EA030373B1 - Изоиндолин-1-оновые производные в качестве положительных аллостерических модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора для лечения болезни альцгеймера - Google Patents

Изоиндолин-1-оновые производные в качестве положительных аллостерических модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора для лечения болезни альцгеймера Download PDF

Info

Publication number
EA030373B1
EA030373B1 EA201692132A EA201692132A EA030373B1 EA 030373 B1 EA030373 B1 EA 030373B1 EA 201692132 A EA201692132 A EA 201692132A EA 201692132 A EA201692132 A EA 201692132A EA 030373 B1 EA030373 B1 EA 030373B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
methyl
group
ethyl acetate
added
Prior art date
Application number
EA201692132A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692132A1 (ru
Inventor
Масами Ямада
Синкити Судзуки
Такахиро Сугимото
Минору Накамура
Хироки Сакамото
Макото Камата
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53276227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030373(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201692132A1 publication Critical patent/EA201692132A1/ru
Publication of EA030373B1 publication Critical patent/EA030373B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению, которое характеризуется положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового M1 рецептора и применимо в качестве средства для профилактики или лечения, например, болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п. Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его солигде каждый символ описан в описании настоящего изобретения.

Description

Изобретение относится к соединению, которое характеризуется положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового М1 рецептора и применимо в качестве средства для профилактики или лечения, например, болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п. Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его соли
где каждый символ описан в описании настоящего изобретения.
030373
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению, которое характеризуется положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового М1 рецептора и применимо в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п. Используемый в настоящем документе термин "положительная аллостерическая модуляторная активность" относится к действию, усиливающему функции рецептора путем связывания с сайтом, отличным от сайта связывания эндогенного активатора (ацетилхолин для этого рецептора).
Предпосылки создания настоящего изобретения
Ацетилхолин представляет собой нейротрансмиттер, который индуцирует передачу сигналов в центральной нервной системе и в нервно-мышечных соединениях (парасимпатический нерв и двигательный нерв). В центральной нервной системе первичные ядра ацетилхолинового нейрона находятся в стволе мозга и переднем мозге, и эти ацетилхолиновые нейроны проецируются на кору головного мозга, гиппокамп и лимбическую область. Кроме того, некоторые промежуточные нейроны в некоторых областях головного мозга, таких как полосатое тело, используют ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера. Ацетилхолиновый рецептор классифицируют на лиганд-зависимый ионный канал (холинергический никотиновый рецептор) и сопряженный с С-белком рецептор (холинергический мускариновый рецептор).
Холинергический мускариновый рецептор представляет собой один тип рецептора для возбуждающего нейротрансмиттера, ацетилхолина, названный по признаку селективной активации рецептора мускарином. Мускариновый рецептор также классифицируют по подтипам от М1 до М5. Известно, что М1 рецептор распространен, главным образом, в головном мозге и глубоко вовлечен, в частности, в процессы обучения, памяти, сна, нейропатической боли и т.п. Важность холинергического мускаринового М1 рецептора в физиологии головного мозга хорошо известна, и соединение, которое усиливает функцию М1 рецептора, считается применимым в качестве средства для профилактики или лечения психических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, нарушений памяти, боли, нарушений сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п. (непатентный документ 1).
Следующее соединение раскрыто в ШО 02/081447 А1 (патентный документ 1) в качестве соединения, характеризующегося ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли-а (ΤΝΕ-α) или цАМФ-фосфодиэстеразы IV (ΡΌΕ4) и применимого для профилактики или лечения воспаления и аутоиммунного заболевания
о
о
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в ШО 02/081446 А1 (патентный документ 2) в качестве соединения, характеризующегося ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли-α (ΤΝΕ-α) или цАМФ-фосфодиэстеразы IV (ΡΌΕ4) и применимого для профилактики или лечения воспаления и аутоиммунного заболевания:
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в ШО 2006/020879 А1 (патентный документ 3) в качестве усилителя рецептора глутаминовой кислоты, применимого для профилактики или лечения психоневротичекого нарушения, ассоциированного с дисфункцией глутамата.
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в ШО 2013/063549 А1 (патентный документ 4) в качестве соединения, применимого для профилактики или лечения психоневротического нарушения, ассоциированного с дисфункцией мускаринового ацетилхолинового рецептора.
- 1 030373
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в Вюогдашс & МеШсша1 Сйеш1з1гу Ьейегз, 20 (2010) 1792-1795 (непатентный документ 2) в качестве положительного аллостерического модулятора М1 рецептора.
Следующее соединение, сходное с соединением согласно настоящему изобретению, раскрыто в Согбоп С. Р., Вугпе, Ν., МсС1изкеу, А. Сгееп Сйеш., 2010, 12, 1000-1006 (непатентный документ 3).
Следующее соединение раскрыто в АО 2010/096338 А1 (патентный документ 5) в качестве положительного аллостерического модулятора М1 рецептора, применимого для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли или нарушения сна.
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение, сходное с соединением согласно настоящему изобретению, раскрыто в АО 95/030647 А1 (патентный документ 6).
и
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в АО 2007/139464 А1 (патентный документ 7) в качестве лиганда СВ! рецептора, применимого для профилактики или лечения боли, злокачественной опухоли, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, тревожного нарушения, желудочно-кишечного нарушения и сердечно-сосудистого нарушения.
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в ϋδ 2008/0108659 А1 (патентный документ 8) в качестве соединения, характеризующегося поли(ДЦФ-рибоза)полимеразной (РАКР) активностью и применимого для профилактики или лечения злокачественной опухоли, заболевания центральной нервной системы, воспалительного заболевания и т.п.
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в АО 2011/006794 А1 (патентный документ 9) в качестве соединения, селективно ингибирующего активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы РАКР-1 в сравнении с поли(АДФ-рибоза)полимеразой РАКР-2 и применимого для профилактики или лечения злокачественной опухоли, сердечно-сосудистого нарушения, нарушения центральной нервной системы и т.п.
- 2 030373
к,
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в ШО 2012/003147 А1 (патентный документ 10) в качестве соединения, характеризующегося РАМ-активностью в отношении М1 и применимого для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна и т.п.
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение раскрыто в ШО 2012/158475 А1 (патентный документ 11) в качестве соединения, характеризующегося РАМ-активностью в отношении М1 и применимого для профилактики или лечения болезни Альцгеймера и других заболеваний.
где значение каждого символа определено в указанном документе.
Следующее соединение, сходное с соединением согласно настоящему изобретению, раскрыто в ΙΡΒ-δ44-16647 (патентный документ 12).
Перечень документов Патентные документы
Патентный документ 1: ШО 02/081447 А1 Патентный документ 2: ШО 02/081446 А1 Патентный документ 3: ШО 2006/020879 А1 Патентный документ 4: ШО 2013/063549 А1 Патентный документ 5: ШО 2010/096338 А1 Патентный документ 6: ШО 95/030647 А1 Патентный документ 7: ШО 2007/139464 А1 Патентный документ 8: ϋδ 2008/0108659 А1 Патентный документ 9: ШО 2 011/00 67 94 А1 Патентный документ 10: ШО 2012/003147 А1 Патентный документ 11: ШО 2012/158475 А1 Патентный документ 12: ΙΡ-Β-844-16647.
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Ыа1иге 1<еУ1е\\ъ Игид И1зсоуегу, 2007, 6, 721-733.
Непатентный документ 2: Вюогдашс & МеЛсша1 Сйеш1з1гу ЬеИегз, 20 (2010) 1792-1795.
Непатентный документ 3: Согбоп, С. Р., Вугпе, Ν., МсС1изкеу, А. Сгееп Сйеш., 2010, 12, 1000-1006. Сущность настоящего изобретения
Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением
Требуется разработка соединения, характеризующегося положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового М1 рецептора (М1 рецептор) и применимого в качестве средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п. Используемый в настоящем документе термин "положительная аллостерическая модуляторная активность" относится к действию, усиливающему функции рецептора путем связывания с сайтом, отличным от сайта связывания эндогенного активатора (ацетилхолин для этого рецептора).
Способы решения задач
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в попытке решить вышеупомянутые задачи и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), характеризуется положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового М1 рецептора, что привело к окончательному оформлению настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.
- 3 030373
[1] Соединение, представленное формулой (I)
где
К1 представляет собой
(1) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена и
(ϊϊ) цианогруппы,
(2) С5-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами,
(3) тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами,
(4) пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или
(5) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидроксигруппы и
(ϊϊ) тетрагидрофурильной группы;
К2 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена или
(3) С1-6алкильную группу;
К3 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) цианогруппу,
(4) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
(5) С1-6алкоксигруппу или
(6) С3-6циклоалкильную группу;
К4 представляет собой
(1) атом галогена,
(2) цианогруппу,
(3) С1-6алкильную группу,
(4) С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
(5) карбамоильную группу,
(6) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу,
(7) пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
(8) пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
(9) триазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
(10) пиридазинильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами; кольцо А представляет собой
(1) бензольное кольцо, в дополнение к К4 необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена,
(b) С1-6алкильной группы и
(c) С1-6алкоксигруппы, или
(2) пиридиновое кольцо,
или его фармацевтически приемлемая соль (в настоящем описании называемое соединением (1)).
[7] Соединение согласно вышеупомянутому пункту [1], где частичная структура, представленная
следующей формулой:
в формуле (I) представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[8] Соединение согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[7], где
- 4 030373
К1 представляет собой
(1) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена и
(ίί) цианогруппы,
(2) С5-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами,
(3) тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или
(4) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и
(ίί) тетрагидропиранильной группы;
К2 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена или
(3) С1-6алкильную группу;
К3 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) цианогруппу,
(4) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
(5) С1-6алкоксигруппу или
(6) С3-6циклоалкильную группу;
К4 представляет собой
(1) атом галогена,
(2) цианогруппу,
(3) С1-6алкильную группу,
(4) С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
(5) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу или
(6) пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
(7) пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами или
(8) триазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами; и кольцо А представляет собой
(1) бензольное кольцо, в дополнение к К4 необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и
(b) С1-6алкоксигруппы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(9) Соединение согласно вышеупомянутому пункту [8], где частичная структура, представленная следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[10] Соединение согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[9], где К1 представляет собой
(1) С5-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или
(2) тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами;
К2 представляет собой
(1) атом галогена или
(2) С1-6алкильную группу;
К3 представляет собой С1-6алкильную группу;
К4 представляет собой
(1) С1-6алкильную группу,
(2) С1-6алкоксигруппу или
(3) пиразолильную группу; и
кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых является незамещенным в дополнение к К4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[11] Соединение согласно вышеупомянутому пункту [10], где частичная структура, представленная
- 5 030373
следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[12] Соединение согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[11], где К1 представляет собой
(1) циклогексильную группу, замещенную одной гидроксигруппой, или
(2) тетрагидропиранильную группу, замещенную одной гидроксигруппой;
К2 представляет собой
(1) атом галогена или
(2) С1-6алкильную группу;
К3 представляет собой С1-6алкильную группу;
К4 представляет собой
(1) С1-6алкильную группу,
(2) С1-6алкоксигруппу или
(3) пиразолильную группу и
кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых является незамещенным в дополнение к К4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[13] Соединение согласно вышеупомянутому пункту [12], где частичная структура, представленная следующей формулой:
в формуле (I) представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[14] 2-[(3§,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
[15] 4-Фтор-2-[(3 8,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3 -ил] -5 -метил-6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
[16] 2-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-4,5-диметил-6-((6-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1он или его фармацевтически приемлемая соль.
[17] Лекарственное средство, содержащее соединение согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[ 16] или его фармацевтически приемлемая соль.
[18] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому пункту [17], которое представляет собой положительный аллостерический модулятор холинергического мускаринового М1 рецептора.
[19] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому пункту [17] для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.
[20] Применение соединения согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[16] или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.
[21] Способ положительного аллостерического модулирования холинергического мускаринового М1 рецептора у млекопитающего, который включает в себя введение млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеупомянутых пунктов от [1] до [16] или его соли.
[22] Способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви у млекопитающего, который включает в себя введение млекопитающему эффективного количества соединения согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[16] или его соли.
[23] Применение соединения согласно любому из вышеупомянутых пунктов [1]-[16] или его соли для производства средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.
- 6 030373
Эффекты настоящего изобретения
Соединение согласно настоящему изобретению характеризуется положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового М1 рецептора и применимо в качестве средства для профилактики или лечения, например болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п.
Подробное описание настоящего изобретения
Определение каждого используемого в настоящем описании заместителя подробно описано ниже. Если не указано иное, то то каждый заместитель характеризуется следующим определением.
В настоящем описании примеры "атома галогена" включают в себя фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем описании примеры "С1_6алкильной группы" включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры "необязательно галогенированной С^алкильной группы" включают в себя С1-6алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 атомов галогена. Конкретные примеры группы включают в себя метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В настоящем описании примеры "С3-6циклоалкильной группы" включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В настоящем описании примеры "С1-6алкоксигруппы" включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры "необязательно галогенированной С1-6алкоксигруппы" включают в себя С1-6алкоксигруппу, необязательно содержащую от 1 до 3 атомов галогена. Конкретные примеры группы включают в себя метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры "моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы" включают в себя метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и Ν-этил-Х-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры "моно- или ди-С1-6аралкилкарбамоильной группы" включают в себя бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.
Если соединение (I) находится в форме соли, то примеры такой соли включают в себя соли с неорганическим основанием, аммонийные соли, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислотной аминокислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и т.п.; соль алюминия и т.п.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают в себя соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и т.п.
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают в себя соли с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают в себя соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают в себя соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.
Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают в себя соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Среди указанных солей предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Если соединение содержит основную функциональную группу, то предпочтительные примеры фармацевтически приемлемой соли включают в себя соли с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п. Кроме того, если соединение содержит кислотную функциональную группу, то его примеры включают в себя неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т. п.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария и т. п.) и т. п., аммонийную соль и т. п.
Если соединение (I) согласно настоящему изобретению содержит центр асимметрии, то могут присутствовать изомеры, такие как энантиомер, диастереомер и т. п. Все такие изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Если изомер образован вследствие конформации или таутоме- 7 030373
рии, то все такие изомеры и их смеси охватываются соединением (I) согласно настоящему изобретению.
Способы получения соединения согласно настоящему изобретению объяснены ниже.
Каждое исходное соединение и используемый реагент и соединение, полученное на каждой стадии в следующем способе получения, может находиться в форме соли, и примеры такой соли включают в себя такие соли, которые сходны с солями соединения согласно настоящем изобретению и т. п.
Если соединение, полученное на каждой стадии, находится в свободной форме, то оно может быть преобразовано в заданную соль способом, известным рег 8е. Если соединение, полученное на каждой стадии, находится в форме соли, то оно может быть преобразовано в заданную свободную форму или другую соль способом, известным рег 8е.
Соединение, полученное на каждой стадии, может быть сразу использовано в следующей реакции либо в виде реакционной смеси, либо в виде неочищенного продукта. В качестве альтернативы, соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено из реакционной смеси способом, известным рег 8е, например, при помощи разделения, такого как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителями, фракционная дистилляция, колоночная хроматография и т.п.
Если исходное соединение и реагент, используемый на каждой стадии, являются коммерчески доступными, то коммерчески доступный продукт также сразу может быть использован.
При осуществлении взаимодействия на каждой стадии, хотя время реакции изменяется в зависимости от вида используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иное.
При осуществлении взаимодействия на каждой стадии, хотя температура реакции изменяется в зависимости от вида используемого реагента и растворителя, она обычно составляет от -78 до 300°С, предпочтительно от -78°С до 150°С, если не указано иное.
При осуществлении взаимодействия на каждой стадии, хотя давление изменяется в зависимости от вида используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет от 1 до 20 атм, предпочтительно от 1 до 3 атм, если не указано иное.
Микроволновый синтезатор, такой как ΙηίΙίαΙοΓ производства ВюШде. и т. п., может быть использован для осуществления взаимодействия на каждой стадии. Хотя температура реакции изменяется в зависимости от вида используемого реагента и растворителя, она обычно находится в диапазоне от комнатной температуры до 300°С, предпочтительно от 50 до 250°С, если не указано иное. Хотя время реакции изменяется в зависимости от вида используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иное.
При осуществлении взаимодействия на каждой стадии, реагент используют в количестве от 0,5 до 20 экв., предпочтительно от 0,8 до 5 экв., по отношению к субстрату, если не указано иное. Если реагент используют в качестве катализатора, то реагент используют в количестве от 0,001 до 1 экв., предпочтительно от 0,01 до 0,2 экв., по отношению к субстрату. Если реагент используют в качестве реакционного растворителя, то реагент используют в количестве, обеспечивающем полную растворимость.
Если не указано иное, то реакцию на каждой стадии проводят без растворителя, либо путем растворения, либо путем суспендирования исходного вещества в подходящем растворителе. Примеры растворителя включат в себя растворители, описанные в примерах, и следующие растворители:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.п.;
эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.п.;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.п.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.п.; амиды: Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п.; нитрилы: ацетонитрил и т.п.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.п.; ароматические органические основания: пиридин и т.п.; ангидриды: уксусный ангидрид и т.п.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.; неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота и т.п.; сложные эфиры: этилацетат и т.п.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.п.; вода.
Вышеупомянутый растворитель может быть использован в смеси с двумя или несколькими его видами в соответствующем соотношении.
При использовании основания для осуществления взаимодействия на каждой стадии его примеры включают в себя основания, описанные в примерах, и следующие основания:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния и т.п.;
основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν- 8 030373
диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т.п.;
алкоголяты металлов: этилат натрия, трет-бутилат калия и т.п.; гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.п.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п.; органический литий: н-бутиллитий и т.п.
При использовании кислоты или кислотного катализатора для осуществления взаимодействия на каждой стадии их примеры включают в себя кислоты и кислотные катализаторы, описанные в примерах, и следующие кислоты и кислотные катализаторы:
неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота и т.п.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п.;
кислоту Льюиса: комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.п.
Если не указано иное, то реакцию на каждой стадии проводят способом, известным рег зе, например способом, описанным в Лккеи Кадаки Кои/а. 5ΐΠ Εάίίίοη, νο1.13-19 (Ше Скешюа1 8ое1е1у οί .Гараи ей.); 8Ыи Лккеи Кадаки Кои/а, νο1.14-15 (Ше Скешюа1 8ос1еГу οί .Гараи ей.); Рте Огдатс СЬеш181гу, Ре\азей 2ий Εάίίίοη (Ь. Р. Т|е1/е, Т1 ЕкНет Νηηίοάο); Огдатс Ыате Κеасί^οиз, Ше Κеасί^οи Мескатзт аий Εδзеисе, Рег1зей ЕйЛюи (Η^ο Тοдο, К^анзНа); ОРОАМС 8ΥΝΤΗΕ8Ε8 СоПесШ'е ^1ите Ι-νΐΙ (ίοΐιπ \УПеу & 8οηδIис); Мοйе^и Огдатс 8утНе515 ш Ше ίίΦοΗΐίοΓγ А Οο1Εθίοπ οί 81анйагй Εxре^^теиίа1 Ргосейигез (Ле .Гаск Ь1, ОХРОРЭ υΝΐνΕΚ8ΙΤΥ); ^трюке^Ше НеГегосусйс СДенизРу III, νο1.1-νο1.14 (Ε1зе\аег .Гараи); 8ГгаГедю Арр1^саί^οηδ οί №ипей КеасГюиз ш Огдатс 8уиШез1з (Раизкией Ьу Ι<ί\Ό5ΐιί Τοηίοίη, Када^Ш^и); ^трюке^Ше Огдашс ^а^Ш^аГШив (νΟΗ РиЬкзкегз 1ис.), 1989 и т.п., или способом, описанным в примерах.
На каждой стадии введение или снятие защитных групп с функциональных групп проводят способом, известным рег зе, например, способом, описанным в ^Леу-ГиГетзШеисе, 2007, "РгоГесГШе Огоирз ш Огдатс 8уиШез1з, 4ίΗ Ε^" (Τίκο^πι Огееие, РеГег О. М. ^иГз); ТЫете, 2004, "РгоГесЛид Огоирз 3гй Ε^" (Р. ί. ^^^Μ) и т.п., или способом, описанным в примерах.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы спирта и т.п. и фенольной гидроксильной группы включают в себя защитные группы эфирного типа, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилильный эфир, тетрагидропиранильный эфир и т.п.; защитные группы карбоксилатного типа, такие как ацетат и т.п.; защитные группы сульфонатного типа, такие как метансульфонат и т.п.; защитные группы карбонатного типа, такие как трет-бутилкарбонат и т.п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают в себя защитные группы ацетального типа, такие как диметилацеталь и т.п.; циклические защитные группы ацетального типа, такие как циклический 1,3-диоксан и т.п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают в себя защитные группы кетального типа, такие как диметилкеталь и т.п.; циклические защитные группы кетального типа, такие как циклический 1,3-диоксан и т.п.; защитные группы оксимного типа, такие как О-метилоксим и т.п.; защитные группы гидразонового типа, такие как Ν,Ν-диметилгидразон и т.п.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают в себя защитные группы сложноэфирного типа, такие как сложный метиловый эфир и т.п.; защитные группы амидного типа, такие как Ν,Ν-диметиламид и т.п.
Примеры защитной группы для тиола включают в себя защитные группы эфирного типа, такие как бензилтиоэфир и т.п.; защитные группы сложноэфирного типа, такие как тиоацетат, тиокарбонат, тиокарбамат и т.п.
Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и т.п., включают в себя защитные группы карбаматного типа, такие как бензилкарбамат, трет-бутилкарбамат и т.п.; защитные группы амидного типа, такие как ацетамид и т.п.; защитные группы алкиламинового типа, такие как Ν-трифенилметиламин и т.п.; защитные группы сульфонамидного типа, такие как метансульфонамид и т.п.
Защитные группы могут быть удалены способом, известным рег зе, например способами с использованием кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, Νметилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида), способами восстановления и т.п.
При проведении реакции восстановления на каждой стадии примеры используемого восстановителя включают в себя гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборогидрид натрия, диизобутилалюмогидрид (ЭШАЛ-Н), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и т.п.; бораны, такие как комплекс борана и тетрагидрофурана и т.п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и т.п. Если восстанавливают двойную углерод-углеродную связь или тройную углерод-углеродную связь, то может быть использован способ с применением катали- 9 030373
затора, такого как палладированный уголь, катализатор Линдлара и т.п.
При проведении реакции окисления на каждой стадии примеры используемого окислителя включают в себя пероксиды, такие как мета-хлорпербензойная кислота (тСРВА), пероксид водорода, третбутилгидропероксид и т.п.; перхлораты, такие как тетрабутиламмоний перхлорат и т.п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т.п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т.п.; перйодные кислоты, такие как перйодат натрия и т.п.; гипервалентные йодные реагенты, такие как иодозилбензол и т.п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т.п.; свинец-содержащие реагенты, такие как тетраацетат свинца и т.п.; хром-содержащие реагенты, такие как хлорхромат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (РОС), реагент Джонса и т.п.; соединения галогенов, такие как Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8) и т.п.; кислород; озон; комплекс триоксида серы и пиридина; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΌΌΟ) и т.п.
При проведении реакции радикальной циклизации на каждой стадии примеры используемого инициатора формирования радикалов включают в себя азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (ΑΙΒΝ) и т.п.; растворимые в воде радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (АСРА) и т.п.; триэтилборон в присутствии воздуха или кислорода; бензоилпероксид и т.п. Примеры используемого радикального реагента включают в себя трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и т.п.
При проведении реакции Виттига на каждой стадии примеры используемого реагента Виттига включают в себя алкилиденфосфораны и т.п. Алкилиденфосфораны могут быть получены способом, известным рег 8е, например путем осуществления взаимодействия фосфониевой соли с сильным основанием.
При проведении реакции Хорнера-Эммонса на каждой стадии примеры используемого реагента включают в себя фосфоноацетаты, такие как метил диметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т.п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, органический литий и т.п.
При проведении реакции Фриделя-Крафтса на каждой стадии, в качестве реагента используют сочетание кислоты Льюиса и хлорангидрида или сочетание кислоты Льюиса и алкилирующего агента (например, алкилгалогенида, спирта, олефина и т.п.). В качестве альтернативы, вместо кислоты Льюиса также может быть использована органическая кислота или неорганическая кислота, а вместо хлорангидрида также может быть использован ангидрид, такой как уксусный ангидрид и т.п.
При проведении реакции ароматического нуклеофильного замещения на каждой стадии, в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амин, имидазол и т. п.) и основание (например, основную соль, органическое основание и т.п.).
При проведении реакции нуклеофильного присоединения при помощи карбаниона реакции нуклеофильного 1,4-присоединения (реакция присоединения по Михаэлю) при помощи карбаниона или реакции нуклеофильного вытеснения при помощи карбаниона на каждой стадии примеры используемого для формирования карбаниона основания включают в себя органический литий, алкоголяты металла, неорганические основания, органические основания и т.п.
При использовании реактива Гриньяра на каждой стадии примеры используемого реактива Гриньяра включают в себя арилмагниевые галогениды, такие как фенилмагния бромид и т.п.; и алкилмагниевые галогениды, такие как метилмагния бромид и т.п. Реактив Гриньяра может быть получен способом, известным рег 8е, например путем осуществления взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.
При проведении реакции конденсации Кневенагеля на каждой стадии, в качестве реагентов используют соединение с активированной метиленовой группой с двумя электроноакцепторными группами (например, малоновую кислоту, диэтилмалонат, малононитрил и т.п.) и основание (например, органическое основание, алкоголят металла, неорганическое основание).
При проведении реакции Вильсмеера-Хаака на каждой стадии, в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.п.).
При проведении реакции азидирования спирта, алкилгалогенида или сульфоната на каждой стадии, примеры используемого агента азидирования включают в себя дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), триметилсилилазид, азид натрия и т.п. Например, для реакции азидирования спирта применяют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ), способ с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса и т.п.
При проведении реакции восстановительного аминирования на каждой стадии, примеры используемого восстановителя включают в себя триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т.п. Если субстратом является соединение амина, то примеры используемого карбонильного соединения включают в себя параформальдегид, альдегиды, такие как ацетальдегид и т.п., и кетоны, такие как циклогексанон и т.п. Если субстратом является карбонильное соединение, то примеры используемого амина включают в себя аммиак, первичные амины, такие как метиламин и т.п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т.п.
При проведении реакции Мицунобу на каждой стадии в качестве реагентов используют азодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ), диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) и т.п.) и
- 10 030373
трифенилфосфин.
При проведении реакции эстерификации реакции амидирования или реакции образования производных мочевины на каждой стадии примеры используемого реагента включают в себя ацилгалогениды, такие как хлорангидриды, бромангидриды и т.п.; активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды, активированные сложные эфиры, сульфаты и т.п. Примеры активированного агента карбоновой кислоты включают в себя карбодиимид-конденсирующие агенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (\У8СП) и т.п.; триазин-конденсирующие агенты, такие как нгидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина (ΌΜΤ-ΜΜ) и т.п.; карбонатконденсирующие агенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (ΟΌΙ) и т.п.; дифенилфосфорилазид (ЭРРА); бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфониевую соль (ВОР реагент); 2-хлор-1метилпиридинйодид (реагент Мукаямы); тионилхлорид; галогенформиаты низших алкилов, такие как этилхлорформиат и т.п.; гексафторфосфорат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилурония (НАТИ); серную кислоту; их комбинации и т. п. При использовании карбодиимидного конденсирующего агента, к реакционной системе может быть добавлена добавка, такая как 1-гидроксибензотриазол (ΗΟΒΐ), Ν-гидроксисукцинимид (НО8и), диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ) и т.п.
При проведении реакции сочетания на каждой стадии, примеры используемого металлсодержащего катализатора включают в себя соединения палладия, такие как ацетат палладия (ΙΙ), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11), ацетат палладия(11) и т.п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель (0) и т.п.; соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(111) и т.п.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди(1) и т.п.; соединения платины и т.п. Кроме того, к реакционной системе может быть добавлено основание и его примеры включают в себя неорганические основания, основные соли и т.п.
При проведении реакции тиокарбонилирования на каждой стадии, в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. В качестве альтернативы, вместо пентасульфида фосфора также может быть использован 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидный реагент (например, 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и т.п.).
При проведении реакции Воля-Циглера на каждой стадии, примеры используемого галогенирующего агента включают в себя Ν-йодсукцинимид, Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8), Ν-хлорсукцинимид (N08), бром, сульфурилхлорид и т.п. Кроме того, реакция может быть ускорена воздействием на реакционную систему инициатора формирования радикалов, такого как теплота, свет, бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и т.п.
При проведении реакции галогенирования гидроксигруппы на каждой стадии, примеры используемого галогенирующего агента включают в себя галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности соляную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п. для хлорирования, 48% бромисто-водородной кислоты и т.п. для бромирования. Кроме того, может быть использован способ получения алкилгалогенида путем осуществления взаимодействия спирта с трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода или тетрабромидом углерода или т.п. В качестве альтернативы, также может быть использован способ получения алкилгалогенида в две стадии, предусматривающий преобразование спирта в соответствующий сульфонат, с последующим осуществлением взаимодействия сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
При проведении реакции Арбузова на каждой стадии, примеры используемого реагента включают в себя алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т.п.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.п.
При проведении реакции сульфонатной эстерификации на каждой стадии, примеры используемого агента сульфонирования включают в себя метансульфонилхлорид, пара-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, пара-толуолсульфоновый ангидрид, Ν-фенилбисСтрифторметансульфонимид) и т.п.
При проведении реакции гидролиза на каждой стадии, в качестве реагента используют кислоту или основание. Для реакции кислотного гидролиза сложного трет-бутилового эфира, с целью восстановления побочно образующегося трет-бутилового катиона могут быть добавлены муравьиная кислота, триэтилсилан и т.п.
При проведении реакции дегидратации на каждой стадии, примеры используемого агента дегидратации включают в себя серную кислоту, пентаоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и т.п.
Соединение (I) может быть получено из соединения (1) или соединения (2) согласно следующему способу.
- 11 030373
где X1 представляет собой С1_6алкильную группу (например, метил, этил),
X2 представляет собой атом галогена (например, атом фтора), а другие символы определены выше.
На схеме (а) соединение (3) может быть получено путем осуществления реакции окисления соединения (1) с использованием окислителя, содержащего марганец, такого как перманганат калия и т.п., или путем осуществления реакции гидролиза соединения (2).
Соединение (4) может быть получено в реакции эстерификации между соединением (3) и спиртами в кислотных условиях с серной кислотой.
Соединение (5) может быть получено путем осуществления реакции галогенирования соединения
(4) с использованием агента галогенирования, такого как бром и т.п.
Соединение (6) может быть получено путем осуществления реакции сочетания соединения (5) в присутствии металлического катализатора. Реакция может быть двухстадийной реакцией через стадию получения бората. Галогенид, который реагирует с боратом, может быть получен способом, известным рег зе.
Соединение (7) может быть получено путем осуществления реакции сульфонатной эстерификации соединения (6) с использованием сульфонатного агента.
Соединение (8) может быть получено путем осуществления реакции сочетания соединения (7) в присутствии соединения палладия.
Соединение (9) может быть получено путем осуществления реакции окисления соединения (8).
Соединение (I) может быть получено путем осуществления реакции восстановительного аминирования соединения (9) амином с использованием восстановителя.
Соединение (I) также может быть получено из соединения (6) согласно следующему способу.
Схема (Ь)
(12)
οπ о
нн©-*4
где каждый символ определен выше.
На схеме (Ь) соединение (10) может быть получено путем осуществления реакции гидролиза соединения (6) с использованием кислоты или основания.
Соединение (11) может быть получено путем активации соединения (10) с использованием активирующего агента карбоновой кислоты, с последующим осуществлением взаимодействия полученного в результате соединения с амином в реакции амидирования.
Соединение (12) может быть получено путем осуществления реакции сульфонатной эстерификации соединения (11) с использованием сульфонатного агента.
Соединение (13) может быть получено путем осуществления реакции сочетания соединения (12) в присутствии соединения палладия.
Соединение (14) может быть получено путем осуществления реакции окисления соединения (13). В реакции полученный в результате альдегид является циклизованным. Примеры используемого окислителя включают в себя окислители, подобные используемым на стадии получения соединения (9) из соединения (8) на схеме (а).
Соединение (I) может быть получено путем осуществления реакции восстановления соединения
(14).
Если соединение (I) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, то они также охватываются соединением (I) и могут быть получены в виде единого продукта в соответствии с синтезом и способами разделения, известными рег зе. Например, если соединение (I) содержит оптический изомер, то оптический изомер, расщепленный с таким соединением, также охватывается соедине- 12 030373
нием (I).
Оптический изомер может быть получен способом, известным рег 8е. Точнее, оптический изомер получают с использованием оптически активного промежуточного продукта синтеза или путем осуществления оптического расщепления конечного продукта-рацемата традиционным способом.
Например, способ оптического расщепления может представлять собой способ, известный рег 8е, такой как способ фракционной перекристаллизации, способ хиральной колоночной хроматографии, диастереомерный способ и т.п.
1) Способ фракционной перекристаллизации
Способ, при котором формируется соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)-миндальной кислотой, (-)-миндальной кислотой, (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой, (+)-1фенэтиламином, (-)-1-фенэтиламином, цинхонином, (-)-цинхонидином, бруцином и т.п.), которую разделяют способом фракционной перекристаллизации, и, при необходимости, стадии нейтрализации, с получением свободного оптического изомера.
2) Способ хиральной колоночной хроматографии
Способ, при котором рацемат или его фармацевтически приемлемая соль наносят на колонку для разделения оптического изомера (на хиральной колонке). В случае жидкостной хроматографии, для разделения оптического изомера смесь оптических изомеров, например, наносят на хиральную колонку, такую как ΕΝΑΝΤΙΟ-ΟΥΜ (производства То8оЬ Согрогайоп), колонку серии СН1КЛЬ (производства Эа1се1 Согрогайои) и т.п., и разбавляют водой, различными буферами (например, фосфатным буфером и т.п.) и органическими растворителями (например, этанолом, метанолом, изопропанолом, ацетонитрилом, трифторуксусной кислотой, диэтиламином и т.п.), по отдельности или в виде смешанного раствора.
3) Диастереомерный способ
Способ, при котором рацемическую смесь преобразуют в диастереомерную смесь в химической реакции с оптически активным реагентом, который преобразуют в отдельное вещество с использованием типичных способов разделения (например, способом фракционной перекристаллизации, хроматографическим способом и т.п.) и т.п., и подвергают химической обработке, например гидролизу и т.п., с удалением фрагмента оптически активного реагента, получая тем самым оптический изомер. Например, если соединение (I) содержит в молекуле гидроксигруппу или первичную или вторичную аминогруппу, то соединение подвергают реакции конденсации с оптически активной органической кислотой (например, с МТРА [а-метокси-а-(трифторметил)фенилуксусной кислотой], (-)-ментоксиуксусной кислотой и т.п.) и т.п. с получением диастереомеров сложноэфирного соединения или амидного соединения, соответственно. Если соединение (I) содержит группу карбоновой кислоты, то такое соединение подвергали реакции конденсации с оптически активным амином или оптически активным спиртом с получением диастереомеров амидного соединения или сложноэфирного соединения, соответственно. Разделенный диастереомер преобразуют в оптический изомер исходного соединения путем кислотного гидролиза или основного гидролиза.
Если соединение (I) получают в виде свободного соединения, то соединение может быть преобразовано в заданную соль способом, известным рег 8е, или аналогичным ему способом. В свою очередь, если соединение получают в форме соли, то соль может быть преобразована в свободную форму или другую заданную соль способом, известным рег 8е, или аналогичным ему способом.
Соединение (I) может представлять собой пролекарство, и пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое преобразуется в соединение (I) в результате реакции с ферментом, желудочным соком и т.п. в физиологических условиях ίη у1уо; тем самым соединение, которое подверглось ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу и т.п., преобразуется в соединение (I), и соединению, которое подверглось гидролизу и т.п. при помощи желудочного сока и т.п., преобразуется в соединение
(I).
Примеры пролекарства соединения (I) включают в себя соединение, полученное путем осуществления ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофурилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования или трет-бутилирования и т.п. аминогруппы в соединении (I));
соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксигруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем ацилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования, и т. п. гидроксигруппы в соединении (I));
соединение, полученное путем эстерификации или амидирования карбоксильной группы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем этильной эстерификации, фенильной эстерификации, карбоксиметильной эстерификации, диметиламинометильной эстерификации, пивалоилоксиметильной эстерификации, этоксикарбонилоксиэтильной эстерификации, фталидильной эстерификации, (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной эстерификации, циклогексилоксикарбонилэтильной эстерификации или метиламидированию и т.п. карбоксильной группы в соединении (I)) и т.п. Любое из указан- 13 030373
ных соединений может быть получено из соединения (I) способом, известным рег зе.
Пролекарство соединения (I) также может представлять собой пролекарство, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в "ΙΥΑΚυΗΙΝ по ΚΆΙΗΆΤδυ (Эеуе1ортеп1 о£ РЬагтасеиИсак)", νοί. 7, Эе+дп о£ Мо1еси1ез, р. 163-198 (ΗΙΚΌΚΆ№Ά δΗΘΤΕΝ).
Соединение (I) может представлять собой кристаллическое вещество, соединением (I) согласно настоящему изобретению охватываются как монокристаллическая форма, так и смесь кристаллических форм. Кристаллическое вещество может быть получено путем кристаллизации согласно способу, известному рег зе.
Соединение (I) применимо для млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и т.п.) в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, например,
(1) психиатрических заболеваний [например, депрессии, большой депрессии, биполярной депрессии, дистимического нарушения, эмоционального нарушения (сезонное аффективное нарушение и т.п.), рецидивирующей депрессии, послеродовой депрессии, стрессового нарушения, симптома депрессии, мании, тревожности, генерализованного тревожного нарушения, синдрома тревожности, панического нарушения, фобии, социофобии, социального тревожного нарушения, обсессивного нарушения, посттравматического стрессового синдрома, посттравматического стрессового нарушения, синдрома Туретта, аутизма, синдрома аутистического спектра, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Ретта, нарушения адаптации, биполярного нарушения, невроза, шизофрении (например, позитивной симптоматики, негативной симптоматики и когнитивного нарушения), когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, синдрома хронической усталости, невроза тревожности, компульсивного невроза, эпилепсии, симптоматики тревожности, тревожного психического состояния, эмоционального нарушения, циклотимии, нервного эретизма, потери сознания, зависимости, низкого либидо, нарушения дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), психотической большой депрессии, рефрактерной большой депрессии, депрессии, резистентной к лечению],
(2) нейродегенеративных заболеваний [например, болезни Альцгеймера, сенильной деменции альцгеймеровского типа, болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, мультиинфарктной деменции, лобно-височной деменции, лобно-височной деменции паркинсоновского типа, прогрессивного надъядерного паралича, синдрома Пика, синдрома Ниманна-Пика, кортико-базальной дегенерации, синдрома Дауна, сосудистой деменции, постэнцефалитического паркинсонизма, деменции с тельцами Леви, ШУ деменции, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), заболевания двигательного нейрогенеза (ΜΝΏ), заболевания Крейцфельда-Якоба и прионной болезни, церебрального паралича, рассеянного склероза],
(3) возрастных нарушений когнитивной функции и памяти [например, возрастных нарушений памяти, сенильной деменции],
(4) нарушений сна [например, врожденных нарушений сна (например, психофизиологической инсомнии и т.п.), приобретенного нарушения сна, нарушений циркадного ритма (например, синдрома смены часовых поясов (джетлаг), нарушения сна при посменной работе, нерегулярного режима сна пробуждения, синдрома отсроченного наступления фаз сна, синдрома фазового опережения сна, синдрома не24-часового цикла сна и бодрствования и т.п.), парасомнии, нарушений сна, ассоциированных с внутренним медицинским или психиатрическим нарушением (например, хроническими обструктивными болезнями легких, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, цереброваскулярной деменцией, шизофренией, депрессией, тревожным неврозом), стрессовой инсонмнии, инсомнии, инсомнического невроза, синдрома апное во сне],
(5) дыхательной недостаточности, вызванной анестетиками, травматическим заболеванием или нейродегенеративным заболеванием и т.п.,
(6) травматического повреждения головного мозга, церебрального инсульта, невротической анорексии, нарушения питания, анорексического невроза, булимии, другого нарушения питания, алкогольной зависимости, злоупотребления алкоголем, алкогольной амнезии, алкогольной паранойи, предпочтения алкоголя, алкогольной абстиненции, алкогольного психоза, алкогольного отравления, алкогольного бреда ревности, алкогольного делирия, алкоголь-зависимого психиатрического нарушения, алкогольного психоза, фармакофилии, фармакофобии, фармакомании, лекарственной абстиненции, мигрени, головной боли напряжения, кататонической головной боли, диабетической нейропатии, ожирения, сахарного диабета, мышечного спазма, болезни Меньера, автономной атаксии, алопеции, глаукомы, артериальной гипертензии, сердечного заболевания, тахикардии, застойной сердечной недостаточности, гипервентиляции, бронхиальной астмы, остановки дыхания, синдрома внезапной детской смерти, воспалительного заболевания, аллергического заболевания, импотенции, климактерического нарушения, бесплодия, злокачественной опухоли, синдрома иммунодефицита, вызванного ШУ инфекцией, синдрома иммунодефицита, вызванного стрессом, цереброспинального менингита, акромегалии, недержания, метаболического синдрома, остеопороза, пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, стрессового желудочно-кишечного нарушения, неврологической рвоты, пептической язвы, диареи, запоры, послеоперационной кишечной непроходимо- 14 030373
сти, стрессового желудочно-кишечного нарушения и
(7) боли.
Положительный аллостерический модулятор холинергического мускаринового М1 рецептора особенно предпочтительно применим для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п.
Поскольку соединение (I) характеризуется высокой положительной аллостерической модуляторной активностью в отношении холинергического мускаринового М1 рецептора, считается, что оно обеспечит превосходный профилактический или терапевтический эффект для вышеупомянутых заболеваний.
Соединение (I) демонстрирует превосходную растворимость в воде, во 2-ом тесте на растворимость в Фармакопее Японии или во 2-ом тесте на измельчение в Фармакопее Японии, демонстрирует превосходную кинетику ίη νίνο (например, время полужизни лекарства в плазме, интрацеребральную миграцию, метаболическую стабильность, ингибирование СУР), демонстрирует низкую токсичность (например, как лекарственное средство, превосходящее по качеству в плане острой токсичности, хронической токсичности, генной токсичности, реподуктивной токсичности, кардиотоксичности, лекарственного взаимодействия, канцерогенности, фототоксичности и т.п.), а также обладает превосходными свойствами в качестве фармацевтического продукта вследствие небольшого количества побочных эффектов. В этой связи, соединение (I) может быть безопасно перорально или парентерально введено млекопитающему (например, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, корове, овце, обезьяне, человеку и т.п.). Примеры "парентерального" введения включают в себя внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное введение, инстилляцию, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, интраперитонеальное и внутриопухолевое введение, введение в область опухоли и т.п., и введение непосредственно в очаг.
Препарат, содержащий соединение (I) может представлять собой любой твердый препарат, такой как порошок, гранула, таблетка, капсула, разлагаемая при пероральном введении пленка и т. п., или жидкое средство, такое как сироп, эмульсия, инъекционная форма и т.п.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть получено посредством общепринятого способа, такого как смешивание, перемешивание, гранулирование, таблетирование, нанесение покрытия, стерилизационная обработка, эмульгирование и т. п., в соответствии с формой препарата. Что касается приготовления препарата, то может быть упомянут каждый пункт общих правил приготовления Фармакопеи Японии и т.п. Кроме того, лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть заключено в препарат с замедленным высвобождением, содержащего активный ингредиент и биоразлагаемое полимерное соединение. Препарат с замедленным высвобождением может быть получен в соответствии со способом, описанным в 1Р-А-Н9-263545.
В препарате согласно настоящему изобретению содержание соединения (I) варьирует в зависимости от формы препарата, но обычно составляет от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 20 мас.% соединения (I) относительно препарата в целом.
Если соединение (I) используют в качестве вышеупомянутых фармацевтических продуктов, то оно может использоваться отдельно или в смеси с подходящим фармакологически приемлемым носителем, например в смеси с наполнителями (например, крахмал, лактоза, сахароза, карбонат кальция, фосфат кальция и т.п.), связующими веществами (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, альгиновая кислота, желатин, поливинилпирролидон и т.п.), лубрикантами (например, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.), разрыхлителями (например, карбоксиметилцеллюлоза кальция, тальк и т.п.), разбавителями (например, вода для инъекций, физиологический солевой раствор и т.п.) и, при желании, с добавками (например, стабилизатор, консервант, краситель, отдушка, солюбилизатор, эмульгатор, буфер, изотоническое средство и т.п.) и т.п., посредством общепринятого способа, которые преобразуются в средство в твердой лекарственной форме, такой как порошок, мелкодисперсные гранулы, гранулы, таблетка, капсула и т.п., или в жидкой форме, такой как инъекционная форма и т.п., и безопасно вводят перорально или парентерально. Если соединение (I) сформировано в виде препарата для местного введения, то его можно также вводить непосредственно в поврежденную часть больного сустава. В этом случае инъекционная форма является предпочтительной. Соединение также можно вводить в виде парентерального средства для местного введения (например, в виде внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, инъекции в орган, инъекции в область сустава и т.п., в виде твердого препарата, такого как имплант, гранула, порошок и т.п., в виде жидкости, такой как суспензия и т.п., мази и т.п.) и т.п.
При составлении инъекционной формы, например, соединение (I) включают в состав водной суспензии с разрыхлителем (например, поверхностно-активные вещества, такие как Твин 80, НСО-60 и т.п., полисахариды, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гиалуроновая кислота и т.п., полисорбат и т.п.), консервантом (например, метилпарабен, пропилпарабен и т. п.), изотоническим средством (например, хлорид натрия, маннит, сорбит, глюкоза и т.п.), буфером (например, карбонат кальция и т.п.), регулятором рН (например, фосфат натрия, фосфат калия и т.п.) и т.п., с получением применимого для инъекции препарата. Кроме того, масляная суспензия может быть получена путем диспергирования соединения вместе с растительным маслом, таким как кунжутное масло, кукурузное масло и т.п. или путем
- 15 030373
смешивания его с фосфолипидом, таким как лецитин и т.п., или среднецепочечным триглицеридом (например, миглиол 812 и т.п.), с получением подлежащей применению инъекционной формы.
Доза соединения (I) варьирует в зависимости от субъекта введения, пути введения и симптомов, и особым образом не ограничена. Например, для перорального введения взрослым пациентам (масса тела взрослого от 40 до 80 кг, например 60 кг) с болезнью Альцгеймера доза составляет, например, от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в сутки, соединения (I). Это количество может быть введено одной-тремя порциями в сутки.
Лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, может быть безопасно введено отдельно или в смеси с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии со способом, известным рег 8е (например, способом, описанным в Фармакопее Японии и т.п.) как способ получения фармацевтического препарата, и в форме, например, таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, таблетки, растворяющиеся во рту, буккальные и т.п.), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилки, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарата с немедленным высвобождением, препарата с замедленным высвобождением, микрокапсулы с замедленным высвобождением), аэрозоля, пленки (например, пленки, растворяющейся во рту, пленки, адгезирующейся к слизистой оболочке полости рта), инъекционной формы (например, подкожной инъекционной формы, внутривенной инъекционной формы, внутримышечной инъекционной формы, интраперитонеальной инъекционной формы), капельной инфузии, препарата для чрескожной абсорбции, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), микросферы, назального препарата, легочного препарата (ингаляционного), глазных капель и т.п., перорально или парентерально (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное введение, инстилляция, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, интраперитонеальное введение и введение в очаг).
В качестве вышеупомянутого "фармацевтически приемлемого носителя" могут быть использованы различные органические или неорганические носители, традиционно применяемые в качестве веществ для приготовления (исходные вещества). Например, для твердых препаратов используют наполнитель, лубрикант, связующее вещество, разрыхлитель и т.п., а для жидких препаратов используют растворитель, солюбилизатор, средство, способствующее суспендированию, изотоническое средство, буфер, успокаивающее средство и т.п. Если необходимо, то при приготовлении также могут быть использованы добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п.
Примеры наполнителя включают в себя лактозу, сахарозу, Ό-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.п.
Примеры лубриканта включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кремний
и т.п.
Примеры связующего вещества включают в себя кристаллическую целлюлозу, белый сахар, Όманнит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.п.
Примеры разрыхлителя включают в себя крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, Ь-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Примеры растворителя включают в себя воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.
Примеры солюбилизатора включают в себя полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.
Примеры средства, способствующего суспендированию, включают в себя поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерина моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.
Примеры изотонического средства включают в себя глюкозу, Ό-сорбит, хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит и т.п.
Примеры буфера включают в себя буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.
Примеры успокаивающего средства включают в себя бензиловый спирт и т.п.
Примеры консерванта включают в себя параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры антиоксиданта включают в себя сульфит, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.п.
Хотя фармацевтическая композиция варьирует в соответствии с лекарственной формой, способом введения, носителем и т.п., она может быть получена согласно общепринятому способу путем добавления соединения согласно настоящему изобретению в пропорции, обычно составляющей 0,01-100 мас.%, предпочтительно 0,1-95 мас.%, от общего количества препарата.
- 16 030373
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с другими активными ингредиентами (далее в настоящем документе сокращенно называемым сопутствующим лекарством).
Примеры сопутствующего лекарства включают в себя следующие:
бензодиазепин (хлордиазепоксид, диазепам, хлоразепат калия, лоразепам, клоназепам, алпразолам и т.п.), ингибитор кальциевого канала Ь-типа (прегабалин и т.п.), трициклический и тетрациклический антидепрессант (имипрамина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, дезипрамина гидрохлорид, кломипрамина гидрохлорид и т.п.), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксамина малеат, флуоксетина гидрохлорид, циталопрама гидробромид, сертралина гидрохлорид, пароксетина гидрохлорид, эсциталопрама оксалат и т.п.), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (венлафаксина гидрохлорид, дулоксетина гидрохлорид, десвенлафаксина гидрохлорид и т.п.), ингибитор обратного захвата норадреналина (ребоксетина мезилат и т.п.), ингибитор обратного захвата норадреналина-допамина (бупропиона гидрохлорид и т.п.), миртазапин, тразодона гидрохлорид, нефазодона гидрохлорид, бупропиона гидрохлорид, сетиптилина малеат, агонист 5-ΗΤιΑ (буспирона гидрохлорид, тандоспирона цитрат, осемозотана гидрохлорид и т.п.), антагонист 5-НТ3 (циамемазин и т.п.), сердечный неселективный β ингибитор (пропранолола гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид и т.п.), гистаминовый Н| антагонист (гидрозина гидрохлорид и т.п.), терапевтическое лекарство от шизофрении (хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, клозапин, трифлуоперазина гидрохлорид, флуфеназина гидрохлорид, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон, арипиразол и т.п.), антагонист СКР, другое противотревожное лекарство (мепробамат и т.п.), антагонист тахикинина (МК-869, саредутант и т.п.), лекарственное средство, которое действует на метаботропный рецептор глутамата, антагонист ССК, антагонист β3 адреналина (амибергона гидрохлорид и т.п.), ингибитор ΟΑΤ-1 (тиагабина гидрохлорид и т.п.), ингибитор кальциевого канала Ν-типа, ингибитор карбоангидразы II, агонист фрагмента ΝΜΌΑ глицина, антагонист ΝΜΌΑ (мемантин и т.п.), агонист периферического бензодиазепинового рецептора, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина У1Ь, антагонист вазопрессина У1а, ингибитор фосфодиэстеразы, опиодный антагонист, опиоидный агонист, уридин, агонист рецептора никотиновой кислоты, гормон щитовидной железы (Т3, Т4), ΤδΗ, ΤΚΗ, ингибитор МАО (фенелзина сульфат, транилципромина сульфат, моклобемид и т. п.), антагонист 5-ΗΤ2Α, обратный агонист 5-ΗΤ2Α, ингибитор СОМТ (энтакапон и т.п.), терапевтическое лекарство от биполярного нарушения (лития карбонат, натрия вальпроат, ламотригин, рилузол, фелбамат и т.п.), каннабиноидный антагонист СВ1 (римонабант и т.п.), ингибитор ΡΑΑΗ, ингибитор натриевого канала, анти-ΑΌΗΌ лекарство (метилфенидата гидрохлорид, метамфетамина гидрохлорид и т.п.), терапевтическое лекарство от алкоголизма, терапевтическое лекарство от аутизма, терапевтическое лекарство от синдрома хронической усталости, терапевтическое лекарство от спазма, терапевтическое лекарство от синдрома фибромиалгии, терапевтическое лекарство от головной боли, терапевтическое лекарство от инсомнии (этизолам, зопиклон, триазолам. золпидем, рамелтеон, индиплон и т.п.), терапевтическое лекарство для отказа от курения, терапевтическое лекарство от миастении гравис, терапевтическое лекарство от церебрального инсульта, терапевтическое лекарство от мании, терапевтическое лекарство от гиперсомнии, терапевтическое лекарство от боли, терапевтическое лекарство от дистимии, терапевтическое лекарство от автономной атаксии, терапевтическое лекарство от мужской и женской половой дисфункции, терапевтическое лекарство от мигрени, терапевтическое лекарство от патологической зависимости от азартных игр, терапевтическое лекарство от синдрома беспокойных ног, терапевтическое лекарство от наркотической зависимости, терапевтическое лекарство от алкогольного синдрома, терапевтическое лекарство от синдрома раздраженного кишечника, терапевтическое лекарство от болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин и т.п.), терапевтическое лекарство от болезни Паркинсона (леводопа, карбидопа, бенсеразид, селегилин, разагилин, зонисамид, энтакапон, амантадин, талипексол, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин, каберголин, перголид, бромокриптин, истрадефиллин, тригексифенидил, бипериден, пирогептин, профенамин, прометазин, дроксидопа, сочетание указанных лекарств и т.п.), терапевтическое средство от деменции при болезни Паркинсона (ривастигмин), терапевтическое лекарство от деменции с тельцами Леви (донепезил), терапевтическое лекарство от ΑΌδ (рилузол, нейротрофический фактор и т.п.), терапевтическое лекарство от нарушения липидного обмена, такое как гипохолестеринемическое средство (группа статинов (правастатин натрия, аторвастатин, симвастатин, росувастатин и т.п.), фибрат (клофибрат и т.п.), ингибитор сквален синтетазы), терапевтическое лекарство при патологическом поведении или супрессант дромомании, вызванной деменцией (седативные препараты, противотревожное лекарство и т.п.), ингибитор апоптоза, лекарство против ожирения, терапевтическое лекарство от сахарного диабета, терапевтическое лекарство от артериальной гипертензии, терапевтическое лекарство от артериальной гипотензии, терапевтическое лекарство от ревматизма (ΌΜΑΚΌ), средство против злокачественных опухолей, терапевтическое лекарство от гипотиреоза (РТН), антагонист кальциевых рецепторов, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, эстрадиола бензоат и т.п.), усилитель нейрональной дифференциации, усилитель нервной регенерации, нестероидное противовоспалительное лекарство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин и т.п.), стероиды (дексаметазон, кортизона ацетат и
- 17 030373
т.п.), антицитокиновое лекарство (ингибитор ΤΝΡ, ингибитор МАР-киназы и т.п.), лекарственное средство в виде антител, нуклеиновая кислота или производное нуклеиновой кислоты, аптамерное лекарство и т.п.
Посредством сочетания соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства может быть достигнут лучший эффект, такой как:
(1) доза может быть снижена по сравнению с введением соединения согласно настоящему изобретению или сопутствующего лекарства по отдельности,
(2) лекарство, подлежащее сочетанию с соединением согласно настоящему изобретению, можно выбрать в соответствии с состоянием пациента (легкая форма, тяжелая форма и т.п.),
(3) посредством выбора сопутствующего лекарства, обладающего действием и механизмом, отличным от соединения согласно настоящему изобретению, может быть удлинен период лечения,
(4) посредством выбора сопутствующего лекарства, характеризующегося отличающимся действием и механизмом от соединения согласно настоящему изобретению, может быть разработан продолжительный эффект лечения,
(5) посредством сочетанного использования соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства может обеспечиваться синергический эффект, и т.п.
Далее в настоящем документе соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарство, используемые в сочетании, называются как "сочетанное средство согласно настоящему изобретению".
При использовании сочетанного средства согласно настоящему изобретению время введения соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства не ограничено, и соединение согласно настоящему изобретению или содержащее его фармацевтическую композицию и сопутствующее лекарство или содержащее его фармацевтическую композицию может вводиться субъекту введения одновременно, или может вводиться в разное время. Дозировка сопутствующего лекарства может быть определена в соответствии с клинически используемой дозой и может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, сочетания и т.п.
Способ введения сочетанного лекарства согласно настоящему изобретению особо не ограничен, и является достаточным, если соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарство сочетают при введении. Примеры такого способа введения включают в себя следующие способы:
(1) введение одного препарата, полученного посредством одновременной обработки соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства,
(2) одновременное введение двух видов препаратов, а именно соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были получены отдельно друг от друга, посредством одного и того же пути введения,
(3) введение двух видов препаратов, а именно соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были получены отдельно друг от друга, посредством одного и того же пути введения, но поочередно,
(4) одновременное введение двух видов препаратов, а именно соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были получены отдельно друг от друга, посредством разных путей введения,
(5) введение двух видов препаратов, а именно соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были получены отдельно друг от друга, посредством разных путей введения и поочередно (например, введение сначала соединения согласно настоящему изобретению, а затем сопутствующего лекарства, или в обратном порядке) и т.п.
Сочетанное лекарство согласно настоящему изобретению демонстрирует низкую токсичность. Например, соединение согласно настоящему изобретению или (и) вышеупомянутое сопутствующее лекарство могут быть сочетаны с фармакологически приемлемым носителем в соответствии с известным способом приготовления фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекционные формы, суппозитории, средства с замедленным высвобождением и т.п. Указанные композиции можно вводить безопасно перорально или парентерально (например, местное, ректальное, внутривенное введение и т.п.). Инъекционную форму можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или посредством внутриорганного введения или непосредственно в очаг.
Могут быть упомянуты примеры фармакологически приемлемых носителей, используемых для приготовления сочетанного средства согласно настоящему изобретению, а именно различные органические или неорганические вещества носители, традиционно используемые в качестве веществ для приготовления. Для твердых препаратов, например, могут быть использованы наполнитель, лубрикант, связующее вещество и разрыхлитель. Для жидких препаратов, например, могут быть использованы растворитель, солюбилизатор, средство, способствующее суспендированию, изотоническое средство, буферное средство, успокаивающее средство и т.п. При необходимости, соответствующим образом могут быть использованы общепринятый консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбент, увлажнитель и т.п.
- 18 030373
Примеры наполнителя включают в себя лактозу, сахарозу, Ό-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.п.
Примеры лубриканта включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кремний
и т.п.
Примеры связующего вещества включают в себя кристаллическую целлюлозу, белый сахар, Όманнит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.п.
Примеры разрыхлителя включают в себя крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, Ь-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Примеры растворителя включают в себя воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.
Примеры солюбилизатора включают в себя полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.
Примеры средства, способствующего суспендированию, включают в себя поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерина моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.
Примеры изотонического средства включают в себя глюкозу, Ό-сорбит, хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит и т.п.
Примеры буфера включают в себя буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.
Примеры успокаивающего средства включают в себя бензиловый спирт и т.п.
Примеры консерванта включают в себя параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры антиоксиданта включают в себя сульфит, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.п.
Соотношение соединения согласно настоящему изобретению к сопутствующему лекарству в сочетанном средстве согласно настоящему изобретению может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболеваний и т.п.
Например, содержание соединения согласно настоящему изобретению в сочетанном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата и обычно составляет приблизительно от 0,01 приблизительно до 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мас.% от массы препарата.
Содержание сопутствующего лекарства в сочетанном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, и обычно составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мас.% от массы препарата.
Содержание добавок, таких как носитель и т.п. в сочетанном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата и обычно составляет приблизительно от 1 приблизительно до 99,99 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 90 мас.% от массы препарата.
Если соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарство включают в состав препаратов отдельно друг от друга, то их содержание аналогично описанному выше.
Примеры
Настоящее изобретение более детально поясняется далее посредством ссылок на примеры, экспериментальные примеры и примеры составов, которые не следует истолковывать как ограничивающие, и настоящее изобретение может быть изменено в пределах объема настоящего изобретения.
В последующих примерах "комнатная температура", как правило, означает температуру приблизительно от 10 приблизительно до 35°С. Если иное не указано особо, то соотношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой объемные соотношения компонентов смеси. Если иное не указано особо, то % означает мас.%.
При описании колоночной хроматографии на силикагеле, ΝΗ означает использование силикагеля со связанным аминопропилсиланом. При описании НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии), С18 означает использование силикагеля со связанным октадецилом. Если иное не указано особо, то соотношения используемых для элюирования растворителей представляют собой объемные соотношения растворителей в смеси.
Если иное не указано особо, то описанный в примерах "оксид осмия (фиксированный катализатор I)" означает оксид осмия(УШ) (содержание приблизительно 7%), фиксированный на высокоустойчивом к действию растворителей полимере, который является коммерчески доступным от \Уако Риге Сйеш1са1 1пйи51пс5. Ий. Кроме того, "гидрид натрия" означает 60% дисперсию в масле (минеральная смесь).
В последующих примерах используются следующие сокращения:
- 19 030373
ТНР: тетрагидрофуран
ΌΜΡ: Ν,Ν-диметилформамид
ΌΜ80: диметилсульфоксид
ΝΒ8: Ν-бромсукцинимид
ΑΙΒΝ: 2,2'-азобис(изобутиронитрил)
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан
[М+Н]+: пик молекулярного иона
М: молярная концентрация н: нормальная концентрация
НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография
!Ки (п=1-4): время удерживания при высокоэффективной жидкостной хроматографии (номер означает порядок элюирования)
'Н-ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряли методом ЯМР с Фурьепреобразованием. Для анализа использовали АСО/8ресМападег (торговое наименование) и т.п. Пики со слабовыраженными протонами, такие как гидроксигруппа, аминогруппа и т.п. иногда не описывались.
М8 (масс-спектр) измеряли методом ЬС/Μδ (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия). Для ионизации использовали метод Ε8Ι (ионизация электрораспылением) или метод АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении). Данные представляют собой действительное измеренное значение (обнаруженное). Как правило, наблюдаются пики молекулярных ионов. В том случае, если соединение содержит трет-бутоксикарбонильную группу (-Вос), в качестве осколочного иона может наблюдаться пик после отщепления трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы. В том случае, если соединение содержит гидроксигруппу (-ОН), в качестве осколочного иона может наблюдаться пик после отщепления Н2О. В случае соли, как правило, наблюдается пик молекулярного иона или осколочного иона свободной формы.
Пример 1. рац-2-(транс-2-Гидроксициклогексил)-6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил)метил)изоиндолин-1-он
Α) метил-5-бром-2-(бромметил)бензоат
К раствору метил-5-бром-2-метилбензоата (5,27 г) в трифторметилбензоле (50,0 мл) добавляли ΑΙΒΝ (0,04 г) и Ν-бромсукцинимид (4,50 г), и перемешивали смесь при 90°С в течение 4 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,89 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,95 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,34 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,2, 2,2 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
Β) рац-6-бром-2-(транс-2-гидроксициклогексил)изоиндолин-1-он
К раствору метил-5-бром-2-(бромметил)бензоата (0,50 г) в ΌΜΡ (5,00 мл) добавляли транс-2аминоциклогексанола гидрохлорид (0,37 г) и Ν-этилдиизопропиламин (1,42 мл) и перемешивали смесь при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 5% водный бикарбонат натрия и экстрагировали смесь этилацетатом.
Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г). Μ8: [Μ+Нр 312,0.
С) рац-6-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-(транс-2-гидроксициклогексил)изоиндолин-1-он
К раствору рац-6-бром-2-(транс-2-гидроксициклогексил)изоиндолин-1-она (0,23 г) в ТНР (3,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли ((6-хлорпиридин-3-ил)метил)цинка(11) хлорид (3,66 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,07 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 5% водный бикарбонат натрия и этилацетат, смесь перемешивали и удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г). Μδ: [Μ+Π]+ 357,2.
Ό) рац-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1-он
К раствору рац-6-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-(транс-2-гидроксициклогексил)изоиндолин-1-она (0,09 г) в смеси ТНР (9,00 мл) и воды (3,00 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,11 г), карбонат цезия (0,33 г) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,03 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 85°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель
- 20 030373
в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6) δ 1,27 (3Н, ушир. с), 1,53 (1Н, ушир. с), 1,66 (3Н, ушир. с), 1,94 (1Н, ушир. с), 3,54 (1Н, ушир. с), 3,78 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 3,86 (3Н, с), 4,05 (2Н, с), 4,39 (2Н, с), 4,71 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,43-7,68 (5Н, м), 7,92 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 8,45 (1Н, с).
Пример 2. рац-5-Хлор-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин1-он
A) метил-4-хлор-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-4-хлор-2-гидроксибензоата (2,40 г) в толуоле (75,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (3,44 г), ацетат калия (2,66 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,32 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 14 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г). Μ8: [М-Н]+ 311,1.
B) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-гидроксибензоат
К раствору метил-4-хлор-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,15 г) в смеси толуола (4,00 мл), этанола (0,80 мл) и воды (0,80 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1Нпиразол (0,11 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,06 г) и ортофосфат калия (0,26 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 100°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,90-3,93 (3Н, м), 4,06 (2Н, с), 6,41-6,48 (1Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,57-7,66 (3Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,69 (1Н, с).
C) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-гидроксибензоата (0,18 г) в ΌΜΡ (3,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,03 г) и Ν-фенилбис(трифторметансульфонамид) (0,21 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г). М8: [М+Н]+ 475,0.
Ό) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,18 г) в ΌΜΡ (3,50 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,17 мл), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,01 г) и хлорид лития (0,12 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г). Μ8: [Μ+Нр 353,1.
Е) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-хлор-2-формилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-винилбензоата (0,12 г) в смеси ацетона (2,00 мл), ацетонитрила (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,04 г) и перйодат натрия (0,36 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Р) рац-5-хлор-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
Раствор метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-хлор-2-формилбензоата (0,12 г), транс-2аминоциклогексанола гидрохлорида (0,05 г), триэтиламина (0,05 мл) и безводного сульфата магния (0,08 г) в ТНР (2,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (2,50 мл) и ТНР (2,50 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,15 г)
- 21 030373
и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,23-1,36 (3Н, м), 1,48-1,72 (4Н, м), 1,89-2,00 (1Н, м), 3,49-3,62 (1Н, м), 3,74-3,85 (1Н, м), 4,20 (2Н, с), 4,42 (2Н, с), 4,76 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,48-6,54 (1Н, м), 7,32 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,69-7,78 (4Н, м), 8,43 (1Н, д, 1=2, 6 Гц).
Пример 3. рац-2-(транс-2-Г идроксициклогексил)-5 -метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)изоиндолин-1-он
A) метил-5-бром-2-гидрокси-4-метоксибензоат
К раствору 5-бром-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты (2,00 г) в метаноле (10,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли 0,6М раствор (диазометил)триметилсилана в гексане (14,8 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,12 мл) и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,91 (3Н, с), 3,93 (Н, с), 6,49 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 10,93 (1Н, с).
B) метил-2-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-2-гидрокси-4-метоксибензоата (2,08 г) в толуоле (70,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (3,03 г), ацетат калия (2,35 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,28 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 14 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г). Μδ: [М-Н]+ 309,2.
C) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-гидрокси-4-метоксибензоат
К раствору метил-2-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,80 г) в смеси ΌΜΕ (12,0 мл) и воды (4,00 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол (0,62 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,15 г) и карбонат натрия (0,55 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г). Μδ: [М-Н]+ 339,1.
Ό) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метокси-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-гидрокси-4-метоксибензоата (0,18 г) в ΌΜΡ (4,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,03 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид)(0,21 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г). Μδ: [Μ+НЦ 471,1.
Ε) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метокси-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метокси-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,23 г) в ΌΜΡ (4,50 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,22 мл), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,02 г) и хлорид лития (0,16 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г). Μδ: [Μ+НЦ 349,1.
Р) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метоксибензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метокси-2-винилбензоата (0,16 г) в смеси ацетона (2,20 мл), ацетонитрила (2,20 мл) и воды (2,20 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,06 г) и перйодат натрия (0,48 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения
- 22 030373
(0,16 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М§: [М+Н]+ 351,1.
С) рац-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5-метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
Раствор метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метоксибензоата (0,16 г), транс-2аминоциклогексанола гидрохлорида (0,07 г), триэтиламина (0,06 мл) и безводного сульфата магния (0,10 г) в ТНР (3,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (3,50 мл) и ТНР (3,50 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а6) δ 1,16-1,36 (3Н, м), 1,42-1,74 (4Н, м), 1,88-2,00 (1Н, м), 3,49-3,63 (1Н, м), 3,70-3,83 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 4,37 (2Н, с), 4,70 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 6,48-6,53 (1Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,67-7,77 (3Н, м), 8,42 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 4. 2-((1§,2§)-2-гидроксициклопентил)-5-метил-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин1-он
A) 5-бром-2-гидрокси-4-метилбензойная кислота
К раствору 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (5,00 г) в уксусной кислоте (70,0 мл) по каплям добавляли бром (1,68 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, осадок собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (6,78 г). М§: [М-Н]+ 229,0.
B) метил-5-бром-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору 5-бром-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (6,78 г) в метаноле (200 мл) по каплям добавляли серную кислоту (6,77 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в условиях охлаждения на льду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,56 г). М§: [М-Н]+ 243,0.
C) метил-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-2-гидрокси-4-метилбензоата (3,20 г) в толуоле (95,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (4,97 г), ацетат калия (3,84 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,46 г), и перемешивали смесь при 110°С в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат, и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г). М8: [М+Н]+ 293,1.
Ό) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору метил-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (1,40 г) в смеси ЭМЕ (21,0 мл) и воды (7,00 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол (1,14 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,28 г) и карбонат натрия (1,02 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат, и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г). М§: [М+Н]+ 323,1.
Е) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-гидрокси-4-метилбензоата (0,85 г) в ЭМР (17,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,13 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (1,03 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г). М§: [М+Н]+ 455,1.
Р) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метил-2-винилбензоат
К раствору метил-5 -(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (1,12 г) в ЭМР (25,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (1,08 мл), транс-дихлор- 23 030373
бис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,09 г) и хлорид лития (0,77 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через Сс1Пс®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г). М8: [М+Н]+ 333,1.
О) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-метил-2-винилбензоата (0,31 г) в смеси ацетона (6,20 мл), ацетонитрила (6,20 мл) и воды (6,20 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,12 г) и перйодат натрия (1,00 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 335,1.
Н) 2-((18,28)-2-гидроксициклопентил)-5-метил-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
Раствор метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метилбензоата (0,16 г), (18,28)-2аминоциклопентанола гидрохлорида (0,06 г), триэтиламина (0,07 мл) и безводного сульфата магния (0,11 г) в ТНР (3,10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (3,10 мл) и ТНР (3,10 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,20 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а6) δ 1,45-1,97 (6Н, м), 2,32 (3Н, с), 4,00-4,28 (4Н, м), 4,40 (2Н, с), 4,90 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 6,49-6,56 (1Н, м), 7,25 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=12,8 Гц), 7,67-7,81 (3Н, м), 8,44 (1Н, д, 1=2,5 Гц).
Пример 5. рац-6-((6-( 1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)метил)-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5 -метилизоиндолин-1 -он
A) метил-5-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору метил-5-бром-2-гидрокси-4-метилбензоата (0,61 г) в ТНР (20,0 мл) добавляли 0,5М раствор хлорида (2-хлор-5-пиридил)метилцинка в ТНР (12,5 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (0,13 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г). М8: [М+Н]+ 292,0.
B) метил-5-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил) метил)-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору метил-5-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-4-метилбензоата (0,09 г) в смеси ТНР (2,40 мл) и воды (0,80 мл) добавляли 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (0,14 г), карбонат калия (0,17 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,03 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 85°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г). М8: [М+Н]+ 352,1.
C) метил-5-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)метил)-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)метил)-2-гидрокси-4метилбензоата (0,27 г) в ЭМР (6,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,04 г) и Ы-фенилбис(трифторметансульфонамид) (0,30 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). М8: [М+Н]+ 484,1.
Ό) метил-5-((6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил) метил)-4-метил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,26 г) в ЭМР (5,5 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,24 мл), транс- 24 030373
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,02 г) и хлорид лития (0,17 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г). Μδ: [М+Н]+ 362,1.
Е) метил-5-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил) метил)-2-формил-4-метилбензоат
К раствору метил-5-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)метил)-4-метил-2-винилбензоата (0,18 г) в смеси ацетона (2,80 мл), ацетонитрила (2,80 мл) и воды (2,80 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,06 г) и перйодат натрия (0,53 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 364,2.
Р) рац-6-((6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил) метил)-2-(транс-2-гидроксициклогексил)5-метилизоиндолин-1-он
Раствор метил-5-((6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-формил-4-метилбензоата (0,09 г), транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (0,04 г), триэтиламина (0,04 мл) и безводного сульфата магния (0,06 г) в ТНР (2,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (2,00 мл) и ТНР (2,00 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,11 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,27-1,59 (5Н, м), 1,81 (2Н, д, 1=11,7 Гц), 1,92 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 2,132,24 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,61-3,73 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,03 (2Н, с), 4,06-4,15 (1Н, м), 4,294,47 (2Н, м), 7,27-7,39 (3Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
Пример 6. рац-2-(транс-2-Г идроксициклогексил)-5-метил-6-((2'-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)метил)изоиндолин-1-он
A) метил-2-гидрокси-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)бензоат
К раствору метил-5-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-4-метилбензоата (0,35 г) в смеси ТНР (8,40 мл) и воды (2,80 мл) добавляли 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,53 г), карбонат калия (0,66 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,14 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 85°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г). М8: [М+Н]+ 349,1.
B) метил-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)бензоата (0,34 г) в ЭМР (7,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,05 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,39 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г). М8: [М+Н]+ 481,1.
C) метил-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-2-винилбензоат
К раствору метил-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,21 г) в ЭМР (4,00 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,19 мл), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,02 г) и хлорид лития (0,14 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с
- 25 030373
получением указанного в заголовке соединения (0,11 г). М8: [М+Н]+ 359,1.
Ό) метил-2-формил-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)бензоат
К раствору метил-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)-2-винилбензоата (0,11 г) в смеси ацетона (2,00 мл) ацетонитрила (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,04 г) и перйодат натрия (0,33 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 361,2.
Е) рац-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5-метил-6-((2'-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)метил)изоиндолин-1-он
Раствор метил-2-формил-4-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)метил)бензоата (0,06 г), транс2-аминоциклогексанола гидрохлорида (0,02 г), триэтиламина (0,02 мл) и безводного сульфата магния (0,04 г) в ТНР (1,20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (1,20 мл) и ТНР (1,20 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,06 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 1,23-1,36 (3Н, м), 1,45-1,72 (4Н, м), 1,90-2,01 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,58 (1Н, дт, 1=11,8, 5,6 Гц), 3,74-3,85 (1Н, м), 4,16 (2Н, с), 4,38 (2Н, с), 4,73 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,66 (1Н, дд, 1=7,9, 2,3 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,90 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,61 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
Пример 7. 3-Фтор-2-(5-метил-1-оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)бензонитрил
A) 6-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-2-(2,4-диметоксибензил)-5-метилизоиндолин-1 -он
Раствор метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метилбензоата (0,30 г), (2,4диметоксифенил)метанамина (0,02 г) и безводного сульфата магния (0,21 г) в ТНР (6,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (6,00 мл) и ТНР (6,00 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,38 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г). М8: [М+Н]+ 454,2.
B) 6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-5 -метилизоиндолин-1 -он
К раствору 6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2,4-диметоксибензил)-5-метилизоиндолин-1-она (0,24 г) в трифторуксусной кислоте (4,34 мл) добавляли анизол (0,23 мл) и перемешивали смесь при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г). М8: [М+Н]+ 304,1.
C) 3 -Фтор-2-(5-метил-1 -оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил
К раствору 6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-5-метилизоиндолин-1-она (0,05 г) в ЭМР (1,00 мл) добавляли карбонат калия (0,07 г) и 2,3-дифторбензонитрил (0,05 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 150°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), а затем методом НРЬС (вода/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (7,80 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а6) δ 2,39 (3Н, с), 4,16 (2Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,50-6,55 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 7,65-7,73 (2Н, м), 7,75-7,91 (4Н, м), 8,45 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 8. 5-Метил-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоиндолин-1-он
Раствор метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метилбензоата (0,10 г), тетрагидро-2Нпиран-4-амина (0,03 г) и безводного сульфата магния (0,07 г) в ТНР (2,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (2,00 мл) и ТНР (2,00
- 26 030373
мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ 1,59-1,70 (2Н, м), 1,80 (2Н, кв.д, 1=12,1, 4,3 Гц), 2,32 (3Н, с), 3,3-3,49 (2Н, м), 3,94 (2Н, дд, 1=11,1, 4,0 Гц), 4,09 (2Н, с), 4,18-4,29 (1Н, м), 4,41 (2Н, с), 6,49-6,55 (1Н, м), 7,25 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=13,9 Гц), 7,70-7,78 (3Н, м), 8,44 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 9. рац-5-Циклопропил-2-(транс-2-гидроксициклопентил)-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
A) метил-4-бром-2-гидроксибензоат
К раствору 4-бром-2-гидроксибензойной кислоты (15,0 г) в метаноле (150 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли тионилхлорид (10,1 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при 70°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ 3,88 (3Н, с), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,65 (1Н, с).
B) метил-4-циклопропил-2-гидроксибензоат
К раствору метил-4-бром-2-гидроксибензоата (3,00 г) в толуоле (30,0 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,60 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
(0,53 г), циклопропилбороновую кислоту (2,79 г) и карбонат натрия (3,44 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 100°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 0,70-0,80 (2Н, м), 0,97-1,07 (2Н, м), 1,85-1,99 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 6,61-6,73 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,50 (1Н, с).
C) метил-5-бром-4-циклопропил-2-гидроксибензоат
К раствору метил-4-циклопропил-2-гидроксибензоата (1,80 г) в уксусной кислоте (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли бром (1,57 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к реакционной смеси добавляли воду и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 0,69-0,82 (2Н, м), 1,02-1,12 (2Н, м), 2,04-2,18 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 10,38 (1Н, с).
Ό) метил-4-циклопропил-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-4-циклопропил-2-гидроксибензоата (1,05 г) в толуоле (30 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,48 г), ацетат калия (1,14 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,14 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г). Μδ: [М+Н]+ 319,2.
Е) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-циклопропил-2-гидроксибензоат
К раствору метил-4-циклопропил-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,36 г) в смеси ΌΜΕ (5,70 мл) и воды (1,90 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол (0,27 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,07 г) и карбонат натрия (0,24 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). Μδ: [Μ+Ή]+ 349,1.
Р) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-циклопропил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-циклопропил-2-гидроксибензоата (0,25 г) в ΌΜΡ (5,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,04 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,29 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом.
- 27 030373
Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г). М8: [М+Н]+ 481,1.
С) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-циклопропил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-циклопропил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,33 г) в ЭМР (6,60 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,30 мл), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,02 г) и хлорид лития (0,22 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г). М8: [М+Н]+ 359,2.
H) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-4-циклопропил-2-формилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-циклопропил-2-винилбензоата (0,22 г) в смеси ацетона (4,40 мл), ацетонитрила (4,40 мл) и воды (4,40 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,08 г) и перйодат натрия (0,65 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 361,2.
I) рац-5-циклопропил-2-(транс-2-гидроксициклопентил)-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин1-он
Раствор метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-4-циклопропил-2-формилбензоата (0,11 г), транс-2аминоциклопентанола гидрохлорида (0,04 г), триэтиламина (0,04 мл) и безводного сульфата магния (0,07 г) в ТНР (2,20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (2,20 мл) и ТНР (2,20 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сБ) δ 0,62-0,70 (2Н, м), 0,89-0,98 (2Н, м), 1,47-1,75 (4Н, м), 1,79-2,07 (3Н, м), 4,06-4,25 (2Н, м), 4,27 (2Н, с), 4,38 (2Н, с), 4,90 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 6,49-6,54 (1Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,70-7,78 (3Н, м), 8,44 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Пример 10. рац-4-Хлор-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-5(трифторметил)изоиндолин-1-он
A) 2-хлор-1-(метоксиметокси)-3-(трифторметил)бензол
К суспензии гидрида натрия (3,78 г) в ТНР (150 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли 2-хлор-3-гидроксибензотрифторид (12,4 г) и хлорметилметиловый эфир (6,10 г) и перемешивали смесь при 12°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (16,8 г) в виде неочищенного продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 3,53 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,27-7,32 (1Н, м), 7,34-7,39 (2Н, м).
B) метил-3-хлор-2-[(метоксикарбонил)окси]-4-(трифторметил)бензоат
К раствору 2-хлор-1-(метоксиметокси)-3-(трифторметил) бензола (11,8 г) в ТНР (100 мл) при -10°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане) (21,0 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор метилхлороформиат (23,0 г) в ТНР (50,0 мл) и перемешивали смесь при 10°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом (х2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (6,00 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 3,93 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
C) метил-3 -хлор-2-гидрокси-4-(трифторметил)бензоат
К раствору метил-3-хлор-2-[(метоксикарбонил)окси]-4-(трифторметил)бензоата (6,00 г) в метаноле (60,0 мл) добавляли карбонат калия (8,00 г) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную
- 28 030373
смесь фильтровали, фильтрат нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3,50 г).
'ΐΐ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,06 (3Н, с), 7,29 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 11,55 (1Н, ушир. с).
Ό) метил-5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-(трифторметил)бензоат
К раствору метил-3-хлор-2-гидрокси-4-(трифторметил)бензоата (6,30 г) в ΌΜΡ (65,0 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (4,41 г) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (7,00 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, δ 4,03 (3Н, с), 8,13 (1Н, с), 11,43 (1Н, ушир. с).
Е) метил-3-хлор-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)бензоат
К раствору метил-5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-(трифторметил)бензоата (4,80 г) в толуоле (70,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (5,48 г), ацетат калия (4,20 г) и трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,51 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, δ 1,37 (12Н, с), 4,02 (3Н, с), 7,88 (1Н, с), 11,57 (1Н, ушир. с).
Р) этил-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоат
К раствору этил-4-фторбензоата (105 г) в ΌΜ8Θ (250 мл) добавляли пиразол (34,0 г) и карбонат калия (138 г) и нагревали смесь при перемешивании при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (73,7 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1,40 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,38 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,49 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц).
О) [4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]метанол
К раствору этил-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоата (73,7 г) в ТНР (500 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли боргидрид натрия (19,5 г) и хлорид кальция (56,8 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли 1н соляной кислотой и экстрагировали смесь этилацетатом (х4). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и промывали остаток трет-бутилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (49,6 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, δ 2,79 (1Н, ушир. с), 4,68 (2Н, с), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=7,6
Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
H) 1-[4-(хлорметил)фенил] -1Н-пиразол
К раствору [4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метанола (24,0 г) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли тионилхлорид (26,3 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и промывали остаток трет-бутилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (23,5 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4,62 (2Н, с), 6,48 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,47 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,69 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
I) метил-3-хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензоат и 3-хлор-2гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил] -4-(трифторметил)бензойная кислота
К раствору метил-3-хлор-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4(трифторметил)бензоата (1,50 г) в 1,4-диоксане (30,0 мл) добавляли 1-(4-(хлорметил)фенил)-1Н-пиразол (0,76 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,23 г) и тригидрат ортофосфата калия (2,10 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением метил-3-хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4(трифторметил)бензоата (0,12 г) и 3-хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифтор- 29 030373
метил)бензойной кислоты (0,70 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 3,98 (3Н, с), 4,21 (2Н, д, 1=2,0 Гц), 6,40 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,62 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,40 (1Н, ушир. с). 'ίί-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 3,49 (2Н, с), 4,18 (1Н, с), 6,40-6,52 (1Н, м), 7,05-7,24 (2Н, м), 7,44-7,58 (2Н, м), 7,7 8-7,95 (3Н, м). Активный протон не наблюдался.
1) метил-3-хлор-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат
К раствору метил-3-хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензоата (0,15 г) в дихлорметане (5,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли триэтиламин (0,05 г) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,14 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 542,9.
К) метил-3 -хлор-2-этенил-5-[4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил] -4-(трифторметил)бензоат
К раствору метил-3-хлор-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (0,24 г) в ТНР (5,00 мл) и воде (5,00 мл) добавляли винилтрифторборат калия (0,07 г), карбонат цезия (0,24 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,01 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 3,83 (3Н, с), 4,28 (2Н, д, 1=2,0 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 5,54 (1Н, д, 1=12,4 Гц), 6,43-6,48 (1Н, т, 1=2,4 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=17,6, 11,2 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,63 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Ь) этил-3 -хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил] -4-(трифторметил)бензоат
К раствору 3-хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензойной кислоты (0,60 г) в дихлорметане (20,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли оксалилхлорид (0,29 г) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к раствору триэтиламина (2,00 мл) в этаноле (40,0 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч.
Смесь концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли остаток этилацетатом. Смесь промывали 1н соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 1,41 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, д, 1=2,0 Гц), 4,45 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,42-6,49 (1Н, м), 7,11 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59-7,64 (2Н, м), 7,66-7,73 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,49 (1Н, ушир. с).
М) этил-3-хлор-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат
К раствору этил-3-хлор-2-гидрокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензоата (0,20 г) в дихлорметане (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли триэтиламин (0,10 г) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,27 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 557,0.
Ν) этил-3-хлор-2-этенил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензоат
К раствору этил-3-хлор-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (0,25 г) в ТНР (8,00 мл) и воде (5,00 мл) добавляли винилтрифторборат калия (0,13 г), карбонат цезия (0,46 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,03 г) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,25-4,34 (4Н, м), 5,34 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,54 (1Н, д, 1=12,4 Гц), 6,46 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=17,2, 11,2 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,63 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
О) 3-хлор-2-этенил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензойная кислота
К раствору метил-3-хлор-2-этенил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензоата (0,80
- 30 030373
г) и этил-3-хлор-2-этенил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензоата (0,80 г) в ТНР (5,08 мл) и воде (5,08 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,20 г) и метанол (0,50 мл) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,28 (2Н, с), 5,44 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 5,59 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 6,49 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,96 (1Н, дд, 1=18,0, 11,6 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,59 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Р) рац-3-хлор-2-этенил-^(транс-2-гидроксициклогексил)-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензамид
К раствору 3-хлор-2-этенил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-4-(трифторметил)бензойной кислоты (0,05 г), гидрохлорида транс-2-аминоциклогексанола (0,03 г), 1-гидроксибензотриазола (0,03 г) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,04 г) в дихлорметане (5,00 мл) добавляли триэтиламин (0,04 г) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1,25-1,40 (4Н, м), 1,70-1,77 (2Н, м), 1,90-2,00 (1Н, м), 2,05-2,10 (1Н, м), 3,32-3,40 (1Н, м), 3,60-3,80 (1Н, м), 4,26 (2Н, с), 5,50-5,75 (3Н, м), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,85-6,98 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
О) рац-4-хлор-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-5-(трифторметил)изоиндолин-1-он
К раствору рац-3-хлор-2-этенил-^(транс-2-гидроксициклогексил)-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]4-(трифторметил)бензамида (0,07 г) в смеси ацетона (2,00 мл), ацетонитрила (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли дигидрат осмата(У1) калия (4,00 мг) и перйодат натрия (0,08 г) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водным раствором тиосульфата натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением рац-4-хлор-3-гидрокси-2-[транс-2гидроксициклогексил] -6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил] -5 -(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -она (0,05 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: [Μ+НЦ 505,9.
К раствору упомянутого выше соединения (0,05 г) в дихлорметане (2,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли трифторуксусную кислоту (0,30 мл). Спустя 15 мин, добавляли к нему триэтилсилан (0,40 мл), и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом (х2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления.
Остаток очищали методом препаративной НРЬС, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (0,01 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,36-1,45 (2Н, м), 1,54-1,62 (1Н, м, перекрывался с сигналом воды), 1,83 (2Н, д, 1=12,0 Гц), 1,92 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 2,13-2,26 (2Н, м), 3,64-3,77 (1Н, м), 4,03-4,13 (1Н, м), 4,33 (2Н, с), 4,37-4,55 (2Н, м), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 11. рац-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-4-метил-1-оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-5-карбонитрил
А) 3-гидрокси-2-метилбензонитрил
К раствору 3-бром-2-метилфенола (20,0 г) в ΌΜΡ (250 мл) добавляли цианид меди(1) (19,0 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,70 г), и нагревали смесь при перемешивании при 120°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в воду, и смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и промывали остаток трет-бутилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (7,00 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 2,28 (3Н, с), 7,00-7,15 (1Н, м), 7,14-7,24 (2Н, м), 10,11 (1Н, ушир. с).
Β) 4-формил-3 -гидрокси-2-метилбензонитрил
К раствору 3-гидрокси-2-метилбензонитрила (7,00 г) в ТНР (100 мл) добавляли триэтиламин (13,1 г), хлорид магния (12,4 г) и параформальдегид (6,60 г) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 2,50 (3Н, с), 7,24-7,28 (2Н, м, перекрывался с сигналом СПС13), 7,53
- 31 030373
(1Н, д, 1=8,0 Гц), 9,98 (1Н, с), 11,42 (1Н, ушир. с).
С) 4-циано-2-гидрокси-3-метилбензойная кислота
К раствору 4-формил-3-гидрокси-2-метилбензонитрила (3,90 г) в ΌΜ8Ο (21,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли дигидрофосфат натрия (7,26 г) и раствор хлорита натрия (5,46 г) в воде (16,0 мл) и перемешивали смесь при 17°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали смесь трет-бутилметиловым эфиром. Водный слой подкисляли добавлением 1н соляной кислоты, и экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, содержит ΌΜ8Ο).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2,36 (3Н, с), 7,29 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=8,0 Гц). Активный протон не наблюдался.
Ό) 5-бром-4-циано-2-гидрокси-3-метилбензойная кислота
К раствору 4-циано-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (5,50 г) в ΌΜΡ (50,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли Ν-бромсукцинимид (5,50 г) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (7,40 г, содержит ΌΜΡ).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 2,51 (3Н, с), 8,10 (1Н, с), 11,48 (1Н, ушир. с).
Ε) метил-5 -бром-4 -циано -2-гидрокси-3 -метилбензоат
К раствору 5-бром-4-циано-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (7,40 г) в дихлорметане (70,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли оксалилхлорид (3,91 г) и ΌΜΡ (0,20 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли остаток ТНР. К этой смеси в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли раствор триэтиламин (5,66 г) в метаноле (50,0 мл) и перемешивали смесь в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (4,20 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 2,51 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,97 (1Н, с), 10,14 (1Н, ушир. с).
Р) метил-4-циано-2-гидрокси-3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-4-циано-2-гидрокси-3-метилбензоата (2,00 г) в толуоле (30,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,82 г), ацетат калия (2,18 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,26 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь вливали в воду, и экстрагировали смесь этилацетатом.
Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г, содержит бис(пинаколато)дибор).
!Н-ЯМР (400 МГц, δ 1,38 (12Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 8,20 (1Н, с), 11,43 (1Н, ушир. с).
О) метил-4-циано-2-гидрокси-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоат
К раствору метил-4-циано-2-гидрокси-3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (3,50 г) в 1,4-диоксане (30,0 мл) добавляли 1-(4-(хлорметил)фенил)-1Н-пиразол (2,12 г), тригидрат ортофосфата калия (5,90 г) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (0,34 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 2,49 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,15 (2Н, с), 6,46 (1Н, с), 7,30 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,59-7,60 (1Н, м), 7,64 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,71 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,07 (1Н, ушир. с).
H) метил-4-циано-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат
К раствору метил-4-циано-2-гидрокси-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,86 г) в ТНР (20,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,12 г), и перемешивали смесь в течение 20 мин. К этой реакционной смеси добавляли Ν-фенилбисСгрифторметансульфонамид) (1,77 г), и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: [Μ+Н]* 479,8.
I) метил-4-циано-2-этенил-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоат
- 32 030373
К раствору метил-4-циано-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (2,80 г) в ΤΗΡ (25,0 мл) и воде (5,00 мл) добавляли винилтрифторборат калия (0,85 г), карбонат цезия (6,23 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,38 г) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,56 (3Η, с), 3,83 (3Η, с), 4,23 (2Н, с), 5,21 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,46-5,60 (1Н, м), 6,46 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, 1=17,6, 11,4 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,64 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,71 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
1) 4-циано-2-этенил-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензойная кислота
К раствору метил-4-циано-2-этенил-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,70 г) в ΤΗΡ (5,00 мл) и воде (5,00 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,25 г) и метанол (1,00 мл) и перемешивали смесь при 10°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали смесь трет-бутилметиловым эфиром. Водный слой подкисляли добавлением 2н соляной кислоты, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 2,55 (3Η, с), 4,22 (2Н, с), 5,25 (1Н, дд, 1=17,8, 1,4 Гц), 5,55 (1Н, дд, 1=11,6, 1,2 Гц), 6,47 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=17,8, 11,4 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц). Один активный протон не наблюдали.
Κ) рац-4-циано-2-этенил-^(транс-2-гидроксициклогексил)-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензамид
К раствору 4-циано-2-этенил-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензойной кислоты (0,10 г), транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (0,06 г), 1-гидроксибензотриазола (0,06 г) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,08 г) в дихлорметане (5,00 мл) добавляли триэтиламин (0,11 г), и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 1,11-1,41 (6Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 2,55 (3Η, с), 3,21-3,30 (1Н, м), 3,36 (1Н, тд, 1=10,0, 4,4 Гц), 3,68-3,80 (1Н, м), 4,20 (2Н, с), 5,47 (1Н, дд, 1=17,8, 1,2 Гц), 5,61 (1Н, дд, 1=11,6, 1,2 Гц), 5,70 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,78 (1Н, дд, 1=17,8, 11,6 Гц), 7,25-7,26 (1Н, м, перекрывался с сигналом СПС13), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,62 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Ь) рац-3-гидрокси-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-4-метил-1-оксо-6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]2,3 -дигидро -1Н -изоиндол-5 -карбонитрил
К раствору рац-4-циано-2-этенил^-(транс-2-гидроксициклогексил)-3-метил-5-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]бензамида (0,09 г) в смеси ацетона (2,00 мл), ацетонитрила (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли дигидрат осмата(У1) калия (7,00 мг) и перйодат натрия (0,18 г), и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: [Μ+Η]+ 443,0.
М) рац-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-4-метил-1-оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-5-карбонитрил
К раствору рац-3-гидрокси-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-4-метил-1-оксо-6-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрила (0,10 г) в дихлорметане (2,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли трифторуксусную кислоту (0,31 мл). Спустя 15 мин, добавляли к нему триэтилсилан (0,50 мл) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом (х2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ОТЬС, а затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 1,35-1,52 (3Η, м), 1,85 (2Н, д, 1=12,4 Гц), 1,94 (1Н, д, 1=13,6 Гц), 2,10 (1Н, д, 1=6, 8 Гц), 2,20 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 2,57 (3Η, с), 3,55-3,65 (1Н, м), 4,07-4,16 (1Н, м), 4,30-4,48 (4Н, м), 6,41-6,51 (1Н, м), 7,35 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,61-7,69 (3Η, м), 7,72 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,4 Гц). Наблюдали один активный протон.
- 33 030373
Пример 12. рац-4-хлор-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5-метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
A) 2-хлор-3-метоксифенол
К раствору гидроксида калия (11,0 г) в воде (100 мл) добавляли 2-хлорбензол-1,3-диол (22,8 г). Затем, к реакционной смеси медленно добавляли диметилсульфат (19,9 г), поддерживая температуру реакционной смеси при 10°С-20°С, и перемешивали смесь при 100°С в течение 2 суток. Реакционную смесь подкисляли добавлением 2н соляной кислоты, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,78 (3Н, с), 6,54-6,58 (2Н, м), 7,05 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 10,04 (1Н, ушир. с).
B) 3 -хлор-2-гидрокси-4-метоксибензальдегид
К раствору 2-хлор-3-метоксифенола (19,3 г) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) добавляли триэтиламин (73,7 г), хлорид магния (57,8 г) и параформальдегид (36,5 г) и перемешивали смесь при 70°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в 1н соляную кислоту, удаляли осадок путем фильтрования и промывали дихлорметаном. Органический слой промывали 1н соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (21,5 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,97 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 9,95 (1Н, с), 11,47 (1Н, ушир. с).
C) 3-хлор-2-гидрокси-4-метоксибензойная кислота
К раствору 3-хлор-2-гидрокси-4-метоксибензальдегида (16,6 г) и дигидрофосфата натрия (34,7 г) в смеси ΌΜ8Ο (180 мл) и воды (45,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли раствор хлорита натрия (27,2 г) в воде (35,0 мл) и перемешивали смесь при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия, смесь разбавляли водой, фильтровали, и экстрагировали фильтрат (петролейный эфир/этилацетат=5/1). Водный слой подкисляли до рН=1 добавлением конц. соляной кислоты, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н соляной кислотой, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,93 (3Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 12,11 (1Н, ушир. с). Один активный протон не наблюдали.
Ό) 5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-метоксибензойная кислота
К раствору 3-хлор-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты (11,1 г) в уксусной кислоте (275 мл) добавляли бром (8,79 г) при комнатной температуре, и перемешивали смесь в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и собирали осадок путем фильтрования. Осадок промывали водой, растворяли в этилацетате, и промывали раствор водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (10,4 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,87 (3Н, с), 7,94 (1Н, с).
Два активных протона не наблюдались.
Е) метил-5-бром-3 -хлор-2-гидрокси-4-метоксибензоат
К раствору 5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты (10,4 г) в дихлорметане (150 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли раствор оксалилхлорида (7,05 г) в дихлорметане (10 мл) и ΌΜΡ (3 капли) и перемешивали смесь при 13°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и растворяли остаток в ТНР (50 мл). Этот раствор в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли к раствору триэтиламина (1,20 г) в метаноле (150 мл) и перемешивали смесь при 13°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали из реакционной смеси в условиях пониженного давления, и разбавляли остаток этилацетатом и водой. Добавляли к нему 1н соляную кислоту и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,86 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,94 (1Н, с), 11,11 (1Н, ушир. с).
Р) метил-5-бром-3-хлор-4-метокси-2-(метоксиметокси)бензоат
К раствору метил-5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-метоксибензоата (5,00 г) в ТНР (120 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (1,01 г), и перемешивали смесь в течение 1 ч в атмосфере азота. К этой реакционной смеси по каплям добавляли хлорметилметиловый эфир (1,63 г) и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанно- 34 030373
го в заголовке соединения (3,08 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,65 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,15 (2Н, с), 8,00 (1Н, с).
О) 1-{4-[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]фенил}-1Н-пиразол
К раствору 1-[4-(хлорметил)фенил]-1Н-пиразола (2,20 г) в 1,4-диоксане (50,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (3,47 г), ацетат калия (3,35 г) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана (0,47 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали растворитель из фильтрата в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (3,10 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, (ГОСТ) δ 1,22 (12Н, с), 2,32 (2Н, с), 6,43 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,23-7,29 (2Н, м, перекрывается с сигналом СЭС13), 7,54 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
H) метил-3-хлор-2-гидрокси-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоат
К раствору метил-5-бром-3-хлор-4-метокси-2-(метоксиметокси)бензоата (3,00 г) в 1,4-диоксане (50,0 мл) и воде (5,00 мл) добавляли 1-{4-[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]фенил}1Н-пиразол (7,50 г), карбонат калия (2,44 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,02 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением метил-3-хлор-4-метокси-2(метоксиметокси)-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,40 г). К раствору упомянутого выше соединения (0,40 г) в этилацетате (5,00 мл) добавляли 4н хлороводород в этилацетате (25,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, (ГОСТ) δ 3,78 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,97 (2Н, с), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,27 (1Н, с, перекрывался с сигналом СЭС13), 7,58-7,63 (3Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,36 (1Н, ушир. с).
I) метил-3 -хлор-4-метокси-5 - [4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил] -2-{ [(трифторметил)сульфонил] окси}бензоат
К раствору метил-3-хлор-2-гидрокси-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,23 г) в дихлорметане (10,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли триэтиламин (0,13 г) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,35 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 505,0.
1) метил-3-хлор-2-этенил-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоат
К раствору метил-3-хлор-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (0,36 г) в ТНР (8,00 мл) и воде (3,00 мл) добавляли винилтрифторборат калия (0,17 г), карбонат цезия (0,60 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 г) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,76 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,05 (2Н, с), 5,33 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,52 (1Н, дд, 1=11,2, 1,2 Гц), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=17,8, 11,2 Гц), 7,28 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
К) 3-хлор-2-этенил-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензойная кислота
К раствору метил-3-хлор-2-этенил-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,10 г) в ТНР (3,00 мл), воде (3,00 мл) и метаноле (0,50 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,10 г) и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,78 (3Н, с), 4,22 (2Н, с), 4,06 (2Н, с), 5,42 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,58 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 6,46 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=18,0, 11,6 Гц), 7,25-7,40 (2Н, м, перекрывается с сигналом СЭС13), 7,50-7,65 (3Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц). Активный протон не наблюдался.
- 35 030373
Ь) рац-3 -хлор-2-этенил-^(транс-2-гидроксициклогексил)-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил]бензамид
К раствору 3-хлор-2-этенил-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензойной кислоты (0,06 г), транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (0,04 г), 1-гидроксибензотриазола (0,03 г) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,05 г) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли триэтиламин (0,03 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,31-1,39 (3Η, м), 1,70-1,76 (2Н, м), 1,97-2,12 (3Η, м), 3,23 (1Н, ушир. с), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,65-3,75 (4Н, м), 4,03 (2Н, с), 5,56-5,65 (2Н, м), 5,69 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,45 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 6,88 (1Н, дд, 1=18,0, 11,2 Гц), 7,27-7,30 (2Н, м, перекрывался с сигналом СЭСЕ). 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
М) рац-4-хлор-3-гидрокси-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5-метокси-6-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору рац-3-хлор-2-этенил-^(транс-2-гидроксициклогексил)-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]бензамида (0,08 г) в смеси ацетона (2,00 мл), ацетонитрила (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли дигидрат осмата(У1) калия (5,00 мг) и перйодат натрия (0,12 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: |Μ+Ν;·ι|' 450,1.
Ν) рац-4-хлор-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5-метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
К раствору рац-4-хлор-3-гидрокси-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5-метокси-6-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (0,07 г) в дихлорметане (2,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли трифторуксусную кислоту (0,50 мл) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Затем к ней добавляли триэтилсилан (0,40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом (х2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ОТЬС, а затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,35-1,45 (3Η, м), 1,50-1,60 (1Н, м, перекрывался с сигналом воды), 1,81 (2Н, д, 1=12,0 Гц), 1,91 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 2,13-2,33 (2Н, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 3,78 (3Η, с), 4,03-4,12 (3Η, м), 4,37 (2Н, кв, 1=17,2 Гц), 6,44 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,20-7,30 (2Н, м, перекрывался с сигналом СЭСЕ). 7,577,62 (3Η, м), 7,70 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 13. 2-((1 δ,2δ)-2-гидроксициклопентил)-4,5-диметил-6-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)изоиндолин-1-он
Α) 1-метил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфонат
К раствору 1-метил-1Н-пиразол-3-ола (2,92 г) в пиридине (50,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (6,03 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 3,87 (3Η, с), 6,11 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
В) [4-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]метанол
Смесь [4-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты (4,46 г), 1-метил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната (4,50 г), карбоната цезия (19,1 г) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (0,80 г) в толуоле (15,0 мл), этаноле (1,00 мл) и воде (1,00 мл) подвергали микроволновой обработке при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования. Фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 3,95 (3Η, с), 4,71 (2Н, д, 1=6, 0 Гц), 6,54 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,33-7,45 (1Н, м), 7,73-7,87 (1Н, м).
- 36 030373
С) 3-[4-(хлорметил)фенил] -1 -метил-1Н-пиразол
К раствору [4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]метанола (1,00 г) в ТНР (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли тионилхлорид (0,58 мл) и перемешивали смесь при 17°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, и добавляли к ней насыщенный водный бикарбонат натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, (Ό(Ί;) δ 3,95 (3Н, с), 4,61 (2Н, с), 6,49-6,57 (1Н, м), 7,33-7,44 (3Н, м), 7,74-7,82 (2Н, м).
Ό) 2-амино-5-бром-3,4-диметилбензойная кислота
К раствору 2-амино-3,4-диметилбензойной кислоты (50,0 г) в ΌΜδΟ (500 мл) добавляли бромистоводородную кислоту (174 мл), поддерживая внутреннюю температуру при 25-30°С, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл), и перемешивали смесь в течение 30 мин. Осадок собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (102 г, содержит ΌΜδΟ). Μδ: [М-Н]+ 241,9.
Ε) метил-2-амино-5 -бром-3,4-диметилбензоат
К раствору 2-амино-5-бром-3,4-диметилбензойной кислоты (73,9 г) в ΌΜΓ (750 мл) добавляли карбонат цезия (148 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси при комнатной температуре по каплям добавляли метилйодид (22,7 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (56,8 г). Μδ: [Μ+Н^ 258,1.
Р) метил-5-бром-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-2-амино-5-бром-3,4-диметилбензоата (28,0 г) в 25% водной серной кислоте (160 мл) в течение 50 мин по каплям добавляли раствор нитрита натрия (11,2 г) в воде (80,0 мл) при внутренней температуре 2-3°С в условиях охлаждения на льду. Затем к нему по каплям в течение 50 мин добавляли 5% водный раствор серной кислоты (1600 мл) при 0-15°С. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, осадок собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (25,7 г). Μδ: [Μ-Ό]+ 256,9.
О) метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (25,7 г) в толуоле (500 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (37,8 г), ацетат калия (29,2 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,70 г), и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси снова добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,70 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток собирали путем фильтрования, и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (18,3 г). Μδ: [Μ-Ό]+ 305,1.
H) метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,97 г), 3-[4-(хлорметил)фенил]-1-метил-1Н-пиразола (0,65 г) и карбоната натрия (0,67 г) в смеси 1,2диметоксиэтана (12,0 мл) и воды (4,00 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,18 г) в атмосфере аргона и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,14 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 3,97 (2Н, с), 6,49 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,53 (1Н, с), 7,65-7,72 (2Н, м), 10,99 (1Н, с).
I) метил-3,4-диметил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)бензоата (1,00 г) в ΌΜΓ (12,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,14 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (1,12 г), и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над
- 37 030373
безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).
'ίί-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,21 (3Н, с), 2,30 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,05 (2Н, с), 6,50 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,65-7,74 (1Н, м).
1) метил-3,4-диметил-5-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)-2-винилбензоат
Раствор метил-3,4-диметил-5-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (1,30 г), трибутилвинилолова (1,28 г), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,10 г) и хлорида лития (0,80 г) в ΌΜΡ (12,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г).
'Н-Я\1Р (300 МГц, δ 2,17 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,04 (2Н, с), 5,11 (1Н,
дд, 1=17,8, 1,9 Гц), 5,44 (1Н, дд, 1=11,2, 1,8 Гц), 6,49 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=17,8, 11,3 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,32-7,39 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,65-7,72 (1Н, м).
К) метил-2-формил-3,4-диметил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)бензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2-винилбензоата (0,96 г) в смеси ацетона (10,0 мл), ацетонитрила (10,0 мл) и воды (10,0 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,34 г) и перйодат натрия (2,86 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли остаток этилацетатом и водой. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г). Μ8: [Μ+Нр 363,2.
Ь) 2-((18,28)-2-гидроксициклопентил)-4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)изоиндолин-1-он
Раствор метил-2-формил-3,4-диметил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)бензоата (0,09 г),
(18,28)-2-аминоциклопентанола гидрохлорида (0,03 г), триэтиламина (0,03 мл) и безводного сульфата магния (0,06 г) в ТНР (1,80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 46 ч в атмосфере азота. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (1,80 мл) и ТНР (1,80 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 7,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
'ίί-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,47-1,77 (4Н, м), 1,81-1,97 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,07-4,30 (4Н, м), 4,39 (2Н, с), 4,89 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,65-7,71 (3Н, м).
Пример 14. 4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-((28)-тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он
A) [4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанол
Смесь [4-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты (7,10 г), 4-бром-1-метил-1Н-1,2-3-триазола (5,00 г), карбоната натрия (6,59 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (3,59 г) в смеси воды (30,0 мл) и 1,4-диоксана (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, органический слой концентрировали в условиях пониженного давления и экстрагировали остаток дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г). Μ8: [Μ+Нр 189,9.
B) 4-[4-(бромметил)фенил]-1-метил-1Н-1,2,3-триазол
К раствору [4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанола (3,40 г) в дихлорметане (130 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли трибромид фосфора (23,0 г) и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь дихлорметаном (х3). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Оста- 38 030373
ток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (3,50 г) в виде смеси с фосфиноксидом. Эту смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Осадок собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г). Μδ: [М+Н]+ 251,8.
С) метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)бензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,76 г), 4-[4-(бромметил)фенил]-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (0,63 г) и карбоната натрия (0,53 г) в 1,2диметоксиэтане (12,0 мл) и воде (4,00 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,29 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г). Μδ: [Μ+НЦ 352,2.
Ό) метил-3,4-диметил-5-(4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)бензоата (0,60 г) в ΌΜΡ (12,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,08 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,67 г) и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г). Μδ: [Μ+НЦ 484,1.
Ε) метил-3,4-диметил-5-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-винилбензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-(4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,60 г) в ΌΜΡ (12,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (1,28 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,10 г) и хлорид лития (0,80 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г). Μδ: [Μ+НЦ 362,2.
Р) метил-2-формил-3,4-диметил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)бензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-винилбензоата (0,42 г) в смеси ацетона (10,0 мл), ацетонитрила (10,0 мл) и воды (10,0 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,15 г) и перйодат натрия (1,24 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г) в виде неочищенного продукта. Μδ: [М+Н]+ 364,2.
О) 3-гидрокси-4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-((^)-тетрагидрофуран2-ил)метил)изоиндолин-1-он
К раствору метил-2-формил-3,4-диметил-5-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)бензоата (0,13 г) в ТНР (3,00 мл) добавляли 1-((2δ)-тетрагидрофуран-2-ил)метанамин (0,04 мл) и безводный сульфат магния (0,04 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г). Μδ: [Μ+НЦ 433,3.
Н) 4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(^)-тетрагидрофуран-2-илметил)изоиндолин-1-он
К раствору 3 -гидрокси-4,5-диметил-6-(4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-((^)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)изоиндолин-1-она (0,11 г) в трифторуксусной кислоте (1,50 мл) добавляли триэтилсилан (0,08 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,49-1,62 (1Н, м), 1,74-1,98 (3Н, м), 2,21 (6Н, с), 3,45-3,56 (1Н, м), 3,57-3,68 (2Н, м), 3,74-3,84 (1Н, м), 4,01-4,14 (6Н, м), 4,39-4,54 (2Н, м), 7,19 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,73 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,44 (1Н, с).
- 39 030373
Пример 15. 2-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4,5-диметил-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин1-он
A) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,60 г) в ОМЕ (12,0 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол (0,51 г), аддукт [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (0,08 г) и 2М водный раствор карбоната натрия (1,96 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г). М§: [М+Н]+ 337,2.
B) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (0,54 г) в ЭМР (10 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,08 г) и перемешивали смесь в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли Ν-фенилбисСгрифторметансульфонамид) (0,63 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный неочищенный метил-3,4-диметил-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 4 69,1.
Упомянутое выше соединение растворяли в ЭМР (10 мл), добавляли к нему трибутилвинилолово (0,71 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,06 г) и хлорид лития (0,50 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 90°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси снова добавляли трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,11 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г). М§: [М+Н]+ 347,2.
C) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,40 г) в смеси ацетона (8,00 мл), ацетонитрила (8,00 мл) и воды (8,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,15 г) и перйодат натрия (1,24 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г). М§: [М+Н]+ 349,1.
Ό) 2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4,5-диметил-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1-он
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,11 г) в ТНР (4,00 мл) добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (0,03 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток метанолом (4,0 мл). В атмосфере аргона к ней добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,11 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на МН-силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 1,31 (6Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 3,27 (1Н, с), 3,63 (2Н, с), 4,13 (2Н, с), 4,51 (2Н, с), 6,43-6,47 (1Н, м), 7,19 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,56-7,62 (3Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2, 5 Гц).
Пример 16.
6-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-((18,2§)-2-гидроксициклопентил)-4,5-диметилизоиндолин1-он
А) метил-2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоат
К раствору (3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (2,40 г) и 1Н-пиразола (0,99 г) в метаноле (54,0 мл) добавляли оксид меди(1) (0,10 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом коло- 40 030373
ночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г). М8: [М+Н]+ 221,1.
B) (2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)метанол
К раствору алюмогидрида лития (0,16 г) в ТНР (5,50 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли раствор метил-2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоата (0,89 г) в ТНР (5,50 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г) в виде неочищенного продукта. М§: [М+Н]+ 193,1.
C) 1 -(4-(хлорметил)-3 -фторфенил)-1Н-пиразол
К раствору (2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)метанола (0,71 г) в ТНР (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли тионилхлорид (0,40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли к ней насыщенный водный бикарбонат натрия и распределяли смесь. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г). М§: [М+Н]+ 211,1.
Ό) метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,51 г), 1-(4-(хлорметил)-3-фторфенил)-1Н-пиразола (0,35 г) и карбоната натрия (0,35 г) в 1,2диметоксиэтане (7,80 мл) и воде (2,60 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,10 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г). М§: [М+Н]+ 355,2.
Е) метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (0,54 г) в ЭМЕ (11,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,07 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,60 г) и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г). М§: [М+Н]+ 487,1.
Р) метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,50 г) в ЭМР (10,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,50 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,04 г) и хлорид лития (0,32 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г). М§: [М+Н]+ 365,2.
С) метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,40 г) в смеси ацетона (5,00 мл), ацетонитрила (5,00 мл) и воды (5,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,14 г) и перйодат натрия (1,17 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Н) 6-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-((1§,2§)-2-гидроксициклопентил)-4,5-диметилизоиндолин-1-он
Раствор метил-5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,17 г), гидрохлорида (18,2§)-2-аминоциклопентанола (0,06 г), триэтиламина (0,06 мл) и безводного сульфата магния (0,10 г) в ТНР (3,40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метанолом (3,40 мл) и ТНР (3,40 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь
- 41 030373
разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) δ 1,45-1,60 (1Н, м), 1,62-1,79 (3Н, м), 1,80-1,98 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 4,08-4,29 (4Н, м), 4,39 (2Н, с), 4,88 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 6,52-6,58 (1Н, м), 7,15 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,3, 2,1 Гц), 7,68-7,77 (2Н, м), 8,52 (1Н, д, 1=2,5 Гц).
Пример 17. 1,5-Ангидро-2-(6-(4-хлорбензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
A) метил-5-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,70 г) в ОМЕ (14,0 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлорбензол (0,49 г), аддукт [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (0,09 г) и 2М водный раствор карбоната натрия (2,29 мл), и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г). М8: [М+Н]+ 305,1.
B) метил-5-(4-хлорбензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (0,50 г) в ЭМР (10,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,08 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли Νфенилбис(трифторметансульфонамид)(0,65 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный неочищенный метил-5-(4-хлорбензил)-3,4-диметил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Упомянутое выше соединение растворяли в ЭМР (10,0 мл), к раствору добавляли трибутилвинилолово (0,72 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,23 г) и хлорид лития (0,52 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 90°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г). М8: [М+Н]+ 315,2.
C) метил-5-(4-хлорбензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(4-хлорбензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,17 г) в смеси ацетона (4,00 мл), ацетонитрила (4,00 мл) и воды (4,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,07 г) и перйодат натрия (0,58 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и экстрагировали остаток этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г). М8: [М+Н]+ 317,1.
Ό) 1,5-ангидро-2-(6-(4-хлорбензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
К раствору метил-5-(4-хлорбензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,02 г) в ТНР (1,00 мл) добавляли (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (8,14 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток метанолом (1,00 мл). В атмосфере аргона добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,02 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом НРЬС с обращенной фазой. Фракции объединяли, добавляли к ним насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (5,60 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,72-1,88 (1Н, м), 2,09-2,17 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 3,45-3,62 (2Н, м), 4,01-4,20 (6Н, м), 4,26-4,50 (2Н, м), 7,02 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,19-7,25 (2Н, м), 7,51 (1Н, с). 1Н не
- 42 030373
обнаруживали.
Пример 18-1.
2-[(3§,4§)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
A) метил-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (18,3 г), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (9,38 г) и карбоната натрия (12,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (255 мл) и воде (85,0 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,46 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой разделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К остатку добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира и собирали твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (11,12 г). Фильтрат концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,99 г). М§: [М+Н]+ 301,1.
B) метил-5 -(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоата (16,1 г) в ЭМР (300 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (2,57 г) и Ν-фенилбис(трифторметансульфонамид) (21,1 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (26,1 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СГОСР) δ 2,22 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 6,83 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,01 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, с).
C) метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (23,2 г) в ЭМР (360 мл) добавляли трибутилвинилолово (25,5 г), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (1,88 г) и хлорид лития (16,8 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г). М§: [М+Н]+ 311,2.
Ό) метил-2-формил-5 -(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (13,6 г) в смеси ацетона (135 мл), ацетонитрила (135 мл) и воды (135 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (5,57 г) и перйодат натрия (46,9 г), и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (13,5 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 313,2.
Е) 2- [(3§,4§)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3дигидро -2Н -изоиндол-2 -ил) -Ь -трео-пентитол
К раствору метил-2-формил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоата (13,5 г) в ТНР (270 мл) добавляли (3§,4§)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (5,06 г) и безводный сульфат магния (9,99 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат. Остаток разбавляли метанолом (220 мл) и ТНР (250 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (18,3 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (6,4 г). Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г). Неочищенное указанное в заголовке соединение и очищенное на колонке указанное в заголовке соединение объединяли и
- 43 030373
перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (6,48 г).
'ΐΐ-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,44-1,65 (1Н, м), 1,95 (1Н, д, 1=11,3 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 3,33-3,49 (2Н, м), 3,71 (4Н, с), 3,82-3,96 (3Н, м), 4,00 (2Н, с), 4,33-4,50 (2Н, м), 5,05 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 6,84 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма со специфическими пиками при й (межатомное расстояние)=18,3, 9,8, 9,2, 6,8, 6,1, 5,2, 4,6, 4,2 и 3,8 А.
Пример 18-2. 2-[(38,4§)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-1оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
Это соединение также синтезировали следующим способом.
A) метил-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,40 г), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (0,21 г) и карбоната натрия (0,28 г) в 1,2-диметоксиэтане (6,00 мл) и воде (2,00 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,08 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,13 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,90 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,80 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,99 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50 (1Н, с), 10,97 (1Н, с).
B) метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К смеси метил-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоата (0,30 г), гидрида натрия (0,05 г) и ΌΜΡ (6,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли Ν-фенилбис(трифторметансульфонамид)(0,39 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,21 (3Н, с), 2,30 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,98 (2Н, с), 6,78-6,87 (2Н, м), 7,00 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, с).
C) метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,34 г) в ΌΜΡ (7,00 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,37 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,03 г) и хлорид лития (0,25 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 2,17 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,97 (2Н, с), 5,10 (1Н,
дд, 1=17,7, 1,9 Гц), 5,43 (1Н, дд, 1=11,3, 1,9 Гц), 6,76-6,86 (2Н, м), 6,96-7,09 (3Н, м), 7,41 (1Н, с).
Ό) метил-2-формил-5 -(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,19 г) в смеси ацетона (2,30 мл), ацетонитрила (2,30 мл) и воды (2,30 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,08 г) и перйодат натрия (0,67 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: [Μ+Нр 313,2.
Е) 2- [(38,4§)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3дигидро -2Н -изоиндол-2 -ил) -Ь -трео-пентитол
К раствору метил-2-формил-5-(4-метоксибензил)-3,4-диметилбензоата (0,10 г) в ТНР (1,90 мл) добавляли (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,04 г) и безводный сульфат магния (0,07 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. Остаток разбавляли метанолом (1,90 мл) и ТНР (1,90 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г) и перемешивали смесь при комнатной темпера- 44 030373
туре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,48-1,64 (1Н, м), 1,94 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 3,35-3,44 (2Н, м), 3,65-3,74 (4Н, м), 3,82-3,95 (3Н, м), 4,00 (2Н, с), 4,34-4,49 (2Н, м), 5,04 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,84 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,28 (1Н, с).
Пример 19. 1,5-Ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-4,5-диметил-1оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
A) 2-фтор^-метил-4-винилбензамид
Смесь 4-бром-2-фтор-^метилбензамида (0,80 г), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (0,80 г) и 2М водного раствора карбоната натрия (3,45 мл) в ОМЕ (17,3 мл) продували аргоном. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,12 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии в тонком слое силикагеля и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г). М8: [М+Н]+ 180,1.
B) 2-фтор-4-формил-^метилбензамид
К раствору 2-фтор-^метил-4-винилбензамида (0,62 г) в смеси ацетона (23 мл), ацетонитрила (23 мл) и воды (23 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,44 г) и перйодат натрия (3,69 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и разбавляли фильтрат этилацетатом и водой. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли остаток этилацетатом. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии в тонком слое силикагеля и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г). М8: [М+Н]+ 182,1.
C) 2-фтор-4-(гидроксиметил)-^метилбензамид
К раствору 2-фтор-4-формил-^метилбензамида (0,62 г) в метаноле (17 мл) малыми порциями добавляли боргидрид натрия (0,16 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли водный хлорид аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г). М8: [М+Н]+ 184,1.
Ό) 4-(хлорметил)-2-фтор-^метилбензамид
К раствору 2-фтор-4-(гидроксиметил)-^метилбензамида (2,11 г) в ТНР (46,1 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли тионилхлорид (1,01 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевые фракции собирали, промывали диизопропиловым эфиром и собирали осадок путем фильтрования. Фильтрат концентрировали и промывали остаток диизопропиловым эфиром. Эту процедуру повторяли трижды с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г). М8: [М+Н]+ 202,1.
Е) метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,35 г), 4-(хлорметил)-2-фтор-^метилбензамида (0,23 г) и карбоната натрия (0,24 г) в 1,2диметоксиэтане (5,40 мл) и воде (1,80 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,07 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г). М8: [М+Н]+ 346,2.
Р) метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (0,36 г) в ЭМЕ (7,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,05 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,41 г) и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали
- 45 030373
насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г). Μδ: [Μ+Н^ 478,0.
О) метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5 -(3 -фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,28 г) в ΌΜΡ (6,00 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,29 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,02 г) и хлорид лития (0,19 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г). Μδ: [Μ+Ή]+ 356,1.
H) метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,19 г) в смеси ацетона (2,20 мл), ацетонитрила (2,20 мл) и воды (2,20 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,07 г) и перйодат натрия (0,56 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: [Μ+Н^ 358,2.
I) 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3дигидро -2Н -изоиндол-2 -ил) -Ь -трео-пентитол
К раствору метил-5-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,09 г) в ТНР (2,00 мл) добавляли (3δ,4δ)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,03 г) и безводный сульфат магния (0,06 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли метанолом (2,00 мл) и ТНР (2,00 мл). Добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,11 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,47-1,63 (1Н, м), 1,89-1,99 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 2,75 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 3,40 (2Н, д, 1=10,5 Гц), 3,70 (1Н, дд, 1=10,9, 3,4 Гц), 3,81-3,97 (3Н, м), 4,14 (2Н, с), 4,354,51 (2Н, м), 5,05 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,96-7,05 (2Н, м), 7,36 (1Н, с), 7,54 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 8,14 (1Н, ушир. с).
Пример 20-1. 4-Фтор-2-[^^)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-5-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(4-фтор-5-метил-1-оксо-6(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
A) 3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензойная кислота
К раствору хлорита натрия (22,2 г) в воде (50,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли смесь
3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензальдегида (9,47 г), дигидрофосфата натрия (33,2 г) и 2-метил-2-бутена (32,5 мл) в трет-бутаноле (200 мл) и воде (100 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 3 ч. Значение рН реакционной смеси корректировали до 2-3 добавлением 2н соляной кислоты. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
B) метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору 3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (10,5 г) в метаноле (50,0 мл) при комнатной температуре добавляли серную кислоту (5,00 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, к остатку добавляли воду и этилацетат и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,40 г). Μδ: [Μ+Ή]+ 185,0.
C) метил-5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоата (6,40 г) в уксусной кислоте (120 мл) при комнатной температуре добавляли бром (1,87 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в тече- 46 030373
ние 2 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением смеси (7,99 г) указанного в заголовке соединения и неочищенного вещества (приблизительно 2/1). Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
’Η-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 2,38 (3Η, д, Д=2,8 Гц), 3,98 (3Η, с), 7,82 (1Н, д, Д=2,1 Гц), 10,67 (1Н, с).
Ό) метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К смеси метил-5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоата и метил-3-фтор-2-гидрокси-4метилбензоата (2/1, 7,99 г), бис(пинаколато)дибора (11,6 г), ацетата калия (8,94 г) и толуола (160 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (1,07 г) и перемешивали смесь при 100°С в течение 2ч. К реакционной смеси снова добавляли трансдихлорбис (трифенилфосфин) палладий (II) (1,07 г) и перемешивали смесь при 100°С в течение 3 суток. К реакционной смеси снова добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (1,07 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и удаляли осадок путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г). Кроме того, указанное в заголовке соединение (4,03 г) получали из второй фракции после колоночной хроматографии. М8: [М+Н]+ 311,1.
Ε) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-3 -фтор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К смеси метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (2,13 г), 1-(4-(хлорметил)фенил)-1Н-пиразола (1,32 г), карбоната натрия (1,46 г), ^МΕ (30,0 мл) и воды (10,0 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,40 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г). М8: [М+Н]+ 341,1.
Р) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоата (0,33 г) в ОМР (7,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,047 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,38 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г). М8: [М+Н]+ 473,1.
О) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-винилбензоат
Смесь метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,36 г), трибутилвинилолова (0,33 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,03 г), хлорида лития (0,24 г) и ОМР (7,2 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г). М8: [М+Н]+ 351,2.
H) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-3 -фтор-2-формил-4-метилбензоат
К смеси метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-винилбензоата (0,21 г), ацетона (2,3 мл), ацетонитрила (2,3 мл) и воды (2,3 мл) при комнатной температуре добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,08 г) и перйодат натрия (0,63 г) и перемешивали смесь в течение ночи при той же температуре. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и разбавляли фильтрат этилацетатом. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: [М+Н]+ 353,1.
I) 4-фтор-2-[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-5-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(4-фтор-5-метил-1-оксо-6-(4-(1Нпиразол-1 -ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
Смесь метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-2-формил-4-метилбензоата (0,21 г), (38,48)-3- 47 030373
аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0,07 г), безводного сульфата магния (0,14 г) и ТНР (4,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере азота. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в смеси метанола (4,00 мл) и ТНР (4,00 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,25 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,45-1,64 (1Н, м), 1,88-1,99 (1Н, м), 2,23 (3Н, д, 1=2,1 Гц), 3,33-3,47 (2Н, м), 3,64-3,95 (4Н, м), 4,15 (2Н, с), 4,55 (2Н, с), 5,08 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,49-6,56 (1Н, м), 7,27 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,68-7,81 (3Н, м), 8,44 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
Пример 20-2. 4-Фтор-2-[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3 -ил] -5 -метил-6-[4-(1Н-пиразол-1 ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(4-фтор-5-метил-1-оксо-6(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
Это соединение также синтезировали следующим способом.
А) 3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензойная кислота
Смесь 2,3-дифтор-4-метилбензойной кислоты (25,0 г), гидроксида натрия (23,2 г) и ΌΜ8Ο (250 мл) перемешивали при 140°С в течение 12 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. К реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли 6М соляную кислоту (100 мл). При комнатной температуре добавляли этилацетат и воду, органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (24,3 г). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,35 (3Н, д, 1=2,3 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=7,9, 6,8 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,3, 1,5 Гц), 10,37 (1Н, с), 1Н не обнаруживали.
Β) метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору 3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (24,3 г) в метаноле (500 мл) при комнатной температуре добавляли серную кислоту (7,60 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 3 суток. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (50 мл), и удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (25,4 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 2,32 (3Н, д, 1=2,5 Гц), 3,95 (3Н, с), 6,68 (1Н, дд, 1=7,9, 6,8 Гц), 7,49 (1Н,
дд, 1=8,3, 1,7 Гц), 10,74 (1Н, с).
С) метил-5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоата (25,4 г) в уксусной кислоте (250 мл) добавляли бром (7,78 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 5% водный раствор тиосульфата натрия (250 мл), осадок собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (21,1 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,37 (3Н, д, 1=2,6 Гц), 3,97 (3Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 10,65 (1Н, с).
Ό) метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К смеси метил-5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоата (15,0 г), бис(пинаколато)дибора (21,7 г), ацетата калия (16,8 г) и толуола (290 мл) в атмосфере аргона добавляли трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (2,0 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г). Фильтрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г). Μ8: [Μ+НЦ 311,2.
Е) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-3 -фтор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К смеси метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (13,5 г), 1-(4-(хлорметил)фенил)-1Н-пиразола (8,39 г), карбоната натрия (9,23 г), ΌΜΕ (195 мл) и воды (65,0 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,52 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали смесью дии- 48 030373
зопропилового эфира и этилацетата с получением неочищенного продукта. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол). Полученные неочищенные продукты объединяли и промывали смесью диизопропиловый эфир/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г). Μ8: [М+Н]+ 341,1.
Р) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-2-гидрокси-4-метилбензоата (12,4 г) в ΌΜΡ (250 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (1,74 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (14,3 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (12,5 г). Μ8: [Μ+НЦ 473,1.
О) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-винилбензоат
Смесь метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (11,8 г), трибутилвинилолова (11,9 г), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,88 г), хлорида лития (7,84 г) и ΌΜΡ (240 мл) перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,98 г). Μ8: [Μ+НЦ 351,2.
H) метил-5-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)-3 -фтор-2-формил-4-метилбензоат
К смеси метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-4-метил-2-винилбензоата (7,97 г), ацетона (93,0 мл), ацетонитрила (93,0 мл) и воды (93,0 мл) при комнатной температуре добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (2,89 г) и перйодат натрия (24,3 г) и перемешивали смесь в течение ночи при той же температуре. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и разбавляли фильтрат этилацетатом. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (7,97 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: [Μ+НЦ 353,2.
I) 4-фтор-2-[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-5-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(4-фтор-5-метил-1-оксо-6-(4-(1Нпиразол-1 -ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
Смесь метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-3-фтор-2-формил-4-метилбензоата (7,97 г), (38,48)-3аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ола (2,65 г), безводного сульфата магния (5,23 г) и ТНР (160 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере азота. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в смеси метанола (120 мл) и ТНР (150 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (9,59 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Снова добавляли триацетоксиборгидрид натрия (9,59 г) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в смеси ^Μ8Ο/толуол и раствор очищали методом колоночной хроматографии на ΝΉ-силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный неочищенный продукт растворяли в ТНР, раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали смесью диизопропилового эфира и этилацетата с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (5,28 г) растворяли в горячем этаноле (60 мл) и перекристаллизовывали в течение 4 ч в условиях охлаждения на льду с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,71-1,87 (1Н, м), 2,08-2,17 (1Н, м), 2,22 (3Н, д, 1=2,3 Гц), 2,47-2,57 (1Н, м), 3,42-3,62 (2Н, м), 3,97-4,15 (6Н, м), 4,31-4,63 (2Н, м), 6,39-6,50 (1Н, м), 7,17 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,59 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма со специфическими пиками при ά (межатомное расстояние)=12,8, 8,0, 7,5, 6,2, 6,0, 5, 6, 5, 0, 4, 6, 4, 5 и 4,2 А.
Пример 21. 1,5-Ангидро-2,4-дидезокси-2-(5-метил-1-оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
К раствору метил-5-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-формил-4-метилбензоата (0,20 г) в ТНР (4,00 мл) добавляли (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,07 г) и перемешивали смесь при комнатной тем- 49 030373
пературе в течение 4 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали, и разбавляли остаток уксусной кислотой (4,00 мл). Добавляли к ней триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на Ν^ силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СГОСЪ) δ 1,71-1,90 (1Н, м), 2,07-2,18 (1Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,69 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,43-3,59 (2Н, м), 3,98-4,15 (6Н, м), 4,29-4,55 (2Н, м), 6,45 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,5 Гц).
Пример 22. 1,5-Ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-(дифторметокси)бензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3дигидро -2Н -изоиндол-2 -ил) -Ь -трео-пентитол
A) метил-5-(4-(дифторметокси)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,60 г) в ΌΜΕ (12,0 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-(дифторметокси)бензол (0,47 г), аддукт [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (0,16 г) и 2М водный раствор карбоната натрия (1,96 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Добавляли к ней воду и этилацетат, смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и удаляли осадок путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г). Μ8: [Μ+Н]4 337,0.
B) метил-5-(4-(дифторметокси)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-(дифторметокси)бензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (0,60 г) в ΌΜΡ (12,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,08 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли ^фенилбис(трифторметансульфонамид)(0,77 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный неочищенный метил-5-[4-(дифторметокси)бензил]-3,4-диметил-2{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Упомянутое выше соединение растворяли в ΌΜΡ (12,0 мл), добавляли к нему трибутилвинилолово (0,78 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,13 г) и хлорид лития (0,53 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 90°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г). Μ8: [Μ+Нр 347,2.
C) метил-5-(4-(дифторметокси)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(4-(дифторметокси)бензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,16 г) в смеси ацетона (3,00 мл), ацетонитрила (3,00 мл) и воды (3,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,06 г) и перйодат натрия (0,49 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г). Μ8: [Μ+Нр 349,1.
Ό) 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-(дифторметокси)бензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
К раствору метил-5-(4-(дифторметокси)бензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,04 г) в ТНР (2,00 мл) в атмосфере аргона добавляли (38, 48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,01 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток уксусной кислотой (2,00 мл). В атмосфере аргона добавляли к ней триацетоксиборгидрид натрия (0,03 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на NΗ-силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г).
- 50 030373
'ΐΐ-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,73-1,88 (1Н, м), 2,09-2,18 (1Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 2,52 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,45-3,63 (2Н, м), 4,00-4,18 (6Н, м), 4,26-4,50 (2Н, м), 6,19-6,75 (1Н, м), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,067,11 (2Н, м), 7,51 (1Н, с).
Пример 23. 1,5-Ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-фтор-3-метоксибензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3дигидро -2Н -изоиндол-2 -ил) -Ь -трео-пентитол
A) метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,50 г) в ΌΜΕ (12,0 мл) добавляли 4-(бромметил)-1-фтор-2-метоксибензол (0,39 г), аддукт [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (0,07 г) и 2М водный раствор карбоната натрия (1,63 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2,13 (6Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,94 (2Н, с), 6,53 (1Н, ддд, 1=8,3, 4,4, 2,1 Гц), 6,97 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=11,5, 8,3 Гц), 7,49 (1Н, с), 10,90 (1Н, с).
B) метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (0,45 г) в ΌΜΡ (5,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,07 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,55 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,63 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2,19-2,32 (6Н, м), 3,76-3,85 (6Н, м), 4,08 (2Н, с), 6,59 (1Н, ддд, 1=8,3, 4,3, 2,1 Гц), 6,99-7,16 (2Н, м), 7,61 (1Н, с).
C) метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
К раствору метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,63 г) в ΌΜΡ (7,00 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,61 мл), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,05 г) и хлорид лития (0,44 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления.
Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г). Μ8: [Μ+Нр 329,1.
Ό) метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К раствору метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,39 г) в смеси ацетона (9,00 мл), ацетонитрила (9,00 мл) и воды (9,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор Ι) (0,15 г) и перйодат натрия (1,27 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: [Μ+Нр 331,1.
Е) 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4-фтор-3-метоксибензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
К раствору метил-5-(4-фтор-3-метоксибензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,35 г) в ТНР (4,00 мл) добавляли (38,4§)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,12 г) и безводный сульфат магния (0,26 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере азота. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат концентрировали и разбавляли остаток метанолом (2,00 мл)ТНР (4,00 мл). Добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,45 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,47-1,66 (1Н, м), 1,89-2,00 (1Н, м), 2,18-2,26 (6Н, м), 3,34-3,45 (2Н, м), 3,69 (1Н, дд, 1=10,9, 3,4 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,82-3,96 (3Н, м), 4,05 (2Н, с), 4,34-4,50 (2Н, м), 5,05 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 6,49-6,61 (1Н, м), 6,97-7,13 (2Н, м), 7,30 (1Н, с).
- 51 030373
Пример 24. 1,5-ангидро-2-(4-хлор-6-(4-метоксибензил)-5-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
A) метил-5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-метилбензоат
К раствору метил-5-бром-2-гидрокси-4-метилбензоата (4,54 г) в ЭМР (34,0 мл) добавляли Νхлорсукцинимид (2,47 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (5,20 г). М8: [М-Н]+ 276,7.
B) метил-3-хлор-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К раствору метил-5-бром-3-хлор-2-гидрокси-4-метилбензоата (5,20 г) в толуоле (140 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (7,09 г), ацетат калия (5,48 г) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,65 г) и перемешивали смесь при 110°С в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,54 г). М8: [М+Н]+ 327,1.
C) метил-3-хлор-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)-4-метилбензоат
К раствору метил-3-хлор-2-гидрокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоата (0,90 г) в смеси ОМЕ (13,5 мл) и воды (4,50 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0,43 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,16 г) и карбонат натрия (0,58 г) и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г). М8: [М-Н]+ 318,9.
Ό) метил-3-хлор-5-(4-метоксибензил)-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-3-хлор-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)-4-метилбензоата (0,36 г) в ОМР (7,50 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,05 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид)(0,36 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г). М8: [М-Н]+ 451,8.
Е) метил-3 -хлор-5 -(4-метоксибензил)-4-метил-2-винилбензоат
К раствору метил-3-хлор-5-(4-метоксибензил)-4-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,51 г) в ОМР (10,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,54 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,04 г) и хлорид лития (0,36 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через Сс1Пс®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г). М8: [М+Н]+ 331,1.
Р) метил-3-хлор-2-формил-5-(4-метоксибензил)-4-метилбензоат
К раствору метил-3-хлор-5-(4-метоксибензил)-4-метил-2-винилбензоата (0,31 г) в смеси ацетона (3,60 мл), ацетонитрила (3,60 мл) и воды (3,60 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,12 г) и перйодат натрия (1,00 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
О) 1,5-ангидро-2-(4-хлор-6-(4-метоксибензил)-5-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2,4дидезокси-Ь-трео-пентитол
К раствору метил-3-хлор-2-формил-5-(4-метоксибензил)-4-метилбензоата (0,10 г) в ТНР (2,00 мл) добавляли (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,04 г) и безводный сульфат магния (0,07 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат концентрировали и разбавляли остаток метанолом (2,00 мл) и ТНР (2,00 мл).
- 52 030373
Добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,47-1,62 (1Н, м), 1,89-1,99 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 3,34-3,48 (2Н, м), 3,64-3,74 (4Н, м), 3,80-3,97 (3Н, м), 4,07 (2Н, с), 4,39-4,54 (2Н, м), 5,11 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,82-6,90 (2Н, м), 7,05 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, с).
Пример 25-1. 2-((Ш^)-2-гидроксициклогексил)-4,5-диметил-6-((6-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1-он
Α) 5-(хлорметил)-2-метилпиридин
К раствору (6-метилпиридин-3-ил)метанола (1,08 г) в ТНР (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли тионилхлорид (1,57 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, добавляли к ней насыщенный водный бикарбонат натрия и распределяли смесь. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления.
Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,57 (3Н, с), 4,57 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=7,9, 2,3 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
B) метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5 -((6-метилпиридин-3 -ил) метил)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,80 г) в смеси ΌΜΕ (12,0 мл) и воды (4,00 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метилпиридин (0,41 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,15 г) и карбонат натрия (0,55 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г). Μδ: [Μ-4]+ 286, 1.
C) метил-3,4-диметил-5 -((6-метилпиридин-3 -ил)метил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)бензоата (0,48 г) в ΌΜΓ
(9,50 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,08 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамид)(0,66 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г). Μδ: [Μ+4]+ 418,1.
Ό) метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-винилбензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,70 г) в ΌΜΓ (14,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,80 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,06 г) и хлорид лития (0,53 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеЩе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г). Μδ: [Μ+4]+ 296,1.
Ε) метил-2-формил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)бензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-винилбензоата (0,44 г) в смеси ацетона (5,40 мл), ацетонитрила (5,40 мл) и воды (5,40 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,19 г) и перйодат натрия (1,59 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: [Μ+Н]* 298,1.
Γ) 2-((Ш^)-2-гидроксициклогексил)-4,5-диметил-6-((6-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1он
К раствору метил-2-формил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)бензоата (0,15 г) в ТНР (2,90 мл) добавляли (Ш^)-аминоциклогексанол (0,06 г) и безводный сульфат магния (0,11 г) и переме- 53 030373
шивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат концентрировали, и разбавляли остаток метанолом (2,90 мл) и ΤΗΡ (2,90 мл). Добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,21 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 1,22-1,38 (3Η, м), 1,48-1,72 (4Н, м), 1,90-2,01 (1Н, м), 2,19 (3Η, с), 2,22 (3Η, с), 2,41 (3Η, с), 3,55-3,66 (1Н, м), 3,81 (1Н, тд, 1=10,7, 4,1 Гц), 4,05 (2Н, с), 4,35 (2Н, с), 4,71 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,27-7,38 (2Н, м), 8,29 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Пример 25-2. 2-((Щ^)-2-гидроксициклогексил)-4,5-диметил-6-((6-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1-он также синтезировали следующим способом.
Α) 5-(хлорметил)-2-метилпиридин гидрохлорид
К раствору (6-метилпиридин-3-ил)метанола (1,24 г) в ΤΗΡ (12,4 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли тионилхлорид (1,10 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и суспендировали полученный остаток в этилацетате. Осадок собирали путем фильтрования, и промывали смесью этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 2,72 (3Η, с), 4,93 (2Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,44 (1Н, дд, 1=8,2, 2,0 Гц), 8,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
B) метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5 -((6-метилпиридин-3 -ил) метил)бензоат
К раствору метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (2,00 г) в смеси ΌΜΕ (30,0 мл) и воды (10,0 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метилпиридина гидрохлорид (1,22 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,38 г) и карбонат натрия (2,11 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат и распределяли смесь. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г). Μδ: [Μ-Η]+ 286,1.
C) метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)бензоата (1,57 г), гидрида
натрия (0,26 г) и ΌΜΡ (32,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (2,16 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г). Μδ: [Μ+Η]+ 418,1.
Ό) метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-винилбензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,76 г) в ΌΜΡ (16,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,87 г),
бис(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид (0,06 г) и хлорид лития (0,57 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через Се1йе®. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г). Μδ: [Μ+Η]+ 296,2.
Ε) метил-2-формил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)бензоат
К раствору метил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-2-винилбензоата (0,49 г) в смеси ацетона (6,10 мл), ацетонитрила (6,10 мл) и воды (6,10 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,21 г) и перйодат натрия (1,79 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: [Μ+Η]+ 298,1.
Р) 2-((Щ^)-2-гидроксициклогексил)-4,5-диметил-6-( (6-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1 он
К раствору метил-2-формил-3,4-диметил-5-((6-метилпиридин-3-ил)метил)бензоата (0,47 г) в ΤΗΡ (9,40 мл) добавляли (Щ^)-аминоциклогексанол (0,18 г) и безводный сульфат магния (0,37 г) и переме- 54 030373
шивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат концентрировали, и разбавляли остаток метанолом (9,40 мл) и ΤΗΡ (9,40 мл). Добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,67 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г).
’Η-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 1,22-1,39 (3Η, м), 1,47-1,75 (4Н, м), 1,89-2,02 (1Н, м), 2,20 (3Η, с), 2,22 (3Η, с), 2,41 (3Η, с), 3,61 (1Н, дд, 1=10,0, 5,1 Гц), 3,74-3,88 (1Н, м), 4,05 (2Η, с), 4,35 (2Н, с), 4,69 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,35 (1Н, дд, 1=7,9, 2,3 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма со специфическими пиками при ά (межатомное расстояние)=18,5, 10,3, 9,2, 7,0, 5,3, 5,1, 4,7, 4,4, 4,3 и 4,2 А.
Пример 26. 1,5-Ангидро-2-(6-(4-циано-3-фторбензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
A) метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (1,07 г), 4-(хлорметил)-2-фторбензонитрила (0,89 г), 2М водного раствора карбоната натрия (3,50 мл) и ΌΜΕ (20,0 мл) в атмосфере аргона добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана (0,14 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С, а затем при комнатной температуре в течение уикенда. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г). Μδ: [М+Н]+ 312,0.
B) метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-3,4-диметил-2-винилбензоат
Раствор метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-2-гидрокси-3,4-диметилбензоата (1,10 г) в ΌΜΡ (20,0 мл) охлаждали на льду в атмосфере аргона, добавляли к нему гидрид натрия (0,15 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли №фенилбис(трифторметансульфонамид)(1,51 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный неочищенный метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-3,4диметил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси упомянутого выше соединения, хлорида лития (1,04 г), трибутилвинилолова (1,54 мл) и ΌΜΡ (20,0 мл) в атмосфере аргона добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,12 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси в атмосфере аргона добавляли трибутилвинилолово (1,54 мл) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 10% водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г). Μδ: [Μ+Η]+ 322,1.
C) метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-2-формил-3,4-диметилбензоат
К смеси метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-3,4-диметил-2-винилбензоата (0,67 г) и перйодата натрия (2,22 г) в смеси ацетона (15,0 мл), ацетонитрила (15,0 мл) и воды (15,0 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,26 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г). Μδ: [М+Н]+ 326,1.
Ό) 1,5-ангидро-2-(6-(4-циано-3-фторбензил)-4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
К раствору метил-5-(4-циано-3-фторбензил)-2-формил-3,4-диметилбензоата (0,25 г) в ΤΗΡ (5,00 мл) добавляли (3δ,4δ)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0,09 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали, и разбавляли остаток уксусной кислотой (5,00 мл). Затем, добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,24 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси до- 55 030373
бавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г).
'ίί-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,73-1,89 (1Н, м), 2,08-2,18 (4Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,56 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 3,45-3,63 (2Н, м), 3,99-4,19 (6Н, м), 4,27-4,53 (2Н, м), 6,89 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,477,55 (2Н, м).
Пример 38. рац-2-(транс-2-метоксициклогексил)-5 -метил-6-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)изоиндолин-1-он
К раствору рац-2-(транс-2-гидроксициклогексил)-5 -метил-6-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил)изоиндолин-1-она (0,06 г, получен тем же способом, что и описанный в примере 8) в ΌΜΡ (1,20 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (9,0 мг) и перемешивали смесь в течение 20 мин. При той же температуре добавляли к ней метилйодид (0,05 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ночей в атмосфере азота. К этой реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (9,0 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь вливали в воду в условиях охлаждения на льду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), а затем методом НРЬС (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения (0,004 г).
'Н-Я\1Р (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 1,29-1,46 (3Н, м), 1,63-1,96 (4Н, м), 2,19-2,30 (1Н, м), 2,31 (3Н, с), 3,27 (3Н, с), 3,38-3,51 (1Н, м), 4,04-4,17 (3Н, м), 4,34 (2Н, с), 6,44 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,17-7,25 (3Н, м), 7,58 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,66-7,74 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 57. 5-этил-6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)изоиндолин-1-он
А) метил-4-бром-2-гидроксибензоат
К раствору 4-бром-2-гидроксибензойной кислоты (15,0 г) в метаноле (150 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли тионилхлорид (10,1 мл). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г). 'Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,88 (3Н, с), 7,107,18 (1Н, м), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10, 65 (1Н, с).
Β) метил-2-гидрокси-4-винилбензоат
К раствору метил-4-бром-2-гидроксибензоата (3,0 г) в ΌΜΡ (50,0 мл) добавляли трибутилвинилолово (6,18 г), бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (0,46 г) и хлорид лития (4,07 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через Сей1е®. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
С) метил-4-этил-2-гидроксибензоат
К раствору метил-2-гидрокси-4-винилбензоата (2,31 г) в этаноле (25,0 мл) добавляли палладированный уголь (1,38 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на ΝΉсиликагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г). Μ8: [Μ+Нр
181,1.
Ό) метил-5-бром-4-этил-2-гидроксибензоат
К раствору метил-4-этил-2-гидроксибензоата (1,43 г) в уксусной кислоте (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли бром (1,40 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,21 г) в виде смеси с метил-3,5-дибром-4-этил-2-гидроксибензоатом (2/1). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ε) метил-4-этил-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Смесь метил-5-бром-4-этил-2-гидроксибензоата и метил-3,5-дибром-4-этил-2-гидроксибензоата (1,00 г) в смеси с бис(пинаколато)дибором (1,47 г), ацетатом калия (1,14 г), трансдихлорбис(трифенилфосфин)палладием(11) (0,14 г) и толуолом (20,0 мл) перемешивали в течение ночи
- 56 030373
при 100°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: [Μ+НЦ 307,2.
Р) метил-4-этил-2-гидрокси-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)бензоат
Смесь метил-4-этил-2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,41 г), 3(4-(бромметил)фенил)-1-метил-1Н-пиразола (0,44 г), карбоната натрия (0,28 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,15 г), ΌΜΕ (15,0 мл) и воды (5,0 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). Μδ: [М+Н]+
351,1.
О) метил-4-этил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К раствору метил-4-этил-2-гидрокси-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)бензоата (0,26 г) и Νфенилбис(трифторметансульфонамида)(0,29 г) в ΌΜΡ (3,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,04 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г). Μδ: [Μ+НЦ 483,1.
H) метил-4-этил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)-2-винилбензоат
Смесь метил-4-этил-5 -(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (0,32 г), трибутилвинилолова (0,32 г), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,02 г), хлорида лития (0,21 г) и ΌΜΡ (6,00 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на ΝΉсиликагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
I) метил-4-этил-2-формил-5-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил)бензоат
Смесь метил-4-этил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2-винилбензоата (0,21 г), оксида осмия (фиксированный катализатор I) (0,08 г) и перйодата натрия (0,64 г) в смеси ацетона (4,00 мл), ацетонитрила (4,00 мл) и воды (4,00 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали смесь насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г) в виде неочищенного продукта. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1) 5-этил-6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)изоиндолин-1-он
Смесь метил-4-этил-2-формил-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)бензоата (0,11 г), (тетрагидрофуран-2-ил)метанамина (0,03 г) и безводного сульфата магния (0,07 г) в ТНР (3,00 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли уксусной кислотой (3,00 мл), добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,09 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на ΝΉсиликагеле (этилацетат/гексан) и выкристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г).
' Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,11 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,47-1,63 (1Н, м), 1,74-2,00 (3Н, м), 2,69 (2Н, кв, 1=7,7 Гц), 3,44-3,67 (3Н, м), 3,72-3,82 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,98-4,06 (1Н, м), 4,09 (2Н, с), 4,50 (2Н, д, 1=4,5 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,42 (2Н, с), 7,63-7,75 (3Н, м).
Пример 96. 4-фтор-5-метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)изоиндолин-1-он
А) 2-фтор-3-метоксифенол
К раствору 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты (30,4 г) в ТНР (300 мл) по каплям добавляли водный пероксид водорода (100 мл, 30 мас.% в воде) и нагревали смесь с обратным холодильником в
- 57 030373
течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней насыщенный водный сульфит натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали на СотЫР1а8Ь (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СГОСР,) δ 3,88 (3Н, с), 5,23 (1Н, ушир. с), 6,53 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 6,62 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 6,93 (1Н, тд, 1=8,4, 2,0 Гц).
B) 3 -фтор-2-гидрокси-4-метоксибензальдегид
К раствору 2-фтор-3-метоксифенола (22,0 г) и триэтиламина (93,9 г) в дихлорэтане (250 мл) добавляли хлорид магния (71,7 г) и перемешивали смесь при 40°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляли параформальдегид (46,5 г) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к нему 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали на СотЫИакЬ (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (26,0 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 3,98 (3Н, с), 6,64 (1Н, дд, 1=8,8, 6,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=8,8, 1,6 Гц), 9,77 (1Н, д, 1=2,0 Гц). Один активный протон не наблюдали.
C) 3-фтор-2-гидрокси-4-метоксибензойная кислота
К смеси 3-фтор-2-гидрокси-4-метоксибензальдегида (10,0 г) и дигидрофосфата натрия (22,9 г) в ЭМ8О (100 мл) и воде (25,0 мл) по каплям добавляли раствор хлорита натрия (14,5 г) в воде (30,0 мл) и перемешивали смесь при 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, остаток разбавляли водой и экстрагировали смесь этилацетатом (х6). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (7,42 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 3,89 (3Н, с), 6,75 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=9,2, 2,0 Гц). Два активных протона не наблюдались.
Ό) 5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метоксибензойная кислота
К раствору 3-фтор-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты (7,30 г) в ЭМР (70,0 мл) добавляли ΝΒδ и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и разбавляли остаток этилацетатом. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (8,86 г).
'Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сР) δ 4,00 (3Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=2,0 Гц). Два активных протона не наблюдались, и проба содержала некоторое количество примесей.
Е) метил-5-бром-3 -фтор-2-гидрокси-4-метоксибензоат
К раствору 5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты (0,70 г) в метаноле (15,0 мл) в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли тионилхлорид (0,39 мл). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 15 ч в атмосфере аргона, а затем в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 3,97 (3Н, с), 4,12 (3Н, д, 1=3,0 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,84 (1Н, с).
Р) метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоат
К раствору метил-5-бром-3-фтор-2-гидрокси-4-метоксибензоата (0,52 г) в ОМЕ (10,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,71 г), ацетат калия (0,55 г) и аддукт дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и дихлорметана (0,08 г) и перемешивали смесь при 80°С в течение 5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и разбавляли смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в виде неочищенного продукта. К раствору упомянутого выше неочищенного продукта в ОМЕ (10,0 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол (0,44 г), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и дихлорметана (0,08 г) и 2М водный раствор карбоната натрия (1,86 мл) и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 3,92 (2Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,94-3,97 (3Н, м), 6,46 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 7,24
- 58 030373
(2Н, с), 7,41 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,88-7,92 (1Н, м), 10,81 (1Н, с).
О) метил-2-этенил-3-фтор-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоат
К раствору метил-3-фтор-2-гидрокси-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,21 г) в БМР (5,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (0,03 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 0,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (0,23 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 0,5 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением метил-3-фтор-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата в виде неочищенного продукта. К смеси полученного неочищенного продукта, трибутилвинилолова (0,26 мл) и хлорида лития (0,19 г) в БМР (5,00 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (0,02 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор фторида калия, и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через СеШе®. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). М8: [М+Н]+ 367,2.
Н) 4-фтор-5-метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)изоиндолин-1он
К раствору метил-2-этенил-3-фтор-4-метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата (0,12 г) в смеси ацетона (2,00 мл), ацетонитрила (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли оксид осмия (фиксированный катализатор I) (0,04 г) и перйодат натрия (0,35 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением метил-3-фтор-2-формил-4метокси-5-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]бензоата в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт (20% об./об.) растворяли в ТНР (2,00 мл), добавляли к нему (тетрагидрофуран-2ил)метанамин (0,006 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли остаток уксусной кислотой (1,00 мл). Добавляли к нему триацетоксиборгидрид натрия (0,03 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом НРЬС (вода/ацетонитрил, содержащие 0,1% ТРА). Фракции объединяли, добавляли к ним насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,90 мг). М8: [М+Н]+ 422,2.
Пример 113. рац-3-фтор-4-((2-(транс-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6,7-диметил-3оксоизоиндолин-5-ил)метил)бензамид
К смеси рац-3 -фтор-4-((2-(транс-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-6,7-диметил-3 -оксоизоиндолин-5-ил)метил)бензонитрила (0,08 г) и карбоната калия (0,08 г) в БМ8О (2,00 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли 35% водный пероксид водорода (0,17 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали смесь этилацетатом-ТНР. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г). М8: [М+Н]+ 413,2.
Соединения примеров 27-37, 39-56, 58-95, 97-112 и 114-168, представленные в табл. 1, синтезировали в соответствии со способом, представленным в упомянутых выше примерах, или аналогичным ему способом. Соединения примеров представлены в табл. 1.
В таблицах, М8 означает действительное измеренное значение массы.
- 59 030373
Таблица 1-1
Пример№ Название согласно ТОРАС Структурнаяформула М3
1 рац-2-(транс-2гидроксициклогексил)-6-((6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3- У г-Ν ОН (У0 403,2
ил)метил)изоиндолин-1-он Ν-
рад-5-хлор-2-(транс-2- У г-Ν ОН
2 гидроксициклогексил)-6-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)изоиндолин1-он ТУ0 № 422,1
рац-2-(транс-2- У ,-Ν ОН
3 гидроксициклогексил)-5-метокси6- (4- (1Н-пиразол-1- МеО'^Г 418,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ν=/
4 2- ( (13,23)-2гидроксициклопентил)-5-метил-6- У г-Ν ОН УУо 388,2
(4- (1Н-пиразол-1-
ил)бензил)изоиндолин—1—он Хл
рац-6-((6-(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3- У λ-Ν ОН
5 ил)метил)-2-(транс-2- 431,2
гидроксициклогексил)-5-
метилизоиндолин-1-он Ν—
- 60 030373
Таблица 1-2
Пример № Название согласно ЮТАС Структурная формула М3
рац-2-(транс-2- р
гидроксициклогексил)-5- ,-Ν ОН РРо
б метил-б-((2'-метил-2,4'- 428,2
бипиридин-5-
ил)метил)изоиндолин-1-он
7 З-фтор-2-(5-метил-1-оксоб-(4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)-1,3-дигидро- г-Ν ΟΝ Х° 423, 1
2Н-изоиндол-2-
ил)бензонитрил Ν==/
5-метил-б-(4-(1Н-пиразол- О
8 1-ил)бензил)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4- 388,2
ил)изоиндолин—1—он Ν=/
рац-5-циклопропил-2- Р
9 (транс-2гидроксициклопентил)-б- θΗ 414,2
(4- (1Н-пиразол-1- Ι0Ί
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ν==/
рац-4-хлор-2-(транс-2- о
гидроксициклогексил)-б- ρ-Ν ОН
10 (4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)-5- С1^Рр=О 490, 1
(трифторметил)изоиндолин1-он
- 61 030373
Таблица 1-3
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
рац-2-(транс-2гидроксициклогексил)-4-метил- т> г-Ν ОН ЖЖ
11 1-оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)изоиндолин-5- 427,2
карбонитрил
рад-4-хлор-2-(транс-2- й г-Ν ОН
12 гидроксициклогексил)-5метокси-6-(4-(1Н-пиразол-1- СоЖЖ'О МеоЖк 452,1
ил)бензил)изоиндолин-1-он ϋ
2- ( (13,23)-2гидроксициклопентил)-4,5- й ,—N ОН ЖЖ
13 диметил-6-(4-(1-метил-1Н- 416,2
пиразол-3- ЖЖ
ил)бензил)изоиндолин—1—он Υ ГТО
χΌ
14 4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Н1,2,З-триазол-4-ил)бензил)-2-
( (23)-тетрагидрофуран-2- Г/у.
илметил)изоиндолин-1-он Ν_ Ν=Ν
Ж г-Ν ОН
2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-
15 4,5-диметил-6-(4-(1Н-пиразол- Хж 390,1
1-ил)бензил)изоиндолин—1—он \жж
κΛμ'Ν V
- 62 030373
Таблица 1-4
Пример № Название согласно ЬИРАС Структурная формула М5
6- (2-фтор-4-(1Н-пиразол-1- Р г-Ν ОН
16 ил)бензил)-2-((15,25)-2гидроксициклопентил)-4,5- 420,1
диметилизоиндолин-1-он Ν=/
О
1,5-ангидро-2-(6-(4- /—< г-Ν ОН
17 хлорбензил)-4,5-диметил-1-оксо1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)- р5Р° 386, 0
2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
^С1
2- [ (35,45)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- <°х
ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-
диметил-2,3-дигидро-1Н- г-Ν ОН
18 изоиндол-1-он, иначе 1,5ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4- 382,2
метоксибензил)-4,5-диметил-1-
оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-
ил)-Ь-трео-пентитол
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6- Ρ
(З-фтор-4- г-Ν 'ОН
19 (метилкарбамоил)бензил)-4,5диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол ^^ΌΟΝΗΜθ 427,1
4-фтор-2-[ (35,45)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- РА
ил]-5-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1- р
20 ил)бензил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он, иначе 1,5ангидро-2,4-дидезокси-2-(4- г-Ν 'ОН 422,1
фтор-5-метил-1-оксо-6-(4-(1Н— ιΡί
пиразол-1-ил)бензил)-1,3- νΑ
дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-
трео-пентитол
- 63 030373
Таблица 1-5
- 64 030373
Таблица 1-6
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
О
1,5-ангидро-2-(6-(4-циано-З- )—( г-Ν ОН
26 фторбензил)-4,5-диметил-1-оксо1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)- 395,1
2,4-дидезокси-Ь-трео-пентитол
^ΟΝ
η
2-(2-фторфенил)-6-((6-(1-метил- γνΗ
27 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3- (7° 399,1
ил)метил)изоиндолин-1-он Ν
рад-2-(транс-2гидроксициклогексил)-4,5- η г-Ν ОН νΥθ
28 диметил-6-((6-(1-метил-1Н- 431,2
пиразол-4-ил)пиридин-3-
ил)метил)изоиндолин—1—он Ν—
рац-2-(транс-2- Ρ г-Ν ОН
29 гидроксициклогексил)-4,5диметил-6-(4-(1Н-пиразол-1- χρ° 416,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
рац-2-(транс-2- Ρ г-Ν ОН
30 гидроксициклогексил)-4-метил-6(4-(1Н-пиразол-1- ρρ 402,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он ιΓ^ι
Ν*/
- 65 030373
Таблица 1-7
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
31 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-4-метил-6(4- (1Н-пиразол-1- Я г-Ν ОН тУ° 388,1
ил)бензил)изоиндолин-1-он V® Ν=/
32 рац-2-(транс-2гидроксициклогексил)-5-метил-6(4- (1Н-пиразол-1- Р ,-Ν ОН 0 402,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
N=7
рац-2-(транс-2- Р г-Ν ОН ХУ 0
33 гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(1Н-пиразол-1- 388,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
N=7
рац-2-(транс-2- я г-Ν ОН ОСУ 0
34 гидроксициклопентил)-4,5диметил-6-(4-(1Н-пиразол-1- 402,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он Уу
N=7
п
35 рац-2-(транс-4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3ил)-4,5-диметил-6-(4-(1Н- г-Ν ОН У- 418,2
пиразол-1-ил)бензил)-2,3дигидро- 1Н-ИЗОИНДОЛ-1-он N=7
- 66 030373
Таблица 1-8
Пример № Название согласно 1ЮРАС Структурная формула М3
5-метил-6-(4-(1Н-пиразол-1- А
36 ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран- 388,2
2-илметил)изоиндолин-1-он А
А 'ΝΑ
2- (1- „е 'он
37 (гидроксиметил)циклопентил)-5- 7=0 402,2
метил-6-(4-(1Н-пиразол-1-
ил)бензил)изоиндолин—1—он а
ТА N=7
рац-2-(транс-2- с N > Ь-
38 метоксициклогексил)-5-метил-6(4- (1Н-пиразол-1- < 0 416,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он А
'А
2-((1К,2К)-2- с N 1н
39 гидроксициклопентил)-5-метил-6(4- (1Н-пиразол-1- £ >0 388,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он А
'ΝΛ> N7
рац-6-((6-(1,3-диметил-1Н- я 1 он
пиразол-4-ил)пиридин-3- 7^0
40 ил)метил)-2-(транс-2- 417,1
гидроксициклопентил)-5- |Г
метилизоиндолин-1-он N 'X Ν-
- 67 030373
Таблица 1-9
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
41 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6((2'-метил-2,4'-бипиридин-5- Р г-Ν он 414,2
ил)метил)изоиндолин-1-он
42 рац-2-(транс-2гидроксициклогексил)-5-метил-6((6-(1-метил-1Н-пиразол-3- Р —Ν ОН 417,1
ил)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-
1-он ΡίΡ .Ν Τ Ν—
рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6- й г-Ν ОН а>°
43 ((6-(1-метил-1Н-пиразол-3- 403,2
ил)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-
1-он
44 рац-6-(2,4-дифторбензил)-2(транс-2-гидроксициклогексил) -5метилизоиндолин-1-он « г-Ν ОН λΡ 372,2
ΤΝ
ΧΛρ
45 рац-6-(2,4-дифторбензил)-2(транс-2-гидроксициклопентил) -5метилизоиндолин-1-он я г-Ν ОН Я: 358,1
ΤΝ
1Д
- 68 030373
Таблица 1-10
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
2-((1К,23)-2- О г-Ν 'ОН
46 гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(1Н-пиразол-1- 388,2
ил)бензил)изоиндолин-1-он 11^1
Ν=/
47 рац-2-(транс-2гидроксициклогексил)-5-метил-6(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4- У г-Ν ОН 417,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ν-Ν
48 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4- Й г-Ν ОН 403,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он IX, Ν=Ν
49 5-метил-6-(4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он Λι 403,2
о
5-метил-6-(4-(1Н-пиразол-1- Х:Х°
50 ил)бензил)-2-(тетрагидро-2Н- 388,2
пиран-3-ил)изоиндолин—1—он
Ν=/
- 69 030373
Таблица 1-11
Пример № Название согласно ПЗРАС Структурная формула М3
51 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(1-метил-1Н-пиразол-3- й г-Ν ОН 402,1
ил)бензил)изоиндолин-1-он Хх Xм-
52 5-метил-6-(4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он ду ТХн Τ Ν- 402,1
53 рац-6-(2-фтор-4-(1-метил-1Н1,2,З-триазол-4-ил)бензил)-2(транс-2-гидроксициклопентил)-5- й 421,1
метилизоиндолин-1-он Ν'Ν
54 6-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)бензил)-5-метил-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он ° 421,2
55 рац-6-(4-(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)бензил)-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5метилизоиндолин-1-он Й г-Ν ОН X Ν__ Χν 416,2
- 70 030373
Таблица 1-12
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
6-(4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4- Г>г&
56 ил)бензил)-5-метил-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он ν— 416,2
57 5-этил-б-(4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2- XX 0 416,1
илметил)изоиндолин-1-он
5-этил-6-(4-(1Н-пиразол-1- Χ>°
58 ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран- 402,1
2-илметил)изоиндолин—1—он
рац-5-этил-2-(транс-2- Й ΓΝ ОН
59 гидроксициклопентил)-6-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)изоиндолин- Χ^Ι ° 402,1
1-он
60 5-хлор-6-(4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он χχ° С1^ Ν— Ν'Ν 423,1
- 71 030373
Таблица 1-13
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
61 5-циклопропил-6-(4-(1-метил1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бензил)2- (тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он 429,2
Ν=ν'Ν
62 5-циклопропил-6-(4-(ΙΗпиразол— 1—ил ) бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он Ν=/ 414,1
рац-5-этил-2-(транс-2- р ρΝ он
63 гидроксициклопентил)-6-(4-ίίметил- 1Н-пиразол-3- 416,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
64 рац-5-циклопропил-2-(транс-2гидроксициклопентил)-6-(4-(1метил-1Н-1,2,З-триазол-4- Р 429,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
рац-6-(2-фтор-4-(1-метил-1Н- Р г-Ν ОН
65 пиразол-3-ил)бензил)-2-(транс2-гидроксициклопентил)-5- Эр 420,1
метилизоиндолин-1-он А». Р РА
- 72 030373
Таблица 1-14
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
6- (2-фтор-4-(1-метил-1Н-
66 пиразол-3-ил)бензил)-5метил-2-(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он 420,1
рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5- η ,-Ν ОН °
67 метил-6-(4-(1-метил-1Н- 402,1
пиразол-4-
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ν-
68 5-метил-6-(4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он ггН7 ν— 402,1
рац-2-(транс-2- Й г-Ν* 0Η
гидроксициклопентил)-4,5-
69 диметил-6-(4-(1-метил-1Н- 416,2
пиразол-4-
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ν-
70 6- (2-фтор-4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)бензил)-4,5диметил-2-(тетрагидрофуран2-илметил)изоиндолин—1—он ρΗΡ 434,2
- 73 030373
Таблица 1-15
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
рац-6-(2-фтор-4-(1-метил- γ-ν а он
1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2- =0
71 (транс-2- Л 434,2
гидроксициклопентил)-4,5диметилизоиндолин-1-он Ύ Τ Ν—
72 4-фтор-5-метил-6-(4-(ΊΗпиразол— 1—ил ) бензил)-2(тетрагидрофуран-2- 1% Г-1 РР 406, 1
илметил)изоиндолин-1-он
73 рац-5-хлор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-6-(4(1Н-пиразол-1- СГ χί я -Ν ОН Р=о 408,1
ил)бензил)изоиндолин-1-он А
74 5-хлор-6-(4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2- сК ό ИР /^0 408,1
илметил)изоиндолин—1—он Ν=/
75 рац-5-хлор-2-(транс-2гидроксициклогексил)-6-(4(1-метил-1Н-пиразол-4- СГ < /-1\ т Ρ 1 он ^0 436, 1
ил)бензил)изоиндолин—1—он [Г •^Γν-
- 74 030373
Таблица 1-16
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула Μ5
76 рад-5-хлор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-6-(4(1-метил-1Н-пиразол-4- СГ А г-Ν ОН ΛΛ° 422,0
ил)бензил)изоиндолин-1-он ιΑΑ
АА\<?\ Τ Ν—
77 5-хлор-6-(4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он сг γνΆΡ όΑ° 422,0
рад-4-фтор-2-(транс-2- β с-Ν ОН
78 гидроксициклогексил)-5- ΛΛο 420,1
метил-6-(4-(1Н-пиразол-1-
ил)бензил)изоиндолин—1—он гАА
^Ν'\
Ж/
79 рад-4-фтор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5метил-6-(4-(1Н-пиразол-1- Р^ ρ Ν' он Γί ° АА 406, 1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
ΑΧ-Ν
80 4,5-диметил-6-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2- гуА ΙΊ*° ΑΑ 402,1
илметил)изоиндолин-1-он ιΓ^Ι
νΑ
- 75 030373
Таблица 1-17
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула Μ5
у
4-метил-1-оксо-6-(4-(1Н-пиразол- Р
81 1-ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран- 413,2
2-илметил)изоиндолин-5карбонитрил у у
рац-2-(транс-2- У ,-Ν ОН
82 гидроксициклогексил)-4,5-диметил6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3- ХХ° 430,2
ил)бензил)изоиндолин-1-он χ,Μ-
83 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-4,5-диметил- Ρ. г-Ν ОН IX0 416,2
6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-
ил)бензил)изоиндолин—1—он ΙΧν Τν-
4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Н-
84 пиразол-4-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он Ν— X 416,2
85 4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он уУ ιΧν Τ ν- 416,2
- 76 030373
Таблица 1-18
Пример № Название согласно ЮГРАС Структурная формула М5
4-хлор-6-(4-(1Н-пиразол-1- ,-Ν
86 ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2илметил)-5- р, ¥ л? ==О 476, 1
(трифторметил)изоиндолин-1-он р ^Р
рац-2-(транс-2- а он
гидроксициклопентил)-4-метил-1- =0
87 оксо-6-(4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)изоиндолин-5карбонитрил 413,2
88 рац-4-хлор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-6-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)-5(трифторметил)изоиндолин-1-он С1\/ ρΪ γ-Ν А А он ==0 476,2
рац-2-(транс-2- £ -Ν > 'он
гидроксициклогексил)-4,5- Ζ 0
89 диметил-6-(4-(1-метил-1Н- \ 430,2
пиразол-4-ил)бензил)изоиндолин-
1-он (I Ί Ν-
с°
4-хлор-5-метокси-6-(4-(ΙΗ- ΓΝ
90 пиразол— 1—ил ) бензил)-2(тетрагидрофуран-2- С1\х Ύ с/х АА г? =Ό 438,1
илметил)изоиндолин-1-он 1 А+ ||
А. II Ν-Ά
- 77 030373
Таблица 1-19
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
91 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(6-метилпиридазин-4- д Й г-Ν ОН 'К 414,2
ил)бензил)изоиндолин-1-он
92 рад-4-хлор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метокси-6(4- (1Н-пиразол-1- СР О' | А / Он - 438,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
рад-4-хлор-2-(транс-2- СР Р г-Ν ОН
93 гидроксициклогексил)-5-метил-6(4-(1Н-пиразол-1- Р 436, 1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
Ν=/
94 рад-6-(4-(1,3-диметил-1Н-пиразол4-ил)-2-фторбензил)-2-(транс-2- д Р г-Ν ОН 4 62 2
гидроксициклогексил)-4,5-
диметилизоиндолин-1-он лд-
95 рад-6-(4-(1,3-диметил-1Н-пиразол4-ил)-2-фторбензил)-2-(транс-2гидроксициклопентил)-4,5- А η-Ν ОН ДР=о 448,1
диметилизоиндолин-1-он ДД
- 78 030373
Таблица 1-20
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
96 4-фтор-5-метокси-6-(4-(ΙΗпиразол— 1 —ил ) бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он ΙΑ Ж нЖ Жо V 422,1
рац-4-фтор-2-(транс-2- Я N ОН
97 гидроксициклогексил)-5-метокси6- (4-(1Н-пиразол-1- К ХО' гож Жо 436,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
98 рац-4-фтор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метокси6- (4-(1Н-пиразол-1- К ж й N ОН /Ж 422,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
рац-2-(транс-2- < /-Ν □ 'ОН
99 гидроксициклогексил)-5-метил-6(4-(2-метилпиридин-4- Д =0 427,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он д ъ
100 рац-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(2-метилпиридин-4- д г-Ν .д 'он =0 413,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он д ж
- 79 030373
Таблица 1-21
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула Μ5
γνΆ
5-метил-6-(4-(2-метилпиридин-4- [Γί"°
101 ил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2- 413,2
илметил)изоиндолин-1-он
102 рад-4-хлор-2-(транс-2гидроксициклопентил)-5-метил-6(4- (1Н-пиразол-1- Ρ г-Ν ОН 422,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
103 6- (2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-ил) бензил)-4,5диметил-2-(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он 0 Ν=ν' 435,1
г-Ν ^Η
2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5- дРо
104 метил-6-(4-(1Н-пиразол-1- 376, 1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
105 5-этил-6-(4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)бензил)-2(тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он Νν-'ν 417,1
- 80 030373
Таблица 1-22
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
106 рад-5-этил-2-(транс-2гидроксициклопентил)-6-(4(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4- й г-Ν ОН 417,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он уж
Ν_ ν=ν
107 4-фтор-2-( (13,23)-2гидроксициклопентил)-5метил-6-(4-(1Н-пиразол-1- й он 0 406, 1
ил)бензил)изоиндолин—1—он ιΓ4!
108 4,5-диметил-6-(4-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2((2К)-тетрагидрофуран-2- χτ° 416,2
илметил)изоиндолин-1-он Τ 'Ν—
109 4,5-диметил-6-(4-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)бензил)-2((23)-тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он ,χΧ Όχ χχι- 416,2
4,5-диметил-6-(4-(1-метил- рГЙ
1Н-1,2,3-триазол-4- XX °
110 ил)бензил)-2-((2К)- 417,1
тетрагидрофуран-2- ιΠ
илметил)изоиндолин-1-он Ν— Ν=Ν
- 81 030373
Таблица 1-23
Пример № Название согласно 1ИРАС Структурная формула М3
111 4-фтор-2-( (13,23)-2гидроксициклопентил)-5-метил6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3- р. ΓΝ ОН 420,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он лл Τ Ν-
За
рад-З-фтор-4-((2-(транс-4- У ,-Ν ОН Л
112 гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3ил)-6,7-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5ил)метил)бензонитрил 395,2
л
113 рад-З-фтор-4-((2-(транс-4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3ил)-6,7-диметил-3-оксо-2,3- Уг г-Ν ОН 413,2
дигидро-1Н-изоиндол-5-
ил)метил)бензамид Λ0Ο νη2
114 2-(2-гидрокси-2-метилпропил)4,5-диметил-6-(4-(1-метил-1Нпиразол-3- °н 404,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он кДют Τ Ν—
115 6- (2-фтор-4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)-4,5-диметил-2((23)-тетрагидрофуран-2илметил)изоиндолин-1-он р°о й \ \—/ 420,2
- 82 030373
Таблица 1-24
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
5-ЭТИЛ-2-[(33,43)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- Ото
ил]-6-[4-(1-метил-1Н-пиразол- >
3-ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н- г-Ν Ьн
116 изоиндол-1-он, иначе 1,5- ТОО 432,1
ангидро-2,4-дидезокси-2-(5-
этил-6-(4-(1-метил-1Н-пиразол- у У\-Ы Τ'Ν-
3-ил)бензил)-1-оксо-1,3-
дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-
трео-пентитол
5-ЭТИЛ-2-[(ЗР,4К)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- о—<.
ил]-6-[4-(1-метил-1Н-пиразол- о
3-ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н- г-Ν ОН
117 изоиндол-1-он, иначе 1,5- гУ ТОО 432,1
ангидро-2,4-дидезокси-2-(5-
этил-6-(4-(1-метил-1Н-пиразол- У
3-ил)бензил)-1-оксо-1,3- Ух^-Ν Τν-
дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-ϋ-
трео-пентитол
118 5-ЭТИЛ-2-(2-гидрокси-2метилпропил)-6-(4-(1-метил-1Н- У гН N ОН у° 405,1
1,2,3-триазол-4-
ил)бензил)изоиндолин-1-он У-ΝΝ-Ν
5-ЭТИЛ-2-((13,23)-2- я, к он
119 гидроксициклопентил)-6-(4-(1- У У° 417,0
метил-1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бензил)изоиндолин-1-он Ον, V Ν" Ν=Ν
5-этил-2-( (15,25)-2- я г-Ν ОН
120 гидроксициклопентил)-б- У ТОО 416, 1
(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-
ил)бензил)изоиндолин—1—он 1 Уго-Ν
- 83 030373
Таблица 1-25
Пример № Название согласно 1ИРАС Структурная формула М3
121 6-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)-2-(2-гидрокси-2метилпропил)-4,5диметилизоиндолин-1-он ι—N ОН N=7 408,1
2- ( (13,23)-2- Й ,-Ν ОН
122 гидроксициклопентил)-6-(4метоксибензил)-4,5- ТУ0 366, 1
диметилизоиндолин-1-он
2-фтор-4-((2-((13,23)-2- й ,-Ν ОН
гидроксициклопентил)-6,7- ОТУ 0
123 диметил-З-оксо-2,3-дигидро-1Н- 411,1
изоиндол-5-ил)метил)-Ν-
метилбензамид
нр
З-фтор-4-((2-((33,43)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3ил]-6,7-диметил-3-оксо-2,3- о
дигидро-1Н-изоиндол-5- г-Ν ОН
124 ил)метил)бензонитрил, иначе УУ 0 395,1
1,5-ангидро-2-(6-(4-циано-2-
фторбензил)-4,5-диметил-1- тУ
оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол- %
2-ил)-2,4-дидезокси-Ь-трео-
пентитол
З-фтор-4-((2-((13,23)-2гидроксициклопентил)-6,7- й г-Ν ОН
125 диметил-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-5ил)метил)бензонитрил Уу"° 379,2
- 84 030373
Таблица 1-26
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
126 З-фтор-4-( (2- (2-гидрокси-2метилпропил)-6,7-диметил-З-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5- £н у 367,1
ил)метил)бензонитрил тГн РрА. А
127 4-фтор-2-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-6-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1он г—N ОН А° 394,1
5-ЭТИЛ-2-[ (33,43)-4- о-л
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]- 0
6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-2,3- г-Ν ОН
128 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе А>о 418,0
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(5-
ЭТИЛ-1-ОКСО-6-(4-(1Н-пиразол-1-
ил)бензил)-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
А он
5-ЭТИЛ-2-(2-гидрокси-2- °
129 метилпропил)-6-(4-(1Н-пиразол-1- АА 390,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он γΑ
N=7
4-хлор-2-[(33,43)-4- О
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-
130 5-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро- ск УА ,-Ν ОН 438,0
2-(4-хлор-5-метил-1-оксо-6-(4-(ΙΗпиразол— 1—ил ) бензил)-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)-2,4-дидезокси-Ь- А Ρ'νΛ, N=7
трео-пентитол
- 85 030373
Таблица 1-27
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
131 4-хлор-2-( (13,23)-2гидроксициклопентил)-5-метил-6(4-(1Н-пиразол-1- ск й г-Ν ОН 422,0
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ν</
132 4-хлор-2-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-6-(4-(1Нпиразол-1-ил)бензил)изоиндолин-1он С1\ гХ ОН х Ν=/ 410,0
ОН
2-(З-гидрокси-З-метилбутан-2-ил)- ΑΛ°
133 5-метил-6-(4-(1Н-пиразол-1- 1 390,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он
Ν=/
2- ( (13,23)-2- Й г-Ν ОН
134 гидроксициклопентил)-4,5-диметил- Αγ 0 351,2
6-((6-метилпиридин-З-
ил)метил)изоиндолин—1—он ΑΑν
Ια
ο
135 2- (2-фторфенил)-5-метил-6-(4-(ΙΗпиразол— 1—ил) бензил)изоиндолин-1- г-Ν Ρ X 398,0
ОН γΑ
ΑΑ,-ν V
- 86 030373
Таблица 1-28
Пример № Название согласно ЮГРАС Структурная формула М3
4,5-диметил-6-((6-(1Н-пиразол-1- уО
ил)пиридин-3-ил)метил)-2-((23)-
136 403,1
тетрагидрофуран-2- Υ
илметил)изоиндолин—1—он Ц,,
и
5-ЭТИЛ-2-(2-гидрокси-2- Υ он
137 метилпропил)-6-(4-(1-метил-1Н- γ° 404,1
пиразол-3-ил)бензил)изоиндолин-
1-он
г ν-
г-Р он
2-фтор-4-((2-(2-гидрокси-2метилпропил)-6,7-диметил-З-оксо- γγ
138 399,0
2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-
ил)метил)-Ν-метилбензамид
ΗΝ^
/'Ο
г-Ν СЮ
4-((6,7-диметил-З-оксо-2-((23)- ΎΎ 0
тетрагидрофуран-2-илметил)-2,3-
139 411,1
дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил)-
ΎΎ
2-φτορ-Ν-метилбензамид ΥΪγΦ
игр
4-фтор-2-[ (33,43)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- ρ-Λ
ил]-5-метил-6-[4-(1-метил-1Н- ο
пиразол-3-ил)бензил]-2,3- г—Ν Ън
дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе ΓΎΥ °
140 436, 0
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(4-
фтор-5-метил-6-(4-(1-метил-1Н- Υύ
пиразол-3-ил)бензил)-1-оксо-1,3- Ύ Ν-
дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-
трео-пентитол
- 87 030373
Таблица 1-29
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
2- ( (13,23)-2- Р -Ν ОН
141 гидроксициклогексил)-6-(4- Ρ=Ό 380,1
метоксибензил)-4,5-
диметилизоиндолин-1-он РР
XX
6-(4-этоксибензил)-2-[ (33,43)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- л
ил]-4,5-диметил-2,3-дигидро-1Н- г—N Ън
изоиндол-1-он, иначе 1,5- Ло
142 396, 1
ангидро-2,4-дидезокси-2-(6-(4- рлэ
этоксибензил)-4,5-диметил-1-
оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2- у
ил)-Ь-трео-пентитол
2-[ (33,43)-4-гидрокситетрагидро2Н-пиран-3-ил]-4,5-диметил-6-[4- л
(пропан-2-илоху)бензил]-2,3- N ОН
143 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе Ло 410,1
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6( 4-изопропоксибензил)-4,5диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол хр □л
5-этил-6-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-
1-ил)бензил]-2-[ (33,43)-4- л
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- Рйн Л°
ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-
144 он, иначе 1,5-ангидро-2,4- ри 436,2
дидезокси-2-(5-этил-6-(2-фтор-4- ЛЛ
(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-1-оксо- 1 Р
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь- Ν=ϊ/
трео-пентитол
5-этил-6-(2-фтор-4-(1Н-пиразол- Й N ОН
1-ил)бензил)-2-( (13,23)-2- Ло
145 гидроксициклопентил)изоиндолин- 420,3
1-он Р^ РХл Ν=/
- 88 030373
Таблица 1-30
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
5-этил-б-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1- г-Ν ОН XX 0
146 ил)бензил)-2-(2-гидрокси-2- 408,1
метилпропил)изоиндолин-1-он
№
2-[(33,43)-4-гидрокситетрагидро-
2Н-пиран-3-ил]-4,5-диметил-6-[4-
(трифторметокси)бензил]-2,3- я
дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе г-Ν ОН
147 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(4,5— диметил-1-оксо-6-(4- хх° 436, 1
(трифторметокси)бензил)-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь-трео- ХХе
пентитол
5-ЭТИЛ-2-[(33,43)-4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- о
ил]-6-(4-метоксибензил)-2,3- )—{ г-Ν он
148 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(5- о I 382,2
этил-6-(4-метоксибензил)-1-оксо1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-Ь- А
трео-пентитол
6-((6-этилпиридин-З-ил)метил)-2- Р г-Ν ОН
149 ( (13,23)-2-гидроксициклогексил)- Χχγ 0 379,3
4,5-диметилизоиндолин-1-он
XX
4-фтор-2-[ (33,43)-4- О-\
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- о
ил]-6-(4-метоксибензил)-5-метил- г-Ν ОН
150 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 1,5-ангидро-2,4-дидезокси- хх° 386, 1
2-(4-фтор-6-(4-метоксибензил)-5метил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол А
- 89 030373
Таблица 1-31
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
4-хлор-2-((13,23)-2- У г-Ν ОН
151 гидроксициклогексил)-6-(4- СК 400,1
метоксибензил)-5-метилизоиндолин- УУ
1-он
УХ0/
4-хлор-2-((13,23)-2- Р ,-Ν ОН
152 гидроксициклопентил)-6-(4- СК η ° 386, 1
метоксибензил)-5-метилизоиндолин- УУ
1-он тУ
У
153 2-(З-фторпиридин-2-ил)-4,5диметил-6-(4-(1Н-пиразол-1- г-Ν Р 'У 413,1
ил)бензил)изоиндолин—1—он Ун
" ϋ
4-фтор-2-( (13,23)-2- У г-Ν ОН
154 гидроксициклогексил)-6-(4метоксибензил)-5-метилизоиндолин- Рх σ'0 384,2
1-он
υν
4- ( (2-( (13,23)-2- У ,-Ν ОН
155 гидроксициклогексил)-6,7-диметил- У Λ+Ο 375,2
З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5- %
ил)метил)бензонитрил уУ
- 90 030373
Таблица 1-32
Пример № Название согласно ЬИРАС Структурная формула М3
4- ( {2- [ (33,43)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- Л
156 ил]-6,7-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5ил}метил)бензонитрил, иначе 1,5ангидро-2-(6-(4-цианобензил)4,5-диметил-1-оксо-1,3-дигидро2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)-2,4-дидезокси- у 7—з г- N ОН Хй 377,3
Ь-трео-пентитол
4-фтор-2-[ (33,43)-4-
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3- X
ил]-5-метокси-6-(4- и
метоксибензил)-2,3-дигидро-1Н- г-н йн
157 изоиндол-1-он, иначе 1,5- К о 0 402,1
ангидро-2,4-дидезокси-2-(4-фтор- X
5-метокси-6-(4-метоксибензил)-1оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2- X
ил)-Ь-трео-пентитол
6-(З-фтор-4-метоксибензил)-2-
[(33,43)-4-гидрокситетрагидро- 0
2Н-пиран-3-ил]-4,5-диметил-2,3-
158 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе д>° 400,1
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6- у
(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-
диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н- иу
изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
й
159 2-(2-фторфенил)-4,5-диметил-6(4- (1Н-пиразол-1- г-Ν Р 412,2
ил)бензил)изоиндолин—1—он
2-[(33,43)-4-гидрокситетрагидро2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метокси-З- 0
метилбензил)-4,5-диметил-2,3- г—N ОН
160 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе А>о 396,2
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6- 1 Л
(4-метокси-З-метилбензил)-4,5диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
- 91 030373
Таблица 1-33
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
4-фтор-2-( (13,23)-2- Р г-Ν ОН
161 гидроксициклогексил)-5-метокси- 4пп ?
6-(4-метоксибензил)изоиндолин-1- Ху и
ОН тА
νν
Р
2- ( 5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)- / \ г-Ν Р
162 4,5-диметил-6-(4-(1Н-пиразол-1ил)бензил)изоиндолин—1—он Д 447,1
6-(2-фтор-4-метоксибензил)-2-
[(33,43)-4-гидрокситетрагидро- V
2Н-пиран-3-ил]-4,5-диметил-2,3- г-Ν 0Н
163 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 400,1
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6- Д А
(2-фтор-4-метоксибензил)-4,5диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол к
2- [ (33,43)-4-гидрокситетрагидро- О-\
2Н-пиран-3-ил]-6-(4- р
метоксибензил)-5-метил-2,3- г-Ν Ън
164 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе 368,2
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(6(4-метоксибензил)-5-метил-1оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-Ь-трео-пентитол \ о
рац-2-(транс-4- У г-Ν ОН РАо
гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-
165 ил)-6-(4-метоксибензил)-4,5- р 382,2
диметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-
1-он |РР
- 92 030373
Таблица 1-34
Пример № Название согласно ТОРАС Структурная формула М3
2-[ (33,43)-4-гидрокситетрагидро-
2Н-пиран-3-ил]-5-метокси-6-(4- О
метоксибензил)-4-метил-2,3- γνΚη
166 дигидро-1Н-изоиндол-1-он, иначе νΎ ° 398,2
1,5-ангидро-2,4-дидезокси-2-(5-
метокси-6-(4-метоксибензил)-4-
метил-1-оксо-1,3-дигидро-2Н- νν
изоиндол-2-ил)-Ь-трео-пентитол
2- ( (13,23)-2- Р г-Ν ОН
167 гидроксициклогексил)-6-(4- 366, 1
метоксибензил)-5-
метилизоиндолин-1-он
νν
2-(З-гидрокси-З-метилбутан-2- У© г-Ν ОН тХ0
168 ил)-6-(4-метоксибензил)-4,5- 368,2
диметилизоиндолин-1-он XX.
νν
Пример состава 1.
(1) Соединение, полученное в примере 1 - 10,0 г
(2) Лактоза - 60,0 г
(3) Кукурузный крахмал - 35,0 г
(4) Желатин - 3, 0 г
(5) Стеарат магния - 2,0 г
Смесь соединения (10,0 г), полученного в примере 1, лактозы (60,0 г) и кукурузного крахмала (35,0 г) пропускают через 1 мм сито с использованием 10 мас.% водного раствора желатина (30 мл) (3,0 г желатина), гранулы высушивают при температуре 40°С и снова просеивают. Полученные гранулы смешивают со стеаратом магния (2,0 г) и спрессовывают смесь. Полученные ядра таблеток покрывают сахарным покрытием из водной суспензии сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди. Снабженные покрытием таблетки глазируют пчелиным воском с получением 1000 снабженных покрытием таблеток.
Пример состава 2.
(1) Соединение, полученное в примере 1 - 10,0 г
(2) Лактоза - 70,0 г
(3) Кукурузный крахмал - 50,0 г
(4) Растворимый крахмал - 7,0 г
(5) Стеарат магния - 3,0 г
Соединение (10, 0 г), полученное в примере 1, и стеарат магния (3,0 г) гранулируют с использованием водного раствора растворимого крахмала (70 мл) (7,0 г растворимого крахмала), полученные гранулы высушивают и смешивают с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г). Смесь спрессовывают с получением 1000 таблеток.
Экспериментальный пример 1. Измерение положительной аллостерической модуляторной активности в отношении рецептора Μ1 (Μ1 РАМ)
Активность тестируемого соединения в присутствии ацетилхолина в концентрации ЕС20 (конечная концентрация 0,6-0,8 нМ), которая обеспечивает действие, соответствующее приблизительно 20% от максимальной активности, измеряли как РАМ активность. Способ состоит в следующем. Клетки СНОК1, стабильно экспрессирующие Μ1 рецептор человека (ЙСНКΜ1), помещали в 384-луночный черный планшет с прозрачным дном (ΒΌ Ра1соп) в количестве 5000 клеток на лунку и культивировали в инкубаторе при температуре 37°С и 5% СО2 в течение 1 суток. Среду из клеточного планшета удаляли и добавляли содержащий индикатор кальция аналитический буфер А (регистрирующая среда (ΌΟΙΙΝΌΟ ЙАВОКАТОК1Е8), 0,1% В8А (^ако Риге Сйеш1са1 Мизйтез, Ш.), 2,5 мкг/мл Р1ио-4 ΑΜ (ΌΟΙΙΝΌΟ ЙАВОКАТОМЕ8), 0,08% Р1игошс Р127 (ΌΟΙΙΝΌΟ БАВОКАТОК1Е8), 1,25 мМ пробенецид (ΌΟΙΙΝΌΟ ЙАВОКАТОК1Е8)) в количестве 30 мкл на лунку. Клетки оставляли отстаиваться в инкубаторе при температуре 37°С и 5% СО2 в течение 30 мин, а затем оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Тестируемое соединение, приготовленное посредством разбавления аналитическим буфером В (НВ88 Дпуйгодеп), 20 мМ НЕРЕ8 Дпуйгодеп), 0,1% В8А), содержащим 2,4-3,2 нМ ацетилхолина, добавляли в количестве 10 мкл на лунку, и измеряли флуоресценцию посредством РИРМейа (Μΐ)1еси1аг 1)еу1се%) в течение 1 минуты с дискретизацией 1 с. Исходя из определения, что величина изменения флуоресценции после добавления ацетилхолина (конечная концентрация 1 мкМ) составляет 100%, и
- 93 030373
что после добавления ΏΜ8Ο вместо тестируемого соединения она составляет 0%, рассчитывали активность тестируемого соединения (в %), и точку перегиба концентрационной кривой тестируемого соединения считали значением I?. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2-1
- 94 030373
Таблица 2-2
Пример № Значение ΙΡ (нМ) Активность (%) при 10 мкМ
41 30 97
42 9,2 115
43 98 110
47 3 99
48 31 102
49 31 97
51 42 86
53 28 103
54 37 92
55 98 101
58 95 100
59 34 100
60 72 94
61 35 97
62 95 103
63 45 99
64 22 104
67 26 93
68 96 95
69 13 95
71 56 100
75 23 97
78 8,8 95
79 72 93
80 14 90
95
030373
Таблица 2-3
Пример № Значение ΙΡ (нМ) Активность (%) при 10 мкМ
82 5,7 91
83 13 92
84 52 104
85 41 105
88 85 98
89 5,7 94
91 38 95
92 60 91
93 5,6 94
94 9,5 92
95 26 92
97 5,3 96
99 16 103
100 94 101
102 13 91
103 6 94
104 54 101
105 10 92
106 11 92
107 14 102
109 23 100
110 24 77
111 26 103
112 30 93
113 1,5 82
114 15 96
115 25 92
116 6, 1 111
118 25 106
119 3,1 91
120 25 93
Таблица 2-4
Пример № Значение ΙΡ (нМ) Активность (%) при 10 мкМ
121 22 89
123 2,1 90
124 16 86
125 73 93
127 59 104
128 5 97
96
030373
Экспериментальный пример 2. Измерение мио-инозитол-1-фосфата (№1)
Использовали самцов крыс Лонг-Эванс. Их использовали после акклимации по меньшей мере в течение 1 недели. Тестируемые соединения суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы и перорально вводили раствор крысам. Через определенный период времени после перорального введения крысам подкожно вводили раствор, приготовленный путем растворения хлорида лития в солевом растворе. Через определенный период времени после подкожного введения у крыс выделяли билатеральный гиппокамп и измеряли его сырой вес. Гиппокамп гомогенизировали с буфером НЕРЕ8, а затем центрифугировали. В надосадочной жидкости измеряли концентрации №1 и белка при помощи аналитического набора П’-Опе НТКР (С1зЫо Вюаззауз) и аналитического набора ВСА рго!ет (Тйегто 8с1епйр1с), соответственно. Уровень продукции №1 выражали в виде отношения концентрации №1 к концентрации белка. Степень увеличения продукции №1 представляли в виде относительного значения, принимая группу получавшую растворитель, за 100%. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3
Тестируемое соединение Степень увеличения при 10 мг/кг (в % относительно растворителя)
Пример 18 40
Пример 2 0 108
Пример 25 32
Экспериментальный пример 3. Тест на распознавание новых объектов
Тест на распознавание новых объектов состоит из двух испытаний, названных испытаниями на приобретение и сохранение информации. Для этого теста использовали модели скополамининдуцированного дефицита памяти, и использовали самцов крыс Лонг-Эванс (в возрасте 7 недель). За сутки до начала тестирования, для акклимации крысам позволяли свободно перемещаться в экспериментальной коробке (40х40х50 см) в течение 10 мин. В день тестирования крыс акклимировали в экспериментальной комнате в течение 1 ч до тестирования. Тестируемые соединения вводили крысам перорально в однократной дозе за два часа до испытания на приобретение информации. Для индукции дефицита обучения и памяти за 30 мин до испытания на приобретение информации крысам подкожно вводили скополамин (0,1 мг/кг). Для испытания на приобретение информации два идентичных объекта (А1, А2) помещали в экспериментальную коробку. Крыс помещали в экспериментальную коробку на 3 мин и измеряли длительность исследования каждого объекта. Испытание на сохранение информации осуществляли через 4 ч после испытания на приобретение информации. Для испытания на сохранение информа- 97 030373
ции в экспериментальную коробку помещали знакомый объект (А3), использованный в испытании на приобретение информации, и новый объект (В) отличной от А3 формы. Крыс помещали в экспериментальную коробку на 3 мин. Вычисляли длительность исследования каждого объекта в испытании на приобретение информации и в испытании на сохранение информации, и скорость исследования нового объекта (в %). Скорость исследования нового объекта (в %) выражали как среднее значение (длительность исследования нового объекта)/[(длительность исследования нового объекта)+(длительность исследования знакомого объекта)] х 100 (%)±стандартная ошибка. Результаты представлены ниже.
Скорость исследования (%) нового объекта
контроль: 63,35±1,59%
группа, получавшая раствор скополамина: 52,08±2,47%
соединение примера 18 (3 мг/кг) в группе, получавшей скополамин: 59,11±3,87% контроль:66,4±2,3%
группа, получавшая раствор скополамина: 50,4+2,4%
соединение примера 20 (3 мг/кг) в группе, получавшей скополамин: 61,2±3,1% контроль: 62,37±3,24%
группа, получавшая раствор скополамина: 48,39±2,01%
соединение примера 25 (10 мг/кг) в группе, получавшей скополамин: 57,55±5,03%
Промышленная применимость
Соединение согласно настоящему изобретению применимо в качестве положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового М1 рецептора или лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.п.
Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2014-089585, поданной 23 апреля 2014 г. в Японии, содержание которой включено во всей своей полноте в настоящий документ.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I)
    где К1 представляет собой
    (1) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) цианогруппы,
    (2) С5-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами,
    (3) тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами,
    (4) пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или
    (5) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из: (ί) гидроксигруппы и
    (ίί) тетрагидрофурильной группы;
    К2 представляет собой
    (1) атом водорода,
    (2) атом галогена или
    (3) С1-6алкильную группу;
    К3 представляет собой
    (1) атом водорода,
    (2) атом галогена,
    (3) цианогруппу,
    (4) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
    (5) С1-6алкоксигруппу или
    (6) С3-6циклоалкильную группу;
    К4 представляет собой
    (1) атом галогена,
    (2) цианогруппу,
    (3) С1-6алкильную группу,
    (4) С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
    (5) карбамоильную группу,
    (6) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу,
    - 98 030373
    (7) пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
    (8) пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
    (9) триазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами;
    (10) пиридазинильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами; кольцо А представляет собой
    (1) бензольное кольцо, в дополнение к К4 необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена,
    (b) С1-6алкильной группы и
    (c) С1-6алкоксигруппы, или
    (2) пиридиновое кольцо,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где частичная структура, представленная следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой
    (1) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) цианогруппы,
    (2) С5-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами,
    (3) тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или
    (4) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) гидроксигруппы и
    (ίί) тетрагидрофурильной группы;
    К2 представляет собой
    (1) атом водорода,
    (2) атом галогена или
    (3) С1-6алкильную группу;
    К3 представляет собой
    (1) атом водорода,
    (2) атом галогена,
    (3) цианогруппу,
    (4) С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
    (5) С!-6алкоксигруппу или
    (6) С3-6циклоалкильную группу;
    К4 представляет собой
    (1) атом галогена,
    (2) цианогруппу,
    (3) С1-6алкильную группу,
    (4) С1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,
    (5) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу,
    (6) пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами,
    (7) пиридильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами или
    (8) триазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 С1-6алкильными группами; и кольцо А представляет собой
    (1) бензольное кольцо, в дополнение к К4 необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена и
    (b) С1-6алкоксигруппы,
    (2) пиридиновое кольцо,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где частичная структура, представленная следующей формулой:
    - 99 030373
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1 представляет собой
    (1) С5-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или
    (2) тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную 1 -3 гидроксигруппами;
    К2 представляет собой
    (1) атом галогена или
    (2) С1-6алкильную группу;
    К3 представляет собой С!-6алкильную группу;
    К4 представляет собой
    (1) С!-6алкильную группу,
    (2) С!-6алкоксигруппу или
    (3) пиразолильную группу; и
    кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых является незамещенным в дополнение к К4,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, где частичная структура, представленная следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, где К1 представляет собой
    (1) циклогексильную группу, замещенную одной гидроксигруппой, или
    (2) тетрагидропиранильную группу, замещенную одной гидроксигруппой;
    К2 представляет собой
    (1) атом галогена или
    (2) С!-6алкильную группу;
    К3 представляет собой С!-6алкильную группу;
    К4 представляет собой
    (1) С1-6алкильную группу,
    (2) С1-6алкоксигруппу или
    (3) пиразолильную группу; и
    кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых является незамещенным в дополнение к К4,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, где частичная структура, представленная следующей формулой:
    в формуле (I) представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. 2-[(3δ,4δ)-4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6-(4-метоксибензил)-4,5-диметил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. 4-Фтор-2-[^^)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-5-метил-6-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. 2-((1δ,2δ)-2-Τидроксициклогексил)-4,5-диметил-6-((6-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1- 100 030373
    он или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Лекарственное средство, которое представляет собой положительный аллостерический модулятор холинергического мускаринового М1 рецептора, содержащее эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Лекарственное средство по п.12, для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.
  14. 14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.
  15. 15. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.
  16. 16. Способ положительного аллостерического модулирования холинергического мускаринового М1 рецептора у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201692132A 2014-04-23 2015-04-22 Изоиндолин-1-оновые производные в качестве положительных аллостерических модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора для лечения болезни альцгеймера EA030373B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014089585 2014-04-23
PCT/JP2015/062912 WO2015163485A1 (en) 2014-04-23 2015-04-22 Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692132A1 EA201692132A1 (ru) 2017-04-28
EA030373B1 true EA030373B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=53276227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692132A EA030373B1 (ru) 2014-04-23 2015-04-22 Изоиндолин-1-оновые производные в качестве положительных аллостерических модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора для лечения болезни альцгеймера

Country Status (36)

Country Link
US (16) US9315458B2 (ru)
EP (1) EP3134386B1 (ru)
JP (1) JP6517239B2 (ru)
KR (1) KR102349237B1 (ru)
CN (1) CN106536508B (ru)
AR (1) AR100154A1 (ru)
AU (1) AU2015250610B2 (ru)
BR (1) BR112016024472B1 (ru)
CA (1) CA2946519C (ru)
CL (1) CL2016002661A1 (ru)
CR (1) CR20160544A (ru)
CY (1) CY1123569T1 (ru)
DK (1) DK3134386T3 (ru)
DO (1) DOP2016000286A (ru)
EA (1) EA030373B1 (ru)
EC (1) ECSP16090152A (ru)
ES (1) ES2811088T3 (ru)
HR (1) HRP20201171T1 (ru)
HU (1) HUE050543T2 (ru)
IL (1) IL248393B (ru)
LT (1) LT3134386T (ru)
MX (1) MX2016013810A (ru)
MY (1) MY195742A (ru)
NZ (1) NZ725921A (ru)
PE (1) PE20161400A1 (ru)
PH (1) PH12016502095A1 (ru)
PL (1) PL3134386T3 (ru)
PT (1) PT3134386T (ru)
RS (1) RS60524B1 (ru)
SG (1) SG11201608785PA (ru)
SI (1) SI3134386T1 (ru)
TN (1) TN2016000455A1 (ru)
TW (1) TWI664165B (ru)
UA (1) UA122391C2 (ru)
UY (1) UY36091A (ru)
WO (1) WO2015163485A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015022942B1 (pt) 2013-03-15 2022-02-22 Incyte Holdings Corporation Compostos heterocíciclos tricíclicos, método para inibir proteína bet in vitro e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
NZ763740A (en) 2014-04-23 2023-06-30 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
NZ725921A (en) * 2014-04-23 2023-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
JP6531093B2 (ja) 2014-05-16 2019-06-12 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2015190564A1 (ja) 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP6599979B2 (ja) 2014-09-15 2019-10-30 インサイト・コーポレイション Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物
AU2016284654B9 (en) 2015-06-26 2020-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic M1 receptor
WO2017069173A1 (ja) 2015-10-20 2017-04-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
WO2017107089A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2017155050A1 (ja) * 2016-03-11 2017-09-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
FI3472157T3 (fi) 2016-06-20 2023-06-01 Incyte Corp Bet-inhibiittorin kiteisiä kiinteitä muotoja
WO2018005249A1 (en) * 2016-06-28 2018-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoisoquinolinone m1 receptor positive allosteric modulators
CN110753689B (zh) * 2017-02-28 2024-01-26 武田药品工业株式会社 用于生产杂环化合物的方法
EP3612527B1 (en) 2017-04-18 2022-07-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
JP7197472B2 (ja) * 2017-05-19 2022-12-27 武田薬品工業株式会社 スクリーニング方法
WO2018226545A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabicyclo[4.1.0]heptane allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
AU2018289939B2 (en) 2017-06-20 2022-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US11236099B2 (en) 2017-06-20 2022-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2019000236A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000238A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
JP2020158392A (ja) * 2017-07-25 2020-10-01 Ａｇｃ株式会社 フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物
BR112020010138A2 (pt) * 2017-11-23 2020-11-10 Suven Life Sciences Limited azaciclos substituídos como moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico m1
WO2020067457A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
CN112752760B (zh) 2018-09-28 2024-01-19 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US11970483B2 (en) 2018-09-28 2024-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2020139372A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Shui Yin Lo Method for detection treatment and prevention of neurological development disorders
KR20220014854A (ko) * 2020-07-29 2022-02-07 주식회사 비보존 mGluR5 및 5-HT2A 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0326106A2 (en) * 1988-01-29 1989-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkylene diamines
WO2003011858A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Healthcare Ag Substituierte isoindole und ihre verwendung
WO2011087776A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2012003147A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4416647Y1 (ru) 1965-05-26 1969-07-18
JPS60172704A (ja) 1984-02-14 1985-09-06 Mitsuwa Seiki Co Ltd 流体アクチユエ−タの制御方法
US5538983A (en) 1990-05-16 1996-07-23 The Rockefeller University Method of treating amyloidosis by modulation of calcium
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
JPH06220044A (ja) * 1991-12-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp ベンズアミド誘導体
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
US5744476A (en) 1994-06-27 1998-04-28 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Dopamine D1 agonists for the treatment of dementia
JP2992677B2 (ja) 1995-06-05 1999-12-20 武田薬品工業株式会社 骨形成促進医薬組成物
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US7084126B1 (en) 2000-05-01 2006-08-01 Healthpartners Research Foundation Methods and compositions for enhancing cellular function through protection of tissue components
CA2411386A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of psychoses
AU2002245692A1 (en) 2001-03-15 2002-10-03 David Pharmaceuticals Methods for restoring cognitive function following systemic stress
WO2002081446A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof
WO2002081447A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof
US20040023951A1 (en) 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
US20040044023A1 (en) 2002-08-30 2004-03-04 Marc Cantillon Compositions and methods for treating or preventing memory impairment
WO2004073639A2 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
EP1613321A2 (en) 2003-03-28 2006-01-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic m1 receptor agonists for pain management
US20040266659A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Stephen LaBerge Substances that enhance recall and lucidity during dreaming
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006113485A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Board Of Trustees Of Michigan State University Aminergic pharmaceutical compositions and methods
US7868008B2 (en) 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US20110319386A1 (en) 2005-08-26 2011-12-29 Braincells Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007044937A2 (en) 2005-10-13 2007-04-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods to modulate memory
GB0607946D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
GB0607949D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
GB0607952D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res Ltd Novel treatment
TW200806625A (en) 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US8143284B2 (en) 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
WO2008113072A2 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Gpcr enhanced neuroprotection to treat brain injury
CA2700332A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
HUE037639T2 (hu) 2007-09-21 2018-09-28 Acadia Pharm Inc Pimavanszerin együttes beadása más szerekkel
WO2009039635A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
CA2700841A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
WO2010042603A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Cingulate Neuro Therapeutics, Llc Amyloid and depression
CA2750708A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators
US20120046273A1 (en) 2009-03-05 2012-02-23 Mithridion, Inc. Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating
US8877944B2 (en) 2009-07-14 2014-11-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides as PARP inhibitors
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
PL3061821T3 (pl) 2009-07-22 2020-01-31 PureTech Health LLC Kompozycje do leczenia zaburzeń łagodzonych przez aktywację receptora muskarynowego
US8314120B2 (en) * 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
EP2709451B1 (en) 2011-05-17 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked lactam m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012170599A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP3639823A1 (en) 2011-10-28 2020-04-22 Vanderbilt University Center for Technology Transfer and Commercialization Substituted 2-(4-heterocyclylbenzyl)isoindolin-1-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
US9403802B2 (en) 2012-03-02 2016-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use therefor
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW201512197A (zh) 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
WO2015044072A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol and indazol derivatives
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
NZ725921A (en) * 2014-04-23 2023-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
WO2017044693A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
WO2018122845A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Rvx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for potentiating cns drugs and reducing their side effects

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0326106A2 (en) * 1988-01-29 1989-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkylene diamines
WO2003011858A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Healthcare Ag Substituierte isoindole und ihre verwendung
WO2011087776A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2012003147A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20190241547A1 (en) 2019-08-08
PH12016502095A1 (en) 2017-01-09
EP3134386B1 (en) 2020-05-20
US20170216255A1 (en) 2017-08-03
UA122391C2 (uk) 2020-11-10
JP6517239B2 (ja) 2019-05-22
US9662316B2 (en) 2017-05-30
DOP2016000286A (es) 2017-02-15
LT3134386T (lt) 2020-08-10
CN106536508B (zh) 2019-08-09
HRP20201171T1 (hr) 2020-11-13
US20220411413A1 (en) 2022-12-29
US20180000780A1 (en) 2018-01-04
WO2015163485A1 (en) 2015-10-29
AU2015250610B2 (en) 2019-02-07
US20170044143A1 (en) 2017-02-16
KR102349237B1 (ko) 2022-01-07
US20170258764A1 (en) 2017-09-14
MX2016013810A (es) 2017-03-09
US9868725B2 (en) 2018-01-16
US10457670B2 (en) 2019-10-29
SI3134386T1 (sl) 2020-10-30
US9315458B2 (en) 2016-04-19
US20240109874A1 (en) 2024-04-04
KR20160143852A (ko) 2016-12-14
US20160152598A1 (en) 2016-06-02
TWI664165B (zh) 2019-07-01
US20170100384A1 (en) 2017-04-13
PT3134386T (pt) 2020-08-25
AR100154A1 (es) 2016-09-14
IL248393B (en) 2019-10-31
DK3134386T3 (da) 2020-08-17
IL248393A0 (en) 2016-11-30
BR112016024472B1 (pt) 2023-02-14
US9499516B2 (en) 2016-11-22
CN106536508A (zh) 2017-03-22
US20170100373A1 (en) 2017-04-13
RS60524B1 (sr) 2020-08-31
US20150307451A1 (en) 2015-10-29
SG11201608785PA (en) 2016-11-29
TN2016000455A1 (en) 2018-04-04
US9675597B2 (en) 2017-06-13
HUE050543T2 (hu) 2020-12-28
CA2946519A1 (en) 2015-10-29
US20170266162A1 (en) 2017-09-21
BR112016024472A8 (pt) 2021-06-29
BR112016024472A2 (pt) 2017-08-15
US20160152603A1 (en) 2016-06-02
US9655881B2 (en) 2017-05-23
ES2811088T3 (es) 2021-03-10
NZ725921A (en) 2023-09-29
US9789084B2 (en) 2017-10-17
US9518042B2 (en) 2016-12-13
US20170027921A1 (en) 2017-02-02
PE20161400A1 (es) 2017-01-06
PL3134386T3 (pl) 2020-11-16
UY36091A (es) 2015-11-30
US20180346452A1 (en) 2018-12-06
EA201692132A1 (ru) 2017-04-28
CL2016002661A1 (es) 2017-03-24
CA2946519C (en) 2022-07-19
AU2015250610A1 (en) 2016-12-01
US9789083B2 (en) 2017-10-17
CY1123569T1 (el) 2022-03-24
ECSP16090152A (es) 2017-08-31
US10865200B2 (en) 2020-12-15
JP2017513894A (ja) 2017-06-01
US20210009572A1 (en) 2021-01-14
MY195742A (en) 2023-02-08
US9775827B2 (en) 2017-10-03
CR20160544A (es) 2017-01-13
TW201623233A (zh) 2016-07-01
EP3134386A1 (en) 2017-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030373B1 (ru) Изоиндолин-1-оновые производные в качестве положительных аллостерических модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора для лечения болезни альцгеймера
US10214508B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
US20230303541A1 (en) Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
EP3858823A1 (en) Condensed-cyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM