EA037435B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая бензидамин - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая бензидамин Download PDF

Info

Publication number
EA037435B1
EA037435B1 EA201990160A EA201990160A EA037435B1 EA 037435 B1 EA037435 B1 EA 037435B1 EA 201990160 A EA201990160 A EA 201990160A EA 201990160 A EA201990160 A EA 201990160A EA 037435 B1 EA037435 B1 EA 037435B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
amount
saturated fatty
fatty acid
ester
Prior art date
Application number
EA201990160A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990160A1 (ru
Inventor
Антонелло Фацио
Серена Тонджани
Лука Донати
Клаудио Миланесе
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA201990160A1 publication Critical patent/EA201990160A1/ru
Publication of EA037435B1 publication Critical patent/EA037435B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, содержащей сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой, сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой, сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой и бензидамин, причем, если бензидамин присутствует в виде гидрохлорида бензамидина, указанная композиция не содержит нитрат эконазола.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бензидамин. Более конкретно, данное изобретение относится к фармацевтической кремовой, кремово-гелевой или гелевой композиции, содержащей бензидамин, имеющей улучшенную переносимость и эффективность, для профилактики и лечения воспалительных и/или инфекционных состояний, в основном локализованных в области гениталий, в частности, вагиноза, вагинита и вульвовагинита.
Уровень техники
Инфекции женских половых органов, вагиноз, вагинит и вульвовагинит, являются наиболее распространенными гинекологическими проблемами, количество случаев которых возрастает.
Даже если причины разные и многочисленные, и не всегда инфекционного происхождения, основная часть диагнозов идентифицирует (i) бактериальный вагиноз, т.е. полимикробные синдромы, отличающиеся радикальной модификацией вагинальной экосистемы, состоящей, в частности, в замещении нормальной лактобактериальной флоры патогенами (в основном, анаэробами), очень часто вызванной или осложненной инфекциями Gardnerella; (ii) вагинит и вульвовагинит, вызванный Candida; (iii) вагинит, вызванный Trichomonas vaginalis.
Бактериальный вагиноз является наиболее частой вагинальной и/или вульвовагинальной инфекцией у женщин детородного возраста. Существует множество провоцирующих факторов для таких изменений бактериальной флоры, например: неправильная гигиена, внутриматочные диафрагмы, иммунодефициты, диабет, половая жизнь с множеством партнеров. Наиболее типичным симптомом бактериального вагиноза являются обильные, пахнущие и зеленоватые вагинальные выделения; зуд, вагинальное жжение и боль во время полового акта могут редко проявляться. Патогенные бактерии, в основном, Gardnerella vaginalis, которые практически полностью заменяют нормальную лактобактериальную флору, являются одной из наиболее частых причин вагиноза.
Вагинит является воспалением вагины, которое может возникать у женщин любого возраста; его называют вульвовагинит, если он также поражает вульву, т.е. внешние гениталии. При вульвовагините грибы рода Candida часто играют ключевую роль в качестве инфицирующих агентов.
Эти воспаления могут быть эпизодическими (т.е. они возникают снова после лечения) и, в некоторых случаях, даже хроническими.
Ссылочные и консолидированные терапии (местные или системные) для лечения указанных выше состояний основаны на противогрибковых, антибактериальных агентах, кортикостероидах, не стероидных противовоспалительных агентах или ксилокаине и его производных (если преобладает зуд) или антигистаминовых агентах (только перорально). При эпизодических инфекциях нет необходимости менять терапию, так как преимущества перевешивают потенциальные риски (побочные эффекты, нежелательные местные токсические реакции, сенсибилизацию); наоборот, при рецидивах профилактика несомненно будет иметь успех.
В нескольких заявках на патент описаны сочетания активных ингредиентов, применяемых для лечения вагиноза, вагинита и вульвовагинита.
EP2014295 относится к местным композициям, содержащим экстракт Zanthoxylum bungeanum, 18бетаглицирретовую кислоту, эфирное масло Matricaria chamomilla, эфирное масло Melaleuca alternifolia, экстракт Curcuma longa или куркумина и молочную или пропионовую кислоту.
WO2007085020 относится к фармацевтической композиции для вагинального введения, содержащей соединение эстрогена, соединение прогестерона и фармацевтически приемлемый носитель для вагинального введения, где композицию применяют для лечения урогенитальных симптомов, связанных с атрофическим вагинитом.
EP0389924 относится к местной лекарственной форме для лечения вагинальных инфекций, содержащей пурпуромицин.
EP0910377 относится к фармацевтической композиции для местного введения для лечения вагинита, содержащей одно или более анти-вагинитных лекарственных средств, таких как метронидазол и миконазол, и один или более местных анестетиков, таких как лидокаин или бензокаин.
EP2034984 относится к фармацевтической композиции, такой как вагинальные суппозитории или крем, для лечения симптомов, связанных с атрофическим вагинитом, содержащей производное трифенилэтилена.
В WO2016/113194 описана композиция гидрохлорида бензидамина в форме крема для местного введения, содержащая гидрохлорид бензидамина в количестве 0,12 мас./мас.%, Miglyol 812 (каприловый/каприновый триглицерид) в количестве 3 мас./мас.%, Tefose 63 (ПЭГ-6 и ПЭГ-32 пальмитостеарат) в количестве 18 мас./мас.%, и Labrafil M2130CS (лауроилмакроголь-6-глицериды) в количестве 3 мас./мас.%, вместе с нитратом эконазола в количестве 1 мас./мас.%.
Заявитель производит и распространяет вагинальный крем-гель для лечения неспецифического вагинита, содержащий бензидамин в количестве 0,5 мас./мас.%, к общей массе крема-геля.
Сущность изобретения
Заявитель столкнулся с проблемой получения фармацевтической композиции, содержащей бензидамин, имеющей улучшенную переносимость и эффективность для профилактики и лечения воспали- 1 037435 тельных и/или инфекционных заболеваний, в основном локализованных в области гениталий, в частности, вагиноза, вагинита и вульвовагинита.
Заявитель обнаружил, что фармацевтическая композиция, содержащая (i) по крайней мере один сложный эфир глицерина с С8-С10 насыщенной жирной кислотой, (ii) по крайней мере один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой, и (iii) по крайней мере один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой, и (iv) бензидамин в количестве, равном или ниже 0,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции, обладает улучшенной переносимостью.
Таким образом, в первом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) по крайней мере один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой, (ii) по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с С12-С14 насыщенной жирной кислотой, и, (iii) по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой, и (iv) бензидамин в количестве, равном или ниже 0,5% масс. /масс. по отношению к общей массе фармацевтической композиции, при условии что, если бензидамин присутствует в виде гидрохлорида бензидамина в количестве 0,12 мас./мас.%, вместе с Miglyol 812 в количестве 3 мас./мас.%, Tefose 63 в количестве 18 мас./мас.%, и Labrafil M2130CS в количестве 3 мас./мас.%, композиция не содержит нитрат эконазола.
Подробное описание изобретения
Согласно первому аспекту, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) по крайней мере один сложный эфир глицерина C8-C10 насыщенной жирной кислотой, (ii) по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с 012-014 насыщенной жирной кислотой, и (iii) по крайней мере один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой, и (iv) бензидамин в количестве, равном или ниже 0,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции, при условии что, если бензидамин присутствует в виде гидрохлорида бензидамина в количестве 0,12 мас./мас.%, вместе с Miglyol 812 в количестве 3 мас./мас.%, Tefose 63 в количестве 18 мас./мас.%, и Labrafil M2130CS в количестве 3 мас./мас.%, композиция не содержит нитрат эконазола.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-Ci0 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 10 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 7 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 5 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 0,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 1 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 2 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве от 1,5% до 6 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Согласно более предпочтительному варианту данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве от 2,5% до 4 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Применяемыми сложными эфирами глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой являются моно-, ди- или триглицериды каприновой кислоты и/или каприловой кислоты и их смеси.
Сложные эфиры глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой коммерчески доступны от нескольких поставщиков под разными коммерческими наименованиями, такими как, например, Captex® 300 и Captex® 355 (Abitec Corporation), Myritol® 312 и Myritol® 318 (BASF), Miglyol® 810 и Miglyol® 812 (Sasol), Tegosoft® CT (Evonik), Crodamol™ GTCC (Croda), BergaBest™ MCT-Oil (Berg & Schmidt) и Dermarol™ CCT (CISME Italy).
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 10 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
- 2 037435
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 7 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 0,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 1 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 2 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с С12-С14 насыщенной жирной кислотой в количестве от 1,5% до 6 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Согласно более предпочтительному варианту данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве от 2,5% до 4 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Применяемые сложные эфиры глицеридов полиэтиленгликоля с С12-С14 насыщенной жирной кислотой включают моно- или диглицериды полиэтиленгликоля с лауриновой кислотой и/или миристиновой кислотой и их смеси. Полиэтиленгликолевая цепь, связанная с глицеридом, может иметь от 4 до 10 оксиэтиленовых мономерных единиц, предпочтительно, от 6 до 8 мономерных оксиэтиленовых единиц.
Сложные эфиры глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой коммерчески доступны от нескольких поставщиков под разными коммерческими наименованиями, такими как, например, Acconon® C-44 (Abitec Corporation), Labrafil® M2130CS и Gelucire® 44/14 (Gattefosse).
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно содержит, по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 30 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой в количестве ниже 25 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 1 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит, по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой в количестве выше 2 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит, по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой в количестве от 5% до 20 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Применяемые сложные эфиры полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой являются сложными эфирами полиэтиленгликолей, имеющих от 6 до 32 оксиэтиленовых мономерных единиц с пальмитиновой кислотой и/или стеариновой кислотой, и их смеси.
Сложные эфиры полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой коммерчески доступны от нескольких поставщиков под различными коммерческими наименованиями, такими как, например, Mirj™ S8, S25, S40 и S100 (Croda) , Gelucire® 48/16, Tefose® 1500 CG и Tefose 63 (Gattefosse), Simulsol™ M45PHA и М52РНА (Seppic).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит нитрат эконазола, если бензидамин присутствует вместе с Miglyol 812, Tefose 63 и Labrafil M2130CS. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит нитрат эконазола.
Данное изобретение описывает фармацевтические композиции, содержащией (i) по крайней мере
- 3 037435 один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы, имеющий средневесовую молекулярную массу один миллион дальтонов или более, (ii) по крайней мере один многоатомный спирт и (iii) бензидамин в количестве ниже 0,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции, где указанная композиция не содержит простые эфиры полиэтиленгликоля цетеарилового или стеарилового спирта.
Применяемые неионные водорастворимые простые эфиры гидроксиэтилцеллюлозы (i) имеют среднюю степень замещения от 1 до 2, и имеет среднее количество заместителей от 2 до 3. Степенью замещения является среднее количество замещенных гидроксильных групп в целлюлозной цепи. Количеством заместителей является среднее количество единиц этиленоксида, связанных с каждой единицей глюкозы целлюлозной цепи. Неионные водорастворимые простые эфиры гидроксиэтилцеллюлозы предпочтительно имеют средневесовую молекулярную массу от 1,0 до 1,5х106 Да.
Неионные водорастворимые простые эфиры гидроксиэтилцеллюлозы коммерчески доступны от нескольких поставщиков под разными коммерческими наименованиями, такими как, например, Natrosol®250HHR, Natrosol®250H4R и Natrosol®250HR (Hercules Inc.).
Фармацевтическая композиция раскрытая выше предпочтительно содержит, по крайней мере, один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы в количестве ниже 3 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция раскрытая выше содержит, по крайней мере, один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы в количестве ниже 2,5 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция раскрытая выше содержит, по крайней мере, один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы в количестве ниже 2 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция раскрытая выше содержит, по крайней мере, один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы в количестве выше 0,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция раскрытая выше содержит, по крайней мере, один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы в количестве выше 1 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция раскрытая выше содержит, по крайней мере, один неионный водорастворимый простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы в количестве выше 1,5 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Многоатомные спирты (ii) включают многоатомные спирты, имеющие две или более гидроксильные группы, связанные с углеродной цепью, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, глицерин, эритрит, арабит, ксилит, рибит, маннит, сорбит, галактит и инозит. Г лицерин является особенно предпочтительным многоатомным спиртом, применяемым раскрытая выше.
Фармацевтические композиции могут содержат, по крайней мере, один многоатомный спирт в количестве ниже 20 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Применяемые примеры сложных эфиров глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой те же, которые описаны выше, такие как Captex® 300 и Captex® 355 (Abitec Corporation), Myritol® 312 и Myritol® 318 (BASF), Miglyol® 810 и Miglyol® 812 (Sasol), Tegosoft® CT (Evonik), Crodamol™ GTCC (Croda), BergaBest™ MCT-Oil (Berg & Schmidt) и Dermarol™ CCT (CISME Italy).
Применяемые примеры сложного эфира полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой такие, как описаны выше, такие как Mirj™ S8, S25, S40 и S100 (Croda), Gelucire® 48/16, Tefose® 1500 CG и Tefose 63 (Gattefosse), Simulsol™ M45PHA и М52РНА (Seppic).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит бензидамин в количестве ниже 0,5 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит бензидамин в количестве ниже 0,4 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит бензидамин в количестве ниже 0,3 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит бензидамин в количестве выше 0,01 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит бензидамин в количестве выше 0,05 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретени- 4 037435 ем содержит бензидамин в количестве выше 0,1 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит бензидамин в количестве от 0,03% до 0,3 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
В более предпочтительном варианте данного изобретения, фармацевтическая композиция содержит бензидамин в количестве от 0,1% до 0,25 масс./масс. по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно содержит водную дисперсию, (i) по крайней мере, одного сложного эфира глицерина с C8-Ci0 насыщенной жирной кислотой, (ii) по крайней мере, одного сложного эфира глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой, (iii) по крайней мере, одного сложного эфира полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой и (iv) бензидамин в количестве, равном или ниже 0,5% масс./масс, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Указанная композиция не содержит простые эфиры полиэтиленгликоля цетеарилового и стеарилового спирта, и содержит, по крайней мере, один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой, по крайней мере, один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой и/или, по крайней мере, один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением в виде водной дисперсии содержит воду в количестве выше 40 мас./мас.%, предпочтительно, выше 50 мас./мас.%, и более предпочтительно, выше 60 мас./мас.%, по отношению к общей массе композиции. Наиболее предпочтительно, вода содержится в количестве выше 70 мас./мас.%, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для местного применения.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением получают в подходящих лекарственных формах, таких как кремы, мази, лосьоны, крем-гели, гели, пены, спринцевания или растворы для внешнего применения.
Более предпочтительно, указанной лекарственной формой является крем, крем-гель, гель, спринцевание или раствор для внешнего применения.
Даже более предпочтительно, указанной лекарственной формой является крем, крем-гель или гель.
Наиболее предпочтительно, фармацевтическая композиция по первому аспекту данного изобретения имеет форму крема, и фармацевтическая композиция по второму аспекту данного изобретения имеет форму геля или крем-геля.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители.
Применяемые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны из группы, включающей мягчители, загустители, консерванты, стабилизаторы, буферы и подобные.
Преимущественно, фармацевтическая композиция содержит по крайней мере один консервант, такой как, например, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и/или пропилгаллат.
Преимущественно, фармацевтическая композиция содержит по крайней мере один стабилизатор, такой как, например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), N-(гидроксиэтил)этилендиаминтетрауксусная кислота (ГЭДТК), нитрилотриуксусная кислота (НТК) и/или диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПК).
Представленные ниже примеры даны для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничения его.
Примеры
Тест на переносимость 1.
In vitro тест на клетках слизистой вагины проводят с применением крем-гелей и водных растворов бензидамина в различных концентрациях. Также тестируют плацебо крем-гель, не содержащий гидрохлорид бензидамина. Основной крем-гель имеет композицию, описанную в следующей табл. 1. Исследуемые образцы имеют концентрацию гидрохлорид бензамидина как указано в следующей табл. 2.
- 5 037435
Таблица 1
ИНГРЕДИЕНТ % МАСС./МАСС.
Цитрат натрия 0, 45
Лимонная кислота 0, 07
Цетеарет 20 2,0
Нейтральное масло 2,5
ГЭЦ 1,8
Пропиленгликоль 8,0
Бензойная кислота 0,2
Вода д.к. 100
Цетеарет-20 является простым эфиром полиэтиленгликоля цетеарилового или стеарилового спирта, где 20 означает среднее количество этиленоксидных остатков в полиоксиэтиленовой цепи.
ГЭЦ является неионным водорастворимым простым эфиром гидроксиэтилцеллюлозы, имеющим средневесовую молекулярную массу около 1,3 х106 Да.
Нейтральное масло является смесью сложных эфиров глицерина с каприловой и каприновой жирной кислотой.
Таблица 2
ОБРАЗЕЦ КОМПОЗИЦИЯ % МАСС./МАСС.
1 Водный раствор 0, 06
2 Водный раствор 0, 12
3 Водный раствор 0,25
4 Водный раствор 0, 50
5 Крем-гель 0, 12
6 Крем-гель 0,25
7 Крем-гель 0, 50
PL Крем-гель -
Жизнеспособность клеток измеряют через 1 ч и через 24 ч после нанесения образца на слизистую вагины, и результаты нормализуют к необработанному образцу слизистой вагины (КОНТРОЛЬ).
Результаты представлены в следующей табл. 3.
Таблица 3
ОБРАЗЕЦ ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ ЧЕРЕЗ 1 ЧАС ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА
КОНТРОЛЬ 100,00 100,00
1 106,59 101,61
2 106,20 93, 03
3 110,87 78,23
4 60,46 21,24
5 0, 84 0,53
6 1,16 0,59
7 0,78 0, 65
PL 0, 81 0, 60
Данные четко показывают, что водный раствор бензидамина вплоть до 0,25 мас./мас.%, хорошо переносится слизистой вагины, в то время как концентрация 0,50 мас./мас.% начинает демонстрировать низкую переносимость.
С другой стороны, крем-гелевые композиции бензидамина не переносятся ни в какой концентрации, но это происходит скорее из-за композиции крем-геля, чет из-за бензидамина, что демонстрируется образцом плацебо.
Тест на переносимость 2.
Различные композиции готовят и тестируют на переносимость, как показано в тесте на переносимость 1.
Композиции основных составов показаны в следующей табл. 4. Все количества даны в массовых процентах по отношению к массе всей композиции.
- 6 037435
Таблица 4
Композиция 21 22 23 24 25 26 27 28
Бензойная кислота 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Цитрат натрия 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45
Лимонная кислота 0, 07 0, 07 0, 07 0,07 0, 07 0, 07 0, 07 0, 07
ГЭЦ 1,8 1,8 1, 8 1,8 1, 8 1, 8 1,8 1,8
Цетеарет 20 2,0 1,0 1,0 2,0 -- 2,0 -- --
Нейтральное масло 2,5 1,25 2,5 2,5 — 2,5 2,5 1,25
Эмульгатор 5, 0 2,5
Поверхностно- активное вещество 2,5 1,25
Пропиленгликоль -- 8 -- --
Глицерин 10 10 10 -- 10 -- 10 10
Вода д.к. 100 100 100 100 100 100 100 100
Цетеарет-20 является простым эфиром полиэтиленгликоля цетеарилового или стеарилового спирта, где 20 означает среднее количество этиленоксидных остатков в полиоксиэтиленовой цепи.
ГЭЦ является неионным водорастворимым простым эфиром гидроксиэтилцеллюлозы, имеющим средневесовую молекулярную массу около одного миллиона Дальтонов.
Нейтральное масло является смесью сложных эфиров глицерина с каприловой и каприновой жирной кислотой.
Эмульгатор является смесью стеарата ПЭГ-6 и стеарата ПЭГ-32.
Поверхностно-активное вещество является смесью глицеридов лауроилмакроголя-6.
Результаты тестирования, нормализованные к необработанному образцу слизистой вагины (КОНТРОЛЬ), представлены в следующей табл. 5.
Результаты неожиданно показали, что удаление Цетеарет-20 значительно улучшает переносимость композиции 25 (имеющей консистенцию геля) на клетках слизистой вагины, которая затем еще улучшается при применении смеси эмульгатора и поверхностно-активного вещества в образцах 27 и 28 (имеющих консистенцию крем-геля).
Тест на переносимость 3.
Композицию 25 и композицию 54, имеющие состав, сходный с составом композиции 27, содержащие разные концентрации гидрохлорида бензамидина, готовят и тестируют на переносимость как показано в тесте на переносимость 1.
Составы композиций показаны в следующей табл. 6. Все количества даны в массовых процентах по отношению к массе всей композиции.
- 7 037435
Таблица 7
ОБРАЗЕЦ ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА
КОНТРОЛЬ 100,00
25 79,20
50 0,80
51 22, 90
52 81,70
53 92,30
54 42,40
55 55, 63
56 59, 90
57 50, 30
58 69,20
Результаты четко показывают, что композиции в форме крема переносятся при любой тестируемой концентрации бензидамина, с оптимальными результатами для образца 58, имеющего концентрацию бензамидина 0,12 мас./мас.%
Далее, результаты также показывают, что композиции в форме гелей, имеющие более высокую скорость выделения, переносятся вплоть до концентрации гидрохлорида бензамидина 0,12 мас./мас.%
Тестирование стабильности.
Различные кремовые композиции состава 58 тестируют на стабильность при хранении при температуре 40°С в течение двух месяцев. После хранения эмульсию визуально проверяют для определения разделения фаз или образования гранул, химически анализируют для определения присутствия N-оксида бензидамина, и тестируют на переносимость как показано в тесте на переносимость 1.
Состав тестируемых композиций показан в следующих табл. 8А и 8В. Все количества даны в массовых процентах по отношению к массе всей композиции.
- 8 037435
Таблица 8а
Композиция 60 61 62 63 64 65 66 67
Гидрохлорид бензамидина 0, 12 0, 12 0, 12 0, 12 0, 12 0, 12 0, 12 0, 12
Нейтральное масло 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0
Эмульгатор 18, 0 18,0 18,0 18,0 18,0 18, 0 18,0 18,0
Поверхностно- активное вещество 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0
Бензойная кислота 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Цитрат натрия 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40
Лимонная кислота 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
БГК 0, 05 - - - 0, 01 - 0, 01
Пировиноградная кислота - 0, 085 0, 128 - - - - -
Витамин Е - - - 0, 05 0, 05 0, 05 0, 05
Аскорбилпальмит ат - - - - - 0, 05 0, 05 0, 05
Пропилгаллат - - - - - - - -
ЭДТК - - - - - - - -
Вода д.к. 100 100 100 100 100 100 100 100
Таблица 8в
Композиция Гидрохлорид бензамидина 68 0, 12 69 0, 12 70 0, 12 71 0,12 72 0, 12 73 0, 12 74 0, 12
Нейтральное масло 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0
Эмульгатор 18,0 18, 0 18,0 18,0 18, 0 18,0 18,0
Поверхностноактивное вещество 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0
Бензойная кислота 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Цитрат натрия 0,4 0,4 - - - - -
Лимонная кислота 0,2 0,2 - - - - -
БГК - - - - - - -
Пировиноградная кислота - - - - - - -
Витамин Е - - - - - - -
Аскорбилпальмитат - - - - - - -
Пропилгаллат 0, 05 о, 1 0, 05 о, 1 о, 1 о, 1 о, 1
ЭДТК - - - - 0, 025 0, 05 о, 1
Вода д.к. 100 100 100 100 100 100 100
Результаты тестирования показаны в следующей табл. 9. Стабильность и переносимость оценивают с применением следующих значений:
- Плохая.
- Удовлетворительная.
- Хорошая.
- Очень хорошая.
- 9 037435
Таблица 9
ОБРАЗЕЦ СТАБИЛЬНОСТЬ ЭМУЛЬСИИ ХИМИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ ПЕРЕНОСИМОСТЬ
60 3 3 1
61 3 3 1
62 3 3 1
63 3 1 -
64 3 1 -
65 3 1 -
66 3 1 -
67 3 1 -
68 3 2 2
69 3 2 2
70 2 3 2
71 2 3 3
72 3 3 4
73 4 3 4
74 4 4 4
Композиции 60-62, содержащие БГК или пировиноградную кислоту, были достаточно стабильны, но демонстрируют очень плохую переносимость.
Композиции 63-67, содержащие Витамин Е и/или аскорбилпальмитат, также в сочетании с БГК, оказались не стабильны химически, и образовывали N-оксидбензидамина (для этих композиций даже не проводили тест на переносимость).
Композиции 68-69 стабильны, но в них образуются черные точки, и они принимают желтоватый цвет после хранения. Удаление буферной системы (цитрат натрия/лимонная кислота), так же, как и в композициях 70 и 71, улучшает этот дефект, но ухудшает стабильность эмульсии.
Композиции 72-74, где буферная система удалена и добавлен стабилизатор ЭДТК, неожиданно показали наилучшие результаты.
In vivo предклинический тест.
Самок новозеландских белых кроликов обрабатывают один раз в сутки внутривагинальным путем 1 мл вагинального крема плацебо или вагинального крема с гидрохлоридом бензамидина (6 животных/группу обработки+2 для восстановления) в течение 4 недель, и промежуточно умерщвляют в 2 недели.
Композиция вагинального крема плацебо или вагинального крема с гидрохлоридом бензамидина показана в следующей табл. 10. Все количества даны в массовых процентах по отношению к массе всей композиции.
Таблица 10
Композиция Вагинальный крем плацебо Вагинальный крем с гидрохлоридом бензамидина
Гидрохлорид - 0, 12
бензамидина
Нейтральное масло 3, 0 3, 0
Эмульгатор 18,0 18,0
Поверхностно- 3, 0 3, 0
активное вещество
Бензойная кислота 0,2 0,2
Пропилгаллат 0, 1 0, 1
ЭДТК 0, 1 0, 1
Вода д.к. 100 100
- 10 037435
В конце периода обработки всех животных умерщвляют, за исключением животных для восстановления, которых выдерживают в течение 2 недель без обработки.
Результаты тестирования суммированы ниже.
Интравагинальное введение BHV крема один раз в сутки самкам новозеландских белых кроликов в течение 2 или 4 недель дает очень ограниченное системное воздействие. Не было смертности, нежелательных клинических признаков или местных реакций, и не было обнаружено макроскопических изменений в исследуемых параметрах, которые могли бы быть отнесены за счет BHV крема.
Гистологически, язвенные изменения с воспалением, продукты распада клеток/воспалительные клетки в полости и пониженное количество слизи наблюдали в обеих группах животных, обработанных плацебо и BHV кремом. После 2-недельного периода без обработки только незначительные изменения были видны в вагине, что показывает на ясный процесс восстановления.
В заключение, BHV крем считается хорошо переносимым продуктом для лечения воспалительных и/или инфекционных состояний, в основном локализованных в области гениталий, в частности вагиноза, вагинита и вульвовагинита.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) по крайней мере один сложный эфир глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой в количестве состоящем из от 0,5 до 10 мас./мас.%, (ii) по меньшей мере один сложный эфир глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой в количестве состоящем из от 0,5 до 10 мас./мас.%, и (iii) по меньшей мере один сложный эфир полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой в количестве состоящем из от 1 до 30 мас./мас.%, и (iv) бензидамин в количестве, равном или ниже 0,5 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции, при условии, что если бензидамин присутствует в виде гидрохлорида бензамидина в количестве 0,12 мас./мас.% вместе с Miglyol 812 в количестве 3 мас./мас.%, Tefose 63 в количестве 18 мас./мас.% и Labrafil M2130CS в количестве 3 мас./мас.%, указанная композиция не содержит нитрат эконазола.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция содержит бензидамин в количестве выше 0,01 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из представленных выше пунктов, где указанная композиция содержит водную дисперсию (i) по меньшей мере одного сложного эфира глицерина с C8-C10 насыщенной жирной кислотой, (ii) по меньшей мере одного сложного эфира глицеридов полиэтиленгликоля с C12-C14 насыщенной жирной кислотой, (iii) по меньшей мере одного сложного эфира полиэтиленгликоля с C16-C18 насыщенной жирной кислотой и (iv) бензидамина в количестве, равном или ниже 0,5 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанная композиция содержит воду в количестве выше 40 мас./мас.% по отношению к общей массе фармацевтической композиции.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из представленных выше пунктов, где указанная композиция предназначена для местного применения.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанную композицию готовят в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из кремов, мазей, лосьонов, крем-гелей, гелей, пены, спринцеваний или растворов для наружного применения.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанной лекарственной формой является крем, кремгель или гель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из представленных выше пунктов, где указанная композиция содержит по меньшей мере один консервант, выбранный из группы, состоящей из бензойной кислоты, аскорбиновой кислоты, пропилгаллата и их смеси.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из представленных выше пунктов, где указанная композиция содержит по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из следующих: этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), N-(гидроксиэтил)этилендиаминтетрауксусной кислоту (ГЭДТК), нитрилотриуксусную кислоты (НТК) и/или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПК) и их смеси.
EA201990160A 2016-07-08 2017-07-03 Фармацевтическая композиция, содержащая бензидамин EA037435B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16178742 2016-07-08
PCT/EP2017/066438 WO2018007288A1 (en) 2016-07-08 2017-07-03 Pharmaceutical composition comprising benzydamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990160A1 EA201990160A1 (ru) 2019-06-28
EA037435B1 true EA037435B1 (ru) 2021-03-26

Family

ID=56408999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990160A EA037435B1 (ru) 2016-07-08 2017-07-03 Фармацевтическая композиция, содержащая бензидамин

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20190224168A1 (ru)
EP (1) EP3481370B1 (ru)
JP (1) JP7060526B2 (ru)
KR (1) KR20190026686A (ru)
CN (1) CN109562058A (ru)
AR (1) AR109254A1 (ru)
AU (1) AU2017294402A1 (ru)
BR (1) BR112018077430A2 (ru)
CA (1) CA3025863A1 (ru)
CY (1) CY1124250T1 (ru)
DK (1) DK3481370T3 (ru)
EA (1) EA037435B1 (ru)
ES (1) ES2877133T3 (ru)
HR (1) HRP20210762T1 (ru)
HU (1) HUE054775T2 (ru)
IL (1) IL264083A (ru)
LT (1) LT3481370T (ru)
MD (1) MD3481370T2 (ru)
MX (1) MX2018015637A (ru)
PL (1) PL3481370T3 (ru)
PT (1) PT3481370T (ru)
RS (1) RS62022B1 (ru)
SG (1) SG11201900033UA (ru)
SI (1) SI3481370T1 (ru)
WO (1) WO2018007288A1 (ru)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009402A1 (en) * 1990-02-06 1991-08-06 Attilio J. De Sanctis Use of benzydamine and salts thereof for relief of pain associated with herpes viral infections and laser vaporization of condylomata
US20040180965A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-16 Borgman Robert J. Gel composition and method for treatment of vaginal infections
WO2006131262A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Alfa Wassermann S.P.A. Mucoadhesive xyloglucan-containing formulations useful in medical devices and in pharmaceutical formulations
US20070031479A1 (en) * 2003-08-08 2007-02-08 Massimo Prini Bioadhesive gel based on hydroxyethycellulose
CN101214218A (zh) * 2007-12-26 2008-07-09 广西壮族自治区花红药业股份有限公司 盐酸苄达明凝胶剂及其制备方法
CN101219139A (zh) * 2007-12-24 2008-07-16 广西壮族自治区花红药业股份有限公司 盐酸苄达明栓剂及其制备方法
WO2016113194A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Pharmaceutical composition for the treatment of mycosis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69011557T2 (de) 1989-03-31 1995-03-23 Lepetit Spa Verwendung von Purpuromycin zur Behandlung von Vaginalinfektionen.
GB9610359D0 (en) 1996-05-17 1996-07-24 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
EP1698336A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 Ferrer Internacional, S.A. Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent
KR20090031847A (ko) 2006-01-20 2009-03-30 피어 트리 파머슈티칼스 인코포레이티드 위축성 질염을 치료하는 방법
EP2034984A4 (en) 2006-06-02 2013-03-06 Pear Tree Women S Health Care PROCESS FOR TREATING ATROPHIC VAGINITIS
ITMI20071136A1 (it) 2007-06-04 2008-12-05 Velleja Res Srl Formulazioni topiche per la prevenzione e il trattamento degli stati infiammatori e/o infettivi dell'aera genitale
ES2554332T3 (es) * 2009-07-08 2015-12-18 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Utilización de la bencidamina en el tratamiento de las enfermedades dependientes de p40
WO2013178749A1 (fr) * 2012-06-01 2013-12-05 Galderma Research & Development Nanocapsules lipidiques comprenant un rétinoide, nanodispersion et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie
US10806697B2 (en) * 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009402A1 (en) * 1990-02-06 1991-08-06 Attilio J. De Sanctis Use of benzydamine and salts thereof for relief of pain associated with herpes viral infections and laser vaporization of condylomata
US20040180965A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-16 Borgman Robert J. Gel composition and method for treatment of vaginal infections
US20070031479A1 (en) * 2003-08-08 2007-02-08 Massimo Prini Bioadhesive gel based on hydroxyethycellulose
WO2006131262A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Alfa Wassermann S.P.A. Mucoadhesive xyloglucan-containing formulations useful in medical devices and in pharmaceutical formulations
CN101219139A (zh) * 2007-12-24 2008-07-16 广西壮族自治区花红药业股份有限公司 盐酸苄达明栓剂及其制备方法
CN101214218A (zh) * 2007-12-26 2008-07-09 广西壮族自治区花红药业股份有限公司 盐酸苄达明凝胶剂及其制备方法
WO2016113194A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Pharmaceutical composition for the treatment of mycosis

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018015637A (es) 2019-06-17
CY1124250T1 (el) 2022-07-22
PL3481370T3 (pl) 2021-10-11
SI3481370T1 (sl) 2021-08-31
CN109562058A (zh) 2019-04-02
MD3481370T2 (ro) 2021-08-31
HRP20210762T1 (hr) 2021-06-25
IL264083A (en) 2019-01-31
CA3025863A1 (en) 2018-01-11
HUE054775T2 (hu) 2021-09-28
EP3481370A1 (en) 2019-05-15
BR112018077430A2 (pt) 2019-04-02
EP3481370B1 (en) 2021-03-24
US20190224168A1 (en) 2019-07-25
AU2017294402A1 (en) 2018-12-20
LT3481370T (lt) 2021-08-25
RS62022B1 (sr) 2021-07-30
SG11201900033UA (en) 2019-02-27
AR109254A1 (es) 2018-11-14
KR20190026686A (ko) 2019-03-13
JP7060526B2 (ja) 2022-04-26
WO2018007288A1 (en) 2018-01-11
JP2019520370A (ja) 2019-07-18
DK3481370T3 (da) 2021-06-07
PT3481370T (pt) 2021-05-28
EA201990160A1 (ru) 2019-06-28
ES2877133T3 (es) 2021-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10888516B2 (en) Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
JP6670283B2 (ja) タペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物
JP6397402B2 (ja) 膣内挿入用可溶性エストラジオールカプセル
JP6473134B2 (ja) フルニソリドの局所用組成物および治療方法
US20150359737A1 (en) Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
AU2003264086B2 (en) Topical emulsion- gel composition comprising diclofenac sodium
CA2617106A1 (en) Estrogen compositions and therapeutic methods of use thereof
US20150141404A1 (en) Non-ionic vesicle formulations of calcium channel blockers
EA037435B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая бензидамин
JP2008001688A (ja) 痔疾治療用組成物
JP5223307B2 (ja) 坐剤
EP2563351A1 (de) Adhesive retardformulierungen zur lokalen verabreichung von curcumin
JP5217530B2 (ja) 坐剤
US20220040138A1 (en) Teriflunomide topical pharmaceutical compositions
WO2024063712A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising azelastine hci, fluticasone propionate and relevant excipients
KR20150128952A (ko) 플루니솔리드의 국소 조성물 및 치료 방법