DE19504003A1 - Verwendungen eines Vitamins der K-Gruppe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Präparate zur Früherkennung, Prävention und Behandlung eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähig­ keiten, insbesondere von Alzheimer′scher Demenz. In diesem Zusammenhang betrifft die Erfindung speziell eine neue medizi­ nische bzw. therapeutische Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe.

Als Vitamine der K-Gruppe werden fettlösliche Vitamine bezeich­ net, denen im allgemeinen das Grundgerüst des 2-Methyl-1,4- Naphthochinons zugrundeliegt, das seinerseits häufig als Vitamin K3 bezeichnet wird. Die in der Natur vorkommenden Vitamine K1 und K2 tragen an 3-Stellung eine isoprenoide Sei­ tenkette. Zu den Vitaminen der K-Gruppe im engeren Sinne zählen nur Vitamin K1 (internationaler Freiname Phytomenadion, nach IUPAC-Vorschlag Phyllochinon) als vom Menschen spezifische mit der Nahrung auf zunehmende Vitamin K-Form und das von Bakterien der Darmflora umgewandelte Vitamin K2 (Franochinon, nach IUPAC-Vor­ schlag Menachinon-7). Daneben gibt es eine Reihe synthe­ tischer Derivate, die unterschiedlich starke Vitamin K-Wirkung zeigen.

Es ist bekannt, daß Vitamin K-Mangel zu einer Senkung des Blut­ spiegels an Prothrombin und anderen Gerinnungsfaktoren führt und damit zu Störungen der Blutgerinnung. Umgekehrt wird Vi­ tamin K zur Blutstillung bzw. als Blutgerinnungsmittel verab­ reicht.

In neueren Veröffentlichungen, wie z. B. in Clinical Nephrology, Volumen 24 No. 6, 1985 (pp. 300 bis 304), "Does Vitamin K excess induce ectopic calcifications in hemodialysis patients?", wird die Vermutung geäußert, daß sich Vitamin K po­ sitiv auf den Knochenaufbau von Hämodialysepatienten auswirkt.

Der tatsächliche Bedarf eines Menschen an Vitamin K ist nicht bekannt. Er wird jedoch bei normaler Ernährung in Verbindung mit der Tätigkeit der Darmbakterien ausreichend gedeckt.

Aus Gründen der Vollständigkeit, sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, daß die Untersuchung der Funktion von Vitamin K im Gehirn noch am Anfang steht. Bekannt ist, daß Vitamin K-Epo­ xidreduktase, das Schlüsselenzym des Vitamin K-Regenerationszy­ klus, auch im Gehirn vorhanden ist. Andere Untersuchungen haben gezeigt, daß ZNS-Neuronen in Zellkultur während der Wachstums­ phase nur überleben, wenn das Medium eine ausreichende Menge Vitamin K enthält. Bekannt ist außerdem Matrix-Gla-Protein, ein Vitamin-K-abhängig carboxyliertes Protein, das im Gehirn syn­ thetisiert wird. In Knochen, Aterien und Nieren reguliert die­ ses Calcium-bindende Protein die Mineralisation. Eine entspre­ chende Funktion könnte ihm auch im Gehirn zukommen. Außerdem bekannt ist Galactosylceramid-Sulfotransferase, ein Vitamin K-abhängiges Enzym im Gehirn, das die Synthese von Sulfatiden aus Galactocerebrosiden und Adenosin-3-Phospat-5-Phosposulfat kata­ lysiert. Bei warfarin-behandelten Mäusen war die Synthese von Sulfatiden reduziert und konnte durch Verabreichung von Phyllo­ chinon wieder normalisiert werden.

Ein beschleunigter Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbeson­ dere die Alzheimer′sche Demenz treten sehr häufig bei älteren Menschen auf. Nach einigen Schätzungen ist davon jeder zweite bedroht, sofern er nur hinreichend alt wird. Die Pathogenese der mit dieser Erkrankung einhergehenden katastrophalen Gehirn­ veränderungen ist noch ungeklärt. Verschiedenste Forschungser­ gebnisse sprechen dafür, daß eine Verminderung der Feinregula­ tion der Calciumhomöostase ursächlich an der Degeneration der Neuronen beteiligt ist, die typisch für die Alzheimer′sche De­ menz ist.

So wurde festgestellt, daß Neuronen, die gegen die Alzheimer-ty­ pische Degeneration resistent sind, eine vergleichsweise hö­ here Konzentration einiger Calcium-bindender Proteine aufwei­ sen. Infolge einer niedrigeren Konzentration von Calcium-bin­ denden Proteinen in nicht resitenten, anfälligen Neuronen liegt eine erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration vor. In jün­ gerer Zeit wurde auf die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwi­ schen einer erhöhten intrazellulären Calciumkonzentration und einer Veränderung des mikrotubulär assoziierten Proteins Tau hingewiesen. Im Gehirn von Patienten mit Alzheimer′scher Demenz liegt ein Teil dieser Tau-Proteine in überphosphorylierter und dadurch destabilisierter Form vor, die einen wesentlichen Be­ standteil der "neurofibrillären Tangles" bilden, dem histolo­ gischen Kennzeichen der Erkrankung.

Typisch für die Alzheimer′sche Erkrankung ist außerdem die Ab­ lagerung von β-Amyloid, das vorwiegend aus proteolytischen Fragmenten eines transmembranösen Proteins besteht. Eine über­ mäßige Aktivierung von Proteasen, ebenfalls bedingt durch zu hohe intrazelluläre Calciumkonzentrationen, wird als Ursache für den übermäßigen Anfall dieser Fragmente diskutiert.

Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff für ein Präparat gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz anzugeben, dessen Wirksamkeit auf einer direkten oder auch indirekten Beeinflussung der Calcium­ homöostase beruht.

Die voranstehende Aufgabe wird durch Verwendung verschiedener Wirkstoffe gelöst, die sich alle auf die Konzentration von Vitamin K im Zielgewebe, nämlich im Gehirn, auswirken.

Zunächst wird erfindungsgemäß die Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe zur Herstellung eines Präparats gegen einen beschleu­ nigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Aus­ wirkungen von Alzheimer′scher Demenz vorgeschlagen.

Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Vitamin K-Versor­ gung bei der Pathogenese eines beschleunigten Verlustes kogni­ tiver Fähigkeiten, insbesondere von Alzheimer′scher Demenz, eine Rolle spielt. Diese Erkenntnis beruht zum einen auf der Beobachtung eines Zusammenhangs zwischen einem beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und dem ApoE-Allel ε4 und zum anderen auf der Beobachtung, daß sowohl sporadische als auch familiäre Formen von Alzheimer′scher Demenz mit frühem und mit späterem Krankheitsbeginn alle in gleicher Weise auf das ApoE-Al­ lel ε4 als wichtigstem Risikofaktor hinwiesen. Weitere Aus­ wertungen zeigten, daß tatsächlich für die verschiedenen ApoE-Geno­ typen ein gestuftes Risiko vorliegt, entsprechend E4/4<E3/4<E3/3<E2/2. In diesem Zusammenhang wird auch von einem "protektiven" Einfluß des ApoE-Allels ε2 gesprochen. Erfin­ dungsgemäß wurde zunächst die Parallelität dieser Beziehung zwischen ApoE-Polymorphismus und Alzheimer-Risiko zu der Bezie­ hung zwischen ApoE-Polymorphismus und Knochenfraktur-Risiko er­ kannt. Bei der Osteoporose wie auch bei der Alzheimerschen De­ menz ist die Calciumhomöostase gestört. In beiden Fällen spie­ len Calcium-bindende Proteine eine wichtige Rolle in der Patho­ genese. Erfindungsgemäß ist weiter erkannt worden, daß sich Vitamin K im Falle der Alzheimer′schen Demenz gleichermaßen po­ sitiv auf die Calciumhomöostase auswirkt wie im Falle der Osteoporose.

Ausgehend von den voranstehend beschriebenen Beobachtungen wird erfindungsgemäß als pathogenetisches Prinzip eines beschleunig­ ten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere der Alz­ heimer′schen Demenz postuliert:
Die Konzentration von Vitamin K im Gehirn wird genauso wie im Blut durch das Apolipoprotein E, kurz ApoE, moduliert. Die Vi­ tamin K-Konzentration im Gehirn von Menschen mit den Genotypen E2/2 und E2/3 ist höher als die von Menschen mit den Genotypen E3/4 und E4/4. In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, daß ein zweiter genetischer Risikofaktor ein Polymorphismus des Apolipoproteins CII ist. Bei dem Apolipoprotein CII handelt es sich um den Aktivator der Lipoproteinlipase, deren Aktivität die Konversion der Chylomikronen zu Chylomikronen-Remnants be­ stimmt. Die Aktivität der Lipoproteinlipase ist auf diese Weise ähnlich entscheidend für den Transport von Vitamin K wie ApoE.

Die voranstehenden Betrachtungen und Überlegungen haben zu dem erfindungsgemäßen Schluß geführt, daß sich der Krankheitsver­ lauf eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzheimerscher Demenz durch Verabreichung ei­ nes Vitamin K-haltigen Präparats positiv beeinflussen läßt.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Vitamin K1, dem sogenannten Phyllochinon, zur Herstellung eines derartigen Prä­ parats, da diese Form des Vitamins K eine natürliche Substanz darstellt, die also in dieser Form in der Natur vorkommt. Mög­ lich ist aber auch die Verwendung von Vitamin K2, dem sogenann­ ten Menachinon, oder auch die Verwendung von synthetischen De­ rivaten mit Vitamin K-Wirkung. Synthetische Derivate unter­ scheiden sich zum einen in ihrer unterschiedlich stark ausge­ prägten Vitamin K-Wirkung zum anderen aber auch in ihren Neben­ wirkungen. Gegebenenfalls können die Vitamin K-Wirkungen sogar mit toxischen Eigenschaften gepaart sein, so daß eine Verwen­ dung zur Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunig­ ten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Aus­ wirkungen von Alzheimer′scher Demenz nicht in Frage kommt.

Letztendlich bestimmt die Kombination von Zufuhr und Verteilung die Konzentration von Vitamin K im Zielgewebe. Erfindungsgemäß wird daher als Wirkstoff für ein Präparat gegen einen beschleu­ nigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz auch eine den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflussende Substanz vorgeschla­ gen.

Schließlich ist noch erkannt worden, daß eine hinreichende Vi­ tamin K-Konzentration nicht nur durch entsprechende Zufuhr von Vitamin K und einen geeigneten Transport des Vitamins K in das Zielgewebe gewährleistet werden kann, sondern auch durch Re­ generierung des Vitamins K. Erfindungsgemäß wird daher die Ver­ wendung einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe ak­ tivierenden Substanz zur Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbe­ sondere gegen die Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz vor­ geschlagen. Ein hierfür besonders geeigneter Wirkstoff ist Vi­ tamin K-Epoxidreduktase, das Schlüsselenzym des Vitamin K-Re­ generationszyklus.

Das unter Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe oder einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflussenden Substanz oder einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe akti­ vierenden Substanz hergestellte Präparat gegen einen beschleu­ nigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz kann unabhängig von den Ursachen dieser Erkrankung eingesetzt werden. Ein beschleunig­ ter Verlust kognitiver Fähigkeiten bzw. Alzheimer′sche Demenz kann genauso gut genetisch bedingt sein wie sporadisch auftre­ ten. Patienten, die trotz genetisch bedingtem verminderten Ri­ siko an Alzheimer′scher Demenz erkranken, weisen vermutlich we­ gen habituell geringer Zufuhr oder aufgrund von Varianten an­ derer Komponenten des Chylomikronenstoffwechsels langfristig eine verminderte Konzentration von Vitamin K im Gewebe auf. Vitamin K-Mangel kann nun unabhängig von seinen Ursachen mit Hilfe der erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe behandelt werden.

Durch Verabreichung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Präpa­ rate kann zum einen das Risiko der Entstehung und Progression eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und ins­ besondere von Alzheimer′scher Demenz vermindert werden. Die Präparate werden in diesem Zusammenhang also präventiv einge­ setzt. Zum anderen können diese Präparate auch zur Unter­ stützung der Therapie der Erkrankung eingesetzt werden. Im spe­ ziellen sollen mit den unter Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe, einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beein­ flussenden Substanz oder einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe aktivierenden Substanz hergestellten Präparaten eine Störung der Calciumhomöostase behandelt werden sowie eine Bildung von neurofibrillären Tangels und eine Ablagerung von β-Amyloid verhindert werden.

Ein derartiges Präparat kann besonders vorteilhaft oral verab­ reicht werden, da hierzu keine Verletzung erforderlich ist und ein damit verbundenes Infektionsrisiko entfällt. Oftmals ist aber die orale Verabreichung eines Präparats nicht möglich. Für diese Fälle sollte das Präparat parenteral, insbesondere intra­ venös oder intramuskulär, verabreichbar sein.

Neben der Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe als Wirkstoff gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere gegen Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz wer­ den erfindungsgemäß noch verschiedene Möglichkeiten zur Ab­ schätzung des Entstehungsrisikos der Erkrankung vorgeschlagen, die auch im Zusammenhang mit der Vitamin K-Konzentration im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten stehen.

Der Mangel an Vitamin K, der erfindungsgemäß bei der Therapie eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und ins­ besondere von Alzheimer′scher Demenz behoben werden soll, kann auch als Indikator für das Erkrankungsrisiko herangezogen wer­ den. Es wird daher die Verwendung einer Substanz zur Herstel­ lung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und ins­ besondere für Alzheimer′sche Demenz vorgeschlagen, mit der die Konzentration von Vitamin K, insbesondere von Vitamin K1 und K2, in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist. Als Substanz kommen hier entsprechende Antikörper in Frage.

Neben der Konzentration des Vitamins K kann auch der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten als Indikator zur Ab­ schätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für die Alzheimer′sche Demenz herangezogen werden. Daher wird erfindungsgemäß auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines entsprechenden Präparats vorgeschlagen, mit der der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist. Auch hier können geeignete Antikörper eingesetzt werden.

Schließlich kann auch die Konzentration von γ-carboxy-Glutamat im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen als Indiz für das Entstehungsrisiko eines beschleunigten Ver­ lustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für Alzhei­ mer′sche Demenz herangezogen werden. Daher wird erfindungsgemäß auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines ent­ sprechenden Präparats vorgeschlagen, mit der die Konzentration von γ-carboxy-Glutamat in Blut oder anderen Körperflüssigkei­ ten oder in Ausscheidungen bestimmbar ist.

Zusammenfassend sei darauf hingewiesen, daß alle hier bean­ spruchten Wirkstoffe für die Herstellung von Präparaten zur Ri­ sikoerkennung, Prävention und Behandlung eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzhei­ mer′scher Demenz in Beziehung zu dem Einfluß von Vitamin K auf die Erkrankung stehen.

Zur Erläuterung der Lehre der vorliegenden Erfindung wird nach­ folgend das Ergebnis einer ersten Studie erörtert, die an Gewe­ beproben aus dem Kleinhirnbereich von acht Verstorbenen durch­ geführt wurde. Vier der Testpersonen litten unter anatomisch belegter Diagnose Alzheimer′sche Demenz, während die übrigen vier anatomisch unauffällige Kleinhirne aufwiesen. In den Hirn­ gewebsproben wurde die Konzentratin von Phyllochinon mit Gas­ chromatographie und nachfolgender hochauflösender Massenspek­ trometrie unter Verwendung eines isotopischen internen Stan­ dards bestimmt. Die Messungen zeigten, daß die Konzentration von Phyllochinon, bezogen auf das Feuchtgewicht, in den Normal-Ge­ hirnen durchschnittlich höher war als in den Gehirnen der Verstorbenen mit Alzheimer′scher Erkrankung.

Phyllochinon im Kleinhirn

Normalkontrollen
0,30 nmol/kg

Alzheimer′sche Demenz
0,20 nmol/kg

Diese erste Studie stützt die Hypothese, daß Alzheimer′sche De­ menz in Verbindung mit einem Vitamin K-Mangel auftritt.

Claims (20)

1. Verwendung eines Vitamins der K-Gruppe zur Herstellung ei­ nes Präparates gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbesondere gegen Auswirkungen von Alzhei­ mer′scher Demenz.

2. Verwendung von Vitamin K1, Phyllochinon, nach Anspruch 1.

3. Verwendung von Vitamin K2, Menachinon, nach Anspruch 1.

4. Verwendung von synthetischen Derivaten mit Vitamin K-Wir­ kung nach Anspruch 1.

5. Verwendung einer den Transport eines Vitamins der K-Gruppe beeinflussenden Substanz zur Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, insbeson­ dere gegen Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz.

6. Verwendung einer die Regenerierung eines Vitamins der K-Gruppe aktivierenden Substanz zur Herstellung eines Präparates gegen einen beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten, ins­ besondere gegen Auswirkungen von Alzheimer′scher Demenz.

7. Verwendung von Vitamin K-Epoxidreduktase nach Anspruch 6.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der be­ schleunigte Verlust kognitiver Fähigkeiten bzw. die Alzhei­ mer′sche Demenz genetisch bedingt ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der be­ schleunigte Verlust kognitiver Fähigkeiten bzw. die Alzhei­ mer′sche Demenz sporadisch auftritt.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Präparat das Risiko der Entstehung und Progression eines be­ schleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. von Alzhei­ mer′scher Demenz vermindert.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Präparat die Therapie eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. von Alzheimer′scher Demenz unterstützt.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Präparat einer Störung der Calciumhomöostase entgegenwirkt.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Präparat einer Bildung von neurofibrillären Tangles entgegen­ wirkt.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Präparat einer Ablagerung von β-Amyloid entgegenwirkt.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Präparat zur oralen Verabreichung bestimmt ist.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Präparat zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist.

17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Präparat zur intra­ venösen oder intramuskulären Verabreichung bestimmt ist.

18. Verwendung einer Substanz, mit der die Konzentration von Vitamin K, insbesondere von Vitamin K1 und K2, in Blut oder an­ deren Körperflüssigkeiten bestimmbar ist, zur Herstellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines be­ schleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzhei­ mer′sche Demenz, wobei die Substanz vorzugsweise geeignete An­ tikörper umfaßt.

19. Verwendung einer Substanz, mit der der Anteil an carboxy­ lierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist, zur Her­ stellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisi­ kos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzheimer′sche Demenz, wobei die Substanz vorzugsweise ge­ eignete Antikörper umfaßt.

20. Verwendung einer Substanz, mit der die Konzentration von γ-carboxy-Glutamat in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen bestimmbar ist, zur Herstellung eines Präparates zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines be­ schleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten bzw. für Alzhei­ mer′sche Demenz, wobei die Substanz vorzugsweise geeignete An­ tikörper umfaßt.