EP0245276A1 - 1$g(a).7$g(a)-DITHIOSUBSTITUIERTE SPIROLACTONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL - Google Patents

1$g(a).7$g(a)-DITHIOSUBSTITUIERTE SPIROLACTONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

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EP0245276A1
EP0245276A1 EP86901339A EP86901339A EP0245276A1 EP 0245276 A1 EP0245276 A1 EP 0245276A1 EP 86901339 A EP86901339 A EP 86901339A EP 86901339 A EP86901339 A EP 86901339A EP 0245276 A1 EP0245276 A1 EP 0245276A1
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EP
European Patent Office
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methylene
carbolactone
oxo
pregn
dithio
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Withdrawn
Application number
EP86901339A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Nickisch
Henry Laurent
Dieter Bittler
Rudolf Wiechert
Wolfgang Losert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Definitions

  • the invention relates to new 1 ⁇ .7 ⁇ -disubstituted spirolactones, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them according to the claims.
  • R 1 in formula I as an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms represents, for example, a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
  • 1 to 3 carbon atoms represents, for example, the formyl
  • the new compounds of general formula I have the property of canceling or reversing the effect of aldosterone or deoxycorticosterone on the sodium and potassium salt excretion.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment of certain forms of hypertension, of edema, for example in the case of heart failure, in liver cirrhosis and nephrotic syndrome, primary and secondary aldosteronism and other endocrinological disorders caused by aldosterone. They can also be used as diuretics.
  • the active compounds according to the invention Compared to the commercially available spironolactone and its metabolites, which contain a mercapto or methylthio group instead of the acetylthio group in the 7 ⁇ position (Steroids 20 (1972) 41), the active compounds according to the invention have the advantage of higher activity and a prolonged duration of action, the effect also occurring is delayed.
  • This activity profile indicates that the compounds according to the invention are biologically active compounds which are metabolic only in the organism be activated to so-called pro-drugs.
  • such compounds have the advantage that the content of active substance in the blood plasma is less exposed to fluctuations.
  • the compounds according to the invention are further characterized in that they are endocrinologically ineffective. You bind e.g. practically not at all on the androgen receptor.
  • the compounds according to the invention which contain a thio group in both the 1 ⁇ and 7 ⁇ positions, have been shown to be superior to the known spironolactone in their antialdosterone activity in the test model by Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419) and are distinguished from spironolactone by a later onset of action.
  • the new active ingredients can be used in the same way as for spironolactone.
  • the dosage of the active ingredients is below that of spironolactone. Due to the longer lasting effect, however, the new active ingredients usually only need to be applied once a day.
  • the active ingredients can be processed into pharmaceutical preparations, preferably for enteral application, according to methods of galenics known per se.
  • enteral application can be considered in particular tablets, coated tablets or capsules which contain about 25 to 200 mg of active ingredient per dose unit in an inert carrier material.
  • the ⁇ 1.4.6 -unsaturated 3-ketopregnatriene of the formula II is expediently dissolved in a suitable protic solvent or in a mixture thereof, the desired thioalkanoic acid is added and warms the reaction mixture to temperatures above room temperature up to the boiling point of the solvent.
  • suitable solvents or mixtures thereof are methanol, acetone and tetrahydrofuran.
  • solubilizers such as diisopropyl ether, benzene and heptane do not disturb the course of the reaction.
  • the starting material of the formula II is reacted with the corresponding alkyl mercaptan in a suitable solvent.
  • suitable solvents are in particular organic bases such as pyridine, piperidine, collidine and lutidine.
  • the reaction mixture can be warmed to temperatures above room temperature if extremely long reaction times are undesirable.
  • alkali metal alcoholate e.g. Potassium methylate
  • Any subsequent esterification of the mercapto group is carried out according to the steroid chemistry methods for the esterification of sterols.
  • the esterification is preferably carried out with an activated derivative of a lower aliphatic carboxylic acid in the presence of pyridine and / or 4-dimethylaminopyridine.
  • Suitable derivatives are, in particular, the anhydrides and halides of lower carboxylic acids, in particular acetic and propionic acids.
  • reaction products according to the invention are separated off by methods known per se, such as precipitation, filtration or extraction, and are purified, for example, by chromatography and / or recrystallization.
  • UV: ⁇ 236 16,000 (in methanol).
  • Example 3a an ice-cooled solution of 6.0 g of 15 ⁇ .16ß-methylene-1 ⁇ .7 ⁇ -dimethylthio-3-oxo-17 ⁇ -pregn-4-en-21.17-carbolactone in 187 ml of ethanol is mixed with 2.27 g of potassium ethylate added and stirred for 45 minutes while cooling and passing argon. For working up, it is poured into ice water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
  • UV: ⁇ 236 11 600 (in methanol).

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1α.7α-Dithiosubstituierte Spirolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 1α.7α-disubstituierte Spirolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß den Patentansprüchen.
R1 in Formel I in der Bedeutung eines Alkylrestes mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe dar.
R1 in Formel I in der Bedeutung eines Acylrestes mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel die Formyl-,
Acetyl- und Propionylgruppe dar.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Eigenschaft, die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung aufzuheben bzw. umzukehren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind damit geeignet zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, des primären und sekundären Aldosteronismus und anderer durch Aldosteron bedingter endokrinologischer Störungen. Sie können außerdem als Diuretika eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen gegenüber dem handelsüblichen Spironolacton und seinen Metaboliten, die in 7α-Stellung statt der Acetylthio- eine Mercapto- oder Methylthiogruppe enthalten (Steroids 20 (1972) 41), den Vorteil der höheren Aktivität und der verlängerten Wirkungsdauer, wobei auch der Wirkungseintritt verzögert ist. Dieses Wirkungsprofil deutet darauf, daß es sich bei den erfindunsgemäßen Verbindungen um biologisch aktive Verbindungen handelt, die erst im Organismus metabolisch aktiviert werden, um sogenannte pro-drugs.
Derartige Verbindungen haben in ihrer medizinischen Anwendung den Vorteil, daß der Gehalt an Wirkstoff im Blutplasma weniger großen Schwankungen ausgesetzt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich des weiteren dadurch aus, daß sie endokrinologisch unwirksam sind. Sie binden z.B. am Androgenrezeptor praktisch überhaupt nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl in 1α-wie auch in 7α-Stellung eine Thiogruppe enthalten, erweisen sich im Testmodell von Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419) dem bekannten Spironolacton in ihrer Antialdosteronwirkung überlegen und zeichnen sich gegenüber Spironolacton durch einen späteren Wirkungseintritt aus.
Als besonders pharmakologisch wertvoll hat sich das 1α.7α-Diacetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α--pregn-4-en-21.17-carbolacton erwiesen.
Die Anwendung der neuen Wirkstoffe kann an sich in der gleichen Weise wie beim Spironolacton erfolgen. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt unterhalb der von Spironolacton. Aufgrund der länger anhaltenden Wirkung brauchen die neuen Wirkstoffe jedoch in der Regel nur einmal am Tag appliziert zu werden.
Die Wirkstoffe können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten, vorzugsweise für die enterale Applikation, verarbeitet werden. Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln in Frage, die pro Dosiseinheit etwa 25 bis 200 mg Wirkstoff in einem inerten Trägermaterial enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Anspruch nach an sich bekannten Methoden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 1α- und 7α-Stellung eine Acylthiogruppe enthalten, löst man das Δ 1.4.6-ungesättigte 3-Ketopregnatrien der Formel II zweckmäßigerweise in einem geeigneten protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt die gewünschte Thioalkansäure hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in 1α- und in 7α-Stellung eine Alkylthiogruppe aufweisen, wird das Ausgangsmaterial der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem entsprechenden Alkylmercaptan umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere organische Basen wie Pyridin, Piperidin, Collidin und Lutidin. Das Reaktionsgemisch kann auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur erwärmt werden, wenn extrem lange Reaktionszeiten unerwünscht sind. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in der 1α- und in der 7α-Stellung nicht identische Substituenten R 1 und R2 aufweisen, geht man so vor, daß man entweder von den 1α.7α-disubstituierten Verbindungen der Formel I ausgeht und diese partiell zu den entsprechenden Δ1-ungesättigten Verbindungen der Formel II spaltet oder daß man gleich von einer Verbindung der Formel II ausgeht, die in 1.2-Stellung ungesättigt und in 7 α-Stellung mit einer Mercapto-, Acethylthio- oder Methylthiogruppe substituiert ist.
Die partielle Abspaltung einer Alkylthiogruppe erfolgt mit einem Alkalimetallalkoholat, wie z.B. Kaliummethylat, bei Temperaturen unter Raumtemperatur.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der Mercaptogruppe wird nach den in der Steroidchemie üblichen Verfahren für die Veresterungen von Sterolen durchgeführt. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit einem aktivierten Derivat einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin und/oder 4-Dimethylaminopyridin. Als Derivate kommen insbesondere die Anhydride und Halogenide von niederen Carbonsäuren, insbesondere Essig- und Propionsäure, in Frage.
Die erfindungägemäßen Reaktionsprodukte werden nach an sich bekannten Methoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt und beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt.
Sowgit die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen nicht bekannt sind, wird ihre Darstellung beschrieben. Herstellung des Ausgangsmaterials
A. 15ß.16ß-Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton
4,0 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna-4.6-dien- 21.17-carbolacton werden in 40 ml Methanol und 4 ml Piperxdin gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung aus einer Stahlflasche Methanthiol über einen Zeitraum von 30 Minuten eingeleitet. Anschließend läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt die Mischung danach in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 8,8-10,3 % Aceton-Dichlormethan eluiert man 2,99 g, die aus Hexan-Dichlormethan-Diisoprbpylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 1,80 g 15ß.16ß- Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-24.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 269 ºC.
UV: ε236 = 16 000 (in Methanol).
Eine Lösung von 600 mg 15ß.16ß-Methylen-7α-methylthio- 3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 12 ml Dioxan wird mit 660 mg 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-1.4-benzochinon versetzt und 17 Stunden bei 100 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether erhält man 145 mg 15ß.16ß-Methylen- 7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton. Schmelzpunkt : 265.3 ºC. UV: ɛ244 = 15 400 (in Methanol). B. 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17g-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton
Zu einer auf 0 ºC gekühlten Suspension von 640 mg 7α-Acetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton (EPO 099 853) in 5 ml Methanol und 8 ml Tetrahydrofuran tropft man 277 mg Kaliumethylat in 7 ml Methanol und rührt eine Stunde nach. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 296 mg 7α-Mercapto- 15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17- carbolacton. Schmelzpunkt: 258,7 °C. [α]D = +17 ° (in Chloroform).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,5 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4.6-trien-21.17-carbolacton in 30 ml Methanol und 6 ml Wasser wird mit 2,1 ml Thioessigsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Diethylether, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert 570 mg 1α.7α-Diacetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton.
UV: ɛ234 = 16 400 (in Methanol). [α]D = -28 ° (in Chloroform).
Beispiel 2
In eine Lösung von 8,6 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17α--pregna-1.4.6-trien-21.17-carbolacton in 86 ml Methanol und 1,72 ml Piperidin wird Methanthiol bis fast zur Sättigung eingeleitet. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether werden 6.9 g 15ß.16ß-Methylen-1α.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 129,1 ºC erhalten. UV: ε240 = 12 000 (in Methanol). [α]D = +12 ° (in Chloroform). Beispiel 3 a) eine eisgekühlte Lösung von 6,0 g 15ß.16ß-Methylen- 1α.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 187 ml Ethanol wird mit 2,27 g Kaliumethylat versetzt und 45 Minuten unter Kühlung und überleiten von Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Kristallisation a us Aceton werden 3,1 g 15ß.16ß- Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien- 21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 267,4 ºC erhalten.
b) 1,0 g 15ß.16ß-Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Verreiben mit Diisopropylether werden 960 mg 1α-Acetylthio-15ß.16ß- methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 192,3 ºC erhalten.
UV: ε239 = 15 950 (in Methanol). [α]D - +15 (in Chloroform).
Beispiel 4
50 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton werden tinter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Schichtchromatographie werden 45 mg 1α-Acetylthio- 7α-mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en- 21.17-carbolacton erhalten.
UV: ε236 = 11 600 (in Methanol).
[α]D = +36.5 ° ( in Chloroform) .
Beispiel 5
In eine auf -20 ºC gekühlte Lösung von 720 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton in 28 ml Tetrahydrofuran wird Methanthiol bis fast zur Sättigung eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 192 mg Kalium-tert.butylat versetzt und 30 Minuten bei obiger Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser eingegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 760 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-1α-methylthio-3-oxo-17α- pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 252,3 ºC erhalten.
UV: ε237 = 11 100 (in Methanol). [α]D = +62 ° (in Chloroform).
Beispiel 6
Eine Lösung von 500 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-1α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 2 ml Pyridin wird mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte und getrocknete Niederschlag aus Diisopropylether/Aceton umkristallisiert.Man erhält 440 mg 7α-Acetylthio-15ß.16ß-methylen-1α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 251,8 ºC. UV: ε236 = 16 100 (in Methanol). [α]D = -19 ° (in Chloroform).

Claims

Patentansprüche
1. 1α.7α-Dithiosubstituierte Spirolactone der allgemeinen Formel I
worin R 1 C1-3-Alkyl und C1-3-Acyl und
R2 Wasserstoff, C1-3-Alkyl und C1-3-Acyl bedeuten.
2. 1α.7α-Diacetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α- pregn-4-en-21.17-carbolacton.
3. 1α-Acethylthio-15ß.16ß-methylen-7α-methylthio-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton.
4. 15ß.16ß-Methylen-1α.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn- 4-en-21.17-carbolacton.
5. Verfahren zur Herstellung von 1α.7α-dithiosubstituierten Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1.2-ungesättigtes Spirolacton der Formel II
worin
-A-B- für die -CH=CH-Gruppierung , oder steht, in an sich bekannter Weise
a) mit einer Thioalkansäure in einem protischen Lösungsmittel umsetzt oder
b) mit einem Alkanthiol in einem protischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls eine freie Mercaptogruppe mit einem aktiven Säurederivat verestert.
6. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
EP86901339A 1985-02-18 1986-02-13 1$g(a).7$g(a)-DITHIOSUBSTITUIERTE SPIROLACTONE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Withdrawn EP0245276A1 (de)

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