EP0456113B1 - Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten - Google Patents

Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten Download PDF

Info

Publication number
EP0456113B1
EP0456113B1 EP19910107100 EP91107100A EP0456113B1 EP 0456113 B1 EP0456113 B1 EP 0456113B1 EP 19910107100 EP19910107100 EP 19910107100 EP 91107100 A EP91107100 A EP 91107100A EP 0456113 B1 EP0456113 B1 EP 0456113B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
product
freeze
silicone
dried solid
glass containers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Revoked
Application number
EP19910107100
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0456113A2 (de
EP0456113A3 (en
Inventor
Karin Dr. Klokkers-Bethke
Wilfried Dr. Fischer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6405912&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP0456113(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma AG filed Critical Schwarz Pharma AG
Publication of EP0456113A2 publication Critical patent/EP0456113A2/de
Publication of EP0456113A3 publication Critical patent/EP0456113A3/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0456113B1 publication Critical patent/EP0456113B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Revoked legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D23/00—Details of bottles or jars not otherwise provided for
    • B65D23/02—Linings or internal coatings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y10T428/131—Glass, ceramic, or sintered, fused, fired, or calcined metal oxide or metal carbide containing [e.g., porcelain, brick, cement, etc.]
    • Y10T428/1317—Multilayer [continuous layer]
    • Y10T428/1321—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31551—Of polyamidoester [polyurethane, polyisocyanate, polycarbamate, etc.]
    • Y10T428/31609—Particulate metal or metal compound-containing
    • Y10T428/31612—As silicone, silane or siloxane

Definitions

  • the invention relates to surface-coated glasses in primary packaging of lyophilisates and their use in the production of lyophilisates.
  • Drugs sensitive to moisture that are to be used parenterally by infusion or injection must be stabilized for storage.
  • a common method is to dry the drug solution using lyophilization.
  • aqueous solutions of the medicinal substances are filled into glass ampoules, vials or sting-cap bottles, frozen and freeze-dried under reduced pressure. Once the drying process has ended, glass ampoules are sealed outside the freeze dryer; vials and sting cap bottles can be sealed in the freeze dryer with the freeze dry stoppers already in place.
  • composition and concentration of the active ingredient solution containing excipients influence the pharmaceutical quality.
  • concentration of the active ingredient solution containing excipients influence the pharmaceutical quality.
  • temperature and pressure curve as well as the time of freeze drying, the layer thickness of the solution to be freeze-dried, the container geometry with regard to the contact surface with the coolable and heatable shelf, and the moisture in the product closure influence the pharmaceutical quality.
  • the product residues in the neck of ampoules can be seen in the visual inspection of the bulk goods (these are the already closed product containers) and must be sorted out.
  • the lack of consistency and shape of the product cake leads to a loss of production or yield in the case of ampoules, which increases the cost of production depending on the raw material and manufacturing costs.
  • the product adhesion between the sealing surface of vials with their plugs is not easily recognizable in the visual inspection of the bulk goods; after the protective caps have been applied, it is completely hidden. This leakage leads to the uncontrolled penetration of air humidity into the vials during storage and thus harbors the risk of hydrolytic decomposition of the active substances.
  • Methyltrimethoxysilane is described as being particularly preferred.
  • the treatment with the silane solutions described there produces a surface film on the glass which is intended to generally reduce powder particle adherence to the glass walls, and to impart increased heat resistance and chemical resistance.
  • the object of the present invention is to avoid the disadvantages described above.
  • This object was achieved in that surface-coated glasses are used in the production of lyophilisates and in primary packaging for lyophilisates by means of siliconization.
  • the aforementioned surface-coated glasses are used for the production of lyophilisates which contain the active ingredient PGE 1.
  • siliconized glass surfaces are used under the designation "glass quality II” (Hartke, Mutschler, editor, DAB 9 commentary, volume I, page 353,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Govi Verlag GmbH, Frankfurt 1987).
  • siliconization is used in injection bottles and ampoules in order to "facilitate the drainage of liquid residues when emptying, which is of particular importance in the case of expensive filling goods such as antibiotics" (H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, ed Pharmaceutical technology page 762, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978).
  • Siliconization can also be used on syringes to reduce the friction of the plunger or the stopper (in the case of a two-chamber syringe) with the syringe barrel.
  • siliconization serves to reduce the glass adsorption.
  • a further embodiment of the invention relates to a method for preventing product rejection of lyophilisates by placing the product to be lyophilized in glass primary packaging coated with a silicone layer on the inside and lyophilizing to form a compact product template.
  • the method is advantageously used for products to be lyophilized which contain the active ingredient PGE 1.
  • a solution was prepared with a composition per ampoule of 20 »g PGE1 as an approximately 3% inclusion complex of ⁇ -cyclodextrin and 50 mg lactose ⁇ H2O in 400» l water for injections.
  • This solution was metered in volume into 5 ml glass ampoules, glass grade I, or 5 ml glass ampoules, glass grade I with additional baked-on siliconization, which had been applied with a commercially available aqueous silicone oil emulsion.
  • the lyophilization parameters mentioned in Table 1 below were varied and led to the result listed in each case:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Wrappers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Containers Having Bodies Formed In One Piece (AREA)
  • Packging For Living Organisms, Food Or Medicinal Products That Are Sensitive To Environmental Conditiond (AREA)
  • Surface Treatment Of Glass (AREA)
  • Drying Of Solid Materials (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten und deren Verwendung bei der Herstellung von Lyophilisaten.
  • Feuchtigskeitsempfindliche Arzneistoffe, die parenteral durch Infusion oder Injektion angewandt werden sollen, müssen zur Lagerung stabilisiert werden. Ein übliches Verfahren ist die Trocknung der Arzneistofflösungen mittels Lyophilisation. Dazu werden wäßrige Lösungen der Arzneistoffe in Glasampullen, Vials oder Stechkappenflaschen gefüllt, eingefroren und bei vermindertem Druck gefriergetrocknet. Glasampullen werden nach beendeter Trocknung außerhalb des Gefriertrockners zugeschmolzen, Vials und Stechkappenflaschen können im Gefriertrockner mit den bereits vorher aufgesetzten Gefriertrockenstopfen verschlossen werden.
  • Für die pharmazeutische Qualität des Produktes sind in erster Linie die Zusammensetzung und Konzentration der Hilfsstoffe enthaltenden Wirkstofflösung, die Art und Weise des Einfrierens mit dem jeweiligen Temperaturgradienten sowie die Endtemperatur von Bedeutung. Weiterhin beeinflussen der Temperatur- und Druckverlauf sowie die Zeit der Gefriertrocknung, die Schichtdicke der zu gefriertrocknenden Lösung, die Behältergeometrie hinsichtlich der Kontaktfläche zur kühl- und beheizbaren Stellplatte sowie die Feuchte beim Produktverschluß die pharmazeutische Qualität.
  • Für die produktionsmäßige Fertigung sind ebenso entscheidend die zuverlässige exakte Volumendosierung der zu trocknenden Lösung in das Behältnis hinein, ohne daß Lösung an den Ampullenhals oder an den Vialrand gelangt, sowie die Vermeidung aller Umstände, die zu Produktresten in Spieß oder Schulter der Ampullen bzw. zwischen der Kontakt- und Dichtfläche zwischen Vial und Stopfen führen können. Letzeres trägt im Rahmen der Gewährleistung der Gehaltshomogenität in den einzelnen Ampullen oder Vials einer Charge und der Gehaltskonformität von Charge zu Charge entscheidend mit dazu bei, die Entnehmbarkeit der deklarierten Dosis sicherzustellen sowie Risiken für die Produktstabilität, die bei Produktanhaftungen an der Dichtfläche des Vialrandes mit dem Stopfen durch unzureichende Dichtung entstehen, zu vermeiden.
  • Die Produktreste im Hals von Ampullen sind in der Sichtkontrolle der Bulkware (dies sind die bereits verschlossenen Produktbehälter) erkennbar und müssen aussortiert werden. Die mangelnde Konsistenz und Form des Produktkuchens führt im Fall von Ampullen zu einem Herstell- oder Ausbeuteverlust, der je nach Rohstoff- und Fertigungskosten die Herstellung unterschiedlich stark verteuert. Die Produktanhaftung zwischen der Dichtfläche von Vials mit ihren Stopfen ist in der Sichtkontrolle der Bulkware nicht ohne weiteres erkennbar, nach dem Aufbringen der Schutzkappen ist sie vollständig verborgen. Diese Undichtigkeit führt zum unkontrollierten Eindringen von Luftfeuchtigkeit in die Vials bei Lagerung und birgt damit die Gefahr einer hydrolytischen Zersetzung der Wirkstoffe in sich.
  • Aus dem Dokument WORLD PATENT INDEX, week 7937, Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 79-668848 B & JP-A-54 097 617 vom 01. August 1979 ist bekannt, daß die Oberflächen von Glasbehältnissen mittels bestimmter Siliconlösungen behandelt werden können.
  • Als besonders bevorzugt zu verwendende Substanz wird Methyltrimethoxysilan beschrieben. Durch die Behandlung mit den dort beschriebenen Silanlösungen wird ein Oberflächenfilm auf dem Glas erzeugt, der allgemein Anhaftungen von Pulverteilchen an den Glaswandungen vermindern soll, erhöhte Hitzebeständigkeit und chemische Resistenz vermittelt.
  • Diesem Dokument läßt sich jedoch kein Hinweis entnehmen, daß unter Einsatz von innenwandig silikonisierten Gläsern ohne Verlust am erhaltenen Lyophilisat pharmazeutische Zubereitungen lyophilisiert werden können.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die oben beschriebenen Nachteile zu vermeiden.
  • Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß durch Silikonisierung oberflächenvergütete Gläser bei der Herstellung von Lyophilisaten und in Primärpackmitteln für Lyophilisate eingesetzt werden.
  • Nach einer Ausgestaltung der Erfindung werden die vorgenannten oberflächenvergüteten Gläser zur Herstellung von Lyophilisaten verwendet, die den Wirkstoff PGE₁ enthalten.
  • Zwar ist bekannt, daß silikonisierte Glasoberflächen unter der Bezeichnung "Glasgüte II" eingesetzt werden (Hartke, Mutschler, Herausgeber, DAB 9 Kommentar, Band I, Seite 353, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Govi Verlag GmbH, Frankfurt 1987). Entsprechend dem Stand der Technik wird die Silikonisierung bei Injektionsflaschen und -ampullen angewandt, um beim Entleeren "das Ablaufen von Flüssigkeitsresten zu erleichtern, was insbesondere bei teuren Füllgütern wie Antibiotika Bedeutung hat" (H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Hrsg. Pharmazeutische Technologie Seite 762, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978). Eine andere Anwendung dient zur Erhöhung der hydrolytischen Resistenz, eine Anwendung, die jedoch in Fachkreisen umstritten ist (Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe, Band 7, Teil A, Seite 373, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1971). Im weiteren kann die Silikonisierung bei Spritzen zur Reduzierung der Reibung des Kolbens oder des Stopfens (im Falle der Zweikammerspritze) mit dem Spritzenzylinder eingesetzt werden. Im Falle von an Gläsern adsorbierenden Wirkstoffen z.B. aus den Substanzklassen Peptide und Proteine dient die Silikonisierung zur Verringerung der Glasadsorption.
  • Aufgrund der bisherigen Verwendungszwecke silikonisierter Gläser war es nicht vorhersehbar, durch ihren Einsatz die Kompaktheit und Kohärenz des Lyophilisates in der Weise verbessern zu können, daß eine fehlerfreie Lyophilisation des Produktes ermöglicht wird. Infolge der extremen Verbesserung der Kohärenz, Kompaktheit und Geometrie des getrockneten Produktes wird seine unerwünschte Verteilung innerhalb des Behältnisses in Schulter, Spieß oder an die Stopfenkontaktfläche des Gefäßes vermieden.
  • Demgemäß betrifft eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung des Produktausschusses von Lyophilisaten, indem das zu lyophilisierende Produkt in an der jeweiligen Innenseite mit einer Silikonschicht vergütete gläserne Primärpackmittel verbracht wird und unter Bildung einer kompakten Produktvorlage lyophilisiert wird.
  • Vorteilhafterweise wird das Verfahren bei zu lyophilisierenden Produkten eingesetzt, die den Wirkstoff PGE₁ enthalten.
  • Beim Einfrieren entsteht dabei ein maximal dichter und optimal geformter Eiskörper, der wesentlich gleichmäßiger zu lyophilisieren ist als ein unterschiedliche Schichtdicken enthaltender Eiskörper.
  • Im Falle der Lyophilisation eines Prostaglandin E₁ Produktes, das neben PGE₁ auch α-Cyclodextrin und Lactose enthält, wird bei Verwendung des dem Stand der Technik entsprechenden Primärpackmittels der Glasgüte I (d.h. besonders natriumarmen und damit im Kontakt mit wäßrigen Lösungen deren pH nicht verändernden Glases, Klassifizierung nach gültigen Pharmakopoen, z.B. Ph. Eur. oder USP XII) circa 10 % Produktausschuß bei der Gefriertrocknung des Produktes in Ampullen erhalten. Dieser Produktausschuß wird verursacht durch einen Produktkuchen mangelnder Kohärenz und zu geringer mechanischer Stabilität, der zur Verteilung von Lyophilisat im gesamten Behäter in ca. 10 % der Ampullen jeder Charge führt. Dieser Produktverlust erhöht im Falle der Verwendung von Ampullen die Produktionskosten, im Falle von Vials oder Stechkappenflaschen kann die Lagerstabilität unvorhersehbar verringert werden. Die Versuche, über die Modifikation der Gefriertrocknungsbedingungen den Produktausschuß zu verringern, verliefen erfolglos.
  • Überraschenderweise zeigte sich jedoch, daß die Verwendung von durch Silikonisierung oberflächenvergütetem Glas die o.g. Produktmängel beseitgt.
  • Das Ausführungsbeispiel, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutert die Erfindung.
    • Beispiel
  • Hergestellt wurde eine Lösung mit einer Zusammensetzung pro Ampulle von 20 »g PGE₁ als circa 3 %iger Einschlußkomplex des α-Cyclodextrins und 50 mg Lactose·H₂O in 400 »l Wasser für Injektionszwecke. Diese Lösung wurde volumendosiert in alternativ 5 ml Glasampullen, Glas Güteklasse I, bzw. 5 ml Glasampullen, Glasgüte I mit zusätzlicher Einbrennsilikonisierung, die mit einer handelsüblichen wäßrigen Silikonölemulsion aufgebracht worden war, gefüllt. Die in nachstehender Tabelle 1 genannten Lyophilisationsparameter wurden variiert und führten zu dem jeweils aufgeführten Ergebnis:
    Figure imgb0001

Claims (4)

  1. Verwendung von gläsernen Primärpackmitteln mit einer Silikonbeschichtung der jeweils inneren Glasoberfläche zur Herstellung von Lyophilisaten.
  2. Verwendung von gläsernen Primärpackmitteln nach Anspruch 1 zur Herstellung von Lyophilisaten, die den Wirkstoff PGE₁ enthalten.
  3. Verfahren zur Verhinderung des Produktausschusses von Lyophilisaten, dadurch gekennzeichnet, daß das zu lyophilisierende Produkt in an der jeweiligen Innenseite mit einer Silikonschicht vergütete gläserne Primärpackmittel verbracht wird und unter Bildung einer kompakten Produktvorlage lyophilisiert wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das zu lyophilisierende Produkt den Wirkstoff PGE₁ enthält.
EP19910107100 1990-05-08 1991-05-02 Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten Revoked EP0456113B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19904014665 DE4014665C2 (de) 1990-05-08 1990-05-08 Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten und deren Verwendung bei der Herstellung von Lyophilisaten
DE4014665 1990-05-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EP0456113A2 EP0456113A2 (de) 1991-11-13
EP0456113A3 EP0456113A3 (en) 1992-11-25
EP0456113B1 true EP0456113B1 (de) 1995-07-19

Family

ID=6405912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19910107100 Revoked EP0456113B1 (de) 1990-05-08 1991-05-02 Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5335769A (de)
EP (1) EP0456113B1 (de)
JP (1) JP3293840B2 (de)
AT (1) ATE125223T1 (de)
DE (2) DE4014665C2 (de)
DK (1) DK0456113T3 (de)
ES (1) ES2075909T3 (de)
GR (1) GR3017371T3 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5531683A (en) * 1992-08-13 1996-07-02 Science Incorporated Mixing and delivery syringe assembly
US5595687A (en) * 1992-10-30 1997-01-21 Thomas Jefferson University Emulsion stability
DE19535669A1 (de) * 1995-09-26 1997-04-03 4P Rube Goettingen Gmbh Behälter
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
WO2003061687A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Preparation a concentration elevee de thrombomoduline soluble
PL1737734T3 (pl) * 2004-03-10 2011-02-28 Scil Tech Gmbh Powlekane implanty, ich wytwarzanie i zastosowanie
USD524603S1 (en) 2005-01-26 2006-07-11 Wki Holding Company, Inc. Preparation bowl
US7784638B2 (en) * 2005-02-03 2010-08-31 Wki Holding Company, Inc. Glassware with silicone support
US7575127B2 (en) * 2005-02-03 2009-08-18 Wki Holding Company, Inc. Glassware with silicone gripping surfaces
US7943189B2 (en) 2007-10-26 2011-05-17 Lee Ferrell Food preservation packaging system
USD620817S1 (en) 2009-03-21 2010-08-03 Wki Holding Company, Inc. Measuring container
CN104583114B (zh) * 2012-06-18 2017-04-05 苏州诺菲纳米科技有限公司 储存于容器中的纳米线悬浮液的聚结物减少

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2504482A (en) * 1949-06-17 1950-04-18 Premo Pharmaceutical Lab Inc Drain-clear container for aqueous-vehicle liquid pharmaceutical preparations
GB702292A (en) * 1950-09-13 1954-01-13 Pfizer & Co C Improvements in or relating to liquid containers
DE1621011A1 (de) * 1967-04-13 1971-04-29 Telefunken Patent Verfahren zum Oberflaechenvergueten von Bauteilen
US3654926A (en) * 1969-11-17 1972-04-11 Parke Davis & Co Mixing vial
GB1488006A (en) * 1974-02-13 1977-10-05 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
US3952004A (en) * 1974-06-18 1976-04-20 Pfizer Inc. Stabilized E-series prostaglandins
US3954787A (en) * 1974-06-18 1976-05-04 Pfizer Inc. Stabilized E-series prostaglandins
US4289648A (en) * 1979-03-20 1981-09-15 Ortho Diagnostics, Inc. Blood gas controls composition, method and apparatus
US4254456A (en) * 1980-02-27 1981-03-03 General Electric Company Luminaire for assembly line
DE3707213A1 (de) * 1987-03-06 1988-09-15 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von faktor viii:c-mangelplasma und ein so erhaltenes mangelplasma

Also Published As

Publication number Publication date
ATE125223T1 (de) 1995-08-15
ES2075909T3 (es) 1995-10-16
JP3293840B2 (ja) 2002-06-17
DE4014665A1 (de) 1991-11-14
DK0456113T3 (da) 1995-12-11
JPH05261138A (ja) 1993-10-12
EP0456113A2 (de) 1991-11-13
DE4014665C2 (de) 1994-06-01
DE59106007D1 (de) 1995-08-24
EP0456113A3 (en) 1992-11-25
US5335769A (en) 1994-08-09
GR3017371T3 (en) 1995-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69512778T2 (de) Verpackung
DE69527096T2 (de) Pharmazeutische Produkte in Behältern und Verfahren zu deren Entfeuchtung
DE69530196T2 (de) Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen
DE60115406T2 (de) Vorrichtung und verfahren zur gefriertrocknung einer pharmazeutischen lösung
DE4014665C2 (de) Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten und deren Verwendung bei der Herstellung von Lyophilisaten
EP0334083B1 (de) Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE69420872T2 (de) Hgh enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4477452A (en) Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative
DE69524456T2 (de) Flüssige hcg-formulierungen
DE69904727T2 (de) Injizierbares arzneimittel auf basis eines pharmazeutisch verträglichen salzes von clopidogrel bzw. von ticlopidin
DE69017690T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen.
EP3419598B1 (de) Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung
DE3628468A1 (de) Neue applikationsformen fuer (alpha)-interferone
DE4342091A1 (de) Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
EP0265812B1 (de) Ifosfamid-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung
EP1435914B1 (de) Stabile galenische gefriergetrocknete arzneimittelzubereitung von rekombinanten carbohydratbindenden polypeptiden
US20180161436A1 (en) Nerve growth factor composition and powder injection
DE60318310T2 (de) Injizierbare arzneimittel die ein anthracendionderivat, mit antitumoraktivität, enthalten
DE3208505C2 (de)
DE102004011663B4 (de) Erythropoietin-Flüssigformulierung
EP0331934A1 (de) Thymosin-alpha 1 enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3907079A1 (de) Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung
EP3423035B1 (de) Wässrige lösung von burlulipase umfassend kalziumionen
KR860000512B1 (ko) 페니실린 유도체의 동결 건조물로 된 주사용량 단위물 제조방법
WO2003075822A1 (de) Entnahmebehältnis mit selbsttätig nachrückendem gleitelement für flüssige, suspensionsartige, viskose oder pastöse füllgüter

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19910508

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU NL SE

PUAL Search report despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU NL SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 19940223

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 125223

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19950815

Kind code of ref document: T

ET Fr: translation filed
GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

Effective date: 19950714

REF Corresponds to:

Ref document number: 59106007

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19950824

ITF It: translation for a ep patent filed
REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2075909

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: GR

Ref legal event code: FG4A

Free format text: 3017371

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: T3

PLBQ Unpublished change to opponent data

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS OPPO

PLBI Opposition filed

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009260

PLBF Reply of patent proprietor to notice(s) of opposition

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS OBSO

26 Opposition filed

Opponent name: HEXAL AKTIENGESELLSCHAFT

Effective date: 19960419

NLR1 Nl: opposition has been filed with the epo

Opponent name: HEXAL AKTIENGESELLSCHAFT

PLBF Reply of patent proprietor to notice(s) of opposition

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS OBSO

PLBF Reply of patent proprietor to notice(s) of opposition

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS OBSO

RDAH Patent revoked

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS REVO

APAC Appeal dossier modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS NOAPO

APAE Appeal reference modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS REFNO

APAE Appeal reference modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS REFNO

APAC Appeal dossier modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS NOAPO

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 20010309

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GR

Payment date: 20010323

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20010327

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 20010410

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 20010420

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Payment date: 20010510

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DK

Payment date: 20010517

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 20010521

Year of fee payment: 11

Ref country code: DE

Payment date: 20010521

Year of fee payment: 11

APAC Appeal dossier modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS NOAPO

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Payment date: 20010523

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20010530

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 20010531

Year of fee payment: 11

RDAG Patent revoked

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009271

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: PATENT REVOKED

27W Patent revoked

Effective date: 20010522

GBPR Gb: patent revoked under art. 102 of the ep convention designating the uk as contracting state

Free format text: 20010522

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

NLR2 Nl: decision of opposition
APAH Appeal reference modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSCREFNO