 2-[4-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexyl]-propionsaure
50 (Butan- 1 -sulfonvlamino-)-! l-hydroxy-4-[2-oxo-2-(4-pyridin-4-yI-pιperazιn-l-yl)- ethylj-cyclohexyU -essigsaure
51 (Butan- 1 -sulfonvlamino- { 1 -hydroxy-4-[4-oxo-4-(4-pyridin-4-yl-pιperazιn- 1 -yl)- butyl]-cyclohexyl } -essigsaure
52 [4-(4-Pyridazin-4-yl-piperazιn- 1 -ylmethyl)-cyclohexy l]-essigsaure
53 [4-(4-Pyridazιn-4-yl-pιperazιn- 1 -carbonyl)-cyclohexyl]-essιgsaure
54 { l -[6-(4-Pvridazin-4-yl-piperazin-l -yl)-hexyl]-pipeπdin-4-yl } -essigsaure 55 ; 4-[2-Oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazm- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl
56 ! 4-[3-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazιn- 1 -yl)-propyl]-cyclohexyl [-essigsaure
{ l -[2-Oxo-2-(4-pyπdazin-4-yl-piperazin-l-yl)-acetyl]-piperidin-4-yl }-essιgsaure
8 ! 1 -[4-Oxo-4-(4-pyπdazin-4-y l-piperazin- 1 -yl )-butyryl ]-piperidin-4-yl } -essigsaure
59 { l-[6-Oxo-6-(4-pyridazin-4-yl-pιperazιn-l-yl)-hexanoyl]-piperidin-4-yl } -essigsaure
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvaπanten. die zur Synthese der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen Die Struktur der Verbindungen wurde durch Η. und gegebenenfalls durch l sowie durch Massenspektrosmetπe gesichert Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C. H, N, sowie dunnschichtchromatographisch bestimmt
Beispiel 1
.4-f2-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl'|-cyclohexl} -essigsaure
l a) 76 g (4-Hydroxy-cyclohexyl-)-essιgsaureethylester. hergestellt aus 4-Hydroxy- phenylessigsaureethylester durch katalytische Hydπerung (Raney-NL/H2/ 160°C/ 200 bar/72 h/Ethanol) werden in 130 ml Methylenchlorid gelost und mit 20 6 g
Dess-Martin-Periodinan versetzt. Die Reaktionslosung wird anschließend 30 h bei Raumtemperatur gerührt Danach wird der ausgefallene Niederschlag abfilmen, die Methylenchloridlosung nacheinander mit gesättigter Natriumthiosulfat-Losung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abziehen des Lo- sungsmittels erhalt man 16 5 g (4-Oxo-cyclohexyl)-essigsaureethylester als farbloses
Ol 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 4 05 ppm (q. 2H), 2 48-2 25 (m. 8 Linien. 3H). 2 15 (m, 3H), 1 92 (m, 2H), 1 90 (Sextett. 2H). 1.15 (t, 3H) b) Die Losung von 3 6 (4-Oxo-cvclohexyl)-essιgsaureethvlester und 8 g (tert - Butoxvcarbonvimethylen)-tπphenylphosphoran (Aldπch GmbH u Co KG) in 100 ml Toluol wird 40 h am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird das Toluol im Vacuum abgezogen und das Produkt saulenchromatographisch (Essigsaure- ethyiester/Isohexan = 1/10) gereinigt Der so gewonnene ( 4-Ethoxvcarbonvlmethvl- cvclohexvlιden)-essιgsaure-tert -Butvlester (2 7 g) wird in 40 ml Tetrahvdrofuran gelost, mit 300 mg lOproz Palladium/Kohle versetzt und bei Normaldruck und Raumtemperatur 20 h lang hydπert Danach wird der Katalysator abfiltπert. das Tetrahydrofüran am Rotationsverdampfer abgezogen und der Ruckstand (2 8 g) in 5 ml Methvlchloπd aufgenommen
Nach Zugabe von 5 ml Tπfluoressigsaure laßt man die Reaktionslosung 2 h bei Raumtemperatur rühren und engt dann zur Trockne ein Man erhalt so 2 7 g (4- Ethoxvcarbonvlmethvl-cvclohexvl)-essιgsaure FAB 228. ΪH-NMR (CDCI3) δ = 7 70 ppm (breites s. 1H), 4 15 (q, 2H), 2 20 (d, 2H), 2 17 (d, 2H). 1 75 (m 5H),
1 60 ( . 1H), 1 40 (m. 1H). 1 25 (t. 3H), 1 05 (m, 3H)
c) Die Losung von 690 mg (4-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexyl)-essιgsaure. 490 mg l-(4-Pyπdyl)-pιperazιn und 680 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Dimethylfor- mamid wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Dimethylfor¬ mamid am Rotationsverdampfer abgezogen, der Ruckstand in 10 ml Wasser aufge¬ nommen und die waßπge Mischung dreimal mit e 10 ml Methvlenchlond extrahiert Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natπumsulfat und Abziehe des Lösungsmittels wird Produkt mittels praparativer HPLC (RP- 18, Methanol/ Puffer [pH 6 8] = 7/3) gereinigt Man erhalt 770 mg {4-[2-Oxo-2-(4-Pvπdιn-4-vl- pιperazιn-l-yl)-ethyl]-cyclohexyl }-essιgsaureethylester m/e = 373, 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8 18 ppm (d, 2H), 6 82 (d, 2H), 4 05 (q, 2H), 3 60 (breites s 4H) 3 42 (breites s, 4H), 2 31 (dd. 2H), 2 15 (dd. 2H), 1 55 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1 40 (m, 1H). 1 15 (t. 3H), 0 95 (breites t. 3H)
d) Die Losung von 730 mg des unter 1 c) hergestellten Ethvlesters in 6 ml Methanol und 2 ml 1 N Natronlauge wird 3 h bei 50°C gerührt Anschließend wird das Methanol im Vacuum abgezogen, der Ruckstand in 10 ml Wasser aufgenommen und das Produkt mittels lonenchromatographie (DOWEX 50 H-Form. Eluenr waßr Ammoniak) gereinigt Man erhalt so 300 mg der Titelverbindung als weißes Pulver FAB 345, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.20 ppm (d. 2H), 3 60 (breites s. 4H), 3.35 (breites s. 4H). 2 30 (dd. 2H); 2 10 (dd. 2H). 1 90 (m. 1H), 1.65 (m. 4H). 1 55 (m. 1 H), 1 40 (m. 1H). 0 95 (m, 3H)
Beispiel 2
10 I 1 -Hvdroxy-4-f 2-oxo-2-(4-pyπdin-4-yl-piperazιn- 1 -yl)-ethyl]-cvclohexyl 1 -essigsaure
2 a) 1 5 3 g des unter 1 a) hergestellten Ketons werden in 200 ml Toluol gelost und mit 6 ml Ethylenglykol und 30 mg p-Toluolsulfonsaure versetzt. Die Reaktionslosung wird dann 4 h am Wasserabscheider bei 140°C erhitzt, anschließend abgekühlt und
15 mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung gewaschen. Man extrahiert nun die wäßrige Phase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinig¬ ten organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft das Losungsmittel am Rota¬ tionsverdampfer ab Das zurückgebliebene Ketal (19 3 g) wird in 100 ml Tetrahy¬ drofüran aufgenommen und die Lösung mit 100 ml 1 N Natronlauge versetzt Man
20 erhitzt nun die Reaktionsiösung 24 h bei 50°C, zieht dann das Tetrahydrofüran im
Vacuum ab. säuert die wäßrige Losung mit 1 N Salzsaure an und extrahiert sie drei¬ mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakte über Natπumsulfat und Abziehen des Losungsmittels erhalt man 13 g ( 1 ,4-Dioxa-spιro- [4,5]dec-8-yl)-essigsaure FAB. 200
-> ς
2 b) In Analogie zu 1 c) erhalt man aus 13 g ( 1.4-Dioxa-spiro[4,5]-dec-8-yl)-essigsaure. 10.6 g 1 -(4-Pyridyl)-piperazin und 15.6 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid Hydrochlorid 1 1.3 g 2-(1.4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)-l-(4-pyridin-4-yl- piperazιn- l-yl)-ethanon Η-NMR (CDC13) δ = 8 25 ppm (d. 2H), 6 58 (d. 2H). 3 38 (s. 4H), 3 70 (t 2H), 3 58 (t, 2H); 3 30 (q, 4H), 2.25 (d, 2H), 1 85 (m. 1H). 1 70 (m, 4H). 1 52 (Sextett. 2H), 1.25 (m. 2H) c ) Die Losung von 1 5 g des unter 2 b) hergestellten Produktes in 10 ml Tetrahydro¬ füran und 5 ml 6 N Salzsaure wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt Anschlie¬ ßend wird das Tetrahydrofüran im Vakuum abgezogen und die salzsaure Losung mit konz Ammoniak auf pH 9 gebracht und dreimal mit je 5 ml Methylenchlorid extra- hiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natπumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der Ruckstand saulenchromatographisch ge¬ reinigt (Laufinittel Essigsaureethylester / methanolisches Ammoniak =9/1 ) Man er¬ halt so 870 mg 4-[2-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl]-cyclohexanon *H- NMR (CD13) ό = 8 35 ppm (d. 2H), 6 65 (d. 2H), 3 85 (breites t. 2H). 3 62 (breites t. 2H). 3 38 (breites q. 4 H). 2 40 (m. 7H). 2.25 (m, 2H), 1 45 ( . 2H)
d) Zu einer unter StickstofFbei - 15°C gerührten Losung von 0 34 ml Diisopropvlamin in 5 ml Tetrahydrofüran tropft man 1 5 ml n-Butyllithium ( 1 6 M in Hexan), laßt die Losung noch 30 min bei - 15°C rühren, kühlt sie anschließend auf -78°C ab und fügt die Losung von 0 27 ml Essigsaure-tert -butylester in 2 ml Tetrahydrofüran tropfen¬ weise zu Die Reaktionsmischung wird nun eine Stunde bei -78°C weitergeruhrt und dann mit einer Losung aus 600 mg des unter 2 c) hergestellten Cvclohexanonderivats in 2 ml Tetrahydrofüran und 2 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidion (DMPU) tropfenweise versetzt. Danach wird die Reaktionsmischung noch 30 min bei -78°C gerührt, anschließend innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich noch drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach der Zugabe von 5 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Losung extrahiert man die Reaktions¬ mischung dreimal mit je 5 ml Methylenchioπd. trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, zieht das Losungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt das Rohprodukt mittels praparativer HPLC (Select B. 12 μ, MethanoL/Puffer
(pH 7 5) = 65/35) Man erhalt so die beiden Isomeren { l-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(4- pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl]-cyclohexyl } -essigsaure-tert -butylester (cis/trans- Isomere) FAB 417. cis-Isomer 340 mg, iH-NMR (CDCI3) δ = 8 25 ppm (d. 2H). 6 60 (d. 2H). 3 92
(breites s. 1H, OH), 3 75 (m, 2H), 3 58 (m, 2H). 3 30 (m, 4H), 2 41 (s. 2H). 2.25 (d. 2H), 1 88 ( , 1H), 1 75 (breites t. 4H), 1 50 (t mit Femaufspaltung, 2 H). 1 40 (s. 9H), 1 08 (breites q. 2H trans-Isomer 100 mg, ^-N vIR (CDC1 ) δ = 8 25 ppm (d. 2H). 6 60 (d. 2H), 3 72 (m. 2H). 3 60 (m. 2H). 3 3 1 (m. 4H), 2 28 (s. 2H). 2 21 (d. 2H), 1 80 (m. 1H), 1 70 (breites d. 2H), 1 55 (m. 2H). 1 40 (s, 9H). 1 34 (m. 4H)
2 e) Die Losung von 300 mg cis-Isomer in 1 ml Trifluoressigsaure wird 1 h bei Raum¬ temperatur gerührt, anschließend eingedampft und im Hochvakuum getrocknet Man erhalt so 300 mg cιs-{ l -Hvdroxv-4-[2-oxo-2-(4-pyπdιn-4-yl-pιperazιn- l -vl)-ethyl]- cyclohexyU-essigsaure-Tπfluoracetat als weißes Pulver nve 361
ΪH-NMR- MSO-d6) δ = 8 29 ppm (d. 2H), 7 20 (d. 2H). 3 65 (breites t. 8H), 2 40 (s, 2H), 2 31 (d, 2H). 1 88-1 60 (m, 5H). 1 35 (breites t. 2H), 1 10 (m, 2H),
19F-NM (DMSO-d6) δ = -73 30 ppm (s)
2 f) .Analog zu 2 e) erhalt man aus 80 mg trans-Isomer 50 mg trans-{ oxo-2-(4-pyπdιn-4-yl-pιperazιn- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl } -essigsaure-Trifluoracetat m/e 361 ' H-NMR (DMSO-d6) δ = 8 25 ppm (d, 2H), 7 15 (d, 2H), 3 65 (m, 8H),
2 29 (s. 2H), 2 22 (d. 2H), 1 60 (m. 3H), 1 40 ( , 6H) 19F-NMR (DMSO-d6) δ = - 73 30 ppm (s)
Beispiel 3
! 1 -Hvdroxy-4-f2-(4-pyπdιn-4-yl-pιperazιn- 1 -vD-ethyll-cvclohexy! } -essigsaure
3 a) Die Losung von 12 g l ,4-Dioxaspιro[4,5]decan-4-on und 26 g (Ethoxycarbonyl- methylenMπphenylphosphoran in 100 ml Toluol wird 24 h bei 100°C erhitzt An¬ schließend wird das Toluol im Vakuum abgezogen, der Ruckstand mit 10 ml einer Mischung aus Essigsaureethylester/Isohexaπ = 1/5 versetzt, das dabei ausgefallene Triphenylphosphinoxid abfiltπert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das Produkt saulenchromatographisch gereinigt Man erhalt 1 1 4g ( 1.4-Dioxa-spιro[4.5]-dec-8- vlιden)-essιgsaureethvlester als farbloses Ol m e 226 b) Das unter 3 a) hergestellte Produkt ( 1 1 g) wird in 100 ml Tetrahydrofüran gelost un die Losung mit 1 5 g 10 %-Palladium/Kohle versetzt Man hydriert nun bei Raum¬ temperatur und Normaldruck bis die Wasserstoffaufhahme beendet ist. filtriert ab. engt zu Trockne ein und nimmt den Ruckstand in 50 ml Tetrahydrofüran auf Die so erhaltene Losung wird zu einer Mischung aus 1 2 g Lithiumaluminiumhydπd in 50 m
Tetrahydrofüran so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 50°C an¬ steigt Danach wird die Reaktionsmischung noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser vorsichtig zersetzt Nach dem üblichen Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhalt man 7 3 g 2- ( l ,4-Dioxa-spιro[4.5]dec-8-yl)-ethanol als farbloses Ol m/e 186 ΪH-NTvflUCDC^ CD3COOD) δ = 3 88 ppm ( s. 4H). 3 60 (t. 2H). ( 1 65 m. 4H). 1 55- 1 48 (t über¬ lagert mit m. 5H). 1 20 (m. 2H)
c) l g des unter 3 b) hergestellten Alkohols wird in 20 ml Diethylether gelost und mit 1 4 ml Tπethylamin versetzt Zu dieser Losung tropft man eine Losung von 0 47 ml
Methansulfonsaurechlorid in 5 ml Diethylether bei Raumtemperatur zu Danach laßt man die Reaktionslosung noch 30 min rühren, wascht sie anschließend nacheinander mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und 10 ml Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat Nach Abziehen des Losungs- mittels wird der Ruckstand mit 5 ml Dimethylformamid aufgelost Zu dieser Losung gibt man 1 g l-(4-Pyridyl)-piperazin und 0 8 g Kaliumcarbonat, erhitzt die Reak¬ tionsmischung 3 h bei 50°C und zieht dann das Dimethylformamid im Vakuum ab Der Ruckstand wird in 5 ml gesättigter Ammoiuumchloπd-Losung aufgenommen und dreimal mit je 5 ml Methylenchloπd extrahiert Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natπumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt saulenchromatographisch (prap HPLC, Select B, 12 μ, Methanol/Puffer (pH 7 5) = 7/3) gereinigt Man erhalt so 0 6g l-[2-(l,4-D.oxa-spιro[4,5]dec-8-yl)-ethyl]-4- pyridin-4-yl-l-piperazin als hellgraues Pulver m e 331 l-NMR (CDCl3) δ = 8 20 ppm (d. 2H). 6 58 (d, 2H), 3 90 (s, 4H), 3 28 (dd. 4H), 2 48 (t, 4H). 2 35 (t. 2H). 1 67 (breites d, 4H), 1 45 (q, 4H), 1 25 (m, 3H)
d) Analog zu 2 c) erhalt man aus 1 1 g des unter 3 c) hergestellten Produktes 0 8 g - J J -
4.[2-(4-Pyridin-4-yl-piperazin- l -yl)-ethyl]-cyclohexanon. m/e. 287 Η-NMR (CDCI3) δ 8 20 ppm (d, 2H); 6 59 (d. 2H). 3 28 (t, 4H); 2.50 (t, 4H), 2 40 (t, 2H), 2 30 (m. 4H); 2 0 (m. 2H); 1 75 (m. 1H); 1 51-1 26 (m. 4H)
3 e) .Analog zu 2 d) erhalt man aus 580 mg des Produktes 3 d), 0 27 ml Essigsaure-tert - butvlester. 1 5 ml n-Butyllithium ( 1 6 M in Hexan) und 0.34 ml Diisopropylamin zwei stereoisomere { l-Hydroxy-4-[2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-yl)-ethyl]- cyclohexyl } -essigsaure-tert -butylester (cis/trans-Isomere). FAB 403 cis-Isomer 190 mg, Η-NMR (CDCI3) δ = 8 18 ppm (d. 2H), 6 60 (d, 2H), 3 30 (t. 4H), 2 75 (breites s. 1 H. OH); 2 50 (t, 4H), 2 35 (dd. 2H). 2 25 (s. 2H), 1 70 (d, 2H). 1 55- 1 35 (s überlagert mit m. 9H + 4H). 1 22 (m. 5H) trans-Isomer 130 mg. ΪH-NMR (CDCI3) δ = 8 15 ppm (d. 2H), 6 59 (d. 2H). 3 30 (t. 4H). 2 50 (t. 4H). 2 40 (s. 2H), 2.35 (dd. 2H) 2.25 (breites s. 1H. OH), 1 68 (m. 4H). 1 55-1 30 (s überlagert mit m. 9H + 6H). 1 0 (m, 1H)
3 0 .Analog zu 2 e) erhalt man aus 170 mg cis-Isomer 170 mg cis-{ l-Hydroxy-4-[2-(4- Pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl]-cyclohexyl }-essigsaure-Trifluoracetat FAB 347. Fp 130°C
20 aus 1 10 mg trans-Isomer erhält man entsprechend 100 mg trans-{ 1 -Hydroxy-4-[2- (4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-ethyl-cyclohexyl }-essigsaure-Trifluoracetat FAB
347. Fp 207°C
-> 5
Beispiel 4
.4-[2-(4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-yl .-ethyl"j-cvclohexyH-esssigsaure
30 4 a) Aus 9 8 g Produkt 3 b) erhalt man analog zum Verfahren 2 c) 5 2 g 4-(2-Hydroxy- ethyl)-cyclohexanon Η-NMR (DMSO-d6) δ = 4 41 ppm (t. 1H. OH), 3 48 (q, 2H), 2.36 (3 xd. 2H). 2 18 (d mit Feinaufspaltung, 2H), 1 95 (dt. 2H), 1 85 (m, 1H), 1 40 q, 2H), 1 30 (m. 2H) b) Die Losung von 5.2 g 4-(2-Hydroxy-ethyl)-cyclohexanon, 6 8 g Imidazol und 6 g tert -Butyi-dimethylsilylchlorid in 50 ml Dimethylformamid wird 2 h bei Raumtempe ratur gerührt. Anschließend wird die Losung im Vakuum eingeengt, der Ruckstand in 10 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung dreimal mit je 10 ml Di- ethylether extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über
Natπumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt saulenchroma tographisch (Kieselgel. Essigsaureethylester/ Isohexan = 1/8) gereinigt Man erhalt s 7 g 4-[2-(tert -Butyl-dimethyl-silanyl-oxy)-ethyl]-cyclohexanon als farbloses Ol ^H- NMR (CDCI3) δ = 3 65 ppm (t. 2H), 2.35 (m. 4H). 2 05 (m. 2H), 1 85 (m. 1H), 1 50 (q. 2H), 1 38 (m. 2H), 0 85 (s, 9H), 0 00 (s, 6H)
c) Analog zu 3 a) erhalt man aus 7 g Produkt 4 b) und 9 2 g (Ethoxycarbonvl- methylen-tπphenylphosphoran 8 1 g { 4-[2-(tert -Butyl-dimethyl-silanvloxv-ethyl]- cyclohexylidenj-essigsaure-ethylester. ^-NMR (CDCI3) δ = 5 52 ppm (s. 1H), 4 10 (q, 2H). 3 70 (breites d. 1H), 3 60 (t. 2H), 2 30-2 05 (m. 2H). 1 85 (m. 3H),
1 60 (m. 1H), 1 40 (q, 2H), 1 20 (t, 3H), 1 06 (m. 2H). 0 85 (s. 9H). 0 00 (s, 6H)
d) Das Produkt 4 c) (8 g) wird in 70 ml einer Tetrahydrofuran/Methanol = 1/1 -
Mischung gelost und die Losung mit 0 9 g 10 %-Palladium/Kohle versetzt Man hydπert nun 4 h bei Normaldruck und Raumtemperatur, filtriert anschließend den
Katalysator ab, engt das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 70 ml eine 1 M Flußsaure/ Acetonitril -Mischung auf und läßt die Reaktionslosung 12 h bei Raumtemperatur rühren Danach wird das Losungsmittel im Vakuum abgedampft, der Ruckstand mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung versetzt und die so erhaltene wäßrige Losung dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert
Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natπumsulfat und chromatographieren des Ruckstands an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 9/1) erhalt man 2 4 g [4-(2-Hydroxy-ethyl)-cyclohexyl]-essigsaureethylester als hellgelbe Ol ΪH-NMR (DMSO-d6) δ = 4 35 ppm(breites s. 1H. OH), 4 05 (q, 2H). 3 40 (breites s. 2H), 2.15 (Sextett. 2H), 1 90 (m. 1H), 1 78-1 25 (m. 8H). 1 16 (t. 3 H).
0 90 (m, 3H) e) Analog zum Verfahren 3 c) erhalt man aus 2 4 g Produkt 4 d) 0 93 ml Methansulfon- saurechlorid und 2.2 ml Triethylamin 2 4 g Mesylat. das bei der Umsetzung mit 1 4 g l -(4-Pyridyl)-pιperazιn in Gegenwart von 1 2 g Kaliumcarbonat 420 mg 4-[2- Pyridin-4-yl-pιperazιn- 1 -yl)-ethyl]-cyclohexyl [-essigsaureethylester liefert FAB 359. iH-NMR (CDC13) δ = 8 20 (d, 2H). 6 55 (d. 2H). 4 08 (q, 2H), 3 25 (t, 4H),
2 50 (t. 4H), 2 35 (m. 2H), 2 0 (d. 2H). 1 68 (m. 5H). 1 46 ( , 2H), 1 35 (m, 2H), 1 19 (t. 3H). 1 13 (m. lH), 0 90 (t. 2H)
f) Die Losung von 170 mg Produkt 4 e) in 4 ml Tetrahydrofüran und 0 5 ml Wasser wird mit 0 57 ml 1 N Natronlauge versetzt Die so erhaltene Reaktionsmischung wird 4 h bei 50 °C erhitzt und anschließend das Tetrahydrofüran im Vakuum abge¬ zogen Der Ruckstand wird dann in 5 ml Wasser aufgenommen und das Produkt mittels lonenchromatographie (Dowex 50 H-Form. Eluent konz Ammoniak) gerei¬ nigt Man erhalt so 70 mg der Titelverbindung als hellgraues Pulver m/e = 331
Pharmakologischer Test
Assay
Microtiterplatten werden über Nacht mit 2 μg/ml isoliertem aktiviertem GpIIb/IIIa-Rezepto beschichtet. Nach der Entfernung von ungebundenem Rezeptor durch mehrfaches Waschen wir die Oberflache der Platten mit 1 % Kasein blockiert und nochmals gewaschen Die Test substanz wird in den erforderlichen Konzentrationen zugefügt, und die Platten werden 10 Minuten unter Schuttein inkubiert Der naturgemäße Ligand des gpIIb/IIIa-Rezeptors, Fibri nogen, wird hinzugefügt Nach einer Stunde Inkubation wird das ungebundene Fibrinogen durch mehrfaches Waschen entfernt ,und das gebundene Fibrinogen wird durch einen Per- oxidase-konjugierten, antifibrinogen monoklonaren Antikörper bestimmt durch Messung der optischen Dichte bei 405 n in einem ELISA-Gerat Die Inhibierung einer Fibrinogen- GpIIb/IIIa-lnteraktion resultiert in einer niedrigen optischen Dichte Ein IC5 wird errechnet basierend auf einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve
Literatur
Der GpIIb/IIIa-Finbrinogen-Elisa ist eine Modifikation von Assays, die in der folgenden Literatur beschrieben wird
Nachman, R L & Leung, L L K (1982) Complex formation of platelet membrane glycoproteins Iib and lila with fibrinogen J Clin Invest 69 263-269 Wright, P S et al ( 1993) An echistatin C-terminal peptide activated Gpllbllla binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and Collagen type 1 and type IV Biochem J 293 263-267
Pharmakologische Daten
Beispiel ICf.« (μMol/1)
2 cis-Isomer 0.30
3 trans-Isomer 0.006
3 cis-Isomer 0.30
4 0.10
Vergleichsversuche
Als Vergleichssubstanz wurde die Verbindung cis-l-Hydroxy-4-[4-(4-pyridyl)-piperazin- 1 -yl] -essigsaure hergestellt, die in dem Patent WO 94/22835 als Beispiel Nr 102 enthalten ist Diese Verbindung besitzt im obigen Assay einen ICso-Wert von 2.50 μMol/|i

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel I
in der
Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches Aryl, ein gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder eine der Gruppen
-OR2, -NR R4
bedeutet,
W Stickstoff oder -CR5 bedeutet.
X, Z unabhängig voneinander Stickstoff oder die Gruppe -CH bedeuten, und für den Fall, daß W ein Stickstoffatom bedeutet. X die Gruppe -CH sein muß.
A einen Valenzstrich oder die Carbonylgruppe bedeutet,
B einen Valenzstrich oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkvl odei eine
OR--Gruppe ein- oder mehrfach substituierte C 1-C Alkylenkette bedeutet D einen Valenzstrich bedeutet, und für den Fall, daß X ein Stickstoffatom ist, auch die Carbonylgruppe sein kann, wobei A, B und D nicht gleichzeitig den Valenzstrich bedeuten dürfen,
R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
R5 Wasserstoff oder eine Gruppe OR2 bedeutet,
und deren optische aktive Isomere, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
in der
Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches Aryl, ein gegebenenfalls substituiertes Hetaryl. ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder eine der Gruppen
-OR2. -NR3R4
bedeutet, W Stickstoff oder -CR5 bedeutet.
X, Z unabhängig voneinander Stickstoff oder die Gruppe -CH bedeuten, und für den Fall, daß W ein Stickstoffatom bedeutet, X die Gruppe -CH sein muß,
A einen Valenzstrich oder die Carbonylgruppe bedeutet,
B einen Valenzstrich oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder eine
OR -Gruppe ein- oder mehrfach substituierte C j -C6 Alkylenkette bedeutet,
D einen Valenzstrich bedeutet, und für den Fall, daß X ein Stickstoffatom ist, auch die Carbonylgruppe sein kann, wobei A, B und D nicht gleichzeitig den Valenzstrich bedeuten dürfen,
R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Fünf- bis sechsgliedrigen heterocycli sehen Ring bilden.
R5 Wasserstoff oder eine Gruppe OR2 bedeutet,
und deren optisch aktive Isomere, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
in der R1, A, B, D, W, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben und R6 einen Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl- oder Benzylrest bedeutet, hydrolisiert und die erhaltenen Verbindungen in ihre optischen Isomere überführt und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind
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