EP0759748A1 - Verwendung eines vitamins der k-gruppe gegen einen verlust kognitiver fähigkeiten - Google Patents

Verwendung eines vitamins der k-gruppe gegen einen verlust kognitiver fähigkeiten

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EP0759748A1
EP0759748A1 EP96901702A EP96901702A EP0759748A1 EP 0759748 A1 EP0759748 A1 EP 0759748A1 EP 96901702 A EP96901702 A EP 96901702A EP 96901702 A EP96901702 A EP 96901702A EP 0759748 A1 EP0759748 A1 EP 0759748A1
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EP
European Patent Office
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vitamin
preparation
alzheimer
dementia
substance
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EP96901702A
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Martin Kohlmeier
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Individual
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Publication of EP0759748A1 publication Critical patent/EP0759748A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/82—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving vitamins or their receptors
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    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G01N2800/2821—Alzheimer

Definitions

  • the invention relates to preparations for the early detection, prevention and treatment of an accelerated loss of cognitive abilities, in particular of Alzheimer's dementia.
  • the invention relates specifically to a new medical or therapeutic use of a vitamin of the K group.
  • Vitamins of the K group are fat-soluble vitamins, which are generally based on the basic structure of 2-methyl-1,4-naphthoquinone, which is often referred to as vitamin K3.
  • the naturally occurring vitamins K1 and K2 have an isoprenoid side chain at the 3-position.
  • the vitamins of the K group in the narrower sense include only vitamin K1 (international free name phytomenadione, according to lUPAC's proposal phylloquinone) as a vitamin K form to be ingested by humans and vitamin K2 (francoquinone, converted by bacteria in the intestinal flora) IUPAC proposal Menachinon-7).
  • vitamin K1 international free name phytomenadione
  • vitamin K2 francoquinone, converted by bacteria in the intestinal flora
  • Menachinon-7 Menachinon-7
  • vitamin K deficiency leads to a lowering of the blood level of prothrombin and other coagulation factors and thus to disorders of blood coagulation. Conversely, vitamin K is administered for hemostasis or as a blood coagulant.
  • vitamin K epoxide reductase the key enzyme in the vitamin K regeneration cycle
  • CNS neurons only survive in cell culture during the growth phase if the medium contains a sufficient amount of vitamin K.
  • matrix Gla protein a vitamin K-dependent carboxylated protein that is synthesized in the brain. This calcium-binding protein regulates mineralization in bones, arteries and kidneys. He could also have a corresponding function in Gehi.
  • galactosylceramide sulfotransferase a Vita K-dependent enzyme in the brain that catalyzes the synthesis of sulfatides from galactocer brosides and adenosine-3-phosphate-5-phosphate sulfate.
  • the synthesis of sulfatides was reduced and could be normalized again by consuming phylloquinone.
  • Typical for Alzheimer's disease is the deposition of amyloid, which mainly consists of proteolytic fragments of a transmembrane protein. Excessive activation of proteases, also due to excessively high intracellular calcium concentrations, is discussed as the cause of the normal occurrence of these fragments.
  • the present invention is based on the object of specifying an active substance for a preparation against an accelerated loss of cognitive abilities, in particular against the effects of Alzheimer's dementia, the effectiveness of which is based on a direct or indirect influence on calcium homeostasis.
  • the above task is achieved by using various active ingredients, all of which affect the concentration of vitamin K in the target tissue, namely in the brain.
  • the vitamin K supply plays a role in the pathogenesis of an accelerated loss of cognitive abilities, in particular of Alzheimer's dementia.
  • This finding is based on the one hand on the observation of a connection between an accelerated loss of cognitive abilities and the ApoE allele 14 and on the other hand on the observation that both sporadic and familial forms of Alzheimer's dementia with early and later onset of the disease are all the same Pointed to the ApoE allele .4 as the most important risk factor. Further evaluations showed that there is actually a graded risk for the various ApoE genotypes, corresponding to E4 / 4> E3 / 4> E3 / 3> E2 / 2.
  • the pathogenetic principle of an accelerated loss of cognitive abilities and in particular Alzheimer's dementia is postulated according to the invention:
  • the concentration of vitamin K in the brain is modulated in the same way as in the blood by Ap lipoprotein E, or ApoE for short.
  • the vitamin K concentration in the brain of people with genotypes E2 / 2 and E2 / 3 is higher than that of people with genotypes E3 / 4 and E4 / 4.
  • a second genetic risk factor is a polymorphism of the apolipoprotein CM.
  • B the apolipoprotein CM is the activator of lipoprotein lipase, the activity determines the conversion of the chylomicrons to chylomicron remnants.
  • the activity of the lipoprotein lipase is in this way similarly crucial for the transport of vitamin K like ApoE.
  • vitamin K 1 the so-called phyll quinone, for producing such a preparation is particularly advantageous, since this form of the vitamin is a natural substance, which is therefore naturally occurring in this form, but the use of vitamin K 2 is also possible.
  • Menac non or the use of synthetic derivatives with a vitamin K effect. Synthetic derivatives differ on the one hand in their varying degrees of vitamin K activity and on the other hand in their side effects.
  • the vitamin K effects may even have a toxic property be paired so that a use for the preparation of a preparation against an accelerated loss of cognitive abilities and in particular against effects of Alzheimer's dementia is out of the question.
  • the combination of supply and distribution determines the concentration of vitamin K in the target tissue.
  • a substance influencing the transport of a vitamin of the K group is therefore also proposed as an active ingredient for a preparation against an accelerated loss of cognitive abilities and in particular against the effects of Alzheimer's dementia.
  • vitamin K concentration can be ensured not only by a corresponding supply of vitamin K and a suitable transpo of vitamin K into the target tissue, but also by regeneration of vitamin K.
  • the use is therefore a Regeneration of a vitamin of the K group activating substance to He proposed preparation of a preparation against an accelerated loss of cognitive abilities and in particular against the effects of Alzheimer's dementia.
  • a particularly suitable active ingredient for this is vitamin K epoxide reductase, the key enzyme of the vitamin K regeneration cycle.
  • the preparation produced using a vitamin of the K group or a substance influencing the transport of a vitamin of the K group or a substance which activates the regeneration of a vitamin of the K group against an accelerated loss of cognitive abilities and in particular against the effects of Alzheimer's dementia can be used regardless of the causes of this disease.
  • An accelerated loss of cognitive abilities or Alzheimer's dementia can be as genetic as it is sporadically.
  • Patients who develop Alzheimer's dementia despite a genetically reduced risk presumably have a long-term reduced concentration of vitamin K in the tissue due to habitually low intake or due to variants of other components of the chylomicron metabolism. Vitamin K deficiency can now be treated regardless of its causes with the help of the active ingredients claimed according to the invention.
  • the preparations proposed according to the invention By administering the preparations proposed according to the invention, on the one hand, the risk of the development and progression of an accelerated loss of cognitive abilities and in particular of Alzheimer's dementia can be reduced.
  • the preparations are used preventively.
  • these preparations can also be used to support the therapy of the disease.
  • the preparations produced using a vitamin of the K group, a substance which influences the transport of a vitamin of the K group or a substance which activates the regeneration of a vitamin of the K group are intended to treat a disturbance in calcium homeostasis will be prevented as well as the formation of neurofibrillary tangle and deposition of ß-amyloid.
  • Such a preparation can be administered orally particularly advantageously, since no injury is required for this and an associated risk of infection is eliminated.
  • oral administration of a preparation is often not possible.
  • the preparation should be administrable parenterally, especially intravenously or intramuscularly.
  • various possibilities are also proposed according to the invention for assessing the risk of developing the disease, also in connection with the vitamin K concentration in the Blood or other body fluids.
  • the lack of vitamin K, which according to the invention is to be remedied in the therapy of an accelerated loss of cognitive abilities and in particular of Alzheimer's demes, can also be used as an indicator of the risk of disease.
  • the use of a substance for the preparation of a preparation for assessing the risk of developing an accelerated loss of cognitive abilities and in particular for Alzheimer's dementia is therefore proposed, with which the concentration of vitamin K, in particular of vitamins K1 and K2, blood or other body fluids can be determined.
  • Corresponding antibodies are suitable as substances.
  • the proportion of carboxylated glutamate residues in vitamin K-dependent proteins in the blood or other body fluids can also be used as an indicator to assess the risk of developing an accelerated loss of cognitive abilities, and in particular for Alzheimer's demes. Therefore, the use of a substance for producing a corresponding preparation is proposed according to the invention, with which the proportion of carboxylated glutamate residues in vitamin K-dependent proteins, blood or other body fluids can be determined. Suitable antibodies can also be used here.
  • the concentration of y-carboxy-glutamate in the blood or other body fluids or in excretions can also be used as an indication of the risk of an accelerated loss of cognitive abilities and especially for Alzhmer's dementia. Therefore, according to the invention, the use of a substance for producing a corresponding preparation is also proposed, with which the concentration of> f-carboxy-glutamate in blood or other body fluids or in excretions can be determined.
  • the result of a first study is discussed below, which was carried out on tissue samples from the cerebellum area of eight deceased.
  • the concentrate of phylloquinone was determined using gas chromatography and subsequent high-resolution mass spectrometry using an isotopic internal standard. The measurements showed that the concentration of phylloquinone, based on the wet weight, was higher on average in the normal brains than in the brains of the deceased with Alzheimer's disease.

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Abstract

Vorgeschlagen wird eine neue Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe oder einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflussenden Substanz oder einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe aktivierenden Substanz zu Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer'scher Demenz. Zur Herstellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzheimer'sche Demenz werden ferner vorgeschlagen die Verwendung einer Substanz, mit der die Konzentration von Vitamin K in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist, die Verwendung einer Substanz, mit der der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist und die Verwendung einer Substanz, mit der die Konzentration von gamma -carboxy-Glutamat in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen bestimmbar ist.

Description

"Verwendungen eines Vitamins der K-Gruppe"
Die Erfindung betrifft Präparate zur Früherkennung, Prävention und Behandlung ei¬ nes beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten, insbesondere von Alzhei¬ mer'scher Demenz. In diesem Zusammenhang betrifft die Erfindung speziell eine neue medizinische bzw. therapeutische Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe.
Als Vitamine der K-Gruppe werden fettlösliche Vitamine bezeichnet, denen im allge¬ meinen das Grundgerüst des 2-Methyl-1 ,4-Naphthochinons zugrundeliegt, das sei¬ nerseits häufig als Vitamin K3 bezeichnet wird. Die in der Natur vorkommenden Vitamine K1 und K2 tragen an 3-Stellung eine isoprenoide Seitenkette. Zu den Vitaminen der K-Gruppe im engeren Sinne zählen nur Vitamin K1 (internationaler Freiname Phytomenadion, nach lUPAC-Vorschlag Phyllochinon) als vom Menschen spezifische mit der Nahrung aufzunehmende Vitamin K-Form und das von Bakterien der Darmflora umgewandelte Vitamin K2 (Franochinon, nach lUPAC-Vorschlag Men- achinon-7). Daneben gibt es eine Reihe synthetischer Derivate, die unterschiedlich starke Vitamin K-Wirkung zeigen.
Es ist bekannt, daß Vitamin K-Mangel zu einer Senkung des Blutspiegels an Pro- thrombin und anderen Gerinnungsfaktoren führt und damit zu Störungen der Blutge¬ rinnung. Umgekehrt wird Vitamin K zur Blutstillung bzw. als Blutgerinnungsmittel ver¬ abreicht.
In neueren Veröffentlichungen, wie z.B. in Clinical Nephrology, Volumen 24 No. 6, 1985 (pp. 300 bis 304), "Does Vitamin K excess induce ectopic calcifications in hemodialysis patients?", wird die Vermutung geäußert, daß sich Vitamin K positiv auf den Knochenaufbau von Hämodialysepatienten auswirkt.
Der tatsächliche Bedarf eines Menschen an Vitamin K ist nicht bekannt. Er wird je¬ doch bei normaler Ernährung in Verbindung mit der Tätigkeit der Darmbakterien aus¬ reichend gedeckt.
Aus Gründen der Vollständigkeit, sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, daß die Untersuchung der Funktion von Vitamin K im Gehirn noch am Anfang steht. Bekannt ist, daß Vitamin K-Epoxidreduktase, das Schlüsselenzym des Vitamin K-Regenera- tionszyklus, auch im Gehirn vorhanden ist. Andere Untersuchungen haben gezeigt, daß ZNS-Neuronen in Zellkultur während der Wachstumsphase nur überleben, wenn das Medium eine ausreichende Menge Vitamin K enthält. Bekannt ist außerde Matrix-Gla-Protein, ein Vitamin-K-abhängig carboxyliertes Protein, das im Gehi synthetisiert wird. In Knochen, Aterien und Nieren reguliert dieses Calcium-binden Protein die Mineralisation. Eine entsprechende Funktion könnte ihm auch im Gehi zukommen. Außerdem bekannt ist Galactosylceramid-Sulfotransferase, ein Vita K-abhängiges Enzym im Gehirn, das die Synthese von Sulfatiden aus Galactocer brosiden und Adenosin-3-Phospat-5-Phosposulfat katalysiert. Bei Warfarin-beha delten Mäusen war die Synthese von Sulfatiden reduziert und konnte durch Verabr chung von Phyllochinon wieder normalisiert werden.
Ein beschleunigter Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere die Alzh mer'sche Demenz treten sehr häufig bei älteren Menschen auf. Nach einig Schätzungen ist davon jeder zweite bedroht, sofern er nur hinreichend alt wird. Pathogenese der mit dieser Erkrankung einhergehenden katastrophalen Gehirnv änderungen ist noch ungeklärt. Verschiedenste Forschungsergebnisse sprech dafür, daß eine Verminderung der Feinregulation der Calciumhomöostase ursächli an der Degeneration der Neuronen beteiligt ist, die typisch für die Alzheimer'sc Demenz ist.
So wurde festgestellt, daß Neuronen, die gegen die Alzheimertypische Degenerati resistent sind, eine vergleichsweise höhere Konzentration einiger Calcium-bindend Proteine aufweisen. Infolge einer niedrigeren Konzentration von Calcium-bindend Proteinen in nicht resitenten, anfälligen Neuronen liegt eine erhöhte intrazellulä Caiciumkonzentration vor. In jüngerer Zeit wurde auf die Möglichkeit eines Zusa menhangs zwischen einer erhöhten intrazellulären Caiciumkonzentration und ein Veränderung des mikrotubulär assoziierten Proteins Tau hingewiesen. Im Gehirn v Patienten mit Alzheimer'scher Demenz liegt ein Teil dieser Tau-Proteine in üb phosphorylierter und dadurch destabilisierter Form vor, die einen wesentlichen B standteil der "neurofibrillären Tangles" bilden, dem histologischen Kennzeichen d Erkrankung.
Typisch für die Alzheimer'sche Erkrankung ist außerdem die Ablagerung von Amyloid, das vorwiegend aus proteolytischen Fragmenten eines transmembranös Proteins besteht. Eine übermäßige Aktivierung von Proteasen, ebenfalls bedin durch zu hohe intrazelluläre Calciumkonzentrationen, wird als Ursache für den üb mäßigen Anfall dieser Fragmente diskutiert. Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff für ein Präparat gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer'scher Demenz anzugeben, dessen Wirksamkeit auf einer direkten oder auch indirekten Beeinflussung der Calciumhomöostase be¬ ruht.
Die voranstehende Aufgabe wird durch Verwendung verschiedener Wirkstoffe gelöst, die sich alle auf die Konzentration von Vitamin K im Zielgewebe, nämlich im Gehirn, auswirken.
Zunächst wird erfindungsgemäß die Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe zur Herstellung eines Präparats gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähig¬ keiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer'scher Demenz vorgeschla¬ gen.
Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Vitamin K-Versorgung bei der Patho- genese eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten, insbesondere von Alzheimer'scher Demenz, eine Rolle spielt. Diese Erkenntnis beruht zum einen auf der Beobachtung eines Zusammenhangs zwischen einem beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und dem ApoE-Allel 14 und zum anderen auf der Beobachtung, daß sowohl sporadische als auch familiäre Formen von Alzheimer'scher Demenz mit frühem und mit späterem Krankheitsbeginn alle in gleicher Weise auf das ApoE-Allel .4 als wichtigstem Risikofaktor hinwiesen. Weitere Auswertungen zeigten, daß tatsächlich für die verschiedenen ApoE-Genotypen ein gestuftes Risiko vorliegt, ent¬ sprechend E4/4>E3/4>E3/3>E2/2. In diesem Zusammenhang wird auch von einem "protektiven" Einfluß des ApoE-Allels 12 gesprochen. Erfindungsgemäß wurde zunächst die Parallelität dieser Beziehung zwischen ApoE-Polymorphismus und Alz¬ heimer-Risiko zu der Beziehung zwischen ApoE-Polymorphismus und Knochenfrak¬ tur-Risiko erkannt. Bei der Osteoporose wie auch bei der Alzheimer'schen Demenz ist die Calciumhomöostase gestört. In beiden Fällen spielen Calcium-bindende Pro¬ teine eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Erfindungsgemäß ist weiter erkannt worden, daß sich Vitamin K im Falle der Alzheimer'schen Demenz gleichermaßen positiv auf die Calciumhomöostase auswirkt wie im Falle der Osteoporose.
Ausgehend von den voranstehend beschriebenen Beobachtungen wird erfindungs¬ gemäß als pathogenetisches Prinzip eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fä¬ higkeiten und insbesondere der Alzheimer'schen Demenz postuliert: Die Konzentration von Vitamin K im Gehirn wird genauso wie im Blut durch das Ap lipoprotein E, kurz ApoE, moduliert. Die Vitamin K-Konzentration im Gehirn von Me schen mit den Genotypen E2/2 und E2/3 ist höher als die von Menschen mit den G notypen E3/4 und E4/4. In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, daß e zweiter genetischer Risikofaktor ein Polymorphismus des Apolipoproteins CM ist. B dem Apolipoprotein CM handelt es sich um den Aktivator der Lipoproteinlipase, der Aktivität die Konversion der Chylomikronen zu Chylomikronen-Remnants bestim Die Aktivität der Lipoproteinlipase ist auf diese Weise ähnlich entscheidend für d Transport von Vitamin K wie ApoE.
Die voranstehenden Betrachtungen und Überlegungen haben zu dem erfindungsg mäßen Schluß geführt, daß sich der Krankheitsverlauf eines beschleunigten Ve lustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzheimer'scher Demenz dur Verabreichung eines Vitamin K-haltigen Präparats positiv beeinflussen läßt.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Vitamin K 1 , dem sogenannten Phyll chinon, zur Herstellung eines derartigen Präparats, da diese Form des Vitamins eine natürliche Substanz darstellt, die also in dieser Form in der Natur vorkom Möglich ist aber auch die Verwendung von Vitamin K2, dem sogenannten Menac non, oder auch die Verwendung von synthetischen Derivaten mit Vitamin K-Wirkun Synthetische Derivate unterscheiden sich zum einen in ihrer unterschiedlich sta ausgeprägten Vitamin K-Wirkung zum anderen aber auch in ihren Nebenwirkunge Gegebenenfalls können die Vitamin K-Wirkungen sogar mit toxischen Eigenschaft gepaart sein, so daß eine Verwendung zur Herstellung eines Präparates gegen ein beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Auswirku gen von Alzheimer'scher Demenz nicht in Frage kommt.
Letztendlich bestimmt die Kombination von Zufuhr und Verteilung die Konzentrati von Vitamin K im Zielgewebe. Erfindungsgemäß wird daher als Wirkstoff für ein Pr parat gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesonde gegen Auswirkungen von Alzheimer'scher Demenz auch eine den Transport ein Vitamins der K-Gruppe beeinflussende Substanz vorgeschlagen.
Schließlich ist noch erkannt worden, daß eine hinreichende Vitamin K-Konzentratio nicht nur durch entsprechende Zufuhr von Vitamin K und einen geeigneten Transpo des Vitamins K in das Zielgewebe gewährleistet werden kann, sondern auch durc Regenerierung des Vitamins K. Erfindungsgemäß wird daher die Verwendung ein die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe aktivierenden Substanz zur He stellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen die Auswirkungen von Alzheimer'scher Demenz vorge¬ schlagen. Ein hierfür besonders geeigneter Wirkstoff ist Vitamin K-Epoxidreduktase, das Schlüsselenzym des Vitamin K-Regenerationszyklus.
Das unter Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe oder einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflussenden Substanz oder einer die Regenerierung ei¬ nes Vitamins der K-Gruppe aktivierenden Substanz hergestellte Präparat gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Aus¬ wirkungen von Alzheimer'scher Demenz kann unabhängig von den Ursachen dieser Erkrankung eingesetzt werden. Ein beschleunigter Verlust kognitiver Fähigkeiten bzw. Alzheimer'sche Demenz kann genauso gut genetisch bedingt sein wie spora¬ disch auftreten. Patienten, die trotz genetisch bedingtem verminderten Risiko an Alz¬ heimer'scher Demenz erkranken, weisen vermutlich wegen habituell geringer Zufuhr oder aufgrund von Varianten anderer Komponenten des Chylomikronenstoffwechsels langfristig eine verminderte Konzentration von Vitamin K im Gewebe auf. Vitamin K- Mangel kann nun unabhängig von seinen Ursachen mit Hilfe der erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe behandelt werden.
Durch Verabreichung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Präparate kann zum einen das Risiko der Entstehung und Progression eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzheimer'scher Demenz vermindert werden. Die Präparate werden in diesem Zusammenhang also präventiv eingesetzt. Zum anderen können diese Präparate auch zur Unterstützung der Therapie der Er¬ krankung eingesetzt werden. Im speziellen sollen mit den unter Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe, einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflus¬ senden Substanz oder einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe aktivie¬ renden Substanz hergestellten Präparaten eine Störung der Calciumhomöostase be¬ handelt werden sowie eine Bildung von neurofibrillären Tangeis und eine Ablagerung von ß-Amyloid verhindert werden.
Ein derartiges Präparat kann besonders vorteilhaft oral verabreicht werden, da hierzu keine Verletzung erforderlich ist und ein damit verbundenes Infektionsrisiko entfällt. Oftmals ist aber die orale Verabreichung eines Präparats nicht möglich. Für diese Fälle sollte das Präparat parenteral, insbesondere intravenös oder intramuskulär, verabreichbar sein. Neben der Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe als Wirkstoff gegen einen schleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Auswirkung von Alzheimer'scher Demenz werden erfindungsgemäß noch verschiedene Mögli keiten zur Abschätzung des Entstehungsrisikos der Erkrankung vorgeschlagen, auch im Zusammenhang mit der Vitamin K-Konzentration im Blut oder anderen K perflüssigkeiten stehen.
Der Mangel an Vitamin K, der erfindungsgemäß bei der Therapie eines beschleun ten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzheimer'scher Deme behoben werden soll, kann auch als Indikator für das Erkrankungsrisiko herange gen werden. Es wird daher die Verwendung einer Substanz zur Herstellung ein Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für Alzheimer'sche Demenz vorgeschlag mit der die Konzentration von Vitamin K, insbesondere von Vitamin K1 und K2, Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist. Als Substanz kommen h entsprechende Antikörper in Frage.
Neben der Konzentration des Vitamins K kann auch der Anteil an carboxyliert Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen im Blut oder anderen Körperfl sigkeiten als Indikator zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigt Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für die Alzheimer'sche Deme herangezogen werden. Daher wird erfindungsgemäß auch die Verwendung ei Substanz zur Herstellung eines entsprechenden Präparats vorgeschlagen, mit der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist. Auch hier können geeign Antikörper eingesetzt werden.
Schließlich kann auch die Konzentration von y-carboxy-Glutamat im Blut oder and ren Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen als Indiz für das Entstehungsrisi eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für Alzh mer'sche Demenz herangezogen werden. Daher wird erfiπdungsgemäß auch Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines entsprechenden Präparats vorg schlagen, mit der die Konzentration von >f-carboxy-Glutamat in Blut oder ander Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen bestimmbar ist.
Zusammenfassend sei darauf hingewiesen, daß alle hier beanspruchten Wirksto für die Herstellung von Präparaten zur Risikoerkennung, Prävention und Behandlu eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzh mer'scher Demenz in Beziehung zu dem Einfluß von Vitamin K auf die Erkrankung stehen.
Zur Erläuterung der Lehre der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend das Ergebnis einer ersten Studie erörtert, die an Gewebeproben aus dem Kleinhirnbereich von acht Verstorbenen durchgeführt wurde. Vier der Testpersonen litten unter anatomisch belegter Diagnose Alzheimer'sche Demenz, während die übrigen vier anatomisch unauffällige Kleinhirne aufwiesen. In den Hirngewebsproben wurde die Konzentratin von Phyllochinon mit Gaschromatographie und nachfolgender hochauflösender Mas- senspektrometrie unter Verwendung eines isotopischen internen Standards be¬ stimmt. Die Messungen zeigten, daß die Konzentration von Phyllochinon, bezogen auf das Feuchtgewicht, in den NormalGehirnen durchschnittlich höher war als in den Gehirnen der Verstorbenen mit Alzheimer'scher Erkrankung.
Phyllochinon im Kleinhirn
Normalkontrollen Alzheimer'sche Demenz
0,30 nmol/kg 0,20 nmol/kg
Diese erste Studie stützt die Hypothese, daß Alzheimer'sche Demenz in Verbindung mit einem Vitamin K-Mangel auftritt.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe zur Herstellung eines Präparates g gen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Au wirkungen von Alzheimer'scher Demenz.
2. Verwendung von Vitamin K 1 , Phyllochinon, nach Anspruch 1.
3. Verwendung von Vitamin K2, Menachinon, nach Anspruch 1.
4. Verwendung von synthetischen Derivaten mit Vitamin K-Wirkung nach Anspru 1.
5. Verwendung einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflussend Substanz zur Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust k gnitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer'scher D menz.
6. Verwendung einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe aktivierend Substanz zur Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust k gnitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer'scher D menz.
7. Verwendung von Vitamin K-Epoxidreduktase nach Anspruch 6.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der beschleunigte Verlu kognitiver Fähigkeiten bzw. die Alzheimer'sche Demenz genetisch bedingt ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der beschleunigte Verlu kognitiver Fähigkeiten bzw. die Alzheimer'sche Demenz sporadisch auftritt.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Präparat das Risi der Entstehung und Progression eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähi keiten bzw. von Alzheimer'scher Demenz vermindert.
1 1. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Präparat die Ther pie eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. von Alzheimer'sch Demenz unterstützt.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , wobei das Präparat einer Stö¬ rung der Calciumhomöostase entgegenwirkt.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Präparat einer Bil¬ dung von neurofibrillären Tangles entgegenwirkt.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Präparat einer Ab¬ lagerung von ß-Amyloid entgegenwirkt.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Präparat zur oralen Verabreichung bestimmt ist.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Präparat zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Präparat zur intravenösen oder in¬ tramuskulären Verabreichung bestimmt ist.
18. Verwendung einer Substanz, mit der die Konzentration von Vitamin K, insbeson¬ dere von Vitamin K1 und K2, in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist, zur Herstellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines be¬ schleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzheimer'sche Demenz, wo¬ bei die Substanz vorzugsweise geeignete Antikörper umfaßt.
19. Verwendung einer Substanz, mit der der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten be¬ stimmbar ist, zur Herstellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisi¬ kos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzheimer'sche Demenz, wobei die Substanz vorzugsweise geeignete Antikörper umfaßt.
20. Verwendung einer Substanz, mit der die Konzentration von tf"-carboxy-Glutamat in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen bestimmbar ist, zur Herstellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines be¬ schleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzheimer'sche Demenz, wo¬ bei die Substanz vorzugsweise geeignete Antikörper umfaßt.
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