PT87327B - Processo de preparacao de derivados de nitroso-ureias, dos seus intermediarios e de composicoes que os contem - Google Patents
Processo de preparacao de derivados de nitroso-ureias, dos seus intermediarios e de composicoes que os contem Download PDFInfo
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-
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-
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Description
presente invento diz respeito à preparação de novos derivados de nitroeo-ureias, e principalmente das 4-desoxi( açucare s)nitroso-ureias, e às suas aplicações como substâncias terapeuticamente activas.
Já foram descritos derivados das 2-desoxi(açucares) nitroso-ureias e de 4-desoxi(açucares)nitroso-ureias no pedido de patente francês nõ 83 13878 de 30 de Agosto de 1983 (publicado sob o ns 2 551 068), apresentando estes compostos interessantes propriedades terapêuticas designadamente anti-tumorais.
Mais exactamente, a citada patente francesa descreve compostos de fórmula A:
na qual
- R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoílo de 1 a 30, de preferência de 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo arai· collo de 7 a 12, de preferência, o de 7 a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários, designadamente até 3, átomos de halogéneo, grupos NOg, NHg, ou grupos alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono..
- X representa um grupo hidróxilo ou um grupo NR^Rg
- Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidróxilo ou
RÇ um grupo 1
N
onde R^ e/ou R1^ representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo -C-N-CHoCHoHal,
II I 22
NO sendo Hal um halogénio, de preferência Cl, e Rg e/ou R'g representam cada um deles um átomo de hidrogénio,
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um grupo alcoílo compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aralcoílo que compreende de 7 a 12, de preferência de 7 a 9 átomos de carbono, um grupo cicloalcoílo que compreende de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo de 4 a 10 átomos de carbono, sendo os grupos arilo e aralcoílo eventualmente substituídos por um ou vários, designadamente até 3, átomos de halogénio, grupos N02, NH2, CF^ ou grupos alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
- R’ ou R representam hidrogénio, OH, 0M, representando M um grupo alcoilo compreendendo de 1 a 3θ, de preferência de 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilo de 4 a 10 átomos de carbono, um grupo aralcoílo que compreende de 7 a 12, de preferência de a 9 átomos de carbono, sendo os grupos arilo e aralcoílo eventualmente substituídos por um ou vários, designadamente até 3, átomos de halogénio, grupos N02, NH^, CF^ ou grupos alcóxilo de a 4 átomos de carbono, ou M pode representar igualmente um grupo acilo de 2 a 8 átomos de carbono de preferência 2 ou 3j ou um grupo aroilo de 5 a 12, de preferência de 5 a 9 átomos de car bono, não substituído ou substituído por um ou vários, designadamente até 3> grupos N02, NH2, CF^, halogéneo, alcóxilo de 1 a átomos de carbono desde que pelo menos X represente
ZR'l representando R^ -^-y-CH^^Hal ou Y representa -N
NO \« representando R'^
-C-N-CHoCHoHal e desde que ou R'
II I 2 2
NO ou R represente hidrogénio, não podendo R' e R representar simultaneamente hidrogénio.
Estes compostos são obtidos a partir do composto de fórmula
Abis:
Abis na qual:
- X’representa OH ou NHR2
- Y’ representa H, OH ou NHR'2
- R, R’, R”, R2 e R'2 tem os significados indicados a propósito
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5“ da fórmula A e pelo menos um dos grupos X’ e Y1 representa NHR2 ou NHR'2,
1) o qual é submetido à acção de isocianato de halogéneo-2-etilo para transformar o grupo NHR2 ou NHR^, do composto de fÓr mula Abis, respectivamente em NR2CNHCH2CH2Hal ou
NR^CNHCHgCHgHal; Hal representa um átomo de halogénéo.
2) o composto obtido na etapa precedente é submetido a uma nitrosação por meio de um nitrito de um metal alcalino para trans formar os grupos NR2CNHCH2CH2Hal ou NR'2CNHGH2CH2Hal respectiva- λ o mente em NR^NCH^Byíal ou NR^NCHgH2Hal.
ΟΝΟ ΟΝΟ
0$ compostos de fórmula Abis são obtidos a partir de compostos intermediários que contêm um grupo amina primária em posição 3 e/ou em posição 6, da forma que pode ser ilustrada como segue:
FLCH 2fl agente re<
ou
HalCOR z (ouNHR2) agente redutor
Vz 0R
No caso dos compostos desoxi-2 de configuração D, estes compostos intermediários que contêm a amina primária podem ser obtidos a partir da azida que contém a função 2-desoxi e um hidrogénio na posição 2.
No caso dos 2-desóxi- de configuração f-L, os compostos que contêm a amina primária podem ser obtidos a partir da azida, que contém a função 2-desóxi- e um hidrogénio em posição 2.
Os compostos 4-desóxi- nos quais Y representa H podem ser obtidos igualmente por processos equivalentes, a partir quer da azida que contém a função 4-desóxi- com um hidrogénio em posi-
&7 602
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-6Ção 4, por exemplo para os compostos 4-desóxi- de configuração Ço-L, quer a partir de um composto intermediário que contém um grupo amina primária, por exemplo para os compostos 4-desóxlde configuração «x-D.
Contudo, averiguou-se que o acesso a certas nltroso-ureias não podia ser conseguido senão por outras vias, sobretudo ao nível das sínteses dos produtos de partida ou dos produtos intermediários. Ê particularmente assim com os compostos de fórmula A na qual R' representa hidrogénio e Y representa OH, para os quais os compostos com funções amina ou azida que contêm a função 4-desóxi- e um hidrogénio em posição 4 não são acessíveis até hoje.
Esta particularidade faz dos compostos 4-desóxi- com configuração D um caso à parte e, por conseguinte, uma classe original de compostos aos quais a presente invenção dá, daqui em dian te, acesso. Isto é tanto mais importante quanto
- certos membros desta classe particular de compostos apresentam actividades antitumorais ainda nunca atingidas nos ensaios farmacológicos considerados como particularmente significativos actualmentej
- o processo a seguir descrito conduz o especialista da ma téria a outras categorias de produtos entre as quais alguns apresentam actividades antitumorais igualmente notáveis: trata-se designadamente de compostos em que o carbono em posição 4 pode ser substituído por um átomo de halogénêo e/ou o carbono em po sição 6 pode ser substituído por um grupo acilo.
Os novos compostos do invento correspondem à fórmula I se guinte:
<®1
OH sob a forma de um dos dois anómerosjcou β , na qual
- R^ representa um grupo alcoílo de 1 a 12 átomos de carbono, ou um grupo aralcoílo de 7 a 12 de preferência de 7 a 9 átomos
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-7de carbono, eventualmente substituído sobre o núcleo aromático, por um ou vários, designadamente até 3, átomos de halogéneo, por um a três grupos N02, CF^ ou grupos alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
- R4 representa H ou Hal, sendo Hal um átomo de Cl ou Br, especialmente Cl,
- Rg representa OH ou O-jJ-R,
R representa um grupo alcoílo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo não substituído ou substituído sobre o núcleo aromático por um ou vários átomos, principalmente até 3 átomos de halogéneo, por um a três grupos N02, CF^ ou grupos alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
- Nu representa o grupo NH-Çpj^-CHgCHgHal ’, onde Hal’ representa
NO um halogéneo, escolhido entre F, Cl, Br e I, idêntico ou diferente de Hal e especialmente cloro.
Constatou-se
- que os novos produtos assim preparados apresentam um melhor índice terapêutico que o do conjunto dos compostos conhecidos duma maneira geral e global, o que torna estes produtos não equi valentes aos da família à qual eles pertencem;
- que os novos compostos de 4-desoxi-açucares apresentam proprie dades físico-químicas que facilitam a sua utilização terapêutica
- que os novos compostos de 4-desóxi-açucares-nitroso-ureias têm a vantagem de se apresentar sob uma forma sólida e estável;
- que os novos derivados de 4-desoxi-açucares-nitroso-ureias são acentuadamente activos face a tumores geralmente muito difíceis de combater, e em particular que permitem a regressão total de certos tipos de tumores;
- que os novos compostos são terapeuticamente activos, e que a sua actividade também se revela tão eficaz quando estes novos compostos são administrados por via intraperitoneal no aminal, como quando são administrados por via intravenosa, o que não é o caso habitual para este tipo de substâncias e é preconizador duma actividade no homem.
'Jp’ /
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-8Na fórmula I acima definida e nalgumas das fórmulas representadas a seguir, representou-se a ligação entre o átomo de hidrogénio e o grupo 0R^, em posição 1 sobre o carbono do ciclo, por o símbolo | H,0R^.
Esta representação significa que o grupo 0R^ pode estar quer em posiçãotx, quer em posição β, segundo a representação de HAYWORTH.
Na sequência da descrição, o termo alcoílo engloba os alcoílos lineares, ramificados ou cíclicos (cicloalcollo).
Os compostos segundo a invenção de fórmula I são 3j4-didesoxi-í^-D-xilohexopiranósidos, 3,4-didesoxi- β-D-xilohexopiranósidos, 3?4-didesoxi-<>. -D-galactohexopiranósidos e 3,4-didesoxi--D-galactohexopiranósidos.
Uma classe vantajosa de compostos segundo a invenção é constituída por derivados de nitroso-ureias que correspondem à fórmula I acima e na qual
- R^ representa um grupo alcoílo de 1 a 12 átomos de carbono,
- representa um átomo de halogêneo,
- r6 antes. 0
Nesta classe de derivacos de nitroso-ureias segundo a invenção, são particularmente vantajosos os compostos da fórmula I indicada anteriormente, na qual
- representa um grupo CH^
- R^ representa um átomo de halogêneo
- Rg representa OH ou O-C-R tendo R os significados indicados anteriormente.
Nesta mesma classe de derivados de nitroso-ureias segundo a invenção são particularmente vantajosos os compostos de fórmula I indicada acima na qual, por um lado
- R^ representa um grupo CH^,
- R^ representa Cl,
- Rg representa OH ou O-C-R, tendo R os significados indicados anteriormente, e por outro lado
- Rj. representa um grupo CH^ ou O-C-R, tenao R os significados indicados
OH representa ) 67 602 5 ,.·
Ref: JL2 CDSR 018.114
O926AN
- R^ representa um halogéneo,
- R^ representa C-^-R, tendo R os significados indicadGS ante- riormente.
Uma outra classe vantajosa de derivados de nitroso-ureias segundo a invenção é constituída pelos derivados de fórmula I, indicada anteriormente na qual
- R^ representa ura grupo CH^,
- R^ representa hidrogénio
- R^ representa OH.
Uma outra classe vantajosa de derivados de nitroso-ureias ’ segundo a invenção é constituída pelos de fórmula I anteriormente indicada, na qual
- R^ representa um grupo CH^,
- R^ representa hidrogénio
- R^ representa 0-C-R, tendo R os significados indicados ante-
A riormente.
Entre os produtos citados acima, os mais interessantes são os que tem as seguintes fórmulas:
1803
OH
1674
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1675
1677 presente invento tem igualmente por objectivo um de preparação de novos derivados de fórmula I, processo
sob a forma de um dos dois anómeros /χ
- R1 representa um grupo alcoílo de 1 ou Ç>, na qual a 12 átomos, ou um grupo aralcoílo de 7 a 12, de preferência de ? a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários, designadamente até 3, átomos de halogéneo, por um a três grupos NOg, 01/ ou grupos alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
- 5/ representa H ou Hal, sendo Hal um átomo de halogéneo, designa damente Cl,
- Rg representa
OH ou O-C-R, tendo R os significados indicados II o acima,
- Nu representa o grupo NH-C-N-Cho-CHo-Hal’, sendo Hal' idêntico
II I 2 2
NO
Hal e representando um halogéneo, designadamente ou diferente de cloro, caracterizado por
a) numa primeira série de reacções, se fazer reagir o composto de fórmula II β7 602
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0926AN
sob a forma de mistura dos anómeros λ cora um agente de glicosilação, constituído por um álcool R^OH, tendo Rj_ o significado indicado acima, para transformar o grupo OH em posição 1, em gru po OR-jj trata-se o produto assim obtido com um derivado funcional de ácido R-COOH para transformar o grupo OH em posição 6, no grupo O-g-R separam-se os anómeros e (3 por um método apropriado, e *faz-se reagir cada um dos anómeros < ou (Ó Com um agente de halogenação para introduzir um halogénéc na posição 4, estando o composto obtido sob a forma de um dos anómeros ou β e correspondendo à fórmula III
CH20-g-R
H, 0Rx
III
OH na qual
-Re Rp têm os significados indicados na fórmula I,
-Hal representa um halogéneo,
b) em seguida, numa segunda etapa, efectua-se a redução do composto de fórmula III, para reduzir N- em NH^,, sendo além disso esta redução efectuada em condições tais que o halogéneo em posição 4, seja ou não hidrogenado, sendo esta redução eventualmente seguida da hidrólise do grupo O-g-R em posição 6 para dar um resto OH, estando o composto obtido à salda desta segunda etapa
602
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092ÓAN jíí*- -***
-12— sob a forma de um dos anómeros κ ou fi , e correspondendo à fórmula IV seguinte CH
6
oR1
IV
0H na qual R^, R^, Rg tem os significados indicados na fórmula I,
c) numa terceira série de reacções, efectua-se a reacção dos anómeros ou P de fórmula IV sobre um isocianato de halogénèo-etilo para transformar NH^ em NHljjNHCH^al1 e trata-se o produto 0 assim obtido cm um nitrito de metal alcalino, designadamente o nitrito de sódio ?>ara transformar NHCNHCH^CH^Hal' em NHCNCH^iyiaL'
Mo a fim de obter o composto de fórmula I, sob a forma dum dos anómerosoc ou β .
Na fórmula II e nalgumas das fórmulas a seguir, representa-se a ligação entre OH por um lado e o carbono em posição 2 de es trutura cíclica por outro lado, pelo símbolo^KZ Esta representação significa que o grupo OH pode estar em posição «x, ou em posição .
í Como derivado funcional do ácido R-COOH, utilizam-se os derivados de ácido habitualmente utilizados para a esterificação de hidróxilos primários, tal como um halogeneto, de preferência o cloreto, ou um anidrido.
Como agente de halogenação, utiliza-se de preferência o cloreto ou o brometo de sulfurilo.
composto de partida de fórmula II
CH20H
OH
II w»
602*
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O92ÓAN f
-13sob a forma de mistura dos anómeros-Xe P é descrito na literatura (designadamente por Redlich em Liebigs Ann. Chem. 19θ1, p* 1215 a 1222).
Um modo de realização preferido do processo da invenção para a preparação de derivados de nitroso-ureias de fórmula I compreende
- a reacção do composto de fórmula II acima sob a forma de mistura dos anómeros Λο β com um agente de glicosilação constituído por R^OH, tendo R^^ o significado indicado acima para dar o composto de fórmula V
- a introdução dum grupo acilóxilo em posição 6, de fórmula O-C-R, tendo R o significado indicado acima, para dar o composto de fórmula
I
VI
- a separação do composto VI em dois anómeros&se /3 de fórmula VII
OH
VII
602’
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092ÓAN
- a reacção dos anómeros ou de fórmula VII, com um agente de halogenação, para dar os anómeros X ou ^de fórmula III
CHoOCR ι
III
OH . em seguida * seja a redução dos anómeros oó ou$de fórmula III assim obtiaos em condições tais, que seja reduzido a NH2 sem hiarogenação do halogéneo em posição 4, para dar os anómeros ou βde fórmula IX
OH
H, 0R1
IX sendo esta redução ** ou seguida da reacção dos anómeros d: ou β de fórmula IX so bre um isocianato de halogéneo-etilo para transformar NH^ em NHjjNHCHgCHgHal' e da acção dum nitrito de metal alcalino, desig0 nadamente o nitrito de sódio para transformar NHCNHCH^H^Hal · em NHCNCHJCH„Hal', a fim de obter os compostos de formula I, nos l| I 2 2 e ’
0N0
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-15quais R^ representa um halogénèo e R^ representa 0-C-R ** ou então seguida de hidrólise a partir dos anómeros α ou# de fórmula IX, do grupo O-Ç-R, em posição 6, e a formação dum resto OH, depois da reacção dos anómeros \ou (3 de fórmula IX sobre um isocianato de halogéneo-etilo para transformar NH2 em NH^NHCHgCHgHal1 e a acção dum nitrito ue metal alcalino, desig0 nadamente o nitrito de sódio para transformar NHjjJNHCHgCHgHal’ em
NHCNCHgCHgHal1 para dar os compostos de fórmula I, na qual 0N0
R^ representa um halogénèo e
R^ representa OH, . ou * seja a redução respectivamente dos anómeros III em con dições tais que o halogéneo em posição 4 seja substituído por H e o grupo fórmula X seja reduzido a NH2, para dar os anómeros <x ouQde
CHo0CR 2 II
sendo esta redução seguida * * ou da reacção dos anómeros^ oupde fórmula X sobre um isocianato de e da acção halogénèo-etilo para transformar NH2 em NH^NHCH^E^Hal' dum nitrito de metal alcalino, designadamente o nitri to de sódio para transformar NHCNHCH„CH_Hal ’
II 2 2
C em NHÇNCH2CH2Hal ‘,
0N0 respectivamente para obter os compostos de fórmula I nos quais representa H
R^ representa 0-C-R
í) ** ou da hidrólise a partir dos anómeros ou B de fórmula X do grupo 0-C-R em posição 6 e para dar um resto OH para dar anóme— 0
602*
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092ÓAN ros o. ou^de fórmula XI
0H
XI seguida da reacção dos anômeros oçou de fórmula XI sobre um isocianato de halogéneo-etilo para transformar NH^ em NH^NHCH^CH^Hal’ e da acção dum nitrito de metal alcalino, designadamente o nitrito de sódio para transformar NH^NHCH^H^Hal · em NHCyCE^CI^Hal' para obter anômeros ò( ou fi de fórmula I nos quais 0N0
R4representa H, e R^ representa OH.
Segundo um modo de realização vantajoso do processo do inven to para obter derivados de fórmula I, a redução dos compostos de fórmula III tal que seja reduzida a NH2 e Hal seja substituído por hidrogénio é efectuada com o auxílio do hidreto de tributilestanho, em presença de 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo.
S vantajoso que, após a glicosilação do composto de fórmula II, o derivado funcional do ácido RCOOH posto a reagir com o composto de fórmula II para introduzir em posição 6 um agrupamento benzoílo, seja o cloreto de benzGllo em presença do óxido de bis-tributilestanho.
Um outrc modo de execução preferido do processo do invento para a preparação de derivados de nitroso-ureias de fórmula I na qual R^, R^, R^ e Nu têm os significados indicados acima, compre ende
- a glicosilação do composto de fórmula II sob a forma de mistura de anômeros e β com a ajuda de CH^OH, para obter o composto de fórmula XII
OCH^
OH
XII
602*
Ref: 12 CDSR 018.114
092ÓAN
-17- a reacção do composto de fórmula XII anteriormente obtido com cloreto de benzoílo e de óxido de tributilestanho para obter o composto de fórmula XIII
XIII
- a separação dos dois anómeros^ e / a partir do composto de fór mula XIII
- a reacção de um ou do outro dos anómeros ou $ com SO^Cl^, para obter os anómeros <x ou Q de fórmula XIV
CHo0C li 0
Cl \L/
OH . seja a hidrogenação catalítica dos anómeros <j< ou P de fórmula
XIV anteriormente obtidos para dar os anómeros \ ou /3 de fórmula
XV
OCH
XIV
OH
XV seguida
.. seja da reacção dos anómeros ος ou P> de fórmula XV sobre um isocianato de halogéneo-etilo para transformar NH2 em
-1867 602’
Rf: 12 CDSR 018.114
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e da acção de um nitrito de metal alcalino, de signadamente o nitrito de sódio para transformar NHCNHCHgCHgHal· em NHÇNCHoCHoHal'
III 2 2
0N0 e para dar os anómeros-Λ ou 5 de fórmula
XVI
.. seja da reacção sobre os anómeros <x ou A de fórmula XV com uma base, designadamente um alcoolato alcalino, para hidrolisar o grupo benzoílo e dar os anómeros úc ou β de fórmula XVII
GHgOH
XVII seguida da reacção dos anómeros ou β de fómrula XVII sobre um isocianato de halogénao-etilo para transformar NHg em NHCNHGHgCHgHal’ e da acção de um nitrito de metal alcalino, designadamente o nitrito de sódio para transformar NHgNHCH^CHgHal' em NHtjjNCHgCHgHal * e para dar os anómeros ou β de fórmula XVIII 0N0
CHgOH
XVIII
602
Ref·. .12 CDSR 018.114
092ÓAN
-19. seja a redução dos anómeros ·χ ou de fórmula XIV, com a ajuda de hidreto de tributilestanho, em presença de 2,2-azo-bis-iso butironitrilo, para dar os anómeros \ ou £> de fórmula
XIX seguida
.. seja da reacção dos anómeros (\ou (3 de fórmula XIX sobre um isocianato de halogéneo-etilo para transformar NH^ em NHCNHCH^HgHal· e da acção de um nitrito de metal alcalino, de0 signadamente o nitrito de sódio, para transformar NHCNHCE^CH^Ial1 fórmula XX em NHCNCH2CH2Hal' e para dar os anómeros ou $ de 0N0
CH20C-^>
N H, OCH / 3
XX
.. seja da reacção dos anómeros c<_ ou ,6 de fórmula XIX com uma base, designadamente um alcoolato alcalino, para hidrolisar o grupo benzoílo e dar os anómeros ôc ou de fórmula XXI ch2oh
OH
OCH
XXI
-2067 602
Refs 12 CDSR 018.114
092ÓAN seguido da reacção dos anómeros K ou £ de fórmula XXI sobre um isocianato de halogéneo-etilo para transformar NH^ em NHCNHCH9CH?Hal' e da acção dum nitrito de metal alcalino, desigII c. é.
o nadamente o nitrito de sódio para transformar NHCNHCHoCHr.Hal1 em
II 2 2
NHCNCHoCHoHal' li I 2 2
0N0 e para dar os anómeros x. ou (5 de fórmula XXII ch2oh
XXII
Na execução do processo da invenção, os compostos de fórmula III na qual
III
- R^ representa um grupo alcoílo de 1 a 12 átomos, ou um grupo aralcoílo de 7 a 12, de preferência de 7 a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído sobre o núcleo aromático por um ou vários, designadamente até 3» átomos de halogéneo, por um a três grupos NOg, CF^ ou grupos alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
- R representa um grupo alcoílo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo não substituído ou substituído sobre o núcleo aromático por um ou vários átomos, designadamente até 3 átomos de halogéneo, grupos N02, CF^ ou grupos alcóxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
- Hal representa um halogéneo, designadamente o cloro, são novos, sob a forma de um dos seus anómeros ou 6 .
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Ref: 12 CDSR 018.114
092ÓAN
Entre os compostos de fórmula III um grupo de compostos preferidos é constituído pelos de fórmula III na qual
- representa um grupo alcollo de 1 a 12 átomos de carbono.
- R representa_^V)
Um novo composto particularmente vantajoso corresponde à fórmula seguinte
Illa sob a forma do anómero .k ou P «
Os compostos de fórmula III, designadamente os dois compostos de fórmula Illa (anómero ou anómero $ ), são os intermediários - chave do processo e representam um outro aspecto da presente invenção.
Além das disposições antecedentes, a invenção compreende ainda outras disposições, que ressaltam da descrição que vai se guir- se.
A invenção visa não só o processo de preparação dos novos derivados de nitroso-ureias de acordo com as disposições antecedentes mas também os novos derivados de nitroso-ureias como subs tânclas terapeuticamente activas, assim como as composições, em particular as composições terapêuticas em que entram os citados derivados.
A invenção será melhor compreendida com a ajuda do complemento da descrição que vai seguir-se e que se refere aos exemplos de execução do processo?objecto da presente invenção.
Deve contudo ficar bem esclareciao que estes exemplos de execução são dados unicamente a título de ilustração do objectivo da invenção do qual não constituem de forma nenhuma uma limi tação.
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Ref:-12 CDSR 018.114
0926AN
-22Exemplo 1:
Preparação do 3-/“3-(2-cloro-etil)-3 nitroso-ureído_J7-3,4-didesoxi-^-D-xilo-hexopiranósido de metito (IC. 1675)
1) Preparação do 3~azido-6-benzoíl-3-desoxi-^-D-gluco-hexopiranósido de metilo s àe 3-azido-3-desoxi-D-gluco-hexopiranósido são dissolvidos em 600 ml de metanol clorídrico N, em seguida levados a refluxo durante 2 h e finalmente evaporados à secura sob vácuo.
produto é retomado com cloreto de metileno, depois lavado com água até não se detectar o cloretião, A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e depois evaporada à secura sob vácuo obtendo-se um resíduo de 31 g do produto glicdsilo utilizado tal qual na etapa seguinte.
produto é dissolvido em 1 250 ml de tolueno anidro. Adicionam-se então 9θ ml de óxido de bis-tributilestanho e leva-se a refluxo durante 3 h. Leva-se o meio reagente a -15° e adicionam-se gota a gota 40 ml de cloreto de benzoílo diluídos em 200 ml de cloreto de metileno. Após 24 horas de agitação, o meio reagente é evaporado à secura sob vácuo depois cromatografado sobre sílica (eluente CH2C12CH3OH 98:2)
Obtém-se assim sob a forma de laca:
- 7,5 g de 3-azido-6-benzoíl-3í8-D-desoxi-glucohexopiranósido de metilo
ZX7d ‘ -3,5° (c o,83 CHCip
- 7,0 g de 3“azido-6-benzoíl-3-desoxi-ok-D-glucohexopiranósido de metilo
ΖΧ7β = + 102,0° (c 1,14 CH2C12).
2) Preparação de 3-azido-6-benzoíl-4-cloro-3,4-didesoxi-@-D-galacto-hexopiranósido de metilo
A 4,8 g (0,015 mole) de 3-azido-6-benzoíl-3-desoxi-β -D-gluco-hexopiranósido de metilo em 25o ml de piridina anidra, adicionam-se a 0°C e gota a gota, 12,5 ml (0,15 mole) de cloreto de sulfurilo. A solução é agitada durante 18 h a 0°C e depois re
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0926AN
conduzida à temperatura ambiente, 0 meio reagente é em seguida vertido sobre 5θθ g de gelo e extraído com diclorometano.
A fase orgânica, lavada com ácido sulfurico N e depois com água é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 resíduo oleoso, purificado por cromatografia sobre sílica utilizan do como eluente hexano-acetato de etilo 4jl, dá 4,0£ g (8o de cristais brancos.
C14H16C1N3°5 : 341,7
F ; 84-86° (hexano-acetato de etilo) í + 2,3° (c 0,88 CHCl^)
3) Preparação de 3-S‘míno-6-benzoíl-3,4-didesoxi-/-p-xilo-hexopiranósido de metilo
A 4,05 g (0,012 mole) do composto precedente em 200 ml de tolueno anidro, adiciona-se azobislsobutironitrilo (700 mg, 4,27 moles) depois sob azoto, gota a gota, hidreto de tributilestanho (12,6 ml, 47 moles). 0 meio reagente é levado a refluxo durante 2 h depois evaporado sob pressão reduzida.
Por cromatografia sobre sílica, eluindo com diclorometano-metanol amoníacal 19:1, isolam-se 3 g (90%) de cristais brancos.
C14H19NO5 : 281,3
I F : 112° - 117° /A_7d : -13,6° (c 0,3% 0Ηβ0Η)
4) Preparação da 3-amino-3,4-aidesoxi-£-D-xilohexopiranósido de metilo
A 3 g (0,0107 mole) do composto precedente em metanol (4? ml) adiciona-se uma solução molar de metilato de sódio (5 ml). Após 2 h de agitação b temperatura ambiente, o meio reagente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com diclorometancjbetanol amoníacal 17 : 3·
Isola-se 1,5 g do produto cristalizado.
CyH-^Ní^ : 177,2
) 67 602
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-24F : 155° - 158° (acetonitrilo)
ZÃ7D : 43,5° ( c 0,74 gh3oh).
5) Preparação do 3-/”3“(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído _J7-3,4-didesoxi-^ -D-xilo-hexopiranósldo de metilo x 10‘3 mole de 3~amino-3,4-didesoxi- β> -D-xilo-hexopiranósido de metilo são postos em solução em 2 ml de DMF anidra, depois adiciona-se gota a gota a 0°C e sob agitação 5 x 10~3 mole de isocianato de 2-cloro-etilo. Após 5 h de agitação, a mistura reagente é evaporada à secura sob vazio. 0 resíduo é dissolvido em 8 ml de ácido fórmico. A solução mantida a 0°C adicionam-se em pequenas porções e sob agitação, 0,036 mole de nitrito de sódio. Após 30 minutos, adicionam-se 10 ml de água e a agitação é então mantida durante 1 h. A mistura reagente é vertida sobre 100 ml de acetato de etilo puro, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura, depois purificaaa por cristalização em éter isopropílico.
Análise: C^^CIN^ : 311,7 Rdt.: 49%
F : 111-112°
Z^_7D · +5,7° (c 1,4$ ch3oh).
Exemplo 2:
Preparação do 3-/~3(2-cloro-etil)-3--nitroso-ureído-6-benzoíl-3,4-didesoxi-/%-D-xilo-hexopiran6sido de metilo (IC. 1674)
Prepara-se 3-amino-6-benzoíl-3,4-didesoxi-^-D-xilo-hexopiranósido de metilo, como foi descrito no exemplo 1, etapa 3, depois a amina obtida é tratada como foi descrito no exemplo 1, etapa 5·
Análise : C^^Cll^O? : 415,83 Rdt. 60$
F : 108°
Z«7D í +7,3 (c 0,28 CH30H)
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O92ÓAN
Exemplo 3:
-25Preparação do 4-cloro-3-/3”(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído· -3,4-didesoxi-β-D-galacto-hexopiranósido de metilo (IC. 1803)
D Preparação do 3-amino-6-benzoílo-4-cloro-3,4-didesoxi-(^-D-galacto-hoxopiranôsido de metilo
A 3 g de 3“azido-6-benzoíl-4-cloro-3,4-didesoxi-^-D-galacto-hexopiranósido de metilo em 100 ml de etanol absoluto e 2 ml de trietilamina, adicionam-se sob azoto 5θθ de carvão com paládio a 10% e agita-se sob atmosfera de hidrogénio durante 24 horas.
Após eliminação do catalisador, o filtrado é evaporado; o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica.
produto é recristalizado em éter etílico
Análise: C14H18C1NO^ : 315,5 Rdt.; 82%
F : 160° - 162° /X7D = -11,0° (c 0,85 CHCl^)
2) preparação do 3~aB*ínQ4-cloro-3,4-didesoxi-0-D-galacto-hcxopiranósldo de metilo procede-se à desbenzoílação segundo o processo clássico, com o auxílio de metilato de sódio.
produto obtido tem as características seguintes:
Análise: C^-^Cl!^ : 211,5
F : 158° - 162° s -4,0° (c 0,84 CHCl^)
3) preparação do 4-cloro-3-/”3-(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído_7-3,4-didesoxi-fr-D-galacto-hexopiranósido de metilo
Procede-se como foi descrito no exemplo 1, na etapa 5, a par tir do composto obtido após a etapa 2 acima.
Análise: C^qH^^CI^N^O^ : 346,17
F : 145° - 148°
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Ref:.12 CDSR 018.114
O926AN
-26/^ç7d : + 30° (c 0,65 MeOH)
Exemplo 4:
Preparação do 3-Z~3-(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído_7-3,4didesoxi-0(-D-xilo-hexopiran6sido de metilo (IC. 1677)
1) Preparação do 3~azido-6-benzoíl-3-desoxi-iX-D-gluco-hexopiranósido de metilo g de 3~azido-3-desoxi-D-gluco-hexopiranósido são dissolvidos em 600 ml de metanol clorídrico N depois levados a refluxo durante 2 h e em seguida evaporados à secura sob vácuo.
produto é retomado com cloreto de metileno e lavado com água até não se detectar o cloretião. A fase orgânica, depois de seca sobre sulfato de sódio, é evaporada à secura sob vazio, obtendo-se um resíduo de 31 g do produto glicozsilo utilizado tal qual na etapa seguinte.
produto é dissolvido em 1250 ml de tolueno anidro. Adicionam-se então 90 ml de óxido de bis-tributilestanho e leva-se a refluxo durante 3 h. Arrefece-se o meio reagente até -15° e adicionam- se gota a gota 40 ml de cloreto de benzoílo diluído em 200 ml de cloreto de metileno. Após 24 h de agitação, evapora-se o meio reagente à secura sob vácuo e depois cromatografa-se sobre sílica (eluente GH2G12CH3OH 98 s 2).
Obtêm-se assim sob a forma de laca:
- 7,5gde 3-azido-6-benzoíl-3-desoxi-/í' -D-glucohexopiranósido de metilo.
- 7,0 g de 3-azido-6-benzoíl-3-desoxi-í>-D-glucohexopiranósido de metilo
2) Preparação de 3~azido-6-benzoíl-4-cloro-3,4-didesoxi-<-D-galacto-hexopiranósido de metilo
Adicionam-se, a 0°C e gota a gota, 12,5 ml (0,15 mole) de cloreto de sulfurilo a 4,8 g (0,015 mole) de 3-azido-6-benzoíl-3-desoxi-Oí-D-gluco-hexopiranósido de metilo em 250 ml de piri
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-27dina anidra. A solução obtida é agitada durante 18 h a 0°C e de pois reconduzida à temperatura ambiente. 0 meio reagente é em seguida vertido sobre 500 g de gelo e extraído com diclorometano.
A fase orgânica, lavada com ácido sulfúrico N e depois com água, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, 0 re síduo oleoso, purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com hexano-acetato de etilo 4 : 1, dá 4,05 g (80%) de cristais brancos.
C14H1óC1N305 : 341,7
F : 104 - 106° (hexano-acetato de etilo) í +140,5° (c 1,3 CHCip
3) Preparação do 3-amino-^-benzoíl-3,4-didesoxi-<y-D-xilo-hexopiranósido de metilo
A 4,05 g (0,012 mole) do composto precedente em 200 ml de tolueno anidro, adiciona-se azobisãsobutironitrilo (700 mg,
4,27 mmoles), depois sob azoto, gota a gota, hidreto de tributilestanho (12,6 ml, 47 mmoles). 0 meio reagente é levado a refluxo durante 2 h depois evaporado sob pressão reduzida.
Por cromatografia sobre sílica, eluindo com diclorometano- metanol amoníacal 19 : 1, isolam-se 3 S (90 %) de cristais bran cos.
4) Preparação do 3-amino-3,4-didesoxi-hc-D-xilo-hexopiranósido de metilo
A 3 g (0,0107 mole) do composto precedente em metanol (45 ml) adiciona-se uma solução molar de metilato de sódio (5 ml). Após duas horas de agitação à temperatura ambiente, o meio reagente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com diclorometano-metanol amoníacal 17 : 3.
Isola-se 1,5 g do produto cristalizado.
F = 130 - 134°C £* + 163° <c °>9 chci3)
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Ref: -12 CDSR 018.114
O926AN
5) Preparação do 3-/“3-(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído_7-3,4-did7sõH7¢¢^^2xΠ£-hexopi£an6sidodθmetilo x 10 3 mole de 3-amino 3,4-didesoxi-o.-L’-xilo-hexopiranósido de metilo são dissolvidos em 2 ml de DMF anidra, depois são adicionados, gota a gota, a 0 C e sob agitação, $ x 10 J mole de isocianato de 2-cloro-etilo. Após 5 h de agitação, a mistura reagente é evaporada à secura sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 8 ml de ácido fórmico. À solução mantida a 0°C são adicionados em pequenas porções e sob agitação 0,036 mole de nitrito de sódio. Após 30 minutos, adicionam-se 10 ml de água e mantém-se a agitação durante 1 h. A mistura reagente é vertida sobre 100 ml de acetato de etilo puro, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura, depois purificada por cristalização em éter iso propílico.
Análise: C^^H-^gClN^Og : 311,7
F : 109 - 110°
ZK7d : +120,8° (c 0,48$ MeOH)
Exemplo 5 preparação do 4-cloro-3-/~3-(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído__7-3,4-didesoxi-Ob-D-galacto-hexopiranósido de metilo (IC. 1676)
1) Preparação de 3~amíno-6-benzoíl-4-cloro-3,4-didesoxi-^.-D-galacto-hexopiranósido de metilo
A 3 g de 3-azido~ó-benzoíl-4-cloro-3,4-didesoxi-Ct-D-galacto-hexopiranósido de metilo, obtido tal como foi descrito mais aci ma, em 100 ml de etanol absoluto e 2 ml de trietilamina, adicionam- se sob azoto 5θ0 mg ae carvão com paládio a 10$ e agita-se sob atmosfera de hidrogénio durante 24 horas.
Após eliminação do catalisador, o filtrado é evaporado; o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica.
produto é recristalizado em éter etílico.
Análise: C-^gClNO^ : 315,5
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Ref:>12 CDSR 018.114
O926AN
-29F : 161° - 164°
ZK7d : +118,5° (c 1,25 CHC13)
2) Preparação do 4-cloro-3,4-didesoxi-R-D-galacto-hexo- plranósido de metilo
Frocede-se à desbenzoílação segunao o processo clássico, com o auxílio de metilato de sódio.
produto obtido tem as características seguintes:
Análise; C7H14C1NO4 : 211,5
F: 135° - 13δ° : +184° (c 0,92 MeOH)
3) rreparação do 4-cloro-3-/~3-(2-cloro-etil)-3-nitroso-ureído_7_ -3,4-didesoxi-a-D-galacto-hexopiranósido de metilo rrocede-se conforme foi descrito no exemplo 1, na etapa 5, a partir do composto obtido no final da etapa 2 acima.
Análise: ciqhi7C12N3°6 : 346,17
F : 129° - 130°
ZX7D * +139,3° (c 0,5 CH30H) | ESTUDO FARMACOLÓGICO
Com o fim de estudar a actividade antitumoral dos compostos da invenção descritos anteriormente utiliza-se em primeiro lugar a leucemia murina L1210e
Utilizamos igualmente como tumor o melanoma B16.
Em particular, testaram-se os produtos da invenção face ao melanoma B16, administrando-os por via I.P. e por via I.V.
Testaram-se igualmente os produtos aa invenção face ao cai>cinoma C38 do cólon administrando-os por via I.P. e por via l.V.
Na prática, os efeitos biológicos dos novos derivados das nitroso-ureias conformes com a presente invenção foram testados como segue:
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Ref:.12 CDSR 018.114
0926AN
-30PR0T0C0L0 de TRATAMENTO dos PRODUTOS da INVENÇÃO 1 ' MATERIAL e MÉTODOS
A - Tumores utilizados
Dois tumores murinos foram utilizados para os estudos ”in vivo : a leucemia L1210 e o melanoma B16.
1) Leucémia L1210 . Animais
As experiências tem sido sempre efectuadas sobre ratos fêmeas Indemnes a Organismos ratogénios Específicos (I.O.r.S.),
- seja da linha DBA/2 JIco
- seja B6 D2 Fl/JIco (híbridos da primeira geração entre as linhas C57BL/6 e DBA/2). Após eliminar os fragmentos mal dilacerados, a suspensão celular homogénea obtida é numerada com o auxílio duma célula de MALASSEZ, e levada à concentração desejada (4 x 10^ células tumorais por ml) por diluição no meio NCTC 109.
. Repartição em séries experimentais
Esta repartição efectua-se conforme foi descrito anteriormen te para a leucémia L1210.
B “ nrotocolo de tratamento
As doses dos produtos da invenção, utilizadas na altura das diferentes experiências exprimiram-se em miligramas por quilograma de peso de corpo.
Os produtos foram postos em solução no solvente injectável de cloreto de sódio^isotónica.
Dois protocolos de tratamento foram utilizados aquando das diferentes experiências:
- ou uma injecção única no Dl, por via intraperitoneal (I.Ρ;) ou intravenosa (I.V.),
- pu três injecçóes I.P. no Dl, D9*
Em cada experiência, os animais aa série testemunha recebem de acordo com 0 protocolo experimental, uma ou várias injecções, * QF
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«tf'
Ref·. .12 CDSR 018.114 ; ? *
O92ÓAN /V
-31pela mesma via, (I.P. ou I.V.) do mesmo volume (0,2 ml/20 g) do veiculo sem princípio activo (solução isotcnica de cloreto de sódio).
II - EXPRESSÃO DOS RESULTADOS
Para cada experiência há uma tabela que estabelece:
- 0 número de ratinhos sobreviventes ec> DÓO com a percentagem correspondente,
- para as séries tratadas o T/C x 10o . T representa o tempo médio de sobrevivência dos ratinhos da série tratada.
. C representa o tempo médio de sobrevivência dos ratinhos da série controlo (testemunha).
III ” OBSERVAÇÃO
As linhas de ratinhos utilizadas, os protocolos experimentais e o modo de expressão dos resultados estão de acordo com as instruções 271 F da ”N.C.I. Division of Câncer Treatment” (Novembro 19θ3)·
IV - RESULTADOS FARMACOLOGICOS lfi) Estudo toxicológico:
Os resultados relativos à toxicologia são sumarizados no quadro I, a seguir
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Ref: 12 CDSR 018.114
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-32QUADRO I
| IC | . DL0 mg/kg | dl5o mg/kg | DL90 mg/kg |
| 1674 | ^40 | - | |
| 1675 | ^20 | sensivelmente igual a 40 | - |
| 1676 | >20 | - | - |
| 1677 — | - | - | $20 |
2®) Actividade dos produtos IC. 1674, 1675, 1677 por via i.p. sobre a leucemia L1210 estirpe USA e o melanoma B16
Composto da invenção IC. 1674:
L1210 estirpe USA - - Tratamento I.P. no Dl, D5, D9 x 1,25 mg/kg, 3x5 mg/kg
T/C Número de sobreviventes no DóO x 1,25 Hl 0/10
3x5 130 0/10
Composto da invenção IC. 1675
I
L1210 estirpe USA - B^J^l “ Tratamento I.r. no Dl, D5, D 9 x 1,25 mg/kg, 3x5 mg/kg
T/C Número de sobreviventes no DÓO x 1,25 164 0/10
3x5 >600 5/10
Melanoma B16 - B^D^F^ - Tratamento no Dl, D5, D 9 x 10 mg/kg
T/C Número de sobreviventes no DÓO
258 8/10
Composto da invenção IC. 1676:
L1210 estirpe USA - 2^2^1 “ Tratamento I.p. no Dl, D5, D· 9
-333 X 125 mg/kg, 3 X 5 mg/kg
Número de sobreviventes no 160
0/10
0/10
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Ref: 12 CDSR 018.114
092ÓAN
T/C x 1,25 136 x 5 188
Melanoma B16 - ®ó^2^1 ’ Tratamento I.P. no 11, D5, D 9 3 x 10 mg/kg
T/C Número de sobreviventes no D'60
202 3/10
Composto da invenção IC. 1677:
L1210 estirpe USA - 2^2¾ ~ 1·^· no Dl, D5, 19 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg
T/C x 1,25 157
3x5 >600
Número de sobreviventes no DÓO
0/10
6/10
Melanoma B16 - B/D-F.. - Tratamento I.P. no 11, 15, 19 x 10 mg/kg
T/C Número de sobreviventes no UóO
257 7/10
I
3S) Actividade dos compostos da invenção após administração por via intra-venosa sobre o melanoma B16:
A actividade dos compostos da invenção foi igualmente testada, administrando os citados compostos da invenção por via I.V.
Ratinhos BÓC3F1 fêmeas recebem por via S.C. (sub-cutânea) 0,5 ml dum homogeneizado de tumor (lg/10 ml) no dia 0. Os produtos da invenção e os compostos de comparação são administrados nos dias 3, 7 » H em solução isotónica.
Dá-se a seguir no quadro II, os resultados que dizem respeito à acção do composto IC. 1675 administrado por via I.V. sobre o crescimento tumoral do melanoma Bló implantado por via sub-cutànea, em comparação com a carmustina BCNU comercializada sob o nome de BICNUR.
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Refrl2 CDSR 018.114
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-34Mo quadro II abaixo e nos quadros a seguir, T representa o peso médio (ou mediano) dos tumores dos ratinhos tratados, C representa o peso médio (ou mediano) dos tumores dos ratinhos testemunhas não tratados e a relação T/C % correspondente a T/C x 100
QUADRO II
| Produto | Dose mgAg/uçj | Peso Médio do tumor no dia 3 (mg) | Peso Médio do tumor no dia 30(mg) ........1........ | T/C no dia 30 |
| IC1675 | 20 | 36,0 | 688 | 8,8 |
| 15 | 23,0 | 1 044 | 13,4 | |
| 10 | 32,0 | 2 025 | 25,9 | |
| BCNU | 20 | 40 | 2 581 | 33,0 |
| Testemu- | ||||
| nhas | 0 | 40 | 7 812 | 100 |
Neste caso, é necessário notar que o algarismo é tanto mais pequeno quanto a actividade é melhor; no caso ideal, o peso do tumor no ratinho tratado e de 0 mg, e portanto a relação T/C % b igual a 0.
Os resultados obtidos mostram que os compcetos da invenção são activos sempre que são administrados por via I.V., o que os torna completamente apropriados para utilizar em terapêutica humana.
4e) Actividade dc composto da invenção IC 1675 administrado por via I.P. a ratinhos portadores do carcinoma C38 do cólon, implan tado por via S.C.
Um fragmento de tumor é implantado no dia 0 em ratinhos D2F1 f®meas (19-22 g). 0 tratamento é administrado por via I.p.
Ref:-12 CDSR 018.114
0926AN
-35para todos os produtos, nos dias 2 e 9, 0 que constitui um tratamento retardado. 0 peso dos tumores é calculado no dia 20.
Os resultados figuram no quadro III a seguir.
QUADRO III
| Produto | Dose mg/kg/inj. | Peso Médio do tumor no dia 20 (mg) | T/C | Número de ratinhos sem tumor/total + + observações |
| IC 1675 | 30 | 0 | 0 | 7/7 e 5 ratinhos |
| mortos | ||||
| 20 | 0 | 0 | 7/9 | |
| 10 | 272 | 67 | 1/10 | |
| TCNU | 30 | - | - | 10 mortes precoces |
| 15 | 0 | 0 | 7/10 | |
| 7,5 | 266 | Λ Γ | 2/10 | |
| Testemu- | ||||
| nhas | 0 | 40? | 100 | 0/32 |
quadro III acima apresmta a eficácia importante do composto da invenção IC 1675 quando é administrado por via I.P. , em tratamento retardado face ao carcinoma C38 do cólon. Esta actividade é preconizadora da actividade no homem para o tratamento de diversos tumores.
58) Actividade antitumoral do composto IC 1675 sobre o carcinoma C38 do cólon: comparação das vias intravenosas e intraperitoniais.
Com o fim de verificar a actividade antitumoral do produto da invenção IC 1675 quando é administrado por via I.V., foi realizada uma outra experiência na qual este produto é administrado por via I.p. e via I.V. comparativamente.
Esta experiência é realizada em condições particularmente difíceis, correspondendo o primeiro dia de tratamento ao 82 dia
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Refs-12 CDSR 018.114
O926AN
-36após a implantação do carcinoma C38, enquanto que da forma clássica, o tratamento começava no dia da implantação do tumor (DO) ou 1 dia após ( Dl) a implantação.
peso médio dos tumores no primeiro dia de tratamento (dia 8) é de 12 mg (tumores de 8 a 40 mg).
Os animais são tratados nos dias 8, 12 e 16 segundo as diferentes vias indicadas.
Os resultados relativos à acção do composto da invenção IC 1675 sobre ratinhos portadores de adenocarcinoma 38 do cólon são comparados no quadro IV, abaixo
Quadro IV
| 1 1 1 | 1 | ||||||||||
| 1 1 1 i 1 | • | Rati- | i t 1 Rati- | | ||||||||
| 1 I | Dose | •Peso mé | nhos | Peso mé | 1 nhos } | ||||||
| [produto | mg/kgfdio | do | T/C$ | sem tu | dio | do | T/C$ | sem tu-· | |||
| 1 1 1 | /inj. | tumor | mor/to | tumor | mor/to-! | ||||||
| ι 1 | tal | tal í | |||||||||
| 1 1 1 | D20 | D27 | D20 | D27 | D20 D 27 | D20 | D27 , | D20 D | 27 | 1 D20 D27! | |
| 1 [IC 1675 | 20 | ; 13 | 172 | 2 | 13 | 1/8 2/8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6/8 6/6* |
| ! | 15 | : 88 | 726 | 15 | 56 | 0 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 7/8 7/7; |
| 1 1 í | 10 | 324 | 1099 | 57 | 84 | 0 0 | 23 | 352 | 4 | 27 | 0/8 0/81 1 |
| 1 íbcnu | 20 | :196 | 274 | 34 | 21 | 0/8 0/6 | t 1 1 1 | ||||
| ÍTestemu- 1 Inhas 1 i 1_________ | 0 | :586 t | 1295 | 100 | 0/24 | 586 | 1295 | 100 | 1 1 1 0/24 ! 1 1 |
Constata-se que não é somente a actividade dos compostos da invenção face ao carcinoma C38 que é notória e que ela é ainda superior após uma administração por via I.V. em relação à administração I.P., uma vez que, com doses que nho produzem nenhuma toxicidade (15 mg/kg/inj.), podemos observar uma regressão turno-
-3767 602
Ref:>12 CDSR 018.114
0926AN ral total. Com efeito, vê-se desaparecer ao 20 dia um tumor mensurável no início do tratamento, e não há recidiva ao 27®dia. Isto demonstra-se pelo número de ratinhos sem tumor ao 27sdia.
CONCLUSÃO GERAL:
A experimentação animal efectuada com os produtos segundo a invenção dá resultados muito interessantes nos modelos utilizados: tumor L1210 USA e melanoma B16, e excelentes resultados no modelo do carcinoma do cólon 03θ· conjunto de resultados obtidos sobre estes modelos mostra que os compostos da invenção têm um espectro de acção mais largo que os outros compostos antitumorais conhecidos presentemente.
Os compostos da invenção apresentam por outro lado a assinalável vantagem de permitir a regressão de tumores animais muito difíceis de combater com os antitumorais conhecidos até hoje:
Os compostos de fórmula I acima citados são portanto substân cias, terapeuticamente activas e, sob este aspecto, representam um outro objectivo da presente invenção.
Os compostos segundo a invenção são particularmente apropria dos para o tratamento de diversos cancros humanos, especialmente os que sensíveis à quimioterapia. São particularmente apropriados ao tratamento dos tumores bronco-pulmonares, dos tumores da esfera ORL, dos tumores digestivos (gástrico, pancreático, eólico e rectal), dos tumores do seio, dos tumores genitais, dos tumores ósseos (osteosarcomas, reticulo-sarcomas), dos melanomas, dos hemato-sarcomas (linfornas hodgkinianos e não hodgkinianos), miélomas múltiplos.
A invenção diz respeito também às composições farmacêuticas que compreendem os compostos novos acima citados associados com um veículo farmacêutico apropriado ao modo de administração escolhido.
A invenção diz respeito particularmente às soluções estéreis injectáveis apropriadas à administração por injecções ou perfusões intravenosas. Abrange, em particular, soluções hidroalcoólicas fisiológicamente aceitáveis.
Os produtos segundo a invenção, podem por exemplo ser apresenB
-
s?
B
.........
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Ref» 12 CDSR 018.114
092ÓAN
-38tados sob a forma de pó liofillzado, o qual, para ser administrado 6 preparado extemporaneamente por solubillzação com o auxilio dum solvente alcoólico estéril. A solução assim obtida é diluída em seguida, com água estéril apirógena, depois antes de ser administrada por perfus&o intravenosa, a solução é de novo redlluída em solução isotónica clorada ou glucosada.
Is doses administradas devem ser i
Isível manifestar-se uma acçlo pelo menos numa proporção relativamente importante de pacientes atingidos por uma ou outra das diversas formas de cancro que são ou serão acessíveis à quimiote rapia, no entanto, sem para isso exceder aquelas para as quais os compostos viriam a ser demasiado tóxicos.
título de exemplo, as doses administradas por via geral, dosignadamente por perfusão, e expressas em mg/Kg poderão variar de cerca do 0,1 a cerca de 5 «g/Kg, P°r exemplo de cerca de 1 mg/ Kg.
A invenção abrange Igualmente as outras formas de administração, dosignadamente, via oral (composiçãos sólidas ou líquidas).
Bates intervalos de doses não tâm , evidentemente, senão um valer indicativo.
É claro que neste tipo de terapia, as doses administradas devem, em ca<da caso, ser avaliadas pelo clínico, tendo em conta o estado do doente e a sua recetividade pessoal aos medicamentos.
suficientes para que seja pji^/
Um exemplo de preparação farmacêutica dos produtos segundo a invenção compreende de 10 a 250 mg, dosignadamente 5θ »g, de pelo menos um dos produtos segundo a invenção, apresentado sob a forma de pá liofilizado estéril, associado com uma ampola de solvente fisiológicamente aceitável, nomeadamente soro fisiológico, ã razão de 5 *1 porimpôla.
Por causa da sua actividade particularmente importante, os compostos da invenção são igualmente úteis como produtos de referência nos estudos farmacológicos, dosignadamente, para fins de comparação de propriedades antitumorals de produtos estudados em relação a um produto de referência.
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES de is. - Processo de preparação de derivados de nitroso-ureias fórmula I ou p , na qual:sob a forma de um dos dois anómeros <χ- .R^ representa um grupo alcoílo com 1 a 12 átomos, ou um grupo aralcoílo com 7a 12, de preferência com 7 a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários, nomeadamente até 3, átomos de halogéneo, por um a três grupos ITOg, CPg ou grupos alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono,- R^ representa H ou Hal, sendo Hal um átomo de halogéneo, nomeadamente Cl,- Rfi representa OH ou 0 - C - R ϋrepresentando R um grupo alcoílo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo não substituído ou substituído no núcleo aromático por um ou vários átomos, nomeadamente até 3 átomos, de halogéneo, por um a três grupos NOg, CF3 ou carbono- Nu representa o grupo NH - C -II o onde Hal* é idêntico a Hal ou diferente de Hal e representa um . halogéneo, nomeadamente cloro, caracterizado por:a) numa primeira série de reacções, se fazer reagir o compos to de partida de fórmula II alcoxilo com 1 a 4 átomos deOHII67 602Ref: 12 CDSR 018.1140926AN-40sob a forma de mistura de anómeros β , com um reagente de glicosilação, constituído por um álcool R^OH, tendo R^ o significado acima indicado, para transformar o grupo OH em posição 1, no grupo ORp m se tratar 0 produto assim obtido, com um derivado funcional do ácido R-COOH para transformar o grupo OH em posição 6, no grupo 0 - C - RII se separar os anómeros κβ por um método clássico, se fazer reagir cada um dos anómeros (Xou (3 com um agente de *« halogenação, para Introduzir um halogónéo na posição 4, estando o composto obtido sob a forma de um dos anómeros o(.ou (9 e tendo a fórmula IIIIII na qual:- R, e R^ têm os significados indicados na fórmula I- Hal representa um halogénéob) em seguida, num segundo passo, efectua-se a redução do composto de fórmula III para reduzir a NHg, sendo esta redução efectuada em condições tais que o halogéneo em posição 4 pode ser, ou não, reduzido a hidrogénio; esta redução é eventualmente seguida da eliminação do grupo 0 - C - R em posição 6 e daII sua substituição por um grupo OH, estando o composto, obtido no fim deste segundo passo, sob a forma de um dos anómeros flcou , e tendo a fórmula IV seguinte:OHIV67 602Ref: ,12 CDSR 018.114O926AK na qual:R.p R., R^ têm os significados indicados na fórmula Ic) enfim, numa terceira série de reacções, efectuar-se a reacção dos anómeros «ou βde fórmula IV com um isocianato de halogénèo e etilo, para transformar NH^ em NH^NHCH^H^Hal1 e trata -se o produto assim obtido com um nitrito de metal alcalino, nomeadamente o nitrito de sódio para transformar NHCNHCI^CH^al’ em NBCMCHgCHgHal·, com o fim de obter o composto de fórmula I0N0 sob a forma de um dos anómeros^ ou β.
- 2·. - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, caracterizado por. compreender:- a reacção do composto de fórmula II, sob ra dos anómeros A e (3, a forna de mistu-II com um agente de glicosilação, constituído por o significado indicado na reivindicação 1, para dar um composto do fórmula VR^OH, onde ten- a Introdução dum grupo aciloxilo, em posição 6, de fórmula0 - Ç - R, onde R tem o significado indicado na reivindicação 1, 0 ί>7 602Ref:.12 CDSR 018.114092ÓANVI- a separação do composto VI em dois anómeros ZV e(3 ,VII te- a reacção dos anómeros í^ou β, de fórmula VII, com um agenda halogenqçâo, para dar os anómeros &ou/3de fórmula IIIΊ H» 0Ri :rIII depois:*quer a reduç&o dos anómeros ocou/3 de fórmula III assim obtidos, em condições tais que seja reduzido a nólise do halogéneo na posição 4, para dar os fórmula IXNH2, sem hidrogeanómerosôcíou de sendo esta reduç&oIX67 602Ref: 12 CDSR 018.114O926AN-43**ou seguida da reacção dos anómeros Oc ou (3 de fórmula IX halogéneo e etilo, para transformar NH^ em acção dum nitrito de metal alcalino, nomeacom um isocianato NHCNHCH^H^al ’ e 0 damente o nitrito de da de sódio para transformar NHCNHCHOCH JHal · em |! 2 2 0 de obter os compostos de fórmula I, nosNHCNCH^CHoHal · a fimWo quais R4 representa um halogéneo e R^ representa 0 - C - R() ** ou seguida da eliminação, a partir dos anómeros Alou í?de fórmula IX, do grupo 0 - Ç - R em posição 6, e a sua substituição por um grupo OH, seguida da reacção ãos anómeros ou β de fórmula IV com um isocianato de halogéneo e etilo, para transformar NH„ em NHCNHCHnCH Jíal' e da acçSo dum nitrito de metal al2 || 2 2 calino, nomeadamente o nitrito de sódio, para transformar NH^NHCH2CH2Hal' em mula I, nos quaisR^ representaR^ representa ou * quer a redução respectivamente dos arámeros^ou β de fórmula III em condições tais que o halogéneo em posição 4 seja substituído por H e o grupo meros ou de fórmula XNHCj!NCH2CH2Hal’ para dar os compostos de fór0N0 um halogéneo eOH seja reduzido a NH2, dar os anóCH^OCR sendo esta redução seguidaX67 602Ref: 12 CDSR 018.114O926AN-44· ** ou pela reacção dos anômeros -Xou β de fórmula X com um isocianato de halogéneo e etilo, para transformar NH2 em NHCNHC^CH^Hal’, e pela acção dum nitrito de metal alcalino, nomeadamente o nitrito de sódio para transformar NHCNHCH^CHpHal· 6 em NHCjNCH2CH2Hal·, para obter, oAo respectivamente, os compostos de fórmula I, nos quaisR^ representa HR^ representa 0 - - R **ou pela eliminação, a partir dos anômeros ou de fórmula X, do grupo 0 R em posição 6 e sua substituição por um grupo OH, para dar os anômeros oc ou (ò de fórmula XI seguida da reacção dos anômeros ou /3 de fórmula XI com um isocianato de halogéneo e etilo, para transformar NH2 emNHCNHCH„CH„Hal1 e aa acção dum nitrito de metal alcalino, nomeaII 2 2 damente o nitrito de emNHCNCH^CH^al ‘, para obter os anômeros ou /3 de fórmula I, na Aio qual R^ representa H e R&representa OH.
- 3·. - Processo de preparação de acordo com as reivindicações1 e 2 de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, caracterizado por a redução dos compostos de fórmula III, de tal modo que N seja reduzido a NH2 e Hal seja substituído por hidrogénio, se67 602Ref: 12 CDSR 018.1140926AN realizar com o auxilio do hidreto de tributilestanho, em presença da 2,2’-azobis-isobutironitrilo.
- 4*. - Processo de preparação de acordo com as reivindicações 1 e 2 de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, caracterizado por o composto de fórmula II ser submetido, após glicosilação, h reacção do óxido de bis-tributilestanho e do cloreto de benzoilo, para introduzir o grupo benzoílo na posição 6 e obter o composto de fórmula III, na qual R representa o grupo fenilo, sob a forma de misturas de anómeros 0c e β , podendo estes serem em seguida separados.
- 5a. - rrocesso de acordo com a reivindicação 1, de preparação de derivados de nitroso-ureias de fórmula I na qual Rp R^, R^ e Nu têm os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado por compreender- a glicosilação do composto de fórmula II sob a forma de mistura dos anómeros (\ e /3 por meio de CH^OH, para obter o composto de fórmula XIIOH ocn3XII
- 6? 602Ref: 12 CDSR 018.1140926AN-46- a reacção do composto de fórmula XII anteriormente obtido, com o cloreto de benzoílo e dióxido de tributilestanho para obter o composto de fórmula XIIIXIII- a separação dos dois anómeros e (3 a partir do composto de fórmula XIII- a reacção de um ou outro, dos anómeros ou ra obter os anómeros Oq oude fórmula XIVQ , com SOgClg, paXIV . quer a hidrogenação catalítica âos anómeros £< °u β de fórmula XIV anteriormente obtidos, para dar os anómeros ou/3 de fórmula XVXV seguida:.. quer da reacção dos anómeros <<. ou /3 de fórmula XV com um isocianato de halogêneo e etilo, para transformar NHg em NHÇNHCH^CHgHal’ e da acção dum nitrito de metal alcalino, nomeadamente o nitrito de sódio, para transformar NHGNHCH^CH^Hal1 em & 2 2 e para dar os anómeros oç ou β de fórmula XVIXVI67 602Ref: 12 CDSR 018.114092ÓAN.. quer da reacção dos anómeros % ou β de fórmula XV cora uma base, nomeadamente um alcoolato alcalino, para eliminar o grupo benzoílo e dar os anómeros í\ou pde fórmula XVII ch2ohXVIIH, OCH3OH . seguida da reacção dos anómeros ou /3de fórmula XVII com um isocianato de halogéneo e etilo, para transformar NH2 emNHgNHCH2CH2Hal1 e da acção dum nitrito de metal alcalino, nomeadamente o nitrito de sódio, para transformar NH^NHCH^CH^Hal‘ em 0NHCNCH„CH„Hal’ e para dar os anómeros cz ou (b de formula XVIII II I 2 2 r0N0OHXVIII . quer a redução dos anómeros Οζ ou (b de fórmula XIV, por meio do hidreto de tributilestanho, na presença de 2,2’-azo-bis-isobutironitrilo, para dar os anómeros ou β de fórmula XIX67 602Refí 12 CDSR 018.114O926ANXIX seguida.. quer da reacção dos anómeros ou β ae fórmula XIX com um isocianato de halogêneo e etilo, para transformar NHg em NHCNHCHpCH^Hal’ e da acção de um nitrito de metal alcalino, nomeadamente o nitrito de sódio, para transformar NHÇNHGH CHpHal‘ II d d. 0 de fórmula XX em NHCNCH«CH„Hal' e para dar os anomeros ouII I 2 20N0XXOH.. quer da reacção dos anómeros \ ou P de fórmula XIX com uma base, nomeadamente um alcoolato alcalino, para eliminar o grupo benzoílo e dar os anómeros ou P de fórmula XXI , och3XXI uH seguida da reacção dos anómeros Alou ,6 de fórmula XXI com um iso cianato de halogêneo e etilo, para transformar NHg em NHCjNHCHgCHgHal’ e da acção dum nitrito de metal alcalino, nomeadamente o nitrito de sódio, para transformar NHCNHCHnCHnHal·’ em15 2 267 602Ref: 12 CDSR 018,1140926AN-49“NHCNCHoCH„Hal' e paraIII 220N0 dar os anómeros^ ou β de fórmula XXIICH OHOCH^Òh preparação,XXII6®. - rrocesso1, de derivados de de nitroso-ureias de de acordo com a reivindicação fórmula I, na qual:- R·^ representa um grupo alcoílo com 1 a 12 átomos de carbono- representa um átomo de halogéneo- Rg tem os significados indicados na reivindicação 1
- 7». - Processo de preparação, de acordo com a reivindicação1, de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, na qual:- R-^ representa um grupo CH^- R4 representa um átomo de halogéneo- Rg tem os significados indicados na reivindicação 1
- 8«. - Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 1, de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, na qual- R^ representa um grupo CH^- R^ representa Cl- Rg tem os significados indicados na reivindicação 1
- 9«, - processo de preparação, de acordo com a reivindicação 1, de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, na qual- R^ representa um grupo CH^- R^ representa um halogéneo- Rg representa Oj^R, R tendo os significados indicados na reivindicação 1. 0
- 10®. - processo de preparação, de acordo com a reivindicação 1, de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, na qual- R^ representa um grupo CH^- representa hidrogénio- Rg representa OH.
- 11». - rrocesso de preparação, de acordo com a reivindicação 1, de derivados de nitroso-ureias de fórmula I, na qual- R-^ representa um grupo CH^67 602Ref: 12 CDSR 018.1140926AN-^0- representa hidrogénio representa 0 - C - R, tendo R o significado indicado na reivindicação 1.1, os de fórmula I, escolhidos entre
- 12*. - rrocesso de preparação, de acordo com a reivindicação de derivados de nitroso-ureias que têm as seguintes fórmulas
- 13*. - Processo de de compostos de fórmula III 0RiIII sob a forma de um dos dois anómeros .jç ou , na qual- R^ representa um grupo alcoílo de 1 a 12 átomos ou um grupo aralcoilo de 7 a 12, de preferência de 7 a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído no núcleo aromático per um ou vários67 602Ref: 12 CDSR 018.114O92ÓAN-51nomeadamente até 3, átomos de halogéneo, por um a três gruposN02, CF^ ou grupos alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono- R representa um grupo alcoílo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo substituído ou não no núcleo aromático por um ou vários, nomeadamente até 3, átomos de halogéneo, por um a três gru omos de carbono,- Hal representa um halogéneo, nomeadamente o cloro, caracterizado por compreender:a) numa primeira série de reacções, fazer-se reagir o compos to de partida de fórmula II ch2ohIIOHOH sob a forma de mistura de anómeros ou 6 com um agente de glicosilação, constituído por um álcool R^OH onde R^ tem o significado acima indicado, para transformar o grupo OH em posição 1 no grupo ORp *tratar-se o produto assim obtido com um derivado funcional do ácido R-COOH para transformar o grupo OH era posição 6, no grupo 0-C-R * separar-se os anómeros 7 e A por um método clássico * fazer-se reagir cada um dos anómeros O ou (3 com um agente de halogenação, para introduzir um halogéneo na posição 4, estando o composto obtido sob a forma de um dos anómeros 0^ ou β e tendo a fórmula III acima indicada.
- 14·. - Frocesso de preparação segundo a reivindicação 13, de compostos de fórmula III, caracterizado por compreender- a reacção do composto de fórmula II sob a forma de mistura de anómeros \ e (3CH OHOHOHOHII67 602Refí 12 CDSR 018.114092ÓAN-52com um agente de glicosilação constituído por R-^OH, onde R, tem o significado indicado na reivindicação 4, para dar o composto de fórmula V <®1- a introdução dum grupo aciloxilo em posição 6, de fórmula0 - (jj - R, onde R tem o significado indicado na reivindicação 4, 0 para dar o composto de fórmulaVI separação do composto VI em dois anómeros \ e βCH„0CR2 IIOH IOHVII- a reacção dos anómeros ou (ò , de fórmula VII, com um agente de halogenação, para dar os anómeros kg ou β de fórmula III acima indicada.
- 15*. - Processo de preparação, de acordo com as reivindicações 13 e 14 de compostos de fórmula III, caracterizado por o composto de fórmula II ser submetido, após glicosilação, à reacção do óxido de bidtributilestanho e do cloreto de benzoílo, para introduzir o grupo benzoílo na posição 6 e obter o composto de fórmula III, na qual R representa o grupo fenilo, sob a forma de mistura de anómeros, podendo estes serem separados em seguida.67 602Ref: 12 CDSR 018.114092ÓAN-5316·. - rrocesso de acordo com a reivindicação 13 de preparação de compostos de fórmula XIVXIVOH caracterizado por compreender- a glicosilação do composto de fórmula II, sob a tura de anómeros forma de mis-IIOH por meio de CH^OH, para obter o composto de fórmula XIIXII- a reacção do composto de fórmula XII anteriormente obtido com o cloreto de benzoílo e o óxido de tributilestanho para obter o composto de fórmula XIIIXIII- a separação dos dois anómeros Λ e β a partir do composto de fórmula XIII- a reacção de um ou outro dos anómeros ou β com SOgClg, para obter os anómeros ou /¾ de fórmula XIV67 602Refí 12 CDSR 018.1140926ANXIV
- 17®. - processo de preparação duma composição farmacêutica, caracterizado por pelo menos um dos compostos obtidos de acordo com as reivindicações 1 a 12, ser associado a um veículo farmacologicamente aceitável, em condições que permitam obter a referida composição farmacêutica.
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