FR2614303A1 - Derives de nitrosourees, leur nouveau procede de preparation et leurs applications therapeutiques. - Google Patents

Derives de nitrosourees, leur nouveau procede de preparation et leurs applications therapeutiques. Download PDF

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVELLES DESOXY-4 SUCRE NITROSOUREES REPONDANT A LA FORMULE SUIVANTE : (CF DESSIN DANS BOPI) SOUS FORME DE L'UN DES DEUX ANOMERES A OU B, DANS LAQUELLE - R REPRESENTE NOTAMMENT UN GROUPE ALCOYLE DE 1 A 12 ATOMES DE CARBONE, - R REPRESENTE NOTAMMENT H, - R REPRESENTE NOTAMMENT OH, - NU REPRESENTE LE

Description

DERIVES DE NITROSOUREES, LEUR NOUVEAU PROCEDE DE
PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de nitrosourées, et plus particulièrement à de nouvelles désoxy-4 sucres nitrosourées, à leur nouveau procédé de préparation et à leurs-applications en tant que substances thérapeutiquement actives.
On a déjà décrit des dérivés de désoxy-2 sucres nitrosourées et de désoxy-4 sucres nitrosourées dans la demande de brevet français n 83 13878 du 30 août 1983 (publié sous le n 2 551 068), ces composés présentant d'intéressantes propriétés thérapeutiques, notamment antitumorales.
Or, il s'avère que le procédé de préparation des composés qui font l'objet de la demande de brevet français mentionnée ci-dessus est inapplicable à la pré paration d'un groupe particulier de dérivés de désoxy-4 sucres nitrosourées, et qu'à ce jour on ne dispose d'aucun procédé pour préparer ce groupe particulier de produits.
L'un des aspects de l'invention est donc de proposer un nouveau procédé de préparation spécialement adapté à l'obtention d'un groupe particulier de dérivés de désoxy-4 sucres nitrosourées.
On a de plus constaté que les nouveaux produits ainsi préparés présentent un meilleur indice thérapeutique que celui de de l'ensemble des composés connus de façon générale et globale, ce qui rend ces produit s non équivalents à ceux de la famille à laquelle ils appartiennent.
L'invention a également pour but de proposer de nouveaux composés de désoxy-4 sucres nitrosourées, présentant des propriétés physicochimiques facilitant leur utilisation thérapeutique.
L'invention a plus spécialement pour but de proposer de nouveaux composés de désoxy-4 sucres nitrosourées, se présentant sous une forme solide et stable.
L'un des aspects de l'invention est de proposer de nouveaux dérivés de désoxy-4 sucres nitrosourées remarquablement actifs vis-à-vis de tumeurs généralement très difficiles à combattre, et en particulier permettant la régression de certains types de tumeurs.
Un autre aspect de l'invention est de proposer de nouveaux composés thérapeutiquement actifs, et dont l'activité se révèle être aussi efficace lorsque ces nouveaux composés sont administrés par voie intrapéritonéale chez l'animal que lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, ce qui n'est pas habituellement le cas pour ce type de substances et est prédictif d'une activité chez l'homme.
Ces différents aspects de l'invention ont été obtenus en mettant au point un nouveau procédé de préparation, qui se distingue des procédés connus pour la préparation des désoxy-4 sucres nitrosourées connus, par le fait qu'il permet d'obtenir un nouveau groupe particulier de composés désoxy-4 sucres nitrosourées, présentant un indice thérapeutique particulièrement satisfaisant, ce qui fait de ce groupe de nouveaux composés une sélection intéressante.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de nitrosourées caractérisés en ce qu'ils répondent d la formule I suivante
Figure img00020001

sous forme de l'un des deux anoméres a ou p, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes
NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone., - R4 représente H ou Hal, Hal étant un atome de Cl ou
Br, notamment Cl, - R6 représente OH ou
Figure img00030001
R représentant un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes, notamment jusqu'à 3 atomes d'halogène, par un à trois groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de car bone, - Nu représente le groupe
Figure img00030002
Hal' représentant un halogène, choisi parmi F, Cl, Br et I, identique ou différent de Hal et notamment le chlore.
Dans la formule I et certaines des formules représentées ci-après, on a représenté la liaison entre l'atome d'hydrogène et le groupe OR1, en position 1 sur le carbone du cycle, par le symbole |H,OR1
Cette représentation signifie que le groupe
OR1 peut être soit en position a, soit en position ss, selon la représentation de HAYWORTH.
Dans la suite de la description, le terme alcoyle inclut les alcoyles linéaires, ramifiés ou cycliques (cycloalcoyle).
Les composés selon l'invention de formule I sont des didésoxy-3,4 -D-xylohexopyrannosides, des di désoxy-3,4 ss-D-xylo}lexopyrannosides, des didésoxy-3,4 a-
D-galactohexopyrannosldes et des didésoxy-3,4 ss-D- galactohexopyrannosides..
Une classe avantageuse de composés selon l'in vention est constituée par les dérivés de nitrosourées répondant à la formule I ci-dessus et dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, R4 représente un atome d'halogène, - R 6 représente OH ou
Figure img00040001
R ayant les significations indiquées ci-dessus.
Dans cette classe de dérivés de nitrosourées selon l'invention, sont particulièrement avantageux les composés de formule I indiquée ci-dessus dans laquelle - R1 représente un groupe CH3 - R4 représente un atome d'halogène, - R6 représente OH ou
Figure img00040002
R ayant les significations indiquées ci-dessus.
Dans cette même classe de dérivés de nitrosourées selon l'invention sont particulièrement avantageux les composés de formule I indiquée ci-dessus dans laquelle d'une part - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente Cl, - R6 représente OH ou
Figure img00040003
R ayant les significations et d'autre part - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente un halogène, - R6 représente
Figure img00050001
R ayant les significations indiquées ci-dessus.
Une autre classe avantageuse de dérivés de nitrosourées selon l'invention est constituée par ceux de formule I indiquée ci-dessus dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente l'hydrogène, - R6 représente OH.
Une autre classe avantageuse de dérivés de nitrosourées selon l'invention est constituée par ceux de formule I ci-dessus indiquée dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente l'hydrogène, - R6 représente
Figure img00050002
R ayant les significations indiquées ci-dessus.
Parmi les produits cités ci-dessus, les plus intéressants sont ceux ayant les formules suivantes
Figure img00060001
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule I,
Figure img00070001

sous forme de l'un des deux anomères a ou B, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente Hal, Hal étant un atome d'halogène, notamment Cl, - R6 représente OH ou
Figure img00070002
R ayant les significations indiquées ci-dessus. - Nu représente le groupe
Figure img00070003
Hal' etant identique ou différent de Hal et représentant un halogène, notamment le chlore, caractérisé en ce que a) dans une première série de réactions, on fait réagir le composé de formule II
Figure img00080001

sous forme de mélange des anomères et ss avec un agent de glycosylation, constitué par un alcool R1 OH, R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, pour transformer le groupe OH en position 1, en groupe OR1,
on traite le produit ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R-COOH pour transformer le groupe
OH en position 6, en groupe
Figure img00080002

* on sépare les anomères a et ss par une méthode appropriée, et * on fait réagir chacun des anomères a ou 6 avec un agent d'halogénation pour introduire un halogène en position 4, le composé obtenu étant sous forme de l'un des anomêres a ou ss et répondant à la formule III
Figure img00080003

dans laquelle - R et R1 oht les significations indiquées dans la formule I, - Hal représente un halogène1 b) ensuite, dans une deuxième étape, on effectue la réduction du composé de formule III, pour réduire N3 en
NH2, cette réduction étant en outre effectuée dans des conditions telles que l'halogène en position 4 soit ou non hydrogénolysé, cette réduction étant éventuellement suivie de l'hydro- lyse du groupe
Figure img00090001

en position 6 pour donner un reste
OH, le composé obtenu à l'issue de cette deuxième étape étant sous forme de l'un des anomères a ou 6, et répondant à la formule IV suivante
Figure img00090002

dans laquelle R1 r R4, R6 ont les significations indiquées dans la formule I, c) dans une troisième série de réactions, on effectue la réaction des anomères a ou ss de formule IV sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NN en
Figure img00090003

et on traite le produit ainsi obtenu par un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00090004

afin d'obtenir le composé de formule I, sous forme de l'un des anomères a ou ss
Dans la formule II et certaines des formules ci-après, on a représenté la liaison entre OH d'une part et le carbone en position 2 de la structure cyclique d'autre part, par le symbole ~ . Cette représentation signifie que le groupe OH peut être en position a, ou en position '3.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide R-COOH, on utilise les dérivés d'acide habituellement utilisés pour l'estérification d'hydroxyles primaires, tel qu'un halogénure, de préférence le chlorure, ou un anhydride.
Comme agent d'halogénation, on utilise de préférence le chlorure ou le bromure de sulfuryle.
Le composé de départ de formule II
Figure img00100001

sous forme du mélange des anomères a et ss est décrit dans la littérature (notamment par Redlich dans Liebigs
Ann. Chem. 1981, p. 1215 à 1222).
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention pour la préparation des dérivés de nitrosourées de formule I comprend - la réaction du composé de formule II ci-dessus sous forme de mélange des anomères a et ss avec un agent de glycosylation constitué par R1 OH, R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, pour donner le composé de formule V
Figure img00110001

- l'introduction d'un groupe acyloxy en position 6, de formule
Figure img00110002
R ayant la signification indiquée ci-dessus, pour donner le composé de formule
Figure img00110003
- la séparation du composé VI en deux anomères et ss de formule VII
Figure img00110004
- la réaction des anomères α; ou ss, de formule VII, avec un agent d'halogénation, pour donner les anomères c ou ss de formule III
Figure img00120001

puis
soit la réduction des anomères Q ou ss de formule III ainsi obtenus, dans des conditions telles que N3 soit réduit en NN sans hydrogénolyse de l'halogène en position 4, pour donner les anomères a ou ss de formule IX
Figure img00120002

cette réduction étant
** ou bien suivie de la réaction des
anomères α; ou ss de formule IX sur un
isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00120003

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00120004

en
Figure img00120005

afin d'obtenir les composés de formule I, dans lesquels R représente un halogène et représente
Figure img00130001

** ou bien suivie de l'hydrolyse à partir des anomères a ou ou de formule IX, du groupe
Figure img00130002

en position 6, et la formation d'un reste OH, puis la réaction des anomères a ou ss de formule IX sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00130003

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitri e de sodium pour transformer
Figure img00130004

en
Figure img00130005

pour donner les composés
de formule I, dans lesquels
R4 représente un halogène et
R6 représente OH,
ou * soit la réduction respectivement des
anomères III dans des conditions telles
que l'halogène en position 4 soit
remplacé par H et le groupe N3 soit
réduit en NH2, pour donner les anomères u
ou ss de formule X
Figure img00130006

cette réduction étant suivie
** ou bien de la réaction des anomères cx
ou ss de formule X sur un isocyanate
d'halogéno éthyle pour transformer NH, en
Figure img00140001

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00140002

respectivement pour obtenir les composés de formule I dans lesquels
R4 représente H,
R6 représente
Figure img00140003

** ou bien de l'hydrolyse à partir des anomères cx ou ss de formule X du groupe
Figure img00140004

en position 6 et pour donner un reste OH pour donner des anomères α ou ss de formule XI
Figure img00140005

suivi de la réaction des anomères α ou 8 de formule XI sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00140006

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00150001
pour obtenir des anomères α ou ss de
formule I dans lesquels
R4 représente H, et R6 représente OH.
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention d'obtention des dérivés de formule I, la réduction des composés de formule III telle que N3 soit réduit en NH et Hal soit remplacé par l'hydrogène, est effectuée à l'aide d'hydrure de tributylétain, en présence d'azo 2-2' bis isobutyronitrile.
De façon avantageuse, après la glycosylation du composé de formule II, le dérivé fonctionnel de l'acide
RCOOH mis en réaction avec le composé de formule II pour introduire en position 6 un groupement benzoyle, est le chlorure de benzoyle en présence de l'oxyde de bis tributylétain.
Un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention pour la préparation de dérivés de nitrosourées de formule I dans laquelle R1 , R4, R6 et Nu ont les significations indiquées ci-dessus, comprend
- la glycosylation du composé de formule II sous forme du mélange d'anomères α; et ss à l'aide de CH30H, pour obtenir le composé de formule XII
Figure img00150002
- la réaction du composé de formule XII précédemment obtenu avec du chlorure de benzoyle et de l'oxyde de tributylétain pour obtenir le composé de formule XIII
Figure img00160001
- la séparation des deux anomères a et ss à partir du composé de formule XIII
- la réaction de l'un ou l'autre des anomères α ou ss avec So2Cl2, pour obtenir les anomères α; ou ss de formule XIV
Figure img00160002

et . soit l'hydrogénation catalytique des anomères a ou ss de formule XIV précédemment obtenus pour donner les anomères a ou ss de formule XV
Figure img00160003

suivi .. soit de la réaction des anomères
a ou ss de formule XV sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NR2 en
Figure img00170001

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00170002

et pour donner les anomères cx ou ss de formule
Figure img00170003
soit de la réaction sur les anomères α; ou ss de formule XV avec une base, notamment un alcoolate alcalin, pour hydrolyser le groupe benzoyle et donner les anomères a ou ss de formule XVII
Figure img00170004

suivi de la réaction des anomères cx ou ss de formule XVII sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH 2 en
Figure img00180001

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00180002

et pour donner les anomères a ou ss de formule XVIII
Figure img00180003
soit la réduction des anomères a ou ss de formule XIV, à l'aide d'hydrure de tributylétain, en présence d'azo 2-2' bis isobutyronitrile, pour donner les anomères a ou ss de formule
Figure img00180004

suivi .. soit de la réaction des anomères
a ou ss de formule XIX sur un
isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00180005

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium, pour transformer
Figure img00190001

et pour donner les anomères a ou 6 de formule XX
Figure img00190002
soit de la réaction des anomères a ou ss de formule XIX avec une base, notamment un alcoolate alcalin, pour hydrolyser le groupe benzoyle et donner les anomères a ou ss de formule XXI
Figure img00190003

suivi de la réaction des anomères a ou ss ~ de formule XXI sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00190004

et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00200001

et pour donner les anomères a ou ss de formule XXII
Figure img00200002
Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de formule III
Figure img00200003

dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à.9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R représente un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes, notamment jusqu'a 3 atomes d'halogène, groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - Hal représente un halogène, notamment le chlore, sont nouveaux, sous forme d'un de leurs anomères cx ou ss.
Parmi les composés de formule III, un groupe de composés préférés est constitué par ceux de formule III dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, - R représente
Figure img00210001
Un nouveau composé particulièrement avantageux répond à la-formule suivante
Figure img00210002

sous forme de l'anomère a ou 6.
Les composés de formule III, notamment les deux composés de formule IIIa (anomère cx ou anomère '3), sont les intermédiaires-clé du procédé et représentent un autre aspect de la présente invention.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention vise non seulement les nouveaux dérivés de nitrosourées conformes aux dispositions qui précèdent et leur procédé de préparation, mais aussi les nouveaux dérivés de nitrosourées en tant que substance thérapeutiquement active, ainsi que les compositions, en particulier des compositions thérapeutiques dans lesquelles entrent lesdits dérivés.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1
Préparation du E(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 6-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC.
1675) 1) PréParation de l'azido-3 benzovl-6 désoxv-3 B-D- gluco-hexopyrannoside de méthyle
29 g d'azido-3 désoxy-3 D gluco-hexopyrannoside sont mis en solution dans 600 ml de méthanol chlorhydrique N puis portés au reflux 2 heures puis évaporés à sec sous vide.
Le produit est repris par du chlorure de méthylène puis lavé à l'eau jusqu'à absence d'ion chlorure. La phase organique séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous vide donne un résidu de 31 g de produit glycosyle utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Le produit est dissout dans 1 250 ml de toluène anhydre. On ajoute alors 90 ml d'oxyde de bis tributylétain et on porte 3 heures au reflux. On ramène le milieu réactionnel à - 15 et on additionne goutte & BR< goutte 40 ml de chlorure de benzoyle dilué dans 200 ml de chlorure de méthylène. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide puis chromatographié sur silice (éluant CH2Cl2CH3OH 98:2).
On obtient ainsi sous forme de laque - 7,5 g d'azido-3 benzoyl-6 désoxy-3ss-D glucohexopyrannoside de méthyle.
[&alpha;]D = - 3,5 (c 0,83 CHCl3) - 7,0 g d'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 &alpha;-D glucohexopyrannoside de méthyle.
[&alpha;]D = + 102,0 (c 1,14 CH2Cl2).
2) Préparation de l'azido-3 benzovl-6 chloro-4 didésoxv-3.4 ss-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle
A 4,8 g (0,015 mole) de l'azido-3 benzoyl-6.
déoxy-3 6-D-gluco-hexopyrannoside de méthyle dans 250 ml de pyridine anhydre, on ajoute à o.c et goutte à goutte, 12,5 ml (0,15 mole) de chlorure de sulfuryle. La solution est agitée pendant 18 heures à O-C puis ramenée à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 500 g de glace, extrait par du dichlorométhane.
La phase organique, lavée à l'acide sulfurique
N, puis à l'eau est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu huileux, purifié par chromatographie sur silice éluant hexane-acétate d'éthyle 4:1, donne 4,05 g (80 %) de cristaux blancs.
C14H16ClN3O5 : 341,7
F : 84-86 (hexane-acétate d'éthyle)
[&alpha;]D : + 2,3 (c 0,88 CHCl3) 3) PréParation de l'amino-3 benzovl-6 didésoxv-3.4 ss-D- xvlo-hexonvrannoside de méthvle
A 4,05 g (0,012 mole) du composé précédent dans 200 ml de toluène anhydre, est ajouté de l'azo- bisisobutyronitrile (700 mg, 4,27 mmoles), puis sous azote, goutte à goutte, de l'hydrure de tributylétain (12,6 ml, 47 mmoles). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures puis évaporé sous pression réduite.
Par chromatographie sur silice éluant dichlorométhane-méthanol ammoniacal 19:1, on isole 3 g (90 %) de cristaux blancs.
C14H19NO5 : 281,3
F : 112 - 117
[&alpha;]D : - 13,6 (c 0,3 % C OH) 4) PréParation de l'amino-3 didésoxv-3.4 ss-D-xylo- hexopyrannoside de méthyle
A 3 g (0,0107 mole) du composé précédent dans du méthanol (45 ml) est ajoutée une solution molaire de méthylate de sodium (5 ml). Après deux heures d'agitation a température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice -éluant dichlorométhaneméthanol ammoniacal 17:3.
On isole 1,5 g du produit cristallisé.
C7H15NO4 : 177,2
F : 155 - 158 (acétonitrile)
[&alpha;]D : - 43,5 (c 0,74 CH3OH).
5) Préparation du r(chloro-2 éthvl)-3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxy-3,4 ss-D-xylo-hexopyrannoside de méthvle
5.10-3 mole d'amino-3 didésoxy-3,4 ss-D xylohexopyrannoside de méthyle sont mis en solution dans 2 ml de DMF anhydre, puis sont ajoutés, goutte à goutte, à OC et sous agitation 5.10-3 mole d'isocyanate de chloro-2 éthyle. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 8 ml d'acide formique. A la solution maintenue à OC sont ajoutés par petites portions et sous agitation 0,036 mole de nitrite de sodium. Après 30 minutes, sont ajoutés 10 ml d'eau, l'agitation est alors maintenue 1 heure.Le mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'acétate éthyle pur séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec, puis purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique.
Analyse : C10H18ClN3O6 : 311,7 Rdt. : 49 %
F : 111 - 112
[&alpha;]D : + 5,7 (c 1,4. % CH3OH).
EXEMPLE 2
Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 benzoyl-6 didésoxy-3,4 ss-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1674)
On prépare de l'amino-3 benzoyl-6 didésoxy-3,4 ss-D-xylo-hexopyrannoside de méthylène, comme il a été décrit à l'exemple 1, étape 3, puis lamine obtenue est traitée comme décrit dans l'exemple 1, étape 5.
Analyse : C17H22ClN3O7 : 415,83 Rdt. 60 %
F : 108
[&alpha;]D : + 7,3 (c 0,28 CH3OH)
EXEMPLE 3
Préparation du chloro-4 [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 wB-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1803) 1) Préparation de l'amino-3 benzovl-6 chloro-4 didésoxv-3.4 ss-D-galacto-hexopyrannoside de méthvle
A 3 g de l'azido-3 benzoyl-6 chloro-4 didésoxy-3,4 B-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle dans 100 ml d'éthanol absolu et 2 ml de triéthylamine, on ajoute sous azote 500 mg de charbon palladié à 10 % et on agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures.
Après élimination du catalyseur, le filtrat est évaporé ; le résidu est purifié par chromatographie sur silice.
Le produit est recristallisé dans l'éther éthylique.
Analyse : C14H18ClNO5 : 315,5 Rdt. : 82 %
F : 160 - 162
Cal, = - 11,0. (c 0,85 CHCl3) 2) PréParation de l'amino-3 chloro-4 didésoxv-3.4 ss-D- galacto-hexopyrannoside de méthyle
On procède à la debenzoylation selon le procédé classique, à laide de méthylate de sodium.
Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes
Analyse : C7H14ClNO4 : 211,5
F : 158 - 162 ta]D : - 4,0' (c 0,84 CHCl3) 3) Préparation du chloro-4 [(chloro-2 éthvl)-3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxv-3 4 B -D-aalacto-hexopyrannoside de méthyle
On procède comme décrit à l'exemple 1, à l'étape 5, à partir du composé obtenu à l'issue de l'étape 2 ci-dessus.
Analyse : C10H17Cl2N3O6 : 346,17
F 145'-148'
ta]D : + 30' (c 0,65 MeOH).
EXEMPLE 4
Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 a-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC.
1677) 1) Préparation de l'azido-3 benzovl-6 desoxv-3 &alpha;-D qlu- co-hexopyrannoside de méthyle
29 g d'azido-3 désoxy-3 D gluco-hexopyranno side sont mis en solution dans 600 ml de méthanol chlorhydrique N puis portés au reflux 2 heures puis évaporés à sec sous vide.
Le produit est repris par du chlorure de méthylène puis lavé à l'eau jusqu'à absence d'ion chlorure. La phase organique séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous vide donne un résidu de 31 g de produit glycosyle utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Le produit est dissout dans 1 250 ml de toluène anhydre. On ajoute alors 90 ml d'oxyde de bis tributylétain et on porte 3 heurés au reflux. On ramène le milieu réactionnel à - 15 et on additionne goutte à goutte 40 ml de chlorure de benzoyle dilué dans 200 ml de chlorure de méthylène. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide puis chromatographié sur silice (éluant CH2Cl2CH3OH 98:2).
On obtient ainsi sous forme de laque - 7,5 g d'azido-3 benzoyl-6 désoxy-3ss-D glucohexopyrannoside de méthyle.
- 7,0 g d'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 -D glucohexopyrannoside de méthyle.
2) PréParation de l'azido-3 benzovl-6 chloro-4 dldésoxv-3,4. a-D-aalacto-hexoPvrannoside de méthyle
A 4,8 g (0,015 mole) de l'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 a-D-gluco-hexopyrannoside de méthyle dans 250 ml de pyridine anhydre, on ajoute à 0 C et goutte à goutte, 12,5 ml (0,15 mole) de chlorure de sulfuryle. La solution est agitée pendant 18 heures à O-C puis ramenée à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 500 g de glace, extrait par du dichlorométhane.
La phase organique, lavée à l'acide sulfurique
N, puis à l'eau est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu huileux, purifié par chromatographie sur silice éluant hexane-acétate d'éthyle 4:1, donne 4,05 g (80 %) de cristaux blancs.
C14H 16ClN3O5 : 341,7
F : 104-106 (hexane-acétate d'éthyle)
Ecx] : + 140,5 (c 1,3 CHCl3) 3) PréParation de l'amino-3 benzovl-6 didésoxv-3.4 &alpha;-D- xvlo-hexoPvrannoside de méthyle
A 4,05 g (0,012 mole) du composé précédent dans 200 ml de toluène anhydre, est ajouté de l'azobisisobutyronitrile (700 mg, 4,27 mmoles), puis sous azote, goutte à goutte, de l'hydrure de tributylétain (12,6 ml, 47 mmoles). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures puis évaporé sous pression réduite.
Par chromatographie sur silice éluant dichlorométhane-méthanol ammoniacal 19:1, on isole 3 g (90 %) de cristàux blanc.
4) Préparation de l'amino-3 didésoxy-3,4 &alpha;-D-xylo- hexopyrannoside de méthyle
A 3 g (0,0107 mole) du composé précédent, dans du méthanol (45 ml) est ajoutée une solution molaire de méthyle de sodium (5 ml). Après deux heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice -éluant dichlorométhaneméthanol ammoniacal 17:3.
On isole 1,5 g du produit cristallisé.
F = 130-134'C
[n]D : + 163 (c 0,9 CHCl3) 5) préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 &alpha;-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle
5.10-3 mole d'amino-3 didésoxy-3,4 &alpha;-D xylohexopyrannoside de méthyle sont mis en solution dans 2 ml de DMF anhydre, puis sont ajoutés, goutte à goutte, à O C et sous agitation 5.10-3 mole d'isocyanate de chloro-2 éthyle. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est évaporé a sec sous vide. Le résidu est dissous dans 8 ml d'acide formique. A la solution maintenue à OC sont ajoutés par petites portions et sous agitation 0,036 mole de nitrite de sodium. Après 30 minutes, sont ajoutés 10 ml d'eau, l'agitation est alors maintenue 1 heure.Le mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'acétate éthyle pur séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec, puis purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique.
Analyse : C10H18C1N 306 : 311,7
F : 109--110-
[&alpha;]D : + 120,8 (c 0,48 5 MeOH).
EXEMPLE 5
Préparation du chloro-4 [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 a-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1676) 1) PréParation de l'amino-3 benzovl-6 chloro-4 didésoxv 3,4 &alpha;-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle
A 3 g de l'azido-3 benzoyl-6 chloro-4 didésoxy-3,4 -D-galacto-hexopyrannoside de méthyle, obtenu tel que décrit plus haut, dans 100 ml d'éthanol absolu et 2 ml de triéthylamine, on ajoute sous azote 500 mg de charbon palladié à 10 % et on agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures.
Après élimination du catalyseur, le filtrat est évaporé ; le résidu est purifié par chromatographie sur silice.
Le produit est recristallisé dans l'éther éthylique.
Analyse : C 14H18C1N05 : 315,5
F : 161 - 164 [&alpha;]D : + 118,5 (c 1,25 CHCl3) 2) Préparation de l'amino-3 chloro-4 didésoxv-3,4 &alpha;-D- galacto-hexopyrannoside de méthyle
On procède à la debenzoylation selon le procédé classique, à l'aide de méthylate de sodium.
Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes : Analyse : c7H14C1N04 : 211,5
F : 135 - 138
[&alpha;]D : + 184' (c 0,92 MeOH) 3) Prépartion du chloro-4 [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxv-3.4 &alpha;-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle
On procède comme décrit à l'exemple 1, à l'étape 5, à partir du composé obtenu à l'issue de l'étape 2 ci-dessus.
Analyse : C 10H17C1 2N306 : 346,17 F : 129-130'
[&alpha;]D : + 139,3 (c 0,5 CH30H).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Afin de tester l'activité antitumorale des composés de l'invention décrits plus haut, on a utilisé en premier lieu la leucémie murine L1210.
On a également utilisé comme tumeur le mélanome B16.
En particulier, on a testé les produits de l'invention vis-à-vis du mélanome B16, en les administrant par voie I.P. et par voie I.V.
On a également testé les produits de 1 'inven- tion vis-à-vis du carcinome C38 du colon en les administrant par voie I,.P. et par voie I.V.
En pratique, les effets biologiques des nouveaux dérivés de nitrosourées conformes à la présente invention ont été testés comme suit
PROTOCOLE DE TRAITEMENT DES PRODUITS
DE L'INVENTION
I- MATERIEL ET METHODES
A- Tumeurs utilisées
Deux tumeurs murines ont été utilisées pour les études "in vivo" : la leucémie L1210 et le mélanome B16.
1) LEUCEMIE L1210
Animaux
Les expérimentations ont toujours été effectuées sur des souris femelles Indemnes d'Organismes Pathogènes Spécifiques (I.O.P.S.),
- soit de lignée DBA/2JIco
- soit B6 D2 F1fJIco (hybrides de première génération entre les lignées
C57BL/6 et DBA/2).
Pour chaque expérimentation, la lignée est précisée.
.'Greffe tumorale
Le jour de la greffe (par convention Jour O = Jo) chaque souris reçoit par voie intrapéritonéale (I.P.) un inoculum de 1x105 cellules tumorales sous un volume de 0,2 ml.
Cet inoculum est préparé par dilution du liquide ascitique prélevé dans le péritoine d'une souris donneuse dans du milieu NCTC 109 (Laboratoire Eurobio Paris, France), numération au microscope dans une cellule de MALASSEZ et ajustement, à l'aide du même milieu, à la concentration de 5x105 cellules par ml.
Répartition en séries expérimentales
Après la greffe tumorale, les souris sont réparties au hasard en cages de 5 animaux.
Ensuite, ces cages de 5 souris sont elles-mêmes réparties par tirage au sort, en série témoin (contrôle) et en série(s) traitée(s) par les produits de l'invention.
2) MELANOME B16
Animaux
Les expérimentations ont toujours été effectuées sur des souris I.O.P.S. femelles, B6 D2
F1/JIco (hybrides de première génération entre les lignées C57BL/6 et DBA/2).
Greffe tumorale
Le jour de la greffe (Jour 0) chaque souris reçoit par voie intrapéritonéale (I.P.) un inoculum de 2x106 cellules tumorales sous un volume de 0,5 ml. Cet inoculum est préparé à partir d'une tumeur sous-cutanée prélevée sur une souris donneuse. La tumeur prélevée est dilacérée à l'aide de ciseaux dans du milieu NCTC 109. Après filtration sur gaze stérile pour éliminer les fragments mal dilacérés, la suspension cellulaire homogène obtenue est numérée à l'aide d'une cellule de MALASSEZ, et ramenée à la concentration voulue (4x106 cellules tumorales par ml) par dilution dans du milieu NCTC 109.
Répartition en séries expérimentales
Cette répartition s'effectue comme décrit précédemment pour la leucémie L1210.
B- Protocole de traitement
Les doses des produits de l'invention, utilisées lors des différentes expérimentations sont exprimées en milligrammes par kilogramme de poids corporel.
Les produits sont mis en solution dans le soluté injectable de chlorure de sodium isotonique.
Deux protocoles de traitement ont été utilisés lors des différentes expérimentations
- soit une injection unique à J1, par voie intrapéritonéale (I.P.), ou intraveineuse (I.V.), - soit trois injections I.P. & J1, J5,
J9.
Dans chaque expérimentation, les animaux de la série témoin reçoivent suivant le protocole expérimental, une ou plusieurs injections, par la même voie (I.P. ou I.V.) d'un même volume (0,2 ml/20 g) du véhicule sans principe actif (soluté isotonique de chlorure de sodium).
II- EXPRESSION DES RESULTATS
Pour chaque expérimentation un tableau précise :
- le nombre de souris survivantes à J60 avec le pourcentage correspondant,
- pour les séries traitées le T/C x 100
T représentant le temps médian de survie des souris de la série traitée,
. C représentant le temps médian de survie des souris de la série contrôle (témoin).
III- REMAROUE
Les lignées de souris utilisées, les protocoles expérimentaux et le mode d'expression des résultats sont en conformité avec l'instruction 271 F de la "N.C.I.
Division of Cancer Treatment" (novembre 1983).
IV- RESULTATS PHARMACOLOGIOUES 1-) Etude toxicologique
Les résultats relatifs à la toxicologie sont rassemblés dans le tableau I ci-après
TABLEAU I
Figure img00330001
IC <SEP> DL0 <SEP> DL50 <SEP> DL90
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> 1674 <SEP> #40 <SEP> - <SEP> -
<tb> <SEP> s <SEP> en <SEP> si <SEP> bl <SEP> em <SEP> en <SEP> t
<tb> 1675 <SEP> #20 <SEP> <SEP> égal <SEP> à <SEP> 40 <SEP>
<tb> 1676 <SEP> #20 <SEP> - <SEP> -
<tb> 1677 <SEP> - <SEP> - <SEP> #20
<tb> 2S) Activité des produits IC. 1674, 1675, 1677 par voie i.p. sur la leucémie L1210 souche USA et le mélanome B16
Composé de l'invention IC. 1674
L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9
3 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 111 0/10 3 x 5 130 0/10
Composé de l'invention IC. 1675
L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9
3 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 164 0/10 3 x 5 > 600 5/10
Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement à J1, J5, J9
3 x 10 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60
258 8/10
Composé de l'invention IC. 1676
L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9
3 x 125 mg/kg, 3 x 5 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 136 0/10 3 x 5 188 0/10
Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9
3 x 10 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60
202 3/10
Composé de l'invention IC. 1677
L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9
3 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 157 0/10 3 x 5 > 600 6/10
Mélanome B16 - B6D2Fr - Traitement I.P. à J1, J5, J9
3 x 10 mg/kg
T/C Nombre de survivants à J60
257 7/10 3-) Activité des composés de l'invention après administration par voie intra veineuse sur le mélanome B16
L'activité des composés de l'invention a également été testée, en administrant lesdits composés de l'invention par voie I.V.
Des souris B6C3F1 femelles reçoivent, par voie
S.C. (sous cutanée), 0,5 ml d'un homogénat de tumeur (li/10 ml) au jour 0. Les produits de l'invention et les composés de comparaison sont administrés aux jours 3, 7 et 11 en solution isotonique.
On donne ci-après, dans le tableau ir, les résultats concernant l'action du composé IC. 1675 administré par voie I.V. sur la croissance tumorale du mélanome B16 implantée par voie sous cutanée, en comparaison avec la carmustine BCNU commercialisée sous le
R nom de BICNU
Dans le tableau II ci-dessous et dans les tableaux ci-après,
T représente le poids moyen (ou médian) des tumeurs chez les souris traitées,
C représente le poids moyen (ou médian) des tumeurs chez les souris témoins non traitées et le rapport
T/C % correspond à T/C x 100.
TABLEAU II
Figure img00360001
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> Poids <SEP> Médian <SEP> Poids <SEP> Médian <SEP> T/C
<tb> <SEP> mg/kg/inj. <SEP> de <SEP> la <SEP> tumeur <SEP> de <SEP> la <SEP> tumeur <SEP> au <SEP> jour <SEP> 30
<tb> <SEP> au <SEP> jour <SEP> 3(mg <SEP> au <SEP> jour <SEP> 30(mg
<tb> IC1675 <SEP> 20 <SEP> 36,0 <SEP> 688 <SEP> 8,8
<tb> <SEP> 15 <SEP> 23,0 <SEP> 1 <SEP> 044 <SEP> 13,4
<tb> <SEP> 10 <SEP> 32,0 <SEP> 2 <SEP> 025 <SEP> 25,9
<tb> BCNU <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 2 <SEP> 581 <SEP> 33,0
<tb> TEMOINS <SEP> O <SEP> 40 <SEP> 7 <SEP> 812 <SEP> 100
<tb>
Dans ce cas, il faut noter que le chiffre est d'autant plus petit que l'activité est meilleure, dans le cas idéal, le poids de la tumeur chez la souris traitée est de O mg, et donc le rapport T/C % est égal à 0.
Les résultats obtenus montrent que les composé de l'invention sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie I.V., ce qui les rend tout a fait appropriés à une utilisation en thérapeutique humaine.
4i) Activité du composé de l'invention IC 1675 administré par voie I.P. à des souris porteuses du carcinome
C38 du colon, implanté par voie S.C.
Un fragment de tumeur est implanté au jour O chez des souris B6D2F1 femelles (19-22g). Le traitement est administré par voie I.P., pour-tous les produits, aux jours 2 et 9. Le poids des tumeurs est calculé au jour 20.
Les résultats figurent dans le tableau III ci-après.
TABLEAU III
Figure img00370001
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> Poids <SEP> Médian <SEP> T/C
<tb> <SEP> mg/kg/inj. <SEP> de <SEP> la <SEP> tumeur <SEP> . <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> au <SEP> jour <SEP> 20
<tb> <SEP> (mg)
<tb> IC <SEP> 1675 <SEP> 30 <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> 20 <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> 10 <SEP> 272 <SEP> 67
<tb> TEMOINS <SEP> O <SEP> 405 <SEP> 100
<tb>
Le tableau III ci-dessus fait apparaitre l'efficacité importante du composé de l'invention IC 1675 quand il est administré par voie I.P., vis-à-vis du carcinome C38 du colon, ce qui laisse prévoir une activité chez l'homme pour le traitement de diverses tumeurs 5-) Activité antitumorale du composé IC 1675 sur le carcinome C38 du colon comparaison des voies intraveineuses et intrapéritonéales
Dans le but de vérifier l'activité antitumorale du produit de l'invention IC 1675 quand il est administré par voie I.V., une autre expérience a été réalisée dans laquelle ce produit est administré par voie I.P. et voie I.V. comparativement.
Cette expérience est réalisée dans des conditions particulièrement difficiles, le premier jour du traitement correspondant au 8e jour après l'implantation du carcinome C38, tandis que de façon classique, le traitement débute le jour d'implantation de la tumeur (JO) ou 1 jour après (J1) l'implantation de la tumeur.
Le poids médian des tumeurs au premier jour de traitement (jour 8) est de 12 mg (tumeurs de 8 à 40 mg).
Les animaux sont traités les jours 8, 12 et 16 selon les différentes voies indiquées.
Les résultats relatifs à l'action du composé dé l'invention IC 1675 sur des souris porteuses de l'adénocarcinome 38 du colon sont rassemblés dans le tableau IV ci-après
TABLEAU IV
Figure img00380001
<tb> Voie <SEP> I.P. <SEP> Voie <SEP> I.V.
<tb>
<SEP> Dose <SEP> Poids <SEP> souris <SEP> Poids <SEP> souris
<tb> Procuit <SEP> tédian <SEP> de <SEP> T/C . <SEP> sans <SEP> tumeur/ <SEP> médian <SEP> de <SEP> T/C% <SEP> sans <SEP> tumeur/
<tb> mg/kg <SEP> [in].
<tb>
<SEP> la <SEP> tumeur <SEP> total <SEP> la <SEP> tumeur <SEP> total
<tb> J20 <SEP> J27 <SEP> J20 <SEP> J27 <SEP> J20 <SEP> J27 <SEP> J20 <SEP> J27 <SEP> J20 <SEP> J27 <SEP> J20 <SEP> J27
<tb> <SEP> IC <SEP> 1675 <SEP> 20 <SEP> 13 <SEP> 172 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 13 <SEP> lis <SEP> 2/8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6/8 <SEP> 6/6 <SEP>
<tb> ;<SEP> 15 <SEP> 88 <SEP> 726 <SEP> .15 <SEP> 56, <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 7/8 <SEP> 7/7
<tb> 10 <SEP> 324 <SEP> 1099 <SEP> 57 <SEP> 84 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 23 <SEP> 352 <SEP> 4 <SEP> 27 <SEP> 0/8 <SEP> 0/8
<tb> TEMOINS <SEP> 0 <SEP> 586 <SEP> 1295 <SEP> 100 <SEP> 0/24
<tb>
On constate que non seulement l'activité des composés de l'invention vis-à-vis du carcinome C38 est remarquable, et qu'elle est encore supérieure après une administration par voie I.V. par rapport à l'administra- tion I.P., puisqu'à des doses ne produisant aucune toxicité (15 mg/kg/inj.), on observe une régression tumorale, qui peut être totale. En effet, on voit disparaître au 20e jour une tumeur mesurable au début du traitement, et il n'y a pas récidive au 27e jour.Ceci est démontré par le nombre. de souris sans tumeur au 27e jour.
CONCLUSION GENERALE
L'expérimentation animale effectuée avec les produits selon l'invention donne de très intéressants résultats dans les modèles utilisés : tumeur L1210 USA et mélanome B16, et d'excellents résultats dans le modèle du carcinome du colon C38.
L'ensemble des résultats obtenus sur ces modèles montre que les composés de l'invention ont un spectre d'action plus large que les autres composés antitumoraux connus à ce jour.
Les composés de l'invention présentent en outre le remarquable avantage de permettre la régression de tumeurs animales très difficiles à combattre avec les antitumoraux connus à ce jour.
Les composés de formule I ci-dessus sont donc des substances thérapeutiquement actives et, sous cet aspect, ils représentent un autre objet de la présente invention.
Les composés selon l'invention sont particulièrement appropriés pour le traitement de divers cancers humains, notamment sont sensibles à la chimiothérapie.
Ils sont particulièrement appropriés au traitement des tumeurs broncho-pulmonaires, des tumeurs de la sphère
ORL, des tumeurs digestives (gastrique, pancréatique, colique et rectale), des tumeurs du sein, des tumeurs génitales, des tumeurs osseuses (ostéosarcomes, réticulo-sarcomes), des mélanomes, des hémato-sarcomes (lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens), des myélomes multiples.
L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant les composés nouveaux susdits en association avec un véhicule pharmaceutique approprié au mode d'administration choisi.
L'invention concerne particulièrement des solutions stériles injectables propres à être administrées par injections ou perfusions intraveineuses. Elle concerne, en particulier, des solutions hydroalcooliques physiologiquement acceptables.
Les produits selon l'invention, peuvent par exemple être présentés sous forme de poudre lyophilisée, laquelle, pour être administrée, est préparée extemporanément par solubilisation à l'aide d'un solvant alcoolique stérile. La solution ainsi obtenue est ensuite diluée avec de l'eau stérile apyrogène, puis avant d'être administrée par perfusion intraveineuse, la solution est à nouveau rediluée dans du soluté isotonique chloruré ou glucosé.
Les doses administrées doivent être suffisantes pour qu'une action puisse se manifester au moins dans une proportion relativement importante de patients atteints de l'une ou l'autre des diverses formes de cancer qui sont ou seront accessibles à la chimiothérapie, cependant sans pour autant excéder celles pour lesquelles les composés deviendraient trop toxiques.
A titre d'exemple, les doses administrées par voie générale, notamment par perfusion, et exprimées en mg/kg pourront varier d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg, par exemple d'environ 1 mg/kg.
L'invention concerne également les autres formes d'administration, notamment, par voie orale (compositions solides ou liquides).
Ces intervalles de doses n'ont évidemment qu'une valeur d'indication.
Il est naturellement entendu que, dans ce type de thérapie, les doses administrées doivent, dans chaque cas, être évaluées par le clinicien, compte tenu de l'état du malade et de sa réactivité personnelle à l'égard des médicaments.
Un exemple de préparation pharmaceutique des produits selon l'invention comprend de 10 à 250 mg, notamment 50 mg, de l'un au moins des produits selon l'invention, présenté sous forme de poudre lyophilisée stérile, en association avec une ampoule de solvant physiologiquement acceptable, notamment du sérum physiologique, à raison de 5 ml par ampoule
Du fait de leur activité particulièrement importante, les composés de l'invention sont également utiles comme produits de référence dans des études pharmacologiques, notamment, aux fins de comparaison de propriétés antitumorales de produits étudiés par rapport à un produit de référence.

Claims (14)

REVENDICATIONS
1. Dérivés de nwtrosourées de formule I
Figure img00420001
sous forme de l'un des deux anoméres a ou ss, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente H ou Hal, Hal étant un atome d'halogène, notamment Cl, - R6 représente OH ou
Figure img00420002
R représentant un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes, notamment jusqu'à 3 atomes d'halogène, groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - Nu représente le groupe
Figure img00420003
Hal' représentant un halogène identique ou différent de Hal et notamment le chlore.
2. Dérivés de nitrosourées selon la revendicatin 1, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, - R4 représente un atome d'halogène, - R6 représente les significations indiquées à la revendication 1.
3. Dérivés de nitrosourées selon la revendication 1, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente un atome d'halogène, - R6 représente les significations indiquées à la revendication 1.
4. Dérivés de nitrosourées selon la revendication 1, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente Cl, - R6 représente les significations indiquées à la revendication 1.
5. Dérivés de nitrosourées selon la revendication 1, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente un halogène, - R6 représente
Figure img00430001
R ayant la signification indiquée à la revendication 1.
6. Dérivés de nitrosourées, selon la revendication 1, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe - R4 représente l'hydrogène, - R6 représente OH.
7. Dérivés de nitrosourées, selon la revendication 1, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R représente l'hydrogène, - R6 représente
Figure img00440001
R ayant la signification indiquée à la revendication 1.
8. Dérivé de nitrosourées choisi parmi ceux ayant des formules suivantes
Figure img00450001
9. Procédé de préparation de dérivés de nitrosourées de dormule I
Figure img00460001
sous forme de l'un des deux anoméres cx ou ss, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente Hal, Hal étant un atome d'halogène, notamment Cl, - R6 représente OH ou
Figure img00460002
R représentant un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes, notamment jusqu'à 3 atomes d'halogène, par un à trois grouped N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de car bone, - Nu représente le groupe
Figure img00460003
Hal' identique à Hal ou différent de Hal et représentant un halogène, notamment le chlore, caractérisé en ce que a) dans une première série de réactions, on fait réagir le composé ce départ de formule II
Figure img00470001
sous forme de mélange des anomères cx et e avec un agent de glycosylation, constitué par un alcool R1 OH, R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, pour transformer le groupe OH en position 1, en groupe OR1, * on traite le produit ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R-COOH pour transformer le groupe OH en position 6, en groupe
Figure img00470002
* on sépare les anomères cx et e par une méthode classique,
on fait réagir chacun des anomères a ou 6 avec un agent d'halogénation pour introduire un halogène en position 4, le composé obtenu étant sous forme de l'un des anomères a ou e et répondant à la formule III
Figure img00470003
dans laquelle - R et R1 ont les significations indiquées dans la formule I, - Hal représente un halogéne, b) ensuite, dans une deuxième étape, on effectue la réduction du composé de formule III, pour réduire N3 en
NH2, cette réduction étant en outre effectuée dans des conditions telles que l'halogène en position 4 soit ou non réduit en hydrogè- ne, cette réduction étant éventuellement suivie de l'élimination du groupe
Figure img00480001
en position 6 et son remplacement par un groupe OH, le composé obtenu à l'issue de cette deuxième étape étant sous forme de l'un des . anomères cx ou 6, et répondant à la formule IV suivante
Figure img00480002
dans laquelle
R1, R4, R6 ont les significations indiquées dans la formule I, c) enfin, dans une troisième série de réactions, on effectue la réaction des anomères cx ou ss de formule IV sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer
Figure img00480003
et on traite le produit ainsi obtenu par un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00480004
en
Figure img00490001
afin d'obtenir le composé de formule I, sous forme de l'un des anomères ou ss.
10. Procédé de préparation selon la revendication 9, de dérivés de nitrosourées de formule I caractérisé en ce qu'il comprend
- la réaction du composé de formule Il sous forme de mélange des anomères &alpha; et fl
Figure img00490002
avec un agent de glycosylation constitué par R1 OH, R1 ayant la signification indiquée à la revendication 9, pour donner le composé de formule V
Figure img00490003
- l'introduction d'un groupe acyloxy en position 6, de formule
Figure img00490004
R ayant la signification indiquée à la revendication 9, pour donner le composé de formule
Figure img00500001
- la séparation du composé VI en deux anomères et 8,
Figure img00500002
- la réaction des anomères alpha; ou ss, de formule VII, avec un agent d'halogénation, pour donner les anomères a ou ss de formule III
Figure img00500003
puis
* soit la réduction des anomères alpha; ou ss
de formule III ainsi obtenus, dans des
conditions telles que N3 soit réduit en
NH2, sans hydrogénolyse de l'halogène en
position 4, pour donner les anomères ou f de formule IX
Figure img00510001
cette réduction étant ** ou bien suivie de la réaction des anomères a ou e de formule IX sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00510002
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00510003
en
Figure img00510004
afin d'obtenir les composés de formule I, dans lesquels
R4 représente un halogène et Rs représente
Figure img00510005
** ou bien suivie de l'élimination à partir des anomères ou e de formule
IX du groupe
Figure img00510006
en position 6, et le remplacement par un groupe OH, puis la réaction des anomères a ou e de formule
IV sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00510007
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00520001
pour donner les composés de formule I,
dans lesquels
R4 représente un halogène et
R6 représente OH,
ou * soit la réduction respectivement des
anomères III dans des conditions telles
que l'halogène en position 4 soit
remplacé par H et le groupe N3 soit
réduit en NH2, pour donner les anomères
ou 6 de formule X
Figure img00520002
cette réduction étant suivie
** ou bien de la réaction des anomères a
ou ss de formule X sur un isocyanate
d'halogéno éthyle pour transformer NH3 en
Figure img00520003
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00520004
respectivement pour obtenir les composés de formule I dans lesquels
R4 représente H,
R6 représente
Figure img00530001
** ou bien de l'élimination à partir des anomères a ou 6 de formule X du groupe
Figure img00530002
en position 6 et son remplacement par un groupe OH pour donner des anomères ou ss de formule XI
Figure img00530003
suivi de la réaction des anomères ou ss de formule XI sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00530004
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00530005
pour obtenir des anomères &alpha;; ou ss de
formule I dans lesquels
R4 représente H, et R6 représente OH.
Il. Procédé de préparation selon les revendications 9 et 10 de dérivés de nitrosourées de formule I, caractérisé en ce que la réduction des composés de formule III, telle que N3 soit réduit en NH2 et Hal soit remplacé par l'hydrogène, est effectuée à l'aide d'hydrure de tributylétain, en présence d'azo 2-2' bis isobutyronitrile.
12. Procédé de préparation selon les revendications 9 et 10 de dérivés de nitrosourées de formule I, caractérisé en ce que le composé de formule II est soumis, après la glycosylation, à la réaction de l'oxyde de bis tribulétain et du chlorure de benzoyle, pour introduire le groupe benzoyle en position 6 et obtenir le composé de formule III, dans lequel R représente sous forme de mélanges d'anomères et ss, ceux-ci pouvant être ensuite séparés.
13. Procédé selon la revendication 9 de préparation de dérivés de nitrosourées de formule I
Figure img00540001
dans laquelle R1, R, R6 et Nu ont les significations indiquées à la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend
- la glycosylation du composé de formule II sous forme du mélange d'anomères a et 6
Figure img00540002
à l'aide de CH3OH, pour obtenir le composé de formule XII
Figure img00550001
- la réaction du composé de formule XII précédemment obtenu avec du chlorure de benzoyle et de l'oxyde de tributvlétain pour obtenir le composé de formule
Figure img00550002
- la séparation des deux anomères a et ss à partir du composé de formule XIII
- la réaction de l'un ou l'autre des anomères &alpha;; ou ss avec SO2Cl2, pour obtenir les anomères a ou ss de formule
Figure img00550003
et . soit l'hydrogénation catalytique des anomères a ou ss de formule XIV précédemment obtenus pour donner les anomères a ou ss de formule XV
Figure img00560001
suivi .. soit de la réaction des anomères
ou ss de formule XV sur.un
isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00560002
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00560003
et pour donner les anomères a ou ss de formule
Figure img00560004
.. soit de la réaction sur les anomères &alpha;; ou g de formule
XV avec une base, notamment un alcoolate alcalin, pour éliminer le groupe benzoyle et donner les anomères a ou ss de formule XVII
Figure img00570001
suivi de la réaction des anomères a ou 6 de formule XVII sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00570002
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer
Figure img00570003
et pour donner les anomères &alpha;; ou ss de formule XVIII
Figure img00570004
soit la réduction des anomères ou ss de formule XIV, à l'aide d'hydrure de tributylétain, en présence d'azo 2-2' bis isobutyronitrile, pour donner les anomères a ou ss de formule XIX
Figure img00580001
suivi .. soit de la réaction
des anomères a ou ss de formule XIX
sur un isocyanate d'halogéno éthyle
pour transformer NH9 en
Figure img00580002
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite d sodium, pour transformer
Figure img00580003
en
Figure img00580004
et pour donner les anomères &alpha; ; ou ss de formule XX
Figure img00580005
.. soit de la réaction des anomères t ou ss de formule XIX avec une base, notamment un alcoolate alcalin, pour éliminer le groupe benzoyle et donner les anomères ou ss de formule.XXI
Figure img00590001
suivi de la réaction des anomères &alpha; ou ss de formule XXI sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en
Figure img00590002
et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium, pour transformer
Figure img00590003
en
Figure img00590004
et pour donner les anomères a ou 6 de formule XXII
Figure img00590005
14 . Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que substance thérapeutiquement active.
15 . Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend l'un quelconque des composés selon les revendications 1 à 8, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 , caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 250 mg, notamment 50 mg, de l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, présenté sous forme de poudre lyophylisée stérile, en association avec une ampoule d'un solvant physiologiquement acceptable, notamment du sérum physiologique, à raison de 5 ml par ampoule.
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