CN101214218A - 盐酸苄达明凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂主要由有效量的盐酸苄达明、赋形剂及蒸馏水组成，其中赋形剂中含有适量的缓冲对物质。由于本发明中的赋形剂选用了适量的缓冲对物质，从而使本发明中的产品在放置过程中pH值稳定、不易波动，产品质量稳定、安全，用于治疗细菌性阴道炎疗效好。另外本发明产品生产工艺简便、操作便于实施且质量易控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸苄达明凝胶剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
盐酸苄达明为解热镇痛药，国内外应用多年。而作为治疗细菌性阴道炎，国内还没有临床研究报道，但国外已普遍使用盐酸苄达明洗剂和软膏剂用于治疗细菌性阴道炎。现有的盐酸苄达明软膏剂因其选用油溶性辅料，其组成有饱和脂肪酸甘油三酯、柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸等，腔道给药后与病理组织接触时间较短，药物释放较快，患者需要多次反复给药，既容易污染衣物，也给患者使用带来了诸多不便。而已上市的凝胶剂则用于治疗关节炎等；并且该凝胶剂容易在放置过程中造成pH值下降，破坏水溶性辅料羟乙基纤维素的理化性质，致使该凝胶剂在使用过程中，与皮肤组织的附着力下降，不能有效地发挥药物的治疗效果；同时由于pH值的不稳定、易波动变化等，也严重地影响了该凝胶剂的质量和用药安全。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种用于治疗细菌性阴道炎、药效好并且质量稳定、能保障用药安全、方便患者使用的盐酸苄达明凝胶剂。
本发明的另一目的是提供该凝胶剂的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：上述凝胶剂主要由盐酸苄达明、赋形剂及蒸馏水组成，其中赋形剂中含有适量的缓冲对物质。
上述缓冲对物质为柠檬酸-柠檬酸钠或醋酸-醋酸钠或碳酸-碳酸氢钠。
上述柠檬酸-柠檬酸钠中，柠檬酸∶柠檬酸钠＝1∶1～10；醋酸-醋酸钠中，醋酸∶醋酸钠＝1∶1～8；碳酸-碳酸氢钠中，碳酸∶碳酸氢钠＝1∶1～6；均按重量比计。
上述赋形剂中还含有适量的水溶性基质，它为以下物质中的任意一种：甘油-羟甲基纤维素、甘油-羟乙基纤维素、甘油-羟丙基纤维素、甘油-甲基纤维素、甘油-羧甲基纤维素。
上述水溶性基质中，甘油∶羟甲基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油-羟乙基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油∶羟丙基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油∶甲基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油-羧甲基纤维素＝1∶0.1～0.5；均按重量比计。
上述赋形剂中还可以含有香精，它为以下物质中的任意一种：玫瑰香精、迷迭油、熏衣草油、薄荷油。
上述凝胶剂优选由有效量的盐酸苄达明以及柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、羟乙基纤维素、玫瑰香精和适量的蒸馏水组成。
上述凝胶剂进一步的优选配比为：有效量的盐酸苄达明1份、柠檬酸0.2～2份、柠檬酸钠0.2～2份、甘油20～100份、羟乙基纤维素20～50份、玫瑰香精1～4份和适量的蒸馏水，均按重量份计，其凝胶剂的pH值为4.5～6.5；
上述凝胶剂再进一步的优选配比为：有效量的盐酸苄达明1份、柠檬酸1份、柠檬酸钠1.6份、甘油100份、羟乙基纤维素36份、玫瑰香精2份和适量的蒸馏水，均按重量份计，其凝胶剂的pH值为5.54。
本发明的另一目的即该凝胶剂的制备方法，它包括以下步骤：
a)首先将配比中的缓冲对物质加水搅拌溶解后，加入配比中的盐酸苄达明，室温搅拌溶解；
b)再依次加入配比中的水溶性基质，搅拌混匀，于60～70℃温度下加热溶涨后，加水至配比量；
c)放置6小时，加入配比中的香精，搅拌混匀后得成品；
d)测定所得成品的外观、pH值和含量合格后，用软管或推进器进行分装。
本发明的有益效果是：由于本发明中的赋形剂选用了适量的缓冲对物质，解决了现有的盐酸苄达明凝胶剂因放置过程中pH值不稳定、易波动变化，从而导致的产品质量不稳定、用药不安全的问题，从而使本发明中的产品在放置过程中pH值稳定、不易波动，产品质量稳定，安全；同时也使本发明产品中选用的水溶性基质能够有效地延缓药物的释放，使本发明产品能更有效地发挥其治疗效果。另外本发明产品生产工艺简便、操作便于实施且质量易控制。
以下采用本发明[实施例1]中制得的本发明产品为试验样品，通过试验例来进一步阐述本发明产品的有益效果。这些试验例包括了本发明产品的初期质量评价试验、稳定性试验和安全性试验。
[初期质量评价试验](根据《化学药物申报临床前研究指导原则》)
[试验1]离心试验
取试验样品10g置于离心管中，转速2500r/min，试验时间30min；
试验结果：样品未出现分层现象。
[试验2]耐热耐寒试验
分别取样品于55℃、放置6小时和于-15℃、放置24小时；
试验结果：样品均未出现分层现象。
[试验3]体外释放度研究
参照中国药典2005版二部溶出度测定法，水温37.5℃，溶剂600ml，分别以静止、25r/min和50r/min测定凝胶释放状况；
试验结果：转速50r/min，2h释放89.47％；转速25r/min，6h释放92.07％；静止，6.5h释放90.47％。
[稳定性试验]
[试验1]影响因素试验
考察项目：外观、pH、含量、有关物质。
测定方法：临床研究用药品质量标准(草案)。
采用[实施例1]中制得的本发明产品，进行以下影响因素试验考查。
(1)光照试验
将产品置于注射剂澄明度检测仪下，在0、5和10天时进行测定。其中光照度控制在：4000lx。样品离光源距离：50cm。试验结果见表1。
表1：光照试验结果
| 批号 | 实验天数(天) | 外观 | pH | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 060701 | 0 | 无色透明胶状 | 5.45 | 102.90 | 0.28 |
| 5 | 无色透明胶状 | 5.44 | 101.96 | 0.31 | |
| 10 | 无色透明胶状 | 5.46 | 102.24 | 0.43 |
由表1可知，本发明产品在强光下照射10天，各考察指标与0天比较基本一致，说明对光稳定。
(2)高温试验
将本发明产品分别置于40℃和60℃的恒温箱中，在0、5和10天时进行测定，试验结果见表2和表3。
表2：40℃高温试验结果
| 批号 | 实验天数(天) | 外观 | pH | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 060701 | 0 | 无色透明胶状 | 5.45 | 102.90 | 0.28 |
| 5 | 无色透明胶状 | 5.45 | 100.72 | 0.33 | |
| 10 | 无色透明胶状 | 5.46 | 101.54 | 0.38 |
表3：60℃高温试验结果
| 批号 | 实验天数(天) | 外观 | pH | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 060701 | 0 | 无色透明胶状 | 5.45 | 102.90 | 0.28 |
| 5 | 无色透明胶状 | 5.43 | 101.70 | 0.32 | |
| 10 | 无色透明胶状 | 5.46 | 101.52 | 0.53 |
由表2和表3可知，分别在40℃和60℃高温放置10天，各项考察指标与0天比较基本一致，说明在高温下稳定。
小结：，本发明产品在40℃和60℃高温放置10天，各项考察指标与0天比较基本一致，即本产品在高温下稳定。
[试验2]加速试验
考察项目：性状、酸度、有关物质和含量。
测定方法：盐酸苄达明凝胶临床研究用药品标准(草案)。
试验条件及结果：
采用[实施例1]中制得的本发明产品，仿市售包装，将产品分别用软管包装和推进器包装，置纸盒内，放在温度为30±2℃，湿度为RH 75％±5％的恒温恒湿箱中进行加速试验考查。结果见表4、5。
表4：软管包装加速试验结果
| 批号 | 试验月数 | 性状 | 酸度(pH) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 060901 | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.50 | 0.39 | 102.08 |
| 1 | 无色透明稠厚液体 | 5.47 | 0.45 | 10230 | |
| 2 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.50 | 101.90 | |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.49 | 0.56 | 101.84 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.46 | 0.63 | 102.02 | |
| 060902 | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.49 | 0.39 | 101.34 |
| 1 | 无色透明稠厚液体 | 5.53 | 0.46 | 101.87 | |
| 2 | 无色透明稠厚液体 | 5.50 | 0.52 | 100.80 | |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.47 | 0.56 | 101.34 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.43 | 0.59 | 100.95 | |
| 060903R | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.46 | 0.39 | 100.56 |
| 1 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.48 | 101.82 | |
| 2 | 无色透明稠厚液体 | 5.45 | 0.52 | 10023 | |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.46 | 0.57 | 99.85 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.41 | 0.60 | 100.18 |
表5：推进器包装加速试验结果
| 批号 | 试验月数 | 性状 | 酸度(pH) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 060901 | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.38 | 99.66 |
| 1 | 无色透明稠厚液体 | 5.46 | 0.46 | 99.38 | |
| 2 | 无色透明稠厚液体 | 5.50 | 0.49 | 100.18 | |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.47 | 0.54 | 99.73 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.44 | 0.65 | 99.47 | |
| 060902T | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.60 | 0.38 | 100.40 |
| 1 | 无色透明稠厚液体 | 5.63 | 0.45 | 100.84 | |
| 2 | 无色透明稠厚液体 | 5.56 | 0.49 | 99.91 | |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.61 | 0.60 | 100.06 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.53 | 0.67 | 100.12 | |
| 060903T | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.51 | 0.39 | 99.51 |
| 1 | 无色透明稠厚液体 | 5.54 | 0.42 | 100.06 | |
| 2 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.46 | 99.67 | |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.52 | 0.53 | 99.33 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.46 | 0.65 | 99.88 |
结论：本发明产品仿市售包装，在上述实验条件下加速试验6个月，各项测定指标与0月比较基本一致，即本产品加速试验6个月质量稳定。
[试验3]长期试验
考察项目：性状、酸度、有关物质和含量。
测定方法：临床研究用药品标准(草案)。
采用[实施例1]中制得的本发明产品，仿市售包装，放置在温度为25±2℃，RH60±10％的恒温恒湿箱中，进行长期留样试验考查，结果见表6和表7。
表6：软管包装长期试验结果
| 批号 | 试验月数 | 性状 | 酸度(pH) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 060901R | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.50 | 0.39 | 102.08 |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.51 | 0.38 | 102.57 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.40 | 102.04 | |
| 060902R | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.49 | 0.39 | 101.34 |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.38 | 101.44 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.51 | 0.38 | 100.66 | |
| 060903R | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.46 | 0.39 | 100.56 |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.50 | 0.37 | 100.72 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.47 | 0.38 | 101.10 |
表7：推进器包装长期试验结果
| 批号 | 试验月数 | 性状 | 酸度(pH) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 060901T | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.48 | 0.38 | 99.66 |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.51 | 0.39 | 99.54 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.47 | 0.38 | 100.11 | |
| 060902T | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.60 | 0.38 | 100.40 |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.64 | 0.39 | 100.27 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.61 | 0.38 | 100.96 | |
| 060903T | 0 | 无色透明稠厚液体 | 5.54 | 0.39 | 99.51 |
| 3 | 无色透明稠厚液体 | 5.52 | 0.39 | 99.32 | |
| 6 | 无色透明稠厚液体 | 5.56 | 0.39 | 100.14 |
结论：本发明产品仿市售包装，在温度为25±2℃和RH 60±10％的环境中放置6个月，各项测定指标与0月比较无明显变化，即本产品室温放置6个月质量稳定。
[安全性试验]
试验目的：观察本发明产品1次或多次敷涂皮肤，灌注、敷涂阴道有无局部毒性、刺激或过敏反应，为临床用药提供参考。
[试验1]大鼠皮肤急性毒性试验
采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明凝胶为无色透明稠厚液体，软管包装，每管内装晶状物10g(相当于每g含盐酸苄达明5mg)，临床成人日用量为0.83mg/kg(以60公斤计算)，每次用量为25mg，涂于患处或置于阴道内，阴道外不超过50mg，疗程遵医嘱。
赋型剂：不含盐酸苄达明，外观性状与受试产品相似，进行大鼠皮肤急性毒性试验。
按照表8、表9进行试验评分，结果见表10。
表8：皮肤刺激反应评分
| 刺激反应 | 分值 | 分值 | |
| 红斑 | 水肿 | 0 | |
| 无红斑 | 0 | 无水肿 | 0 |
| 勉强可见 | 1 | 勉强可见 | 1 |
| 明显可见 | 2 | 明显隆起轮廓清楚 | 2 |
| 严重红斑 | 3 | 隆起1mm并有范围扩大 | 4 |
| 紫红色红斑并有焦痂形成 | 4 | 最高总分值 | 8 |
表9：皮肤刺激强度评价
| 强度评价 | 分值 |
| 无刺激性 | ＜0.5 |
| 轻度刺激 | ＜2.99 |
| 中度刺激 | ＜6 |
| 强刺激 | ＞6 |
表10：相同剂量盐酸苄达明凝胶剂对大鼠完整皮肤、破损皮肤的急性毒性反应影响
| 组别 | 完整皮肤 | 破损皮肤 | |||||||
| 药物及赋形剂 | 盐酸苄达明凝胶剂 | 赋形剂 | 盐酸苄达明凝胶剂 | 外涂赋形剂 | |||||
| 剂量(mg/kg) | 78.1 | 等量 | 78.1 | 等量 | |||||
| 体重变化(g.x±SD) | 药前 | 127.87±7.26 | 128.03±11.9 | 130.65±4.26 | 130.16±3.52 | ||||
| 药后7天 | 157.88±13.54 | 186.35±10.06 | 167.8±3.98 | 163.99±7.93 | |||||
| 药后14天 | 175.65±13.54 | 177.74±15.24 | 192.88±13.91 | 191.28±11.95 | |||||
| 药后反应平均值(n＝10) | 红斑 | 水肿 | 红斑 | 水肿 | 红斑 | 水肿 | 红斑 | 水肿 | |
| 1h | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.0±0.9 | 0 | 1.3±0.7 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.9±0.7 | 0 | 1.0±0.7 | 0 | |
| 48h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.3±0.5 | 0 | 0.4±0.5 | 0 | |
| 72h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.3±0.5 | 0 | 0.3±0.5 | 0 | |
结果表明：1次于脱毛大鼠完整皮肤敷涂苄达明凝胶0.2ml/只，剂量约为78.1mg/kg，相当于临床公斤剂量的94.1倍，1次给药后，1、24、48、72h反应均值均为0，与赋型剂组反应评分均值相同；1次敷涂苄达明凝胶剂78.1mg/kg，涂药与赋型剂组大鼠破损皮肤均可见轻微红肿，组间反应评分均值无明显差异，结果是无论完整或破损皮肤用药后各时间点的反应评分均值无明显差异，连续观察14天结果，完整或破损皮肤用药大鼠的行为活动、饮食、新毛生长、皮肤、毛发、眼神等与赋型剂组间无明显差异，体重变化用药组与赋型剂间无显著差异P＞0.05，表明1次敷涂盐酸苄达明凝胶78.1mg/kg，相当于临床用量的94.1倍，对大鼠完整皮肤或破损皮肤均无明显急性毒性反应。涂药部病理组织切片、观察结果无病理学损伤。
[试验2]动物皮肤刺激性试验
(1)豚鼠皮肤刺激性试验：
采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明凝胶剂为无色透明稠厚液体，软管包装，每管内装晶状物10g(相当于每g含苄达明5mg)，临床成人日用量为0.83mg/kg(以60公斤计算)，每次用量为25mg，涂于患处或置于阴道内，阴道外不超过50mg，疗程遵医嘱。赋型剂：不含盐酸苄达明，外观性状与受试产品相似，进行豚鼠皮肤刺激性试验，结果见表11。
表11：盐酸苄达明凝胶剂35.2mg/kg连续7天外涂对豚鼠皮肤的刺激试验(n＝6)
| 组别 | 完整皮肤 | 破损皮肤 | |||||||
| 药物及赋形剂 | 盐酸苄达明凝胶剂 | 赋形剂 | 盐酸苄达明凝胶剂 | 赋形剂 | |||||
| 剂量(mg/kg.d) | 35.2 | 3g/kg | 2g/kg | 10ml/kg | |||||
| 体重变化(g.x±SD) | 药前 | 285.6±7.2 | 284.7±8.2 | 284.2±4.3 | 282.5±5.4 | ||||
| 药后7天 | 303.8±5.9 | 308.2±6.7 | 306.1±5.4 | 304.8±6.3 | |||||
| 药后14天 | 342.2±9.8 | 341.1±9.6 | 341.9±8.3 | 345.5±15.9 | |||||
| 末次涂后刺激反应平均值(n＝5) | 红斑 | 水肿 | 红斑 | 水肿 | 红斑 | 水肿 | 红斑 | 水肿 | |
| 1h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.8±0.7 | 0 | 0.8±0.7 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.5±0.5 | 0 | 0.5±0.5 | 0 | |
| 48h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.3±0.5 | 0 | 0.3±0.5 | 0 | |
| 72h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
结果表明：首次涂药后的第13天剖杀豚鼠，结果未发现明显刺激反应。表11可见，每天敷涂盐酸苄达明凝胶35.2mg/kg.d，连续7天，末次涂药后1、24、48、72h苄达明凝胶对豚鼠完整皮肤其平均反应值均为0。对破损皮肤有轻微红肿，但实验组与对照组无明显差异，此种轻度的皮肤刺激反应属于破损时引起的急性刺激，与药物刺激无关。连续给药7天，停药后1、24、48、72h，实验组与对照组的刺激反应平均值均为0。
(2)家兔皮肤刺激性试验：
采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明洗剂凝胶剂为无色透明稠厚液体，软管包装，每管内装晶状物10g(相当于每g含盐酸苄达明5mg)，临床成人日用量为0.83mg/kg(以60公斤计算)，每次用量为25mg，涂于患处或置于阴道内，阴道外不超过50mg，疗程遵医嘱。赋型剂：不含盐酸苄达明，外观性状与受试产品相似，进行家兔皮肤刺激性试验，结果见表12。
表12：盐酸苄达明凝胶剂外涂对家兔皮肤的刺激试验(n＝4)
| 组别 | 完整皮肤 | 破损皮肤 | ||||
| 药物及赋形剂 | 盐酸苄达明凝胶剂 | 赋形剂 | 盐酸苄达明凝胶剂 | 外涂赋形剂 | ||
| 剂量(mg/kg) | 20 | 涂等体积 | 20 | 涂等体积 | ||
| 停药后皮肤刺激反应评分值 | 1h | 红斑 | 1.25±0.5 | 1.25±0.5 | 1.5±0.6 | 1.5±0.6 |
| 水肿 | 0.5±0.6 | 0.5±0.6 | 1.5±0.6 | 0.5±0.6 | ||
| 24h | 红斑 | 0.75±0.5 | 0.75±0.5 | 0.5±0.6 | 1.0±0.0 | |
| 水肿 | 0.25±0.5 | 0.25±0.5 | 0.25±0.5 | 0.5±0.6 | ||
| 48h | 红斑 | 0 | 0 | 0.5±0.6 | 0.75±0.5 | |
| 水肿 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 72h | 红斑 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 水肿 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
结果表明：涂盐酸苄达明凝胶20mg/kg与赋型剂0.2g/kg，结果对家兔完整与破损皮肤的平均反应值无显著差异，说明盐酸苄达明凝胶对家兔完整及破损皮肤均亦无刺激反应与赋型剂反应一致。
小结：以35.2mg/kg的盐酸苄达明凝胶外涂豚鼠的完整或破损皮肤，每天涂药1次，连续7d观察14天，未发现药物对皮肤有刺激反应；20mg/kg1次外涂家兔完整、破损皮肤也未见刺激作用。证明盐酸苄达明凝胶对豚鼠和家兔皮肤均无刺激反应表明本品连续用药或单次用药均较安全。
[试验例4]对动物阴道刺激性试验
采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明凝胶剂为无色透明稠厚液体，软管包装，每管内装晶状物10g(相当于每g含苄达明5mg)，临床成人日用量为0.83mg/kg(以60公斤计算)，每次用量为25mg，涂于患处或置于阴道内，阴道外不超过50mg，疗程遵医嘱。赋型剂：不含盐酸苄达明，外观性状与受试产品相似，进行大鼠阴道剌激试验和豚鼠阴道剌激试验。
结果表明，以5、10、20mg/kg的盐酸苄达明灌注或敷涂幼年雌鼠成年熟大鼠或豚鼠阴道4h：分别为临床公斤体重剂量的6、12、24倍，药后24h、48h、72h检查药物接触阴道粘膜部，阴道口无异常病变，表明盐酸苄达明凝胶对幼年、成年、豚鼠大鼠阴道粘膜无刺激反应，临床现推荐剂量的盐酸苄达明凝胶剂50mg/次敷涂外阴、阴道内是安全的。
[试验例5]对豚鼠皮肤过敏性试验
采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明凝胶剂为无色透明稠厚液体，软管包装，每管内装晶状物10g(相当于每g含苄达明5mg)，临床成人日用量为0.83mg/kg(以60公斤计算)，每次用量为25mg，涂于患处或置于阴道内，阴道外不超过50mg，疗程遵医嘱。赋型剂：不含盐酸苄达明，外观性状与受试产品相似，进行豚鼠皮肤过敏性试验。按照表13、14进行评分，结果见表15。
表13：皮肤过敏反应评分标准
| 皮肤反应 | 分值 | 分值 | |
| 红斑形成： | 水肿形成： | ||
| 无红斑 | 0 | 无水肿 | 0 |
| 轻度红斑 | 1 | 轻度水肿 | 1 |
| 中度红斑 | 2 | 中度水肿 | 2 |
| 重度红斑 | 3 | 重度水肿 | 3 |
| 水肿性红斑 | 4 | 积分 | 7 |
表14：致敏率分类
| 致敏率(％) | 分级 | 反应强度 |
| 0-8 | 1 | 弱致敏性 |
| 9-28 | 2 | 轻度致敏性 |
| 29-64 | 3 | 中度致敏性 |
| 65-80 | 4 | 强致敏性 |
| 81-100 | 5 | 极强致敏 |
表15：盐酸苄达明凝胶剂对豚鼠皮肤过敏反应试验结果
| 组别 | 10％赋形剂 | 1％盐酸苄达明凝胶剂 | 1％二硝基氯代苯 | |
| 动物数(只) | 10 | 10 | 10 | |
| 不同时间皮肤过敏反应平均值(h) | 0 | 0 | 0 | 4.2±1.06 |
| 24 | 0 | 0 | 5.3±1.25 | |
| 48 | 0 | 0 | 5.0±1.34 | |
| 72 | 0 | 0 | 3.90±0.99 | |
| 致敏率(％) | 0 | 0 | 100 | |
| 体重变化(g.x±SD) | 0d | 271.9±12.9 | 272.1±13.9 | 273.0±13.2 |
| 14d | 198.7±11.7 | 304.6±18.3 | 306.6±16 | |
| 28d | 354.0±32.3 | 353.8±36.9 | 349.7±30.1 | |
结果表明：本发明凝胶剂及赋型剂不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为0，致敏率亦为0，而阳性对照剂1.0％DNCB的致敏反应平均值为3.50～5.00其致敏率为100％，表明本发明产品对豚鼠皮肤无过敏反应。
小结：1次敷涂盐酸苄达凝胶78.1mg/kg、为临床公斤体重剂量的94.1倍、对大鼠完整破损皮肤无急性毒性反应，用药后连续观察14天，受试大鼠无1只死亡，各剂量对大鼠体重增长无抑制作用，其它亦未见不良毒副反应。以35.2mg/kg剂量敷涂豚鼠，连续敷涂7天，对豚鼠完整、破损皮肤无刺激作用，以20mg/(kg.d)1次敷涂，对家兔皮肤同样无刺激反应。以5、10、20mg/kg灌注幼年、成年大鼠、豚鼠阴道，粘膜无刺激反应。以0.5％浓度凝胶剂0.4ml/只，分别于0、7、14天各接触皮肤6h，停药后14天以相同剂量激发，结果盐酸苄达明凝胶剂及赋型剂，不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为0，致敏率亦为0，而阳性剂0.1％DNCB的致敏反应平均值为3.90～5.30，其致敏率为100％，表明盐酸苄达明凝胶剂对豚鼠皮肤均无过敏反应。综合以上各种试验结果表明，本发明产品对大鼠、豚鼠、家兔完整、破损皮肤均无剌激作用，对豚鼠皮肤无过敏反应，对大鼠、豚鼠阴道及阴道黏膜无剌激反应，临床用于阴道用药应是安全的。
具体实施方式
实施例1：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、柠檬酸0.5克、柠檬酸钠0.8克、甘油50克、羟乙基纤维素18克、玫瑰香精1克，余量为蒸馏水。
制备方法：
a)、首先将上述配比中的柠檬酸、柠檬酸钠置于配料容器中，加水搅拌溶解后，加入配比中的盐酸苄达明，室温搅拌溶解，
b)、再依次加入配比中的甘油和羟乙基纤维素，搅拌混匀，于60～70℃温度下加热溶涨后，加水至配比量；
c)、放置6小时，加入配比中的玫瑰香精，搅拌混匀后得成品；
d)、测定所得成品的外观、pH值和含量合格后，用软管或推进器进行分装。
其成品pH值为5.54
实施例2：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、柠檬酸0.5克、柠檬酸钠0.5克、甘油40克、羟乙基纤维素20克、玫瑰香精1克，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.25。
实施例3：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、柠檬酸0.5克、柠檬酸钠1克、甘油50克、羟乙基纤维素25克、玫瑰香精1克，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.66。
实施例4：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、柠檬酸0.4克、柠檬酸钠0.8克、甘油50克、羟乙基纤维素25克、玫瑰香精1.5克，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.51。
实施例5：
一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、醋酸0.02g、醋酸钠0.15g、甘油45克、羧甲基纤维素20克、薄荷油0.05g，，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.01。
实施例6：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、碳酸0.01g、碳酸氢钠0.03g、甘油50克、羟丙基纤维素25克、玫瑰香精0.1g，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.43。
实施例7：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、碳酸0.01g、碳酸氢钠0.03g、甘油50克、羟乙基纤维素20克、熏衣草油0.05g，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.51。
实施例8：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、柠檬酸0.02g、柠檬酸钠0.15g、甘油45克、甲基纤维素15克、玫瑰香精0.1g，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.51。
实施例9：一种盐酸苄达明凝胶剂，其组成为：每100克中含有盐酸苄达明0.5克、醋酸0.02g、醋酸钠0.15g、甘油50克、甲基纤维素20克、迷迭油0.1g，余量为蒸馏水。
制备方法同实施例1，其成品pH值为5.35。
Claims (10)
1.一种盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂主要由有效量的盐酸苄达明、赋形剂及蒸馏水组成，其中赋形剂中含有适量的缓冲对物质。
2.如权利要求1所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述缓冲对物质为柠檬酸-柠檬酸钠或醋酸-醋酸钠或碳酸-碳酸氢钠。
3.如权利要求2所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：柠檬酸-柠檬酸钠中，柠檬酸∶柠檬酸钠＝1∶1～10；醋酸-醋酸钠中，醋酸∶醋酸钠＝1∶1～8；碳酸-碳酸氢钠中，碳酸∶碳酸氢钠＝1∶1～6；均按重量比计。
4.如权利要求1所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述赋形剂中还含有适量的水溶性基质，它为以下物质中的任意一种：甘油-羟甲基纤维素、甘油-羟乙基纤维素、甘油-羟丙基纤维素、甘油-甲基纤维素、甘油-羧甲基纤维素；其中：甘油∶羟甲基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油∶羟乙基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油∶羟丙基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油∶甲基纤维素＝1∶0.1～0.5，或甘油-羧甲基纤维素＝1∶0.1～0.5；均按重量比计。
5.如权利要求4所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述赋形剂中还含有香精，它为以下物质中的任意一种：玫瑰香精、迷迭油、熏衣草油、薄荷油。
6.如权利要求5所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂由有效量的盐酸苄达明以及柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、羟乙基纤维素、玫瑰香精和适量的蒸馏水组成。
7.如权利要求6所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂按重量份计由有效量的盐酸苄达明1份、柠檬酸0.2～2份、柠檬酸钠0.2～2份、甘油20～100份、羟乙基纤维素20～50份、玫瑰香精1～4份和适量的蒸馏水组成；所述凝胶剂的pH值为4.5～6.5。
8.如权利要求7所述的盐酸苄达明凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂按重量份计由有效量的盐酸苄达明1份、柠檬酸1份、柠檬酸钠1.6份、甘油100份、羟乙基纤维素36份、玫瑰香精2份和适量的蒸馏水组成；所述凝胶剂的pH值为5.54。
9.如权利要求1～8中任一权利要求所述的盐酸苄达明凝胶剂的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a)首先将配比中的缓冲对物质加水搅拌溶解后，加入配比中的盐酸苄达明，室温搅拌溶解；
b)再依次加入配比中的水溶性基质，搅拌混匀，于60～70℃温度下加热溶涨后，加水至配比量；
c)放置6小时，加入配比中的香精，搅拌混匀后得成品；
d)测定所得成品的外观、pH值和含量合格后，用软管或推进器进行分装。
10.盐酸苄达明凝胶剂在制备细菌性阴道炎药中的应用。
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