EP0593520A1 - Compositions oculaires contenant des stero des et leur utilisation pour le traitement du glaucome - Google Patents

Compositions oculaires contenant des stero des et leur utilisation pour le traitement du glaucome

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EP0593520A1
EP0593520A1 EP92912769A EP92912769A EP0593520A1 EP 0593520 A1 EP0593520 A1 EP 0593520A1 EP 92912769 A EP92912769 A EP 92912769A EP 92912769 A EP92912769 A EP 92912769A EP 0593520 A1 EP0593520 A1 EP 0593520A1
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EP
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pharmaceutical composition
composition according
represents hydrogen
lower alkyl
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Laboratoire Theramex SAM
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    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the invention relates to the field of therapeutic chemistry and particularly to the field of pharmacotechnology.
  • compositions for ocular application characterized in that they contain, as active principle, at least one compound of steroid structure chosen from the group consisting of:
  • R 1 represents a hydroxy, alkoxy, acyloxy radical
  • R 2 represents hydrogen or a lower alkyl radical
  • R and R ' together form a keto group, hydroxyimino, alkoxy imino or acyloxy imino
  • R H
  • R ' is a hydroxy, alkoxy or acyloxy group
  • R-. represents a lower alkyl radical having from 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, in a linear or branched chain
  • R 7 represents a lower alkyl radical, identical or different from
  • R 2 having from 1 to 6 carbon atoms, in a linear or branched chain and R, is defined as above
  • R 1 represents a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkyl radical having from 1 to 4 atoms
  • R 2 represents hydrogen or a lower alkyl radical in a straight or branched chain having from 1 to 4 carbon atoms
  • Z represents hydrogen, an alkyl radical or an acyl radical and the dotted line a possible carbon-carbon double bond.
  • R 1 represents a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents hydrogen or a lower alkyl radical, in a straight or branched chain, having from 1 to 4 carbon atoms and the dotted line symbolizes a possible carbon-carbon double bond.
  • X represents a halogen atom
  • R 1 and R 2 are defined as above
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl or an acyl radical derived from an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms
  • R ' represents hydrogen or lower alkynyl
  • R represents methyl or ethyl
  • R 5 represents two hydrogens or the group
  • R represents a lower alkyl or lower cycloalkyl radical
  • R 1 and E 3 are defined as above
  • R 1 is defined as above
  • R 1 represents a free, etherified or esterified hydroxyl or a lower alkyl radical
  • R 3 represents hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms
  • R represents hydrogen or an acyl radical derived from an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms.
  • R represents hydrogen or an acyl radical derived from an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms.
  • R 1 represents hydrogen, a lower alkyl radical, a methoxy alkyl, an acyl derived from an organic carboxylic acid or alkyl carbonic acid
  • R represents hydrogen or an optionally substituted lower alkyl radical
  • R 3 represents hydrogen, a halogen or a lower alkyl and the wavy line symbolizes an ⁇ or ⁇ orientation in association or in mixture with an excipient or an inert, pharmaceutically acceptable vehicle, intended for use by the ocular route.
  • compositions are, according to the invention, preferably presented in solid form with extemporaneous dissolution, semi-solid or liquid, the compounds of formula I, of formula II, of formula III, of formula IV, of formula V, of formula VI, of formula VII, of formula IX, of formula X, of formula XI or of formula XII being in the form of suspension or dissolved in solution, distributed in vials, tubes or single-dose systems.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an acyl radical having from 1 to 8 carbon atoms
  • R 3 is a methyl or propyl radical
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms, a tetrahydropyranyl-2 radical or an acyl radical derived from an aliphatic carboxylic acid, saturated or unsaturated, having from 1 to 10 atoms carbon, optionally substituted by an aryl or cycloalkyl radical
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a methoxymethyl radical, a tetrahydropyranyl-2 radical or an acyl radical of an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms
  • R represents a lower alkyl radical, identical or different from
  • R 'and R " having 1 to 3 carbon atoms in a linear or branched chain
  • R 1 is an alkyl radical, a hydroxy, an alkoxy, an acyloxy
  • R 1 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl radical or an acyl radical derived from an organic carboxylic acid or a carbonic alkyl acid having from 1 to 8 carbon atoms and R 3 is defined as previously b) 3-oxo 17 ⁇ -alc ⁇ yl androsta 4-ene of general formula Xllb
  • R 1 represents hydrogen or an acyl radical defined as above
  • R is a lower alkyl radical optionally substituted by a halogen or an acyl
  • R 3 is hydrogen or lower alkyl
  • the preparations thus obtained are added, if necessary, with mineral salts or organic derivatives to achieve isotonia with lacrimal secretions, preservatives or stabilizers and / or antioxidants.
  • antioxidants mention will be made more particularly of chelating agents such as ethylene diaminotetraacetic acid and its salts.
  • chelating agents such as ethylene diaminotetraacetic acid and its salts.
  • antioxidants mention may be made of ascorbic acid, alkali metal metabisulfites, alkali metal hypophosphites, sodium salicylate, sodium gentisate or isopropyl gallate.
  • a lower alkyl radical has from 1 to 6 carbon atoms such as a methyl, ethyl, isopropyl, terbutyl, isobutyl, n-pentyl, neopentyl or nhexyl radical.
  • a halogen is a fluorine or chlorine atom.
  • An acyl residue of organic carboxylic acid contains from 1 to 10 atoms in the carbon part such as for example an acetyl, a propionyl, a hexanoyl, a benzoyl, a dichoroacetyl, a vanilloyl, an isovanilloyl, a trimethoxy benzoyl, a naphthoyl ( ⁇ or ⁇ ), a furoyl, a nicotinoyl or a thenoyle.
  • An alkyl residue of an alkyl carbonic acid contains from 1 to 8 carbon atoms in the alkyl chain, such as for example a cycloalkylmethyl carbonic acid or a cycloalkylpropyl carbonic radical.
  • compositions according to the invention are intended for the treatment of intraocular hypertonia and glaucomatous disease. They contain from 0.05 to 1% of steroid active ingredient. They are carried out by dissolving or suspending an active principle in an appropriate aqueous solvent. We know that there are three types of glaucoma:
  • the clinical signs of these conditions are those of optic neuropathy with:
  • Intraocular pressure (IOP) greater than 15 mmHg + 2.5 mmHg is observed in the majority of cases.
  • bronchial asthma bronchial asthma
  • cardiovascular insufficiency etc ...
  • iridocyclitis para-sympathomimetic antiglaucomatous drugs
  • undesirable effects corneo-conjunctival reactions, iris mydriasis or miosis, dry eyes, changes in the visual field, cardiovascular effects, general respiratory effects, dermatology, etc.
  • compositions according to the invention aim to improve this situation. They are at least equally effective, but above all their tolerance and safety at the doses intended are significantly better. In addition, they are aimed equally at open-angle glaucomas and glaucoma by closing the angle and present practically none of the undesirable effects and contraindications mentioned above.
  • TZU LUNG CHIANG Prostaglandins 4, 3 (1973) 415
  • progesterone inhibits the hypertensive response of the eye to the intravenous infusion of PGA 2 .
  • the doses of progesterone administered were considerable (25 mg / kg).
  • the same author (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) confirmed that progesterone antagonizes the increase in intraocular pressure.
  • progesterone appears to result from a synergy with the effect of epinephrine or ephedrine, administered locally.
  • PGE administered as a venous infusion completely inhibits the increase in the level of protein production in the aqueous humor.
  • the useful dosage ranges from 1 to 5 drops per day in each eye of a solution or suspension containing from 0.05 to 1% of an active principle of general formulas I to XII.
  • the solutions or suspensions contain from 0.1 to 0.5% of active principle of general formulas I to XII.
  • glaucoma is provoked one month before the tests by injection into the posterior chamber of an eye, of a proteolytic enzyme, alpha-chymotrypsin. This causes lysis of the lens zonule, dislocation of the lens in the posterior chamber and hypertension by mechanical obstruction of the iridocorneal angle.
  • the compounds according to the invention at a concentration of 0.1 to 0.5%, cause a rapid, significant and concentration-related decrease in intraocular pressure.

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique. Elle concerne plus particulièrement celui de la réalisation de compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire. Elle a pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment au moins un composé de structure stéroïdienne sélectionné en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable. Les compositions selon l'invention s'adressent au traitement du glaucome.

Description

COMPOSITIONS OCULAIRES CONTENANT DES STEROÏDES ET LEUR UTILISATION
POUR LA TRAITEMENT DU GLAUCOME
L'invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et particulièrement au domaine de la pharmacotechnie.
Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure stéroïdienne choisi dans le groupe constitué par :
A - LES 19-NOR FREGNA 4,6-DIENES DE FORMULE GENERALE I
dans laquelle
R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
R et R' ensemble forment un groupement cétonique, hydroxyimino, alcoxy imino ou acyloxy imino
ou bien séparément, lorsque R = H, R' est un groupement hydroxy, alcoxy ou acyloxy
et R-. représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone
B - LES 19-NQR EREGNA.4,6-DIENES DE FORMULE GENERALE II
dans laquelle
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée
R7 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de
R2, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée et R, est défini comme précédemment
C - LES COMPOSES DE STRUCTURE 19-NOR FREGNENIQUE DE FORMULE
GENERALE III
dans laquelle
R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoyle ayant de 1 à 4 atomes
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone
Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle et le trait pointillé une double liaison carbone-carbone éventuelle.
D - LES DERIVES 19-NOR EREGNENIQUES DE FORMULE GENERALE IV
dans laquelle
R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en chaine droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone évenuelle.
E - LES DERIVES 6-HAΣ£HETHYL 19-NÛR FREGNENIQDE DE FOBMULE GENERALE V
CH
dans laquel -l~e
X représente un atome d'halogène
R1 et R2 sont définis comme précédemment
et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle
F - LES COMPOSES DE STRUCTURE 19-NOR ANDROSTENIQUE REFONDANT A LA
FORMULE GENERALE VI
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone
R' représente un hydrogène ou un alcynyle inférieur
R représente un méthyle ou un éthyle
R5 représente deux hydrogènes ou le groupe
dans laquelle R4 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique et R3 représente de l'hydrogène ou =CH2
G - LES EREGNADIENES DE FORMULE GENERALE VII
dans laquelle
R représente un radical alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur
R1 et E3 sont définis comme précédemment
H - LES DERIVES FREGNENIOJUES DE FORMULE GENERALE VIII
dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison éventuelle
et R1 est défini comme précédemment
I - LES COMPOSES 3,20-DIOKD Δ4-PREGNENIQOES REPONDANT A LA
FORMULE GENEIRALE IX
dans laquelle
R1 représente un hydroxyle libre, ethérifié ou estérifié ou un radical alcoyle inférieur
R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone
et le trait pointillé symbolise 2 hydrogènes ou une double liaison carbone-carbone
J - LES COMPOSES 11,18-EPOXYANDROSTENIQUES DE FORMULE GENERALE X
dans laquelle le trait ondulé symbolise une orientation α ou β
et R représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
K - LES COECTICOSTEROIDES DE FORMULE GENERALE XI
dans laquelle
R représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. et L - LES COMPOSES ANDROSTENIQUES DE FORMULE GENERALE XII
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un méthoxy alcoyle, un acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou alcoyl carbonique
R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué
R3 représente de l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur et le trait ondulé symbolise une orientation α ou β en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, pharmaceutiquement acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire.
A cette fin, les compositions pharmaceutiques sont, selon l'invention, de préférence présentées sous forme solide à dissolution extemporanée, semi-solide ou liquide, les composés de formule I, de formule II, de formule III, de formule IV, de formule V, de formule VI, de formule VII, de formule IX, de formule X, de formule XI ou de formule XII étant sous forme de suspension ou dissouts en solution, répartis en flacons, tubes ou systèmes unidoses.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer tout spécialement, les dérivés de 17ot-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène 3,20-dione de formule générale I.
dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone
et R3 est un radical méthyle ou propyle
Parmi les composés de formule générale III, on pourra citer tout spécialement : a) les dérivés de 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène 3,20-dione de formule générale IIIa
dans laquelle
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyl-2 ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, saturé ou non saturé, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle ou cycloalcoyle
Z est défini comme précédemment
Ces produits sont décrits dans la demande de brevet française n° 91.09097 déposée au nom de la société demanderesse, le 18 Juillet 1991. b) les dérivés 17α-hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna-4,6 diène 3,20-diones de formule générale IIIb
dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical méthoxyméthyle, un radical tétrahydropyranyl-2 ou un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de l à 10 atomes de carbone
Z est défini comme précédemment
Ces composés sont compris dans la formule générale de la demande de brevet française n° 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse. c) les dérivés 17α et 21-alcoylés de 19-nor pregna-4,6 diène
3,20-diones de formule générale III
dans laquelle
R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée
R, représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de
R' et R", ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée
Z est défini comme précédement
Ces composés sont compris dans la formule générale de la demande de brevet française n° 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse. d) les dérivés 19-nor pregna 4-éniques de formule générale IIId
dans laquelle
R1 est un radical alcoyle, un hydroxy, un alcoxy, un acyloxy
et le trait ondulé indique une orientation α ou β
et Z est défini comme précécemment
Ces composés sont inclus dans la demande de brevet française n° 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse.
Parmi les composé de formule générale IX, on citera en particulier :
- la 17α-hydroxy progestérone
- la 17α-acétoxy progestérone
- la 17α-méthoxy progestérone
- la 6α-méthyl 17α-acétoxy progestérone
- le 6-méthyl 17α-acétoxy 3,2-dioxo pregna 4,6-diène
- le 6α, 17α-diméthyl 3,20-dioxo pregna 4-ène
Parmi les composés de formule générale X, on citera en particulier l'isoaldostérone de formule
ainsi que ses esters aliphatiques ou aromatiques. Parmi les composés de formule générale XI, on citera en particulier la Cortexolone
et ses mono- ou diesters aliphatiques ou aromatiques.
Parmi les composés de formule générale V, on citera tout particulièrement :
- le 3,20-dioxo 17œ-acetoxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diène de formule Va
- et le 3,20-dioxo 17α-acétoxy 6-fluorométhyl 19-nor pregna 4,6-diène de formule Vb
Parmi les composés de formule générale VI, on pourra citer notamment :
- la 19-nor testostérone
- la 17oc-éthynyl 19-nor testostérone
- le 3β17 β-diacetoxy 17α-éthynyl 19-nor Δ4-androstène
- la 3-oximido 17α-éthynyl 19-nor testostérone
- la 3-oxo 17α-éthynyl 17β-hydroxy 13-éthyl gona 4-ène
- le ll-méthylène 17α-éthynyl 17β-hydroxy 13β-éthyl gona 4-ène e) Parmi les composés de formule générale XII, on pourra citer plus particulièrement : a) les 3-oxo androsta 4-ènes de formule générale Xlla
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou un acide alcoyle carbonique ayant de 1 à 8 atomes de carbone et R3 est défini comme précédemment b) les 3-oxo 17β-alcσyl androsta 4-ène de formule générale Xllb
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle défini comme ci-dessus R est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un halogène ou un acyle
R3 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur
Les préparations ainsi obtenues sont additionnées, si nécessaire, de sels minéraux ou de dérivés organiques pour atteindre l'isotonie aux sécrétions lacrymales, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants.
Comme agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chelatants comme l'acide éthylène diaminotétraacétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins, le salicylate de sodium, le gentisate de sodium ou le gallate d'isopropyle.
Dans ce qui précède et sauf indication contraire, un radical alcoyle inférieur possède de 1 à 6 atomes de carbone comme un radical méthyle, éthyle, isopropyle, terbutyle, isobutyle, n-pentyle, néopentyle ou nhéxyle.
Un halogène est un atome de fluor ou de chlore.
Un reste acyle d'acide organique carboxylique renferme de 1 à 10 atomes dans la partie carbonée comme par exemple un acétyle, un propionyle, un hexanoyle, un benzoyle, un dichoroacétyle, un vanilloyle, un isovanilloyle, un triméthoxy benzoyle, un naphtoyle (α ou β), un furoyle, un nicotinoyle ou un thenoyle.
Un reste alcoyle d'un acide alcoyl carbonique contient de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaine alcoyle, comme par exemple un cycloalcσylméthyl carbonique ou un radical cycloalcoyl propyl carbonique.
Les compositions selon l'invention s'adressent au traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse. Elles renferment de 0,05 à 1% de principe actif stéroidien. Elles sont réalisées par mise en solution ou mise en suspension d'un principe actif dans un solvant aqueux approprié. On sait qu'il existe trois types de glaucome :
1. les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes.
On en distingue deux sortes qui sont tout particulièrement importants :
- le glaucome à angle ouvert (GAO)
- le glaucome par fermeture de l'angle (GFA)
2. les glaucomes secondaires
3. les glaucomes congénitaux
Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec :
- baisse de l'acuité visuelle
- déficit du champ visuel
- altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à la cécité.
Une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 mmHg + 2.5 mmHg est observée dans la majorité des cas.
L'ensemble des traitements actuels visent à normaliser cette PIO qui est le signe le plus immédiatement quantifiable et garant de la bonne efficacité du traitement.
Les traitements actuels locaux possèdent des effets pharmacologiques analogues à ceux des hormones du système nerveux autonome, qu'ils soient sympathomimétiques ou para-sympathomimétiques (adrénaline, épinéphrine, pilocarpine ..).
La découverte durant ces dix dernières années de l'action de produits β-bloquants a encore renforcé l'importance des systèmes sympatho et para-sympathomimétiques au niveau oculaire. Les traitements généraux (per os ou en perfusion) utilisés, visent comme les traitements locaux à faire diminuer la formation de l'humeur aqueuse (exception faite pour la pilocarpine).
Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale régulière. L'usage de ces produits présente des contre-indications nombreuses et importantes :
- les β-bloquantε : asthme bronchique, insuffisance cardio-vasculaire, etc...
- les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé)
- les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéo-conjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques .. ) variant suivant la nature du produit.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale, mais surtout leur tolérance et leur innocuité aux doses destées sont sensiblement meilleures. De plus, elles s'adressent indifféremment aux glaucomes à angle ouvert et aux glaucomes par fermeture de l'angle et ne présentent pratiquement aucun des effets indésirables et des contre-indications sus-mentionnés .
Des études déjà anciennes avaient déjà tenté de démontrer le rôle régulateur sur la PIO de l'oeil normal, de la progestérone. Cette dernière et même l'hormone du corps jaune avaient déjà été utilisées. On a constaté que ces produits abaissaient la pression intra-oculaire d'une façon objective mais surtout éphémère, effet que les auteurs ont attribué à l'action diurétique des agents progestatifs, à l'action para-sympathicotrope de la lutéine qui diminue chez le rat la mydriase due à l'atropine et enfin à l'effet antagoniste de l'action hypotensive sur l'oeil, de la folliculine (cf. Ärztlich Wochenschrift 5 (1950) 34). Plus récemment, TZU LUNG CHIANG, (Prostaglandins 4, 3 (1973) 415), a montré que la progestérone inhibait la réponse hypertensive de l'oeil à la perfusion intra-veineuse de PGA2. Toutefois, pour réaliser un effet significatif quoique peu durable, les doses de progestérone administrées ont été considérables (25 mg/kg). Le même auteur (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) a confirmé que la progestérone antagonisait l'augmentation de la pression intra-oculaire.
Les effets de la progestérone paraissent résulter d'une synergie avec l'effet de l'épinéphrine ou de l'éphédrine, administrée localement.
Les conclusions des auteurs sont que l'efficacité du traitement à la progestérone contre l'hypertension intra-oculaire, en réponse aux prostaglandines était limitée. Il faut une dose très élevée de progestérone administrée fréquemment. Selon ces mêmes auteurs, l'action de la progestérone résulterait d'une synergie avec les catécholamines circulantes.
Par ailleurs, la PGE, administrée en perfusion veineuse inhibe complètement l'augmentation du niveau de production des protéines dans l'humeur aqueuse.
En outre, cette action oculaire des progestomimétiques semble indépendante des propriétés connues de la progestérone et surtout sans corrélation avec un effet progestomimétique. C'est pourquoi, l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention n'est pas en relation avec le niveau d'affinité connu du principe actif pour le récepteur à la progestérone ou avec le niveau d'activité progestéronique.
Cette action semble s'exercer sur les structures responsables de l'évacuation de l'humeur aqueuse. Il était donc intéressant de découvrir et d'expérimenter des analogues stéroïdiens pour déterminer ceux qui seraient le plus efficace et en particulier des dérivés de l'androstane dont on pouvait penser qu'ils étaient dépourvus d'action progestéronique.
La posologie utile s'échelonne de 1 à 5 gouttes par jour dans chaque oeil d'une solution ou suspension renfermant de 0,05 à 1% d'un principe actif de formules générales I à XII. De préférence, les solutions ou suspensions renferment de 0,1 à 0,5 % de principe actif de formules générales I à XII. Les modèles expérimentaux utilisés pour tester les composés selon l'invention sont au nombre de deux :
- modèle du glaucome expérimental chez le lapin par injection d'une solution de glucose à 5% : ce modèle décrit par BONOMI et Coll, montre que l'injection de glucose à 5% chez le lapin provoque l'élévation de la pression intra-oculaire de 8 mmHg en 5 à 10 mn, puis un retour à la normale en 40 minutes environ. Le mécanisme de cette modification de la PIO s'explique par la réduction de l'osmolarité du sang par hémodilution ainsi qu'une diminution de la facilité d'écoulement de l'humeur aqueuse par hydratation des cellules du trabéculum.
- modèle du glaucome expérimental par injection d'alpha-chymotrypsine : on provoque le glaucome un mois avant la réalisation des tests par injection dans la chambre postérieure d'un oeil, d'une enzyme protéolytique, l'alpha-chymotrypsine. Ceci provoque la lyse de la zonule cristallinienne, une luxation du cristallin dans la chambre postérieure et une hypertension par obstruction mécanique de l'angle irido-cornéen.
Sur ces modèles, les composés selon l'invention, à la concentration de 0,1 à 0,5% provoquent une diminution rapide, importante et liée à la concentration, de la pression intra-oculaire.
Tout particulièrement,
le 17α-méthyl 17β-hydroxy 3-oxo androsta 4-ène et ses esters,
le 6-pivaloyloxyméthyl 3,20-dioxo 17α-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène la cortexolone et ses esters
la 17ot-hydroxy progestérone
et le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène, amènent une baisse importante de la pression intra-oculaire chez l'animal rendu hypertendu et les diminutions obtenues sont hautement significatives d'un point de vue statistique (p <0,01).

Claims

REVENDI CAT I ONS
L'invention a pour objet :
Iº- Des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure stéroïdienne choisi dans le groupe constitué par :
A - LES 19-NGR PREGNA 4,6-DIENES DE FORMULE GENERALE I
dans laquelle
R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
R et R' ensemble forment un groupement cétonique, hydroxyimino, alcoxy imino ou acyloxy imino
ou bien séparément, lorsque R = H, R' est un groupement hydroxy, alcoxy ou acyloxy
et R3 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone
B - LES 19-HOR PREGNA 4,6-DIENES DE FORMULE GENERALE II
dans laquelle
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de
1 à 6 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée R7 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R2, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée
et R3 est défini comme précédemment
C - LES COMPOSES DE STRUCTURE 19-NOR PREGNENIQUE DE FORMULE
GENERALE III
dans laquelle
R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoyle ayant de 1 à 4 atomes
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone
Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle et le trait pointillé une double liaison carbone-carbone éventuelle.
D - LES DERIVES 19-NOR EREGNENIQUES DE FORMULE GENERALE IV
dans laquel le
R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en chaine droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone évenuelle.
E - LES DERIVES 6-BALOMETHYL 19-NOR FREGNENIQUE DE FORMULE
GEN ERALE V
dans laquelle
X représente un atome d'halogène
R1 et R2 sont définis coπβne précédemment
et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle
F - LES COMPOSES DE STRUCTURE 19-NOR ANDROSTENIQUE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE VI
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de l à 10 atomes de carbone
R' représente un hydrogène ou un alcynyle inférieur
R représente un méthyle ou un éthyle
R5 représente deux hydrogènes ou le groupe =O, =N-OH
dans laquelle R4 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique et R3 représente de l'hydrogène ou CH-,
G - LES PREGNADIENES DE FORMULE GENERALE VII
dans laquelle
R représente un radical alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur
R1 et R3 sont définis comme précédemment
H - LES DERIVES EREGNENIQUES DE FORMULE GENERALE VIII
dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison éventuelle
et R1 est défini comme précédemment
I - LES COMPOSES 3,20-DIOXO Δ4-PREGNENIQUES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE IX
dans laquelle
R1 représente un hydroxyle libre, ethérifié ou estérifié ou un radical alcoyle inférieur
R3, représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 4 atomes de carbone
et le trait pointillé symbolise 2 hydrogènes ou une double liaison carbone-carbone
J - LES COMPOSES 11,18-EPOXYANDROSTENIQUES DE FORMULE GENERALE X
dans laquelle le trait ondulé symbolise une orientation α ou β et R représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
K - LES CORTICOSTEROIDES DE FORMULE GENERALE XI
dans laquelle
R représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. et L - LES COMPOSES ANDROSTENIQUES DE FORMULE GENERALE XII
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un méthoxy alcoyle, un acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique
R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué
R3 représente de l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur et le trait ondulé symbolise une orientation α ou β
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. 2º- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est un 17ot-hydroxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène de formule la
dans laquelle R3 et R7 ont les définitions antérieures 3º- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est un dérivé de 17α-hydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale Illa
dans laquelle Z et R7 sont définis comme précédemment 4°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est un dérivé de 17α-hydroxy 3,20-dioxo 21-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale Illb
dans laquelle Z et R, sont définis comme précédemment 5º- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est un dérivé alcoyle de 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale IIIc
dans laquelle Z, R' , R", R1 sont définis comme ci-dessus 6º- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est un dérivé 19-nor pregna 4-énique de formule générale Illd
dans laquelle Z et R, sont définis comme précédemment 7°- Une composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 3° dans laquelle le principe actif est le 6-pivaloyloxy méthyl 17ot-hydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène. 8°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est le 17α-acetoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène. 9°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est l'isoaldostérone. 10°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1° dans laquelle le principe actif est la corticostérone. 11º- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10° dans laquelle on ajoute un agent isotonisant aux sécrétions lacrymales.
12°- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11° dans laquelle on ajoute un agent de stabilisation. 13°- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11° dans laquelle on ajoute un agent anti-oxydant. 14°- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 13° dans laquelle la teneur en principe actif selon l'une des revendications 1 à 10° s'échelonne de 0,05 à 1%. 15°- Utilisation d'un composé steroïdien selon l'une des formules I à XII selon la revendication 1° en vue de la réalisation d'un médicament s'adressant au traitement des hypertonies intra-oculaires et au traitement de la maladie glaucomateuse. 16°- Procédé pour réaliser une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 14° dans lequel on dissout ou met en suspension dans un solvant aqueux approprié, le principe actif steroïdien.
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