JPH072698A - 全身的炎症応答症候群の病的結果を治療するための薬剤組成物 - Google Patents
全身的炎症応答症候群の病的結果を治療するための薬剤組成物Info
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- JPH072698A JPH072698A JP6128871A JP12887194A JPH072698A JP H072698 A JPH072698 A JP H072698A JP 6128871 A JP6128871 A JP 6128871A JP 12887194 A JP12887194 A JP 12887194A JP H072698 A JPH072698 A JP H072698A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 敗血症に関連する全身的炎症を治療するため
の薬剤組成物、その製法及びその使用 【構成】 構成性酸化窒素シンターゼよりも誘導性酸化
窒素シンターゼを優先的に抑制するｉＮＯＳの優先的抑
制剤及び消炎剤を含有する、全身性炎症応答症候群の病
的結果を治療処置するための薬剤組成物。
の薬剤組成物、その製法及びその使用 【構成】 構成性酸化窒素シンターゼよりも誘導性酸化
窒素シンターゼを優先的に抑制するｉＮＯＳの優先的抑
制剤及び消炎剤を含有する、全身性炎症応答症候群の病
的結果を治療処置するための薬剤組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、敗血症ショック及び関
連症状の病的結果の治療のための組成物に関する。
連症状の病的結果の治療のための組成物に関する。
【０００２】最も広い意味で、これは、全身的炎症応答
症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍ：ＳＩＲＳ）の病的
結果の処置のための組成物に関する。本発明は、ＳＩＲ
Ｓの病的結果の処置におけるこの組成物の使用及び、Ｓ
ＩＲＳを伴なう病的結果の処置のための医薬品の製造に
おけるこの組成物の使用にも関する。より詳細には、本
発明は、構成性酸化窒素シンターゼ（ｃＮＯＳ）よりも
誘導性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を優先的に抑制
する優先的抑制剤（以後、ｉＮＯＳの優先的抑制剤と称
する）及び消炎剤より成る組成物に関するか又は、ｉＮ
ＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤をＳＩＲＳの病的結果の
処置剤として、同時に、別々に又は連続的に適用するこ
とに関する。ＳＩＲＳの病的結果の１例は、低血圧症で
ある。
症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍ：ＳＩＲＳ）の病的
結果の処置のための組成物に関する。本発明は、ＳＩＲ
Ｓの病的結果の処置におけるこの組成物の使用及び、Ｓ
ＩＲＳを伴なう病的結果の処置のための医薬品の製造に
おけるこの組成物の使用にも関する。より詳細には、本
発明は、構成性酸化窒素シンターゼ（ｃＮＯＳ）よりも
誘導性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を優先的に抑制
する優先的抑制剤（以後、ｉＮＯＳの優先的抑制剤と称
する）及び消炎剤より成る組成物に関するか又は、ｉＮ
ＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤をＳＩＲＳの病的結果の
処置剤として、同時に、別々に又は連続的に適用するこ
とに関する。ＳＩＲＳの病的結果の１例は、低血圧症で
ある。
【０００３】
【従来の技術】ＳＩＲＳを起こさせる損傷には、外傷、
火傷、アレルギー反応、血液量減退症、サイトカイン治
療（ｃｉｔｏｋｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、鈍外傷、膵
臓炎及び感染が包含される。ＳＩＲＳが感染の結果であ
る場合には、これは、敗血症と称される。ＳＩＲＳに関
連する生理学的変化には、３８℃より高い又は３５．５
℃より低い体温、心膊の増加、頻呼吸及び白血球数の変
動が包含される。ＳＩＲＳを有する動物は、屡々低血圧
症になる。例えば敗血症は、屡々、Ｒ，Ｂｏｎｅ（Ｄｅ
ｆｉｎｉｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ｏ
ｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｇｕｉｄｅｔｉｎ
ｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉ
ｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ．Ｃｈ
ｅｓｔ １９９２；１０１，１６４４−１６５５）によ
り定義されているような重症敗血症、組織機能障害、低
灌流性不全又は敗血症性低血圧症と関連して敗血症をも
たらす。
火傷、アレルギー反応、血液量減退症、サイトカイン治
療（ｃｉｔｏｋｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、鈍外傷、膵
臓炎及び感染が包含される。ＳＩＲＳが感染の結果であ
る場合には、これは、敗血症と称される。ＳＩＲＳに関
連する生理学的変化には、３８℃より高い又は３５．５
℃より低い体温、心膊の増加、頻呼吸及び白血球数の変
動が包含される。ＳＩＲＳを有する動物は、屡々低血圧
症になる。例えば敗血症は、屡々、Ｒ，Ｂｏｎｅ（Ｄｅ
ｆｉｎｉｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ｏ
ｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｇｕｉｄｅｔｉｎ
ｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉ
ｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ．Ｃｈ
ｅｓｔ １９９２；１０１，１６４４−１６５５）によ
り定義されているような重症敗血症、組織機能障害、低
灌流性不全又は敗血症性低血圧症と関連して敗血症をも
たらす。
【０００４】酸化窒素の過剰生産は、ｉＮＯＳにより起
こされることが確認されており、他方、ｃＮＯＳは、正
常の血圧調整に役立っていると考えられている。酸化窒
素の過剰生産は、ＳＩＲＳの病理に、例えばＳＩＲＳと
関連する低血圧症に関与していると信じられている。
こされることが確認されており、他方、ｃＮＯＳは、正
常の血圧調整に役立っていると考えられている。酸化窒
素の過剰生産は、ＳＩＲＳの病理に、例えばＳＩＲＳと
関連する低血圧症に関与していると信じられている。
【０００５】ｉＮＯＳの優先的抑制剤を同定するテスト
は、国際特許出願（ＷＯ）９２／１６６６６号明細書中
に記載されている。
は、国際特許出願（ＷＯ）９２／１６６６６号明細書中
に記載されている。
【０００６】コルチコステロイドのような消炎剤は、敗
血症性ショック例えばＳＩＲＳと関連する血圧症の治療
に有効であると考えられていた。
血症性ショック例えばＳＩＲＳと関連する血圧症の治療
に有効であると考えられていた。
【０００７】デキサメサゾンを用いる感染前治療（ｐｒ
ｅ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は引続
く病的状態例えば動物が引続きＬＰＳ（リポポリサッカ
ライド）に露呈される際の低血圧症を妨げることが明ら
かにされている。しかしながら、コルチコステロイドで
の感染後治療（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ）が敗血症の治療で有効であるとの見解
は、近年変っており、重い敗血症及び敗血症性ショック
を有する患者の治療にはコルチコイド療法を包含すべき
ではないというのが一般的意見である。それというの
も、これは、死亡率を低めないからである。
ｅ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は引続
く病的状態例えば動物が引続きＬＰＳ（リポポリサッカ
ライド）に露呈される際の低血圧症を妨げることが明ら
かにされている。しかしながら、コルチコステロイドで
の感染後治療（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ）が敗血症の治療で有効であるとの見解
は、近年変っており、重い敗血症及び敗血症性ショック
を有する患者の治療にはコルチコイド療法を包含すべき
ではないというのが一般的意見である。それというの
も、これは、死亡率を低めないからである。
【０００８】１９８０年代前期に、食品及び薬品局（ｔ
ｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎ ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｔｉｏｎ）（ＵＳＡ）は、敗血症ショックにおけるコル
チコステロイドに関する指針を検討し、ソル−メドロー
ル（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ；メチルプレドニソロンナ
トリウムサクシネート）の挿入からの敗血症ショックを
除くことの必要性が指針として決定された。それという
のも、敗血症性ショックにおける有用性の確実な証拠が
存在しないと思われたからである。
ｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎ ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｔｉｏｎ）（ＵＳＡ）は、敗血症ショックにおけるコル
チコステロイドに関する指針を検討し、ソル−メドロー
ル（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ；メチルプレドニソロンナ
トリウムサクシネート）の挿入からの敗血症ショックを
除くことの必要性が指針として決定された。それという
のも、敗血症性ショックにおける有用性の確実な証拠が
存在しないと思われたからである。
【０００９】１９８４年に、敗血症ショックにおけるコ
ルチコステロイドの使用の有用性があるか否かが論議さ
れた。Ｃ．Ｌ．スプルング（Ｓｐｒｕｎｇ）等によりな
された試験が、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９８４、Ｖｏ
ｌ．３１１、ＮＯ．１８．１１３７に報告されており、
コルチコステロイドの２種の用量とそのプラセボとの作
用効果を、敗血症ショックを有する５９患者で比較し
て、３群で、死亡率の差異は認められなかった。
ルチコステロイドの使用の有用性があるか否かが論議さ
れた。Ｃ．Ｌ．スプルング（Ｓｐｒｕｎｇ）等によりな
された試験が、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９８４、Ｖｏ
ｌ．３１１、ＮＯ．１８．１１３７に報告されており、
コルチコステロイドの２種の用量とそのプラセボとの作
用効果を、敗血症ショックを有する５９患者で比較し
て、３群で、死亡率の差異は認められなかった。
【００１０】Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１９８７ Ｖｏｌ．
３１７、Ｎｏ．１１、６５３−６５８に、Ｒ．Ｃ．Ｂｏ
ｎｅ等は、次のように記載している：「要するに、重い
敗血症及び敗血症性ショックを有する患者における、予
測的なランダム化されたプラセボー対照ダブル盲検マル
チセンター検査で、早期適用による実質的有用性を示す
従来の報告とは対照的に、コルチコステロイドの高投与
量の使用による有用性は示されなかった。敗血症又は敗
血症性ショックを有する患者を早期に確認し、診断の２
時間以内に処置をした。ショック予防、ショック除去又
は１４日以内の死亡率に関する改良は認められなかた。
更に、記載事項に腎臓不全を有し、メチルプレドニソロ
ンを適用されていた患者は、ショック消失の割合が低下
し、著るしく死亡率が増大した。２つの患者群の間で２
次感染の徴候は差がなかったが、２次感染に帰因する死
亡率は、ステロイド群で著るしく増加した。これらのこ
とが、重い敗血症及び敗血症性ショックに伴なう高用量
のコルチコステロイドの使用に対する強力な論議を生ぜ
しめた。」ザ・ベテランズ・アドミニストレーション・
システミック・セプシス・コオペラティブ・ステデイ・
グループ（Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｅｐｓｉｓ Ｃ
ｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ）も、
マルチセンター・ランダム化二重盲検プラセボー対照検
査を行ない、「全身性の敗血症を有する患者の処置で
は、（敗血症の）早期であろうと後期であろうと、グル
ココルチコイド治療をすべきではない。それというの
も、それは生存率を改良しないからである」と結論を出
している（ＴｈｅＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９８７、Ｖｏｌ．３
１７．Ｎｏ．１１、６５９−６５３）。
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１９８７ Ｖｏｌ．
３１７、Ｎｏ．１１、６５３−６５８に、Ｒ．Ｃ．Ｂｏ
ｎｅ等は、次のように記載している：「要するに、重い
敗血症及び敗血症性ショックを有する患者における、予
測的なランダム化されたプラセボー対照ダブル盲検マル
チセンター検査で、早期適用による実質的有用性を示す
従来の報告とは対照的に、コルチコステロイドの高投与
量の使用による有用性は示されなかった。敗血症又は敗
血症性ショックを有する患者を早期に確認し、診断の２
時間以内に処置をした。ショック予防、ショック除去又
は１４日以内の死亡率に関する改良は認められなかた。
更に、記載事項に腎臓不全を有し、メチルプレドニソロ
ンを適用されていた患者は、ショック消失の割合が低下
し、著るしく死亡率が増大した。２つの患者群の間で２
次感染の徴候は差がなかったが、２次感染に帰因する死
亡率は、ステロイド群で著るしく増加した。これらのこ
とが、重い敗血症及び敗血症性ショックに伴なう高用量
のコルチコステロイドの使用に対する強力な論議を生ぜ
しめた。」ザ・ベテランズ・アドミニストレーション・
システミック・セプシス・コオペラティブ・ステデイ・
グループ（Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｅｐｓｉｓ Ｃ
ｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ）も、
マルチセンター・ランダム化二重盲検プラセボー対照検
査を行ない、「全身性の敗血症を有する患者の処置で
は、（敗血症の）早期であろうと後期であろうと、グル
ココルチコイド治療をすべきではない。それというの
も、それは生存率を改良しないからである」と結論を出
している（ＴｈｅＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９８７、Ｖｏｌ．３
１７．Ｎｏ．１１、６５９−６５３）。
【００１１】ところで、致死量のＬＰＳを静脈内接種さ
れた動物を、ｉＮＯＳの優先的抑制剤と消炎剤との組成
物で治療処置（後挿入）する場合に、消炎剤を有しない
ｉＮＯＳの優先的抑制剤を用いる治療処置と比べて、生
存率の改良があることを発見した。
れた動物を、ｉＮＯＳの優先的抑制剤と消炎剤との組成
物で治療処置（後挿入）する場合に、消炎剤を有しない
ｉＮＯＳの優先的抑制剤を用いる治療処置と比べて、生
存率の改良があることを発見した。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、ｉ
ＮＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤より成る薬剤組成物を
提供する。
ＮＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤より成る薬剤組成物を
提供する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】好適なｉＮＯＳの優先的
抑制剤には、Ｌ−カナバニン、アミノグアニジン及びＮ
6−（ヒドラジノイミノメチル）リジンが包含される。
抑制剤には、Ｌ−カナバニン、アミノグアニジン及びＮ
6−（ヒドラジノイミノメチル）リジンが包含される。
【００１４】消炎剤の例には、次のものが包含される：
コルチコステロイド例えばメチルプレドニゾロン、デキ
サメサゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ハイドロ
コルチゾン、トリアミシノロン、メプレドニソン及びパ
ラメタゾン；ＮＳＡＩＤS例えばアスピリン、アミノピ
リン、アザプロパゾン、ベンオキサプロフェン、フエノ
プロフェン、イブプロフェン、インドメタシン及びナプ
ロキセン；酵素５−リポキシゲナーゼの抑制剤（例え
ば、欧州特許出願第０３５１１９４号、同第０３７５３
６８号、同第０３７５４０４号、同第０３７５４５２
号、同第０３７５４７号、同第３８１３７５号、同第０
３８５６６２号、同第０３８５６６３号、同第０３８５
６７９号、同第０３８５６８０号に記載のもの）；５−
リポキシゲナーゼ活性化プロティン拮抗剤、ロイコトリ
エン拮抗剤及びブラディキニン拮抗剤。
コルチコステロイド例えばメチルプレドニゾロン、デキ
サメサゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ハイドロ
コルチゾン、トリアミシノロン、メプレドニソン及びパ
ラメタゾン；ＮＳＡＩＤS例えばアスピリン、アミノピ
リン、アザプロパゾン、ベンオキサプロフェン、フエノ
プロフェン、イブプロフェン、インドメタシン及びナプ
ロキセン；酵素５−リポキシゲナーゼの抑制剤（例え
ば、欧州特許出願第０３５１１９４号、同第０３７５３
６８号、同第０３７５４０４号、同第０３７５４５２
号、同第０３７５４７号、同第３８１３７５号、同第０
３８５６６２号、同第０３８５６６３号、同第０３８５
６７９号、同第０３８５６８０号に記載のもの）；５−
リポキシゲナーゼ活性化プロティン拮抗剤、ロイコトリ
エン拮抗剤及びブラディキニン拮抗剤。
【００１５】有利な１態様において、本発明は、ｉＮＯ
Ｓの優先的抑制剤及びコルチコステロイドより成る薬剤
組成物を提供する。
Ｓの優先的抑制剤及びコルチコステロイドより成る薬剤
組成物を提供する。
【００１６】より有利な態様において、本発明は、ｉＮ
ＯＳの優先的抑制剤とデキサメサゾン又はメチルプレド
ニゾロンとより成る薬剤組成物を提供する。
ＯＳの優先的抑制剤とデキサメサゾン又はメチルプレド
ニゾロンとより成る薬剤組成物を提供する。
【００１７】もう１つの態様において、本発明は、消炎
剤及びＬ−カナバニン、アミノグアニジン又はＮ6−
（ヒドラジノイミノメチル）リジンより成る薬剤組成物
を提供する。より有利にはこの薬剤組成物は、デキサメ
サゾン又はメチルプレドニゾロン及びＬ−カナバニン、
アミノグアニジン又はＮ6−（ヒドラジノイミノメチ
ル）リジンより成る。
剤及びＬ−カナバニン、アミノグアニジン又はＮ6−
（ヒドラジノイミノメチル）リジンより成る薬剤組成物
を提供する。より有利にはこの薬剤組成物は、デキサメ
サゾン又はメチルプレドニゾロン及びＬ−カナバニン、
アミノグアニジン又はＮ6−（ヒドラジノイミノメチ
ル）リジンより成る。
【００１８】最も有利には、この薬剤組成物は、デキサ
メサゾンとＬ−カナバニンとより成る。
メサゾンとＬ−カナバニンとより成る。
【００１９】本発明の薬剤組成物は、有効量の成分と薬
剤学的に認容性の担持剤との混合により製造される。例
えば、非経腸組成物における担持剤は、滅菌水であって
よい。有利には、この組成物は、静脈内、皮下、筋肉
内、脈管内又は注入を包含する非経腸適用に好適な形で
ある。この組成物は、慣用法で、慣用の賦形剤を用いて
製造することができる。
剤学的に認容性の担持剤との混合により製造される。例
えば、非経腸組成物における担持剤は、滅菌水であって
よい。有利には、この組成物は、静脈内、皮下、筋肉
内、脈管内又は注入を包含する非経腸適用に好適な形で
ある。この組成物は、慣用法で、慣用の賦形剤を用いて
製造することができる。
【００２０】水中の１％溶液として構成され、凍結乾燥
された、及び０．９％塩化ナトリウム水溶液の添加によ
り所望の濃度にされうる組成物の特別な例は次のもので
ある： デキサメサゾン １４８ｍｇ Ｌ−カナバニン ７４０ｍｇ 慣用法で薬剤を製造する場合に、ｉＮＯＳの優先的抑制
剤及び消炎剤を混合することができることは、評価され
る。別々の薬剤組成物を製造することもでき、この際に
は、１方はｉＮＯＳの優先的抑制剤を、他方は消炎剤を
含有する。
された、及び０．９％塩化ナトリウム水溶液の添加によ
り所望の濃度にされうる組成物の特別な例は次のもので
ある： デキサメサゾン １４８ｍｇ Ｌ−カナバニン ７４０ｍｇ 慣用法で薬剤を製造する場合に、ｉＮＯＳの優先的抑制
剤及び消炎剤を混合することができることは、評価され
る。別々の薬剤組成物を製造することもでき、この際に
は、１方はｉＮＯＳの優先的抑制剤を、他方は消炎剤を
含有する。
【００２１】従って、本発明のもう１つの態様は、ＳＩ
ＲＳの病的結果の治療処置のための薬剤組成物の製法を
提供することであり、これは、ｉＮＯＳの優先的抑制
剤、消炎剤及び薬剤学的に認容性の担持剤を混合するこ
とより成る。
ＲＳの病的結果の治療処置のための薬剤組成物の製法を
提供することであり、これは、ｉＮＯＳの優先的抑制
剤、消炎剤及び薬剤学的に認容性の担持剤を混合するこ
とより成る。
【００２２】ＳＩＲＳに関連する低血圧症に羅病してい
る動物に適用される消炎剤の用量は、通例０．３ｍｇ／
ｋｇ~1〜３０ｍｇ／ｋｇ~1の範囲であり、ｉＮＯＳの優
先的抑制剤の用量は通例、０．１ｍｇ／ｋｇ~1〜２００
ｍｇ／ｋｇ~1の範囲である。消炎剤の用量は１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ~1が有利である。この用量は、もちろん、ｉＮ
ＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤の種類、病状の種類及び
重さ及び適用法に応じて、医薬品の公知原理に従って変
動する。
る動物に適用される消炎剤の用量は、通例０．３ｍｇ／
ｋｇ~1〜３０ｍｇ／ｋｇ~1の範囲であり、ｉＮＯＳの優
先的抑制剤の用量は通例、０．１ｍｇ／ｋｇ~1〜２００
ｍｇ／ｋｇ~1の範囲である。消炎剤の用量は１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ~1が有利である。この用量は、もちろん、ｉＮ
ＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤の種類、病状の種類及び
重さ及び適用法に応じて、医薬品の公知原理に従って変
動する。
【００２３】有効成分は、連続的に、又は別々に、並び
に同時に適用することができる。従って、本発明は、Ｓ
ＩＲＳの病的結果の治療処置において、ｉＮＯＳの優先
的抑制剤及び消炎剤を、同時に使用、別々に使用又は連
続的に使用するための複合製剤として含有する製品をも
提供する。当業者は、ＳＩＲＳと関連する低血圧症の治
療処置のための各々の有効成分の適当な用量を選択する
ことができる。
に同時に適用することができる。従って、本発明は、Ｓ
ＩＲＳの病的結果の治療処置において、ｉＮＯＳの優先
的抑制剤及び消炎剤を、同時に使用、別々に使用又は連
続的に使用するための複合製剤として含有する製品をも
提供する。当業者は、ＳＩＲＳと関連する低血圧症の治
療処置のための各々の有効成分の適当な用量を選択する
ことができる。
【００２４】有利な１態様では、本発明は、重い敗血症
及び敗血症性ショックの病的結果の治療処置に関する。
及び敗血症性ショックの病的結果の治療処置に関する。
【００２５】本発明のもう１つの態様は、ＳＩＲＳの病
的結果の治療処置において、ｉＮＯＳの優先的抑制剤及
び消炎剤を使用することである。
的結果の治療処置において、ｉＮＯＳの優先的抑制剤及
び消炎剤を使用することである。
【００２６】本発明の有利な１態様は、重い敗血症及び
敗血症性ショックの病的結果の治療処置おけるｉＮＯＳ
の優先的抑制剤及びコルチコステロイドの使用である。
敗血症性ショックの病的結果の治療処置おけるｉＮＯＳ
の優先的抑制剤及びコルチコステロイドの使用である。
【００２７】本発明は、ＳＩＲＳ及びそれに関連する病
気の治療的処置におけるｉＮＯＳの優先的抑制剤及びメ
チルプレドニゾロン又はデキサメサゾンの使用にも関す
る。
気の治療的処置におけるｉＮＯＳの優先的抑制剤及びメ
チルプレドニゾロン又はデキサメサゾンの使用にも関す
る。
【００２８】本発明のもう１つの態様で、ＳＩＲＳの病
的結果の治療処理におけるＬ−カナバニン、アミノグア
ニジン又はＮ6−（ヒドラジノイミノメチル）リジン及
びコルチコステロイドの使用が提供される。
的結果の治療処理におけるＬ−カナバニン、アミノグア
ニジン又はＮ6−（ヒドラジノイミノメチル）リジン及
びコルチコステロイドの使用が提供される。
【００２９】有利に、ｉＮＯＳの優先的抑制剤は、Ｌ−
カナバニン、アミノグアニジン又はＮ6−（ヒドラジノ
イミノメチル）リジンであり、消炎剤は、メチルプレド
ニゾロン又はデキサメサゾンである。
カナバニン、アミノグアニジン又はＮ6−（ヒドラジノ
イミノメチル）リジンであり、消炎剤は、メチルプレド
ニゾロン又はデキサメサゾンである。
【００３０】最も有用なｉＮＯＳの優先的抑制剤は、Ｌ
−カナバニンであり、消炎剤はデキサメサゾンである。
−カナバニンであり、消炎剤はデキサメサゾンである。
【００３１】本発明は、ＳＩＲＳの病的結果の治療的処
理のための医薬品の製造におけるｉＮＯＳの優先的抑制
剤及び消炎剤の使用も提供する。
理のための医薬品の製造におけるｉＮＯＳの優先的抑制
剤及び消炎剤の使用も提供する。
【００３２】本発明は、有効量のｉＮＯＳの優先的抑制
剤及び有効量の消炎剤をそれを必要とする患者に適用す
ることより成る、ＳＩＲＳの病的結果の処置法にも関す
る。
剤及び有効量の消炎剤をそれを必要とする患者に適用す
ることより成る、ＳＩＲＳの病的結果の処置法にも関す
る。
【００３３】有利に、本発明は、ＳＩＲＳに関連してい
る低血圧症の処置に関する。
る低血圧症の処置に関する。
【００３４】最も有利には、本発明は、重い敗血症及び
敗血症性ショックに関連している低血圧症の治療に関す
る。
敗血症性ショックに関連している低血圧症の治療に関す
る。
【００３５】
【実施例】次に、ｉＮＯＳの優先的抑制剤と消炎剤との
組成物を用いるＳＩＲＳの治療的処置における利点を説
明している次の実施例により、本発明を説明する。
組成物を用いるＳＩＲＳの治療的処置における利点を説
明している次の実施例により、本発明を説明する。
【００３６】例 １ エンドトキセミアのラットモデルにおいて、デキサメサ
ゾン、Ｌ−カナバニン又はこれら２種の組み合せ物の生
体内作用を試験した。雄のオールダーレイ・パーク・ラ
ット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ ｒａｔｓ；１２０
〜１３０ｇ）に、静脈から、０の時点で予め測定された
ＬＰＳ（リポポリサッカライド）のＬＤ９０（シグマＥ
・コリー０．１１１：３４）６０ｍｇ／ｋｇで攻撃し、
引続き静脈から３〜３．５時間後に、デキサメサゾン
（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｌ−カナバニン（３０ｍｇ／ｋｇ又
は１００ｍｇ／ｋｇ）又は２種の組み合せ物（デキサメ
サゾン３ｍｇ／ｋｇ＋Ｌ−カナバニン３０ｍｇ／ｋｇ又
はデキサメサゾン３ｍｇ／ｋｇ＋Ｌ−カナバニン１００
ｍｇ／ｋｇ）を適用した。対照動物には、ＬＰＳ適用後
３〜４時間に食塩を、又はＬＰＳ適用前９０分にデキサ
メサゾン３ｍｇ／ｋｇを適用した。生存を７２時間観察
時間に渡りモニターした。
ゾン、Ｌ−カナバニン又はこれら２種の組み合せ物の生
体内作用を試験した。雄のオールダーレイ・パーク・ラ
ット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ ｒａｔｓ；１２０
〜１３０ｇ）に、静脈から、０の時点で予め測定された
ＬＰＳ（リポポリサッカライド）のＬＤ９０（シグマＥ
・コリー０．１１１：３４）６０ｍｇ／ｋｇで攻撃し、
引続き静脈から３〜３．５時間後に、デキサメサゾン
（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｌ−カナバニン（３０ｍｇ／ｋｇ又
は１００ｍｇ／ｋｇ）又は２種の組み合せ物（デキサメ
サゾン３ｍｇ／ｋｇ＋Ｌ−カナバニン３０ｍｇ／ｋｇ又
はデキサメサゾン３ｍｇ／ｋｇ＋Ｌ−カナバニン１００
ｍｇ／ｋｇ）を適用した。対照動物には、ＬＰＳ適用後
３〜４時間に食塩を、又はＬＰＳ適用前９０分にデキサ
メサゾン３ｍｇ／ｋｇを適用した。生存を７２時間観察
時間に渡りモニターした。
【００３７】食塩適用対照動物の１１％及びデキサメサ
ゾン前処理された動物の１００％が７２時間の観察時間
生存した。ＬＳＰ攻撃の３〜３．５時間後にデキサメサ
ゾン３ｍｇ／ｋｇ、Ｌ−カナバニン３０ｍｇ／ｋｇ又は
Ｌ−カナバニン１００ｍｇ／ｋｇを投与したこれら動物
における生存率は、それぞれ４３％（２７／６２）、１
７％（４／２４）及び５％（１／２１）であった。これ
と対照的に、ＬＰＳ攻撃の３〜３．５時間後に、デキサ
メサゾンとＬ−カナバニンとの組み合せ物を適用した動
物では、生存率における著るしい改良を示した。即ち、
デキサメサゾン３ｍｇ＋Ｌ−カナバニン３０ｍｇ／ｋｇ
群で７１％（１７／２４）の生存率（デキサメサゾン単
独に比べてＰ＜０．０５及びＬ−カナバニン単独に比べ
てＰ＜０．００１）及びデキサメサゾン３ｍｇ／ｋｇ＋
Ｌ−カナバニン１００ｍｇ／ｋｇ群で、９４％（１９／
２０）の生存率（デキサメサゾン又はＬ−カナバニン単
独と比較してＰ＜０．００１）を示した。
ゾン前処理された動物の１００％が７２時間の観察時間
生存した。ＬＳＰ攻撃の３〜３．５時間後にデキサメサ
ゾン３ｍｇ／ｋｇ、Ｌ−カナバニン３０ｍｇ／ｋｇ又は
Ｌ−カナバニン１００ｍｇ／ｋｇを投与したこれら動物
における生存率は、それぞれ４３％（２７／６２）、１
７％（４／２４）及び５％（１／２１）であった。これ
と対照的に、ＬＰＳ攻撃の３〜３．５時間後に、デキサ
メサゾンとＬ−カナバニンとの組み合せ物を適用した動
物では、生存率における著るしい改良を示した。即ち、
デキサメサゾン３ｍｇ＋Ｌ−カナバニン３０ｍｇ／ｋｇ
群で７１％（１７／２４）の生存率（デキサメサゾン単
独に比べてＰ＜０．０５及びＬ−カナバニン単独に比べ
てＰ＜０．００１）及びデキサメサゾン３ｍｇ／ｋｇ＋
Ｌ−カナバニン１００ｍｇ／ｋｇ群で、９４％（１９／
２０）の生存率（デキサメサゾン又はＬ−カナバニン単
独と比較してＰ＜０．００１）を示した。
【００３８】 適用剤 生存率 対 照 １１％（６／５４） デキサメサゾン（−９０分） （３ｍｇ／ｋｇ） １００％（６０／６０） デキサメサゾン （３ｍｇ／ｋｇ） ４３％（２７／６２） Ｌ−カナバニン （３０ｍｇ／ｋｇ） １７％（４／２４） Ｌ−カナバニン （１００ｍｇ／ｋｇ） ５％（１／２１） デキサメサゾン＋ Ｌ−カナバニン （３ｍｇ／ｋｇ＋３０ｍｇ／ｋｇ） ７１％（１７／３４） デキサメサゾン＋ Ｌ−カナバニン （３ｍｇ／ｋｇ＋１００ｍｇ／ｋｇ） ９５％（１９／２０）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/195 31:565）
Claims (7)
- 【請求項１】 ｉＮＯＳの優先的抑制剤及び消炎剤を含
有することを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項２】 消炎剤はコルチコステロイドである、請
求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 消炎剤は、デキサメサゾン又はメチルプ
レドニゾロンである、請求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 ｉＮＯＳの優先的抑制剤は、Ｌ−カナバ
ニン、アミノグアニジン又はＮ6−（ヒドラジノイミノ
メチル）リジンである、請求項１から３のいずれかに記
載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 ｉＮＯＳの優先的抑制剤は、Ｌ−カナバ
ニンである、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤組
成物。 - 【請求項６】 ｉＮＯＳの優先的抑制剤及び抗炎症剤
を、薬剤学的に認容性の担持剤と一緒に混合することを
特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤組
成物の製法。 - 【請求項７】 ＳＩＲＳと関連している低血圧症の治療
処理に使用するための、請求項１から５のいずれかに記
載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939312204A GB9312204D0 (en) | 1993-06-14 | 1993-06-14 | Therapeutic composition |
| GB9312204.2 | 1993-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072698A true JPH072698A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=10737119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6128871A Pending JPH072698A (ja) | 1993-06-14 | 1994-06-10 | 全身的炎症応答症候群の病的結果を治療するための薬剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0630649A1 (ja) |
| JP (1) | JPH072698A (ja) |
| CA (1) | CA2124912A1 (ja) |
| GB (1) | GB9312204D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801258A (en) * | 1992-11-20 | 1998-09-01 | Kao Corporation | Amide derivatives and dermatologic preparations containing the same |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2730930B1 (fr) * | 1995-02-27 | 1997-04-04 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique |
| ES2247604T3 (es) * | 1995-06-12 | 2006-03-01 | G.D. SEARLE & CO. | Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa. |
| FR2740339B1 (fr) * | 1995-10-26 | 1997-12-05 | Oreal | Utilisation d'au moins un inhibiteur de no-synthase dans le traitement des peaux sensibles |
| US5780513A (en) * | 1996-08-22 | 1998-07-14 | Washington University | Method of inhibiting the release of bioactive IL-1 |
| AU5854799A (en) * | 1998-08-25 | 2000-03-14 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel treatment of neurodegenerative diseases |
| AU2000275035A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Yong Guang Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic and prophylactic drugs of myopia |
| DE10111052A1 (de) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Steigerung der Ceramidbiosynthese |
| DE10111050A1 (de) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigenOrganismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischewn oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung |
| DE10111054A1 (de) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
| DE10111049A1 (de) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter trockener Haut |
| AU2006261555A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | The University Of British Columbia | Coagulation factor lll polymorphisms associated with prediction of subject outcome and response to therapy |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216025A (en) * | 1989-09-13 | 1993-06-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nitric oxide synthesis inhibitors for potentiating the action of pressor agents in certain hypotensive patients |
| GB8929076D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| CA2036770C (en) * | 1990-02-26 | 2003-09-09 | Jeffrey P. Whitten | Inhibitors of nitric oxide biosynthesis |
| US5132453A (en) * | 1991-03-22 | 1992-07-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body |
-
1993
- 1993-06-14 GB GB939312204A patent/GB9312204D0/en active Pending
-
1994
- 1994-06-01 CA CA002124912A patent/CA2124912A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-09 EP EP94304174A patent/EP0630649A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-10 JP JP6128871A patent/JPH072698A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801258A (en) * | 1992-11-20 | 1998-09-01 | Kao Corporation | Amide derivatives and dermatologic preparations containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2124912A1 (en) | 1994-12-15 |
| EP0630649A1 (en) | 1994-12-28 |
| GB9312204D0 (en) | 1993-07-28 |
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