EA030655B1 - Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2s)-2-ацетаминопентандиовой кислоты - Google Patents
Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2s)-2-ацетаминопентандиовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA030655B1 EA030655B1 EA201650060A EA201650060A EA030655B1 EA 030655 B1 EA030655 B1 EA 030655B1 EA 201650060 A EA201650060 A EA 201650060A EA 201650060 A EA201650060 A EA 201650060A EA 030655 B1 EA030655 B1 EA 030655B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- salt
- acid
- crystallization
- acetone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical class CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- HXDMOXJLUPTANA-ZCMDIHMWSA-N N(C(=O)C)[C@@H](C)CCC.CC1=CC=C(C(=N1)CC)O Chemical compound N(C(=O)C)[C@@H](C)CCC.CC1=CC=C(C(=N1)CC)O HXDMOXJLUPTANA-ZCMDIHMWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical class OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ONOJBCGRCIAHAB-ZSCHJXSPSA-N (2S)-2-acetamido-5-hydroxy-5-oxopentanoate 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol Chemical compound CCc1[nH+]c(C)ccc1O.CC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O ONOJBCGRCIAHAB-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000005401 pressed glass Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, используемой в качестве активного вещества лекарственных препаратов. Предложен способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, включающий проведение реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, в котором в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона. Способ позволяет повысить выход 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты при ее получении.
Description
изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, используемой в качестве активного вещества лекарственных препаратов. Предложен способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, включающий проведение реакции солеобразования между ^ацетилЪ-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, в котором в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона. Способ позволяет повысить выход 6-метил-2этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты при ее получении.
030655 B1
030655
Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, используемой в качестве активного вещества лекарственных препаратов.
Среди отечественных разработок лекарственных средств из класса производных 3-гидроксипиридина особое место в последнее время занимает такое вещество, как 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты; другое название -2-этил-6-метил-3-оксипиридиния Nацетил - L-глутаминат; вещество известно также как ЭМОПАГ или ЭМОП-АГ (патент RU № 2394816 С1. Нейротропное средство, обладающее антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции. Опубликовано 20.07.2010).
Это вещество может использоваться при производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатии различного генеза, легких когнитивных расстройств атеросклеротического генеза, последствий воздействия экстремальных факторов и профилактики вызываемых ими соматических заболеваний, купирования абстинентного синдрома, лечения острой интоксикации антипсихотическими лекарственными средствами. В сравнении с другими препаратами из класса производных 3-гидроксипиридина оно показало гораздо более высокую фармакологическую активность (патент RU № 2394816, заявки RU №№ 2015108663, 2015108664, 2015108665).
Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты описан в примере № 1 патента RU № 2394816. Этот способ выбран в качестве прототипа.
В патенте RU № 2394816 способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты раскрыт следующим образом: "В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 30 мл ацетонитрила, затем при перемешивании постепенно добавляют 1,0 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 1,38 г кислоты ^ацетилА-глутаминовой. Реакционную массу нагревают до температуры кипения и выдерживают при перемешивании в течение 1 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, ацетонитрил декантируют, к остатку прибавляют 10 мл диэтилового эфира, тщательно перемешивают и кристаллизуют при температуре 10-15°С".
Таким образом, способ-прототип включает проведение реакции солеобразования между N-ацетилL-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя ацетонитрила и последующую кристаллизацию в среде диэтилового эфира.
Однако этот способ имеет серьезный недостаток: выход продукта низок. Как показали специально проведенные исследования авторов данной заявки, при использовании синтеза по способу-прототипу реакция солеобразования между ^ацетилА-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином затруднена. Во многих поставленных экспериментов соль не образовывалась вообще (полученный по способу-прототипу продукт был не однороден и представлял собой механическую смесь исходных компонентов; содержание кислоты - 79,9%, основания 17,6% (титрование); в ИК-спектре присутствовала очень слабо выраженная линия при 1650 см-1, являющаяся характерной линией, идентифицирующей 6метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты). В ряде экспериментов соль образовывалась, но выход продукта был крайне низок.
В задачу предлагаемого изобретения положено повышение выхода 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты при ее получении.
Поставленная задача решается тем, что предложен способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, включающий проведение реакции солеобразования между ^ацетилА-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, в котором в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона.
При этом в качестве азеотропной смеси изопропилового спирта и воды используют, в частности, смесь, включающую 88 мас.% изопропилового спирта и 12 мас.% воды; при проведении реакции солеобразования реакционную массу перемешивают при температуре 50±5°С до полного растворения осадка; для кристаллизации раствор, полученный в ходе реакции солеобразования, концентрируют до веса 4050% от первоначального, подогревают до температуры порядка 50±5°С и приливают к ацетону, потом полученную смесь перемешивают в течение 1,5-3,5 ч при комнатной температуре и затем выдерживают в течение 4-18 ч при температуре от 0°С до минус 4°С.
Дополнительно в смесь раствора, полученного в ходе реакции солеобразования, и ацетона целесообразно вносить затравку в виде ранее полученной соли 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2ацетаминопентандиовой кислоты.
Наиболее предпочтительным является проведение кристаллизации с использованием следующего режима: смесь, включающую полученный в ходе реакции солеобразования раствор, ацетон и, при необходимости, затравку, перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 ч, а затем выдерживают при температуре 0°С в течение 4,5-5,5 ч.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении выхода продукта до 80-90% и более. Разработанный способ позволяет получать фармацевтическую субстанцию хорошего
- 1 030655
качества (соответствие всем требованиям нормативных документов) и высокой фармацевтической активности. Способ не продолжителен по времени и достаточно прост в осуществлении, не требует редкого и дорогостоящего оборудования.
В ходе разработки заявляемого способа получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2ацетаминопентандиовой кислоты были проверены варианты проведения реакции солеобразования между N-ацетил-Г-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в ацетоне, воде, этаноле, а также в азеотропной смеси изопропилового спирта (ИПС) и воды.
В ацетоне продукта не образуется. В воде продукт образуется в незначительных количествах. В этаноле образуется целевой продукт, но с недостаточным выходом (56-65%).
Подходящим растворителем оказалась азеотропная смесь изопропилового спирта (ИПС) и воды (в частности, 88 масс% ИПС и 12 мас.% воды), при использовании которой получение целевого продукта происходило с высоким выходом (80-90% и более).
Подходящей средой для кристаллизации оказался ацетон. В ходе специально проведенных экспериментов было установлено его преимущество в сравнении с диэтиловым эфиром, применяемом в способе-прототипе.
В ходе разработки заявляемого способа был определен предпочтительный порядок проведения стадии кристаллизации.
В частности, первоначально проводились эксперименты по следующей методике: проводили перемешивание смеси исходных компонентов в растворителе при 35-40°С (вода либо этанол), затем растворитель упаривали на 60-70% первоначального объема, к остатку приливали охлажденный ацетон; последующее длительное перемешивание при 5-8°С приводило к образованию кристаллического осадка. Воспроизведение этой методики на предварительном этапе выявило, что при приливании холодного ацетона к охлаждаемой реакционной массе ожидаемой кристаллизации в ряде случаев не происходит, либо она требует длительного времени. Аморфная масса иногда не кристаллизуется не только при длительном перемешивании, но и при последующем длительном стоянии в морозильной камере (-18°С). Отдельные образцы не кристаллизовались в течение 30 дней.
Лучшие результаты показал другой порядок проведения кристаллизации, примененный в ходе разработки способа. Полученный в ходе синтеза раствор реакционной массы в азеотропном растворе ИПС и воды концентрировали до веса порядка 40-50% от первоначального. В этом случае остаток представлял собой прозрачный сироп, который в лабораторных экспериментах в теплом виде (и, как правило, тонкой струйкой), приливали к ацетону. Обычно кристаллизация начиналась в течение 1,5-2 ч. Реакционную массу перемешивали еще 1,5-2 часа при комнатной температуре и убирали в холодильник на 4-18 ч.
В результате всех проведенных экспериментов был рекомендован порядок осуществления этапа кристаллизации, при котором раствор, полученный в ходе реакции солеобразования, концентрируют до веса 40-50% от первоначального, подогревают до температуры порядка 50±5°С и приливают к ацетону, потом полученную смесь перемешивают в течение 1,5-3,5 ч при комнатной температуре и затем выдерживают в течение 4-18 ч при температуре от 0°С до минус 4°С.
На этапе кристаллизации целесообразно дополнительно вносить затравку в смесь раствора, полученного в ходе реакции солеобразования, и ацетона (затравку в виде ранее полученной соли 6-метил-2этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты).
В ходе разработки способа было установлено, что на этапе кристаллизации наиболее предпочтителен и удобен следующий режим: смесь, включающую полученный в ходе реакции солеобразования раствор, ацетон и, при необходимости, затравку, перемешивают при комнатной температуре в течение 2,53,5 ч, а затем выдерживают при температуре 0°С в течение 4,5-5,5 ч.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Готовят азеотропную смесь изопропилового спирта (ИПС) и воды. В частности, она может состоять из 88 мас.% ИПС и 12 мас.% воды.
Затем проводят реакцию солеобразования между N-ацетил-Г-глутаминовой кислотой и 2-этил-6метил-3-оксипиридином:
При промышленном производстве процесс ведут в специальном реакторе. Реакцию солеобразования проводят с использованием в качестве растворителя азеотропной смеси ИПС и воды. На каждый моль соли берут обычно 800 мл азеотропной смеси ИПС и воды. При постоянном перемешивании в реактор загружают рассчитанное количество N-ацетил-Г-глутаминовой кислоты и 2-этил-6-метил-3- 2 030655
гидроксипиридина. Реакционную массу перемешивают до полного растворения осадка. Поддерживают температуру порядка 50°С (50±5°С).
При необходимости осуществляют фильтрацию раствора (например, через друк-фильтр) и промывку реактора.
После этого проводят концентрирование полученного раствора. Раствор 6-метил-2-этилпиридин-3ол соли (2Б)-2-ацетаминопентадиовой кислоты (эмопага) упаривают, как правило до веса 40-50% от первоначального, в реакторе при постоянном перемешивании, температуре порядка 50°С (50±5°С).
При необходимости проводят переработку маточного раствора (например, упариванием на роторном испарителе).
Затем проводят кристаллизацию; при промышленном производстве процесс ведут в специальном кристаллизаторе. На каждый моль соли берут, как правило, 1600 мл ацетона. В кристаллизатор с помощью насоса через теплообменник (температура теплоносителя 50±5°С) загружают ацетон. При перемешивании в кристаллизатор из реактора сливают упаренный раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2Б)-2-ацетаминопентадиовой кислоты. Вносят затравку (ранее полученную 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2Б)-2-ацетаминопентадиовой кислоты) и дают сформироваться осадку в течение, как правило, 1,53,5 ч при комнатной температуре и перемешивании, после чего подают в рубашку кристаллизатора охлаждающий рассол (температура теплоносителя - 10±5°С), охлаждают полученную суспензию до температуры от 0°С до минус 4°С (как правило, используют температуру в районе 0°С) и выдерживают в течение 4-18 ч (как правило, используют выдерживание в течение 5±0,5 ч).
После кристаллизации проводят фильтрование и сушку. Как правило, используют вакуумную сушку при температуре 40-50°С до содержания остаточных органических растворителей не более 0,5%.
Примеры конкретного выполнения способа.
Пример 1 (получение 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (28)-2-ацетаминопентандиовой кислоты в экспериментальных лабораторных условиях).
Исходные компоненты:
Кислота: Ы-ацетил-Ь-глутаминовая кислота - 473 г (2.5 моль).
Основание: 2-этил-6-метил-3-оксипиридин - 343 г (2.5 моль).
Азеотроп - азеотропная смесь ИПС и воды: 1760 г ИПС + 240 г воды (для приготовления соли).
Ацетон 4000 мл (для кристаллизации соли) + 2000 мл (для промывки соли, охлажден до 4°С).
Реакция солеобразования
В 4 -х литровую трехгорлую колбу, снабженную механическим перемешиванием (верхнеприводная мешалка) и термометром, помещенную в баню-термостат роторного испарителя, влили 1000 г азеотропа и всыпали при комнатной температуре и перемешивании (300 об/мин) последовательно 473 г кислоты и 343 г основания. Остатки кислоты и основания смыли 1000 г азеотропа. Реакционную массу перемешивали до полного растворения осадка (примерно 30 минут). Температура в колбе 50°С. Горячий раствор профильтровали от инородных включений через Шотт №3 (объем 500 мл, D = 95 мм) в 5л приемник. Шотт промыли 100 г свежего азеотропа, подогретого до 50°С. Вес фильтрата 2860 г. Маточник разделили на две 3-х литровые одногорлые колбы и концентрировали на роторе (мембранный насос, 11-14 мм рт. ст.) при 40°С до половинного веса. Остатки с обеих колб объединили и концентрировали до веса 1234 г. Образовался вязкий прозрачный сироп слегка желтоватого цвета.
Кристаллизация
В 13-ти литровое пластиковое ведро налили 4 л ацетона. Ведро накрыли прозрачной полипропиленовой пленкой и снабдили верхнеприводной механической мешалкой. При перемешивании (300 об/мин) и комнатной температуре выливали в ведро тонкой струйкой в течение 5 минут полученный ранее сироп, подогретый до 50°С. После слива в колбе осталось 9 г сиропа (0.73%). Его смыли свежим азеотропом (2x30 г), подогретым до 50°С. Добавили 1 г затравки (в качестве затравки используется ранее наработанную 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2Б)-2-ацетаминопентандиовой кислоты кондиционного качества). Примерно через 1 час начал выкристаллизовываться продукт. Перемешивали еще 1,5 часа. Затем перемешивание убрали, ведро накрыли новой полипропиленовой пленкой, крышкой и поместили в холодильник на ночь. Вместе с ним поместили в холодильник 2,5 л бутыль с ацетоном.
Последующее фильтрование и сушка
Фильтрование проводили в перчатках и защитных лицевых масках. Шпатель, пестик и перчатки были протерты этанолом. Использовали 10 л приемник. Утром выпавший осадок гомогенизировали металлическим шпателем и отфильтровали на Шотте №4 (объем 2000 мл, D = 210 мм). Хорошо отжали стеклянным пестиком. Процесс фильтрования ускоряли за счет дополнительного промешивания массы шпателем. Продукт был промыт холодным ацетоном 2x 1000 мл. После каждой заливки ацетоном масса тщательно взмучивалась шпателем и затем хорошо отжималась пестиком. Вес сырого продукта 1165 г. Его рассыпали в две 3-х литровые одногорлые колбы. Колбы снабдили ловушками, в узкую часть которых вкладывали ватный уплотнитель (для исключения попадания продукта в ротор). Сушили при 40°С в вакууме (водокольцевой насос, 2020 мм рт.ст.) до постоянного веса в течение 6 ч.
- 3 030655
Полученный продукт
Вес продукта после сушки 665 г, выход 81,4%. Образцы для анализа: образец 1 (346 г): содержание кислоты - 57,96%, содержание основания - 42,0%, в ИК-спектре четко выраженная линия при 1650 см-1, 5%-ный раствор прозрачный; образец 2 (319 г): содержание кислоты - 58,01%, содержание основания 42,03%, в ИК-спектре четко выраженная линия при 1650 см-1, 5%-ный раствор прозрачный.
По своим физико-химическим характеристикам субстанция представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде и спирте, практически нерастворимый в ацетоне или эфире.
Подлинность полученных при экспериментальной разработке технологии образцов подтверждена методами ИК- и УФ-спектроскопии. ИК-спектры для всех полученных образцов субстанции были идентичны. Типичный ИК-спектр отличался характерной линии при 1650 см-1, свидетельствующей об образовании соли. Дополнительно снятый 'll ЯМР спектр образцов субстанции в ДМСО-66 подтвердил мольное соотношение основание:кислота в продукте равное 1:1.
Также в спектре были выделены следующие характеристические сигналы:
1720 см-1 - валентные колебания карбонильной группы;
1650-1400 см-1 - внеплоскостные деформационные колебания С-С и C-N в пиридиновом кольце;
3200-2400 см-1 - широкая полоса, образованная наложением сигналов от валентных колебаний С-Н и C-N в ароматическом кольце и валентных колебаний О-Н группы;
2300-2000 см-1 - широкая составная полоса в области обертонов, относящаяся к комбинации антисимметричного и крутильного колебаний группы -NH-.
Пример 2 (получение 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (28)-2-ацетаминопентандиовой кислоты в промышленных условиях; серия с получением 50 кг продукта).
Для приготовления азеотропной смеси изопропилового спирта и воды в сборник насосом закачивают 15,00 л воды очищенной и 135,00 л изопропилового спирта. Смесь перемешивают при помощи мешалки в течение 15-20 мин., после чего сборник герметично закрывают и передают рабочий раствор для последующего использования.
Проводят следующую реакцию солеобразования:
Для этого из сборника с помощью насоса закачивают по счетчику или через мерник 80,00 л рабочего раствора азеотропной смеси "изопропиловый спирт + вода" в реактор. Включают мешалку, подают теплоноситель в рубашку реактора и рубашку друк-фильтра (температура теплоносителя 50±5°С). При постоянном перемешивании в реактор загружают 15,40 кг N-ацетил-Е-глутаминовой кислоты и 11,70 кг 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Полученный раствор перемешивают до полного растворения компонентов. Для получения одной серии конечного продукта 50 кг необходимо провести описанную операцию проведения реакции солеобразования дважды.
Полученный раствор фильтруют через друк-фильтр, передавливая азотом под давлением 1-2 атм. Отфильтрованный раствор собирают в мерник. Проводят промывку реактора.
Затем проводят концентрирование раствора, полученного в ходе реакции солеобразования. Для этого раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (28)-2-ацетаминопентадиовой кислоты в количестве 88,08 кг упаривают в реакторе при постоянном перемешивании, температуре 50°С и вакууме 0,2±0,1 атм, обеспечив скорость отгона водно-спиртового раствора 45,00±5,00 л/ч. Отгон азеотропа (азеотропной смеси изопропилового спирта и воды) собирают в приемник. Упаривание продолжают до объема отгона 61,00±1,00 л. Для получения одной серии конечного продукта 50 кг необходимо провести описанную операцию концентрирования дважды.
Затем проводят кристаллизацию. Для этого в кристаллизатор с помощью насоса через теплообменник (температура теплоносителя 50±5°С) загружают по счетчику 125,00 л ацетона. При перемешивании в кристаллизатор из реактора сливают упаренный раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2ацетаминопентадиовой кислоты (эмопага). Вносят 0,10 кг затравки эмопага и дают сформироваться осадку в течение 3,0±0,5 ч при комнатной температуре и перемешивании, после чего подают в рубашку кристаллизатора охлаждающий рассол (температура теплоносителя -10±5°С), охлаждают полученную суспензию до 0°С и выдерживают в течение 5±0,5 ч.
Затем проводят фильтрацию и сушку полученного продукта. Суспензию, полученную на стадии кристаллизации, отфильтровывают на нутч-фильтре. Кристаллизатор ополаскивают 60,00 л ацетона и в два приема (примерно по 30,0 л) промывают осадок, тщательно перемешивая его на фильтре. Сушку ве- 4 030655
дут в вакууме в несколько приемов; в один прием в вакуумный сушильный шкаф загружают не более
14,5 кг. Сушку ведут при температуре 40-50°С до содержания остаточных органических растворителей не более 0,5%. Ориентировочное время сушки 10 ч. Высушенный порошок охлаждают под вакуумом, не выгружая из вакуумного сушильного шкафа в течение 2 ч. Затем проводят измельчение полученного сухого продукта с последующей упаковкой и маркировкой.
Полученная субстанция 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (28)-2-ацетаминопентандиовой кислоты представляет собой белый или почти белый гигроскопичный, кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Этот порошок очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле 96%, практически не растворим в ацетоне.
Удельное вращение
От -8,0° до -10,0° в пересчете на безводное вещество (3% раствор субстанции в 1 М растворе хлористо-водородной кислоты).
Для подтверждения структуры субстанции 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (28)-2-ацетаминопентандиовой кислоты был снят спектр ПМР в DMSO-d6.
Расшифровка протонного магнитного спектра снятого в DMSO-d6:
'll NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, 3H, СН3), 1.66-2.02 (m, 2Н, СН2), 1.85 (s, 3H, СН3), 2.18-2.36 (m, 2H, СН2), 2.31 (s, 3H, СН3), 2.66 (q, 2H, СН2), 4.18 (т, 1H, СН), 6.77 (d, 1H, СН), 6.99 (d, 1H, СН), 8.05 (d, 1H, NH), 12.00 (br s, 3H, 2СООН + ОН).
Также для подтверждения структуры был снят ИК спектр, в котором наблюдаются линии характерные для 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты.
Для подтверждения подлинности и проверки, что субстанция представляет собой соль, а не механическую смесь кислоты и основания был проведен рентгеноструктурный анализ. Согласно результатам рентгеноструктурного анализа, проанализированные образцы субстанции содержат только одну кристаллическую фазу. Все дифракционные пики индицируются в ромбической ячейке с объемом 1681 А3, что соответствует кристаллической структуре соли.
Субстанция соответствовала установленным требованиям по таким показателям, как растворимость, прозрачность и цветность раствора, рН, посторонние примеси, содержание L-глутаминовой кислоты, сульфатная зола, тяжелые металлы, вода, остаточные органические растворители (ацетон и 2пропанол), бактериальные эндотоксины, микробиологическая чистота, количественное определение.
Исследование стабильности методом "ускоренного старения" показало, что субстанция стабильна и соответствует требованиям, позволяющим установить срок годности субстанции в 2 года.
Подводя итог всему изложенному в заявке, следует отметить, что разработан высокоэффективный способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, который может найти широкое применение в фармацевтике и медицине при производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатии, интоксикаций и других патологий.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, включающий проведение реакции солеобразования между ^ацетилЛ-глутаминовой кислотой и 2-этил6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве азеотропной смеси изопропилового спирта и воды используют смесь, включающую 88 мас.% изопропилового спирта и 12 мас.% воды.
- 3. Способ по п.1 отличающийся тем, что при проведении реакции солеобразования реакционную массу перемешивают при температуре 50±5°С до полного растворения осадка.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для кристаллизации раствор, полученный в ходе реакции солеобразования, концентрируют до веса 40-50% от первоначального, подогревают до температуры 50±5°С и приливают к ацетону, затем полученную смесь перемешивают в течение 1,5-3,5 ч при комнатной температуре и выдерживают в течение 4-18 ч при температуре от 0 до минус 4°С.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что при кристаллизации дополнительно в смесь раствора, полученного в ходе реакции солеобразования, и ацетона вносят затравку в виде ранее полученной соли 6метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты.
- 6. Способ по пп.4, 5, отличающийся тем, что при кристаллизации смесь, включающую полученный в ходе реакции солеобразования раствор, ацетон и, при необходимости, затравку, перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 ч, а затем выдерживают при температуре 0°С в течение 4,5-5,5 ч.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015152285A RU2671200C2 (ru) | 2015-12-07 | 2015-12-07 | Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201650060A1 EA201650060A1 (ru) | 2017-06-30 |
| EA030655B1 true EA030655B1 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=59067992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201650060A EA030655B1 (ru) | 2015-12-07 | 2016-12-01 | Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2s)-2-ацетаминопентандиовой кислоты |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA030655B1 (ru) |
| RU (1) | RU2671200C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2394816C1 (ru) * | 2008-11-25 | 2010-07-20 | Виктор Владимирович Яснецов | Нейротропное средство, обладающее антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2276138C2 (ru) * | 2004-05-12 | 2006-05-10 | Марвел Лайф Сайнсез Лтд. | Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения |
| RU2311180C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2007-11-27 | Галина Викторовна Сукоян | Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма |
| RU2377237C1 (ru) * | 2008-04-10 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "Медимэкс" (ЗАО "Медимэкс") | 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоат, обладающий противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями, фармацевтические композиции и лекарственное средство |
-
2015
- 2015-12-07 RU RU2015152285A patent/RU2671200C2/ru active
-
2016
- 2016-12-01 EA EA201650060A patent/EA030655B1/ru unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2394816C1 (ru) * | 2008-11-25 | 2010-07-20 | Виктор Владимирович Яснецов | Нейротропное средство, обладающее антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHERNYSHEV Vladimir V. et al. Two polymorphs of 2-ethyl-3-hydroxy-6-methyl-pyridinium hydrogen N-acetyl-L-glutamate from powder diffraction data. Acta Crystallographica Section C, 2013, C69, pp. 1549-1552 * |
| YASNETSOV Vic V. et al. Synthesis and pharmacological properties of a new 3-hydroxypyridine derivative. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2012, Vol. 46, No. 4, pp. 199-202 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201650060A1 (ru) | 2017-06-30 |
| RU2015152285A3 (ru) | 2018-09-28 |
| RU2671200C2 (ru) | 2018-10-30 |
| RU2015152285A (ru) | 2017-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111056928A (zh) | 一种合成氯苯甘醚的方法 | |
| CN110734465A (zh) | 一种氨基葡萄糖硫酸钾盐的制备方法 | |
| CN104829495A (zh) | 一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法 | |
| CN101704766B (zh) | 精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法 | |
| US20130060049A1 (en) | Method for preparing (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide | |
| CN102924311B (zh) | 一种l-天门冬氨酸-l-鸟氨酸盐的制备方法 | |
| CN112552167B (zh) | 葡萄糖酸钙的制备方法 | |
| JP5964831B2 (ja) | Ｌ−カルニチン酒石酸塩の製造方法 | |
| WO2021212535A1 (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| EA030655B1 (ru) | Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2s)-2-ацетаминопентандиовой кислоты | |
| CN109096129B (zh) | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 | |
| CN101843587A (zh) | 一种注射用门冬氨酸鸟氨酸粉针剂的制备方法 | |
| CA3044137C (en) | Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles | |
| CN104262361B (zh) | 一种头孢替唑钠的制备工艺 | |
| CN110105235A (zh) | 一种高纯度泛酸钠的制备方法 | |
| CN111039852A (zh) | N-乙基吡啶甲胺盐酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用 | |
| CN102010345B (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN103242291A (zh) | 一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺 | |
| CN111100113A (zh) | 一种右旋硫辛酸钠盐的制备方法 | |
| CN106366213A (zh) | O‑羧甲基壳聚糖的工业化制备方法 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN103172532B (zh) | 一种乙二胺四醋酸钙二钠的制备方法 | |
| CN104177271A (zh) | 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法 | |
| CN113264822B (zh) | 一种富马酸二钠的制备方法 | |
| CN107245038A (zh) | 一种氨基丁醇的拆分方法 |