EP0143675B1 - Nitrosourea Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Nitrosourea Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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EP0143675B1
EP0143675B1 EP84401743A EP84401743A EP0143675B1 EP 0143675 B1 EP0143675 B1 EP 0143675B1 EP 84401743 A EP84401743 A EP 84401743A EP 84401743 A EP84401743 A EP 84401743A EP 0143675 B1 EP0143675 B1 EP 0143675B1
Authority
EP
European Patent Office
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group
carbon atoms
groups
halogen
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
EP84401743A
Other languages
English (en)
French (fr)
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EP0143675A1 (de
Inventor
Pierre Roger
Patrick Choay
Claude Monneret
Jean-Paul Fournier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dropic Civile De Gestion De Droit De Propriete Industrielle Choay Ste
Original Assignee
Dropic Civile De Gestion De Droit De Propriete Industrielle Choay Ste
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Publication date
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Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of nitrosoureas and, more specifically, to new deoxy-2-sugars-nitrosoureas and deoxy-4-sugars nitrosoureas, to their methods of preparation and to their therapeutic applications.
  • European Patent No. 67019 describes compounds of aldohexopyranosyle-, aldopentohexopyranosyle- and alopentofuranosyle- nitrosoureas exhibiting anti-tumor properties, in which the positions 2 and 4 of the ring are always substituted with a hydroxyl group.
  • One of the aspects of the invention is to propose new nitrosourea derivatives, the activity curve of which has a very large plateau well below the toxicity threshold.
  • Another aspect of the invention is to propose new derivatives of nitrosourea having a good therapeutic index.
  • Another aspect of the invention is also to propose new derivatives of nitrosoureas, having physical properties facilitating their use in therapy.
  • Another aspect of the invention is to propose new derivatives of nitrosoureas which are in a solid and stable form.
  • a preferred class of compounds according to the invention consists of those of formula 1 in which R ′ represents hydrogen and R ′′ represents OH.
  • Another preferred class of compounds according to the invention consists of those of formula 1 in which R "represents hydrogen and R 'represents OH.
  • alkyl includes linear, branched or cyclic alkyl (cycloalkyl).
  • Hal being a halogen, preferably CI, and R 2 and / or R ' 2 each represent a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group comprising from 7 to 12, preferably from 7 to 9 carbon atoms, a cycloalkyl group comprising from 3 to 6 carbon atoms, an aryl group of 4 to 10 carbon atoms, the aryl and aralkyl groups being optionally substituted by one or more, in particular up to 3 atoms 'halogen, group NO 2 , NH 2 , CF 3 or alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms.
  • R preferably represents OH, but can be replaced by OM, M representing an alkyl group comprising from 1 to 30, preferably from 1 to 12 carbon atoms, an aryl group from 4 to 10 carbon atoms, an aralkyl group comprising from 7 to 12, preferably from 7 to 9 carbon atoms, the aryl and aralkyl groups being optionally substituted by one or more, in particular up to, 3 halogen atoms, groups NO 2 , NH 2 , CF 3 , or alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, where M representing an acyl group of 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 or 3, an aroyl group of 5 to 12, preferably 5 to 9 carbon atoms, unsubstituted or substituted by one or more, in particular up to 3, groups NO 2 , NH 2 , CF 3 , halogen, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms.
  • M representing an alkyl group comprising from 1 to 30, preferably from 1 to 12 carbon
  • a preferred class of compounds according to the invention consists of those of formula III below: in which R, R ", X and Y have the meanings indicated above.
  • the compounds according to the invention of formula (III) belong to the class of deoxy-4, alpha-D-xylohexopyranosides compounds.
  • a preferred class of compounds according to the invention consists of those of formula IV below: in which R, R ", X and Y have the meanings indicated above.
  • the compounds of formula (IV) belong to the class of 4-deoxy-compounds, alpha-L-xylohexopyranosides.
  • a preferred class of compound consists of those of formula IV below: in which R, R ", X have the meanings indicated above and Y represents a hydroxy group.
  • a preferred class of compounds of the invention consists of those of formula (VI) below: in which R, R ', X and Y have the meanings previously indicated.
  • the compounds of formula (VI) belong to the class of 2-deoxy-compounds, alpha-D-arabinohexopyranosides.
  • Hal being a halogen, in particular CI.
  • the new nitrosourea derivatives of general formula I are tridesoxy-2, 3, 6, aD-arabinohexopyranosyl-nitrosoureas, dideoxy-2, 3-a -D-arabinohexopyranosyl-nitrosoureas, dideoxy-2 , 6-a -D-arabinohexopyranosyl-nitrosoureas, trideoxy-2, 3, 6, aL-arabinohexopyranosyl-nitrosoureas, dideoxy-2, 3-a -L-arabinohexopyranosyl-nitrosoureas, dideoxy-2, 6-a - L-arabinohexopyranosyl-nitrosoureas, tridesoxy-3, 4, 6, aD-xylohexopyranosyl-nitrosoureas, dideoxy-3, 4, a -D-xylohexopyranosyl-nitros
  • Hal being a halogen atom, in particular chlorine, and in a second step, subjecting the compound obtained at the end of the first step to nitrosation, using a nitrite of an alkali metal, preferably sodium nitrite, to transform the groups
  • Hal being a halogen atom, in particular chlorine, and in a second step to subject the compound obtained at the end of the previous step to nitrosation, using a nitrite of an alkali metal, preferably sodium nitrite to transform the groups
  • Hal being a halogen atom, in particular chlorine, and in a second step to subject the compound obtained at the end of the previous step to nitrosation, using a nitrite of an alkali metal, preferably sodium nitrite to transform the groups respectively in
  • a nitrite of an alkali metal preferably sodium nitrite to transform the groups respectively in
  • One of the methods described below can be used to prepare the compounds of formula (I bis) which are used in the preparation of the compounds according to the invention.
  • Hal halogen, in particular Br
  • the compounds obtained above can then be treated with an alkylating agent, such as M 2 SO 4 or MX, X representing a halogen, M representing an alkyl group from 1 to 30, preferably from 1 to 12 carbon atoms , an aryl group of 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms, preferably 7 to 9 carbon atoms, the aryl and aralkyl groups being optionally substituted by one or more, in particular up to 3 halogen atoms, NO 2 , NH 2 , CFa, or alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, or representing an acyl group of 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 or 3, an aroyl group of 5 to 12 , preferably 5 to 9 carbon atoms, unsubstituted or substituted by one or more, in particular up to 3 groups NO 2 , NH 2 , CF 3 halogen, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, in the presence of
  • the compounds of general formula Vlbis are prepared, to obtain the compounds of formula VI according to the invention, by reacting an aD-arabinohexopyranoside of general formula Vlter below : in which R and R ′ are as defined above, X "is an azide, hydroxy, NH 2 group or an alkylamine group, the alkyl radical of which contains from 1 to 6 carbon atoms,
  • alkyl- or aralkyl-azido-3 bromo-6-2,3-trideoxy-2,3,6 aD-arabinohexopyranoside, and preferably methyl-azido-3-bromo-6 tridesoxy-2,3,6-aD-arabinohexopyranoside, is used. 0.01 mole, in solution in a suitable solvent such as anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) or in another solvent such as dioxane, isopropyl ether, etc.
  • an alkylating agent such as an alkyl sulfate, an alkyl halide, an alkyl halide, for example.
  • the suspension thus obtained is heated to reflux for 12 to 48 hours. After cooling and slowly adding water, the mixture is stirred at 20 ° C for 2 hours.
  • the organic phase is drawn off by decantation, then the aqueous phase is again extracted with 100 ml of tetrahydrofuran.
  • the organic phase dried over sodium sulfate, is evaporated to dryness. 60 to 90% of the desired compound is obtained, which is purified by chromatography on silica.
  • Trifluoroacetic anhydride is made to act on methyl amino-3-tridesoxy-2,3,6 a-D-arabinohexopyranoside [prepared according to the method of J. BOIVIN et al., Carb. Res. at 5. (1980) 223-42] to obtain methyl-trifluoro acetamido-3-a-D-arabinohexopyranoside (the methyl group being able to be replaced by another alkyl group or an aralkyl group, as defined above).
  • An aldehyde is made to act on the corresponding amine (cf. 3rd variant of the process) as follows, to obtain the corresponding imine: a solution of 0.01 mole of aldehyde in ethanol or methanol is added dropwise , at room temperature, to a solution of 0.01 mole of the amine which constitutes the starting compound of the 3rd variant of the process, in ethanol or anhydrous methanol. The solution is heated at reflux for 2 to 12 hours. After cooling, 0.01 to 0.05 ml of a suitable reducing agent such as borohydride or sodium cyanoborohydride are added in small portions, and the mixture is stirred for 12 hours. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in 20 ml of water, the precipitate is drained, then dried under vacuum under P 2 O 5 . The secondary amine obtained is recrystallized from alcohols.
  • a suitable reducing agent such as borohydride or sodium cyanoborohydride
  • the compound of the following formula is treated: with O-methylhydroxylamine hydrochloride and sodium acetate to obtain the compound of the following formula:
  • the compound of formula is obtained:
  • This compound is then treated with 2-chloro-ethyl isocyanate, to give the compound of formula:
  • This compound is then dissolved, for example in formic acid, then treated with sodium nitrite, to give the compound of formula:
  • the compound of the following formula can be used: which in a first step is treated with 2-chloro-ethyl isocyanate, to give the corresponding urea, that is to say methyl [(2-chloro-ethyl) -3 ureido] -3-tridesoxy- 3-4-6,
  • the invention relates more particularly to the new derivatives of nitrosoureas in accordance with the above provisions and their methods of preparation, as well as the compositions, in particular therapeutic compositions, in which these derivatives enter.
  • the amine is then released by the action of potassium carbonate in an aqueous methanolic medium.
  • This compound is crystallized in the form of the hydrochloride.
  • reaction mixture After cooling and diluting with water, the reaction mixture is extracted with ether. The solution, washed several times with water, is dried over sodium sulfate. After evaporation under vacuum, the residue is purified by chromatography on silica (eluent hexane-ethyl acetate, 3-1). 6.5 g of 95% pure product are isolated).
  • the product is recrystallized from hexane.
  • Examples 5 to 25 above are illustrated by the following reaction schemes: Examples 5 and 6 Examples 10 to 17 Examples 18 to 23 Examples 24 to 26
  • the preparation is first carried out, as indicated below, of methyl amino-3-tridesoxy-2,3,6 a-L-arabinohexopyranoside (L-Acosamine).
  • murine leukemia L1210 was used first.
  • L1210 leukemia is resistant and selective.
  • a substance with a high activity on leukemia L1210 has a potential for activity in human clinic (JM Venditti, Relevance of transplantable animal tumor systems to the Selection of new agents for clinical trial in Pharmacological Basis of Cancer Chemotherapy, the University of Texas ed Williams and Wilkins Co, publ. 1975, Baltimore USA, pp. 245 - 270).
  • the experimental tumor which is mouse leukemia L1210 is in fact commonly used for the evaluation of all the antitumor compounds currently used in human therapy, as described, for example by CC Zubrod in Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 69 1972, p. 1042 - 1047.
  • the tumor system thus constituted experimentally allows a very precise quantitative evaluation of the activity of the compound tested, and, consequently also, an objective comparison between the respective activities of different compounds, for example according to the methods described by RE Skipper , FM Schabel, Jr. and WS Wilcox in Cancer Chemother, Rep., 35, 1964, p. 1 - 111 and 45, 1965, p. 5 - 28.
  • test used is that of W. J. Durkin and AI.- Cancer Research 1979, 39, 402 - 407 modified.
  • nitrosoureas are dissolved in 70% ethanol at a rate of 10 mg / ml. The test is carried out in two stages.
  • cytotoxic index is defined according to the formula: Cytotoxic index:
  • the amount of ethanol is the same in the cultures containing the products to be tested and in the control cultures (This amount has no effect either on growth or on cell viability).
  • the dose which gives a cytotoxic index of 20% is determined for each product.
  • L 1210 cells under conditions analogous to the previous protocol, are brought into contact for 1 hour with a dose of the various products tested corresponding to a value of the cytotoxic index equal to 20%. At the end of this time, the cells are placed in culture medium containing no nitrosoureas and incubated at 37 ° C. After 48 hours, the cytotoxic index is determined.
  • T / C ⁇ 125% was sought in order to determine the minimum active dose which is between 1.25 mg / kg of body weight and 2.5 mg / kg; indeed, at 1.25 mg / kg, we are slightly below the significant threshold of 125% survival, which is not the case at the dose of 2.5 mg / kg.
  • the compounds tested are the compounds of the examples referenced by IC 1183, IC 1184, IC 1350, IC 1373 and IC 1374.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the above-mentioned novel compounds in association with a pharmaceutical vehicle suitable for the chosen mode of administration.
  • the invention particularly relates to sterile or sterilizable solutions, injectable or suitable for use for the preparation, in particular extemporaneous of injectable solutions suitable for being administered by intravenous injections or infusions. It relates, in particular, to physiologically acceptable hydroalcoholic solutions.
  • the products according to the invention can, for example, be presented in the form of a lyophilized powder, which, to be administered, is prepared extemporaneously by solubilization using sterile alcoholic solvent.
  • the solution thus obtained is then diluted with pyrogen-free water and sterile prior to administration by intravenous infusion, the solution was again re-diluted in normal saline to 9% o or glucose isotonic 5%.
  • the doses administered daily must be sufficient for an action to manifest itself on less in a relatively large proportion of patients with one or other of the various forms of cancer who are or will be accessible to chemotherapy, however without exceeding those for which the compounds would become too toxic.
  • the model for determining the appropriate doses for a given compound consists in determining the dose which is tolerated by the animal and which corresponds to approximately 1/10 of the lethal dose (LD10) expressed in mg / m 2 of body surface.
  • the doses that can be used in humans correspond to 1/3 to 1/10 of the DL10 dose mentioned above (Cf. Cancer Research, 37, 1935, column 1, June 1977).
  • the daily doses administered by general route, in particular by infusion, and expressed in mg / kg may vary from approximately 1 to approximately 50 mg / kg, for example approximately 3 mg / kg.
  • the invention also relates to the other forms of administration, in particular, orally (solid or liquid compositions) or rectally (glycerine compositions suitable for the latter route).
  • An example of pharmaceutical preparation of the products according to the invention comprises 100 mg of at least one of the products according to the invention, presented in the form of sterile lyophilized powder, in combination with an ampoule of physiologically acceptable solvent, in particular alcohol, such as ethanol, at a rate of 5 ml per ampoule.
  • an ampoule of physiologically acceptable solvent in particular alcohol, such as ethanol
  • the compounds of the invention are also useful as reference products in pharmacological studies, in particular, for the purposes of comparison of antitumor properties of products studied with respect to a reference product.

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Claims (25)

1. Nitrosohamstoffderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (I) entsprechen:
Figure imgb0261
in der:
- R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe von 1 bis 30, vorzugsweise von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, repräsentiert, eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2-, NH2-, CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert;
- X eine Hydroxygruppe oder eine -NR1 R2―Gruppe repräsentiert;
- Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine repräsentiert,
Figure imgb0262
 worin R1 und/oder R'1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Figure imgb0263
repräsentiert, wobei Hai ein Halogen, vorzugsweise CI ist, und R2 und/oder R'2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, N02-, NH2―, CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
- R' und R" Wasserstoff, OH, OM repräsentieren, wobei M eine Alkylgruppe mit von 1 bis 30, vorzugsweise von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, N02-, NH2-, CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder eine Acylgruppe von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 oder 3, eine Aroylgruppe von 5 bis 12, vorzugsweise von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, repräsentiert, und substituiert oder durch eine oder mehrere, insbesondere bis zu 3, N02-, NH2―, CF3-Gruppen, Halogen, Alkoxy von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, vorausgesetzt, daß zumindest:
Figure imgb0264
repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0265
repräsentiert, oder
Figure imgb0266
darstellt, wobei R'i
Figure imgb0267
dar darstellt, und vorausgesetzt, daß entweder R' Wasserstoff repräsentiert oder R" Wasserstoff repräsentiert, wobei R' und R" nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
2. Nitrosohamstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (II) entsprechen:
Figure imgb0268
wobei:
- R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe von 1 bis 30, vorzugsweise von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, repräsentiert, eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, N02-, NH2-, CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert;
- X eine Hydroxygruppe oder eine -NR1R2―Gruppe repräsentiert;
- Y ein Wasserstoffatom;
Figure imgb0269
repräsentiert, wobei R1 und/oder R'1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Figure imgb0270
repräsentieren, wobei Hai ein Halogen, vorzugsweise CI ist, und R2 und/oder R'2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, N02-, NH2―, CF3―Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
- R" vorzugsweise OH repräsentiert, aber auch durch OM ersetzt sein kann, wobei M eine Alkylgruppe mit von 1 bis 30, vorzugsweise von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- gruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2―, NH2-, CF3―Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder M eine Acylgruppe von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 oder 3, eine Aroylgruppe von 5 bis 12, vorzugsweise von 5 bis 9, Kohlenstoffatomen repräsentiert und substituiert oder durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, NO2-, NH2-, CF3-Gruppen, Halogen, Alkoxy von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, vorausgesetzt, daß zumindest
Figure imgb0271
repräsentiert, wobei
Figure imgb0272
repräsentiert, oder
Figure imgb0273
repräsentiert, wobei
Figure imgb0274
repräsentiert.
3. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (III) entsprechen:
Figure imgb0275
worin R, R", X und Y die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
4. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (IV) entsprechen:
Figure imgb0276
worin R, R", X und Y die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
5. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (IV) entsprechen:
Figure imgb0277
worin R, R" und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxygruppe repräsentiert.
6. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel M entsprechen:
Figure imgb0278
wobei:
- R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit von 1 bis 30, vorzugsweise von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen repräsentiert, eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2-, NH2- oder CF3―Gruppen oder Alkoxygruppen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert,
- X eine Hydroxygruppe oder eine -NR1R2-Gruppe repräsentiert,
- Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine
Figure imgb0279
repräsentiert, wobei R, und/oder R'1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine ―C―N―CH2―CH3CHl-Gruppe O NO wobei Hal Halogen, vorzugsweise CI ist, und R2 und/oder R'2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2―, NH2- oder CF3―Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- R' vorzugsweise OH repräsentiert, OH jedoch auch durch OM ersetzt sein kann, wobei M eine Alkylgruppe mit von 1 bis 30, vorzugsweise von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12, vorzugsweise von 7 bis 9 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2-, NH2- oder CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder M eine Acylgruppe von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 oder 3, eine Aroylgruppe von 5 bis 12, vorzugsweise von 5 bis 9, Kohlenstoffatomen repräsentiert, unsubstituiert oder durch eine oder mehrere, insbesondere bis zu 3, NOz-, NH2- oder CF3-Gruppen, Halogenatome oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, vorausgesetzt, daß zumindest
Figure imgb0280
repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0281
repräsentiert, oder Y
Figure imgb0282
repräsentiert, wobei R'1
Figure imgb0283
repräsentiert.
7. Nitrosohamstoffderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VI) entsprechen:
Figure imgb0284
worin R, R', X und Y die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben.
8. Nitrosohamstoffderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VII) entsprechen:
Figure imgb0285
worin R, R', X und Y die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
9. Nitrosohamstoffderivate nach Anspruch 1 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" eine OM-Gruppe repräsentieren, wobei M eine Alkylgruppe mit von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert:
- X eine NR1R2―Gruppe repräsentiert, wobei Ri
Figure imgb0286
repräsentiert, wobei Hal Halogen, vorzugsweise CI ist,
- Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe repräsentiert.
10. Nitrosoharnstoffderivate nach den Ansprüchen 1 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Halogenaralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" eine OM-Gruppe repräsentieren, wobei M eine Acylgruppe von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aroylgruppe von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
- X eine -NR1R2-Gruppe repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0287
repräsentiert, worin Hal ein Halogen, vorzugsweise Cl ist,
- Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe repräsentiert.
11. Nitrosoharnstoffderivate nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" OH reDräsentieren.
- X eine NR1R2―Gruppe repräsentiert, wobei
Figure imgb0288
repräsentiert, wobei Hal ein Halogen, vorzugsweise CI repräsentiert,
- Y ein Wasserstoffatom repräsentiert.
12. Nitrosoharnstoffderivate nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe mit von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" OH repräsentieren,
- X eine Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, oder eine Arylaminogruppe repräsentiert, worin die Arylgruppe von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist, und
- Y NR'1R'2 repräsentiert, wobei R'1
Figure imgb0289
repräsentiert, wobei Hal ein Halogen, vorzugsweise CI ist.
13. Nitrosoharnstoffderivate nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" OH repräsentieren,
- X eine Hydroxygruppe repräsentiert,
- Y eine NR'1R'2―Gruppe repräsentiert, wobei R'i
Figure imgb0290
repräsentiert, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise CI ist.
14. Nitrosoharnstoffderivat nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe mit von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" eine OM-Gruppe repräsentieren, wobei M eine Alkylgruppe mit von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
- X eine NR1R2―Gruppe repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0291
repräsentiert, worin Hai ein Halogen, vorzugweise Cl ist,
- Y ein Wasserstoffatom repräsentiert.
15. Nitrosoharnstoffderivate nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Halogenaralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentieren,
- R' oder R" eine OM-Gruppe repräsentieren, wobei M eine Acylgruppe mit von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aroylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,
- X eine -NR1R2-Gruppe repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0292
repräsentiert, wobei Hal ein Halogen, vorzugsweise CI ist,
- Y ein Wasserstoffatom repräsentiert.
16. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" eine OM-Gruppe repräsentieren, wobei M eine Alkylgruppe mit von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylqruppe mit von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
- X eine NR1R2―Gruppe repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0293
repräsentiert, wobei Hal ein Halogen, vorzugsweise CI ist, und
- Y eine Hydroxygruppe repräsentiert.
17. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichet, daß:
- R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Halogenaralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
- R' oder R" eine OM-Gruppe repräsentieren, wobei M eine Acylgruppe mit von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aroylgruppe von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,
- X eine -NR1R2-Gruppe repräsentiert, wobei R1
Figure imgb0294
repräsentiert, worin Hal ein Halogen, vorzugsweise Cl ist,
- Y eine Hydroxygruppe repräsentiert.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln:
Figure imgb0295
Figure imgb0296
Figure imgb0297
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Reaktion einer -osid-Gruppe der allgemeinen Formel (Ibis) in einer ersten Stufe:
Figure imgb0298
worin:
- R, R' und R" die in den Ansprüchen 1 bis 18 angegebene Bedeutung haben,
- X' eine Hydroxygruppe oder -NHR2 repräsentiert,
- Y' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder -NHR'2 repräsentiert,
-R2 und R'2 identisch oder verschieden sind, eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen repräsentieren, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2-, NH2―, CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und worin zumindest eine der X'- und Y'-Gruppen -NHR2 oder -NHR'2 repräsentierten, auf 2-Haloaenethvlisocvanat, um die -NHR2- bzw. -NHR'2―Gruppe der Verbindung der Formel (Ibis) in
Figure imgb0299
Figure imgb0300
umzuwandeln, wobei Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist, und aus der Unterziehung der am Ende der ersten Stufe erhaltenen Verbindung in einer zweiten Stufe einer Nitrosierung durch ein Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, besteht, um die -
Figure imgb0301
bzw.
Figure imgb0302
Gruppen in
Figure imgb0303
oder
Figure imgb0304
umzuwandeln.
20. Herstellungsverfahren nach Anspruch 19, um die Verbindungen der Formel (VI) herzustellen:
Figure imgb0305
dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Reaktion einer Verbindung der Formel (Vlbis):
Figure imgb0306
 worin:
- R und R' wie oben definiert sind,
- X' eine -NHR2- oder eine Hydroxygruppe repräsentiert,
- Y' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine -NHR'2-Gruppe repräsentiert und ein Halogenatom repräsentieren kann, wenn X' eine Hydroxygruppe repräsentiert,
- R2 und R'2 identisch oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen repräsentieren, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NOz-, NH2―, CF3- Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und worin zumindest eine der X'- und Y'-Gruppen -NHR2 oder -NHR'2 repräsentieren, über 2-Halogenethylisocyanat besteht, um die -NHR2- bzw. -NHR'2-Gruppe der Verbindung der Formel (Vlbis) in -
Figure imgb0307
oder
Figure imgb0308
umzuwandeln, wobei Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ist, wobei die am Ende des vorhergehenden Schrittes erhaltene Verbindung der Nitrosierung durch ein Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, unterzogen wird, um die
Figure imgb0309
bzw.
Figure imgb0310
Gruppen in
Figure imgb0311
oder
Figure imgb0312
umzuwandeln.
21. Herstellungsverfahren nach Anspruch 19, um Verbindungen der Formel (VII) herzustellen:
Figure imgb0313
dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Reaktion einer Verbindung der Formel (Vllbis):
Figure imgb0314
worin:
- R und R' wie oben definiert sind,
- X' eine -NHR2- oder eine Hydroxygruppe repräsentiert,
- Y' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine -NHR'2―Gruppe repräsentiert und ein Halogenatom repräsentieren kann, wenn X' eine Hydroxygruppe repräsentiert,
-R2 und R'2 identisch oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen repräsentieren, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen eventuell durch ein oder mehrere, insbesondere bis zu 3, Halogenatome, NO2-, NH2, CF3-Gruppen oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und worin zumindest eine der X'- und Y'-Gruppen
-NHR2 oder -NHR'2 repräsentieren, über 2-Halogenethylisocyanat besteht, um die -NHR2- bzw. -NHR'2-Gruppe der Verbindung der Formel (VIIbis) in
Figure imgb0315
oder
Figure imgb0316
umzuwandein, worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ist, wobei die am Ende des vorhergehenden Schrittes erhaltene Verbindung der Nitrosierung durch ein Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, unterzogen wird, um die -
Figure imgb0317
bzw.
Figure imgb0318
in
Figure imgb0319
oder
Figure imgb0320
umzuwandeln.
22. Herstellungsverfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung der Verbindungen der folgenden Formel
Figure imgb0321
durch die Tatsache gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
Figure imgb0322
mit 2-Chlorethylisocyanat reagiert, um die NH2-Gruppe in NHCONHCH2CH2CI umzuwandeln, um die Verbindung der folgenden Formel zu ergeben:
Figure imgb0323
die mit Natriumnitrit in Ameisensäure behandelt wird, um die Gruppe NHCONHCH2CH2CI in
Figure imgb0324
umzuwandeln.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 mg von zumindest einer der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 18 umfaßt, in Form eines sterilen gefriergetrockneten Pulvers in Verbindung mit einer Ampulle eines physiologisch verträglichen Lösungsmittels, insbesondere eines Alkohols, wie Ethanol, in einer Menge von 5 ml pro Ampulle angeboten.
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