EA028759B1 - Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA028759B1 EA028759B1 EA201691842A EA201691842A EA028759B1 EA 028759 B1 EA028759 B1 EA 028759B1 EA 201691842 A EA201691842 A EA 201691842A EA 201691842 A EA201691842 A EA 201691842A EA 028759 B1 EA028759 B1 EA 028759B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dexketoprofen
- composition
- solution
- pharmaceutical composition
- carbomer
- Prior art date
Links
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical class OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 167
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 140
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 105
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 40
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 claims abstract description 35
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 229960005448 dexketoprofen trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 claims abstract description 29
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 19
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 tetrahydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 45
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 72
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 43
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PPNGALBGZJBTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzoylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PPNGALBGZJBTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 2
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 101100388071 Thermococcus sp. (strain GE8) pol gene Proteins 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000222 aromatherapy Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001524 citrus aurantium oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к лекарственному средству, содержащему нестероидное противовоспалительное средство для наружного применения, которое обладает обезболивающим и противовоспалительным действием, а также к способу его получения. Предлагается фармацевтическая композиция, содержащая декскетопрофена трометамол и целевые добавки диметилсульфоксид, этанол (96%), карбомер, нейтрализатор, ароматизатор и воду очищенную. При этом композиция предпочтительно содержит в качестве карбомера гидрофобно модифицированный поперечно-сшитый полиакрилатный карбомер Carbopol® Ultrez 21 Polymer, в качестве нейтрализатора тетрагидроксипропилэтилендиамин (Neutrol® ТЕ), а в качестве ароматизатора лавандовое масло. Предлагается также способ получения фармацевтической композиции. Заявляемое лекарственное средство обладает высокой анальгетической активностью и пролонгированным эффективным противовоспалительным действием. Декскетопрофен в составе препарата очень стабилен и не выпадает в осадок при контакте препарата с воздухом, что устраняет риски для качества препарата при его изготовлении и эффективности действия при применении пациентами. При втирании препарата в кожу отсутствует скатывание в комки и избыточная липкость. Предлагаемый способ получения композиции устраняет риски получения неоднородного препарата и упрощает технологический процесс.
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к лекарственному средству для наружного применения, содержащему соль декскетопрофена и органического основания, которое оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие, а также способу его получения.
Известны лекарственные препараты, содержащие действующее вещество (2К5)-2-(3бензоилфенил)пропионовую кислоту (кетопрофен), которое является смесью 5(+) и К(-) энантиомеров, в лекарственных формах для наружного применения (Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - т!сгпс!-усг8юп. - \у\у\у.г15пс1.ги). Эти препараты назначают взрослым как обезболивающее и противовоспалительное средство при ревматоидном артрите (в начальных стадиях воспалительного процесса без резких изменений суставов), анкилозирующем спондилоартрите, острых подагрических, травматических и инфекционных артритах, остеоартрозах, бурситах, тендовагинитах, радикулитах, невралгиях, миалгиях, флебитах, перифлебитах, лимфангитах, травмах мягких тканей и опорнодвигательного аппарата (ушибах, растяжениях, вывихах, повреждениях мениска и проч.). Их назначают при болезненных, воспалительных или травматических поражениях суставов, сухожилий, связок и мышц (артрит, периартрит, артросиновит, тендинит, тендосиновит, бурсит, ушибы, растяжения, вывихи, повреждения мениска колена, кривошея, люмбаго); флебит, перифлебит, лимфангит, поверхностный лимфаденит; воспалительные процессы кожи (эритема и др.).
В патенте РФ № 2238722 описана фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием (в частности, в виде геля для наружного применения), которая содержит терапевтически эффективное количество кетопрофена 1,5-5,5% и целевые добавки: спирт этиловый - 36,048,0%, нипагин - 0,05-0,25%, карбомер - 0,93-2,48%, трометамол - 0,95-1,70%, ароматизатор - 0,03-0,20% и воду до 100%. В качестве ароматизатора она содержит масло лавандовое и/или неролиевое, в качестве карбомера СатЬоро1® 940 ΝΕ или СатЬоро1® 980 ΝΕ.
Указанная композиция и другие препараты кетопрофена для наружного применения имеют определённые недостатки. Во-первых, они содержат смесь 5(+) и К(-) энантиомеров кетопрофена. Однако по данным литературы (РгссНшса1 апф οΐίηίοαΐ Фсус1ортсп1 о! ФсхксЮргоГсп 1готс1ато1/Маи1соп Ό., Лтйдак К., Оатаа М.Ь. с! аГ/Югидк. 1996, 52, 5ирр1. 5. Р. 24-46; С’отрапкоп оГ 1Ис сГПсасу апф !о1сгаЫ1йу оГ ФсхксЮргоГсп апф ксЮргоГсп ίη 1Ис 1гса1тсп1 оГ рптагу ФуктспоггИса/Е/сигФа М., СоПс^ко Р.к, Бап/оп К. с! а1.//Э. С1ш. РИагтасо1. 1998, 38 (12 5ирр1.). 655-735), более рационально использовать в препаратах 5(+)энантиомер кетопрофена - декскетопрофен в виде соли трометамола, что, например, позволяет увеличить эффективность специфического действия препаратов системного действия в форме инъекций и таблеток. Во-вторых, по эффективности обезболивающего и противовоспалительного действия кетопрофен уступает другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), в частности диклофенаку, индометацину, напроксену (Лекарственная терапия воспалительного процесса/Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. М.: Медицина, 1988, 239 с). В-третьих, старые карбомеры (например, СагЬоро1® 940 ΝΡ или СагЬоро1® 980 ΝΡ) длительно набухают в воде, требуют эффективной гомогенизации для предотвращения неоднородности (образования рыбьих глаз), а препараты на их основе обладают липкостью и при втирании в кожу скатываются в комки.
Известны лекарственные препараты в форме геля для накожного применения, содержащие в качестве действующего вещества (5)-(+)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту (декскетопрофен) в виде соли трометамола (трометамина), в частности препарат Епапдс1 дс1 12,5 тд/д (Мспапш Отирр, Испания) (МайшФа1с: ТИс Сотр1с!с Эгид КсГсгспсс. 36'1' ЕФИюп/ЕФ. 5>сс1тап 5.С. ЬопФоп: РЬагтассийса1 Ргскк, 2009. 3694 р.). Содержание декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен) в этом препарате в 2 раза меньше, чем в гелях, содержащих кетопрофен. При разработке этого препарата, видимо, исходили из ошибочного представления, что К(-)-энантиомер кетопрофена является балластным веществом и не обладает противовоспалительным и анальгетическим действием. В то же время, результаты исследований свидетельствуют, что в гелях К(-)-энантиомер в составе рацемата кетопрофена оказывает в эксперименте противовоспалительное действие на уровне (5)(+)-энантиомера и менее выраженное анальгетическое действие (табл. 9 и 10). При этом при разных патологических процессах соотношение между эффективностью анальгетического действия (5)(+)-энантиомера и рацемата кетопрофена оказывается разным, например, 75:50 (Сотрапкоп оГ ФсхксЮргоГсп 1готс1ато1 апФ ксЮргоГсп ш !Ис 1гса1тсп1 оГ о81соаг1Ьг1Й8 оГ !Ис кпсс/ВсИгап 1., Матйп-Мо1а Е., Идистоа М. с! а1.//Э. С1ш. РИагтасок 1998. Эсс; 38 (12 5ирр1). 5. 74-80). Вследствие этого гель, содержащий 12,5 мг декскетопрофена, уступает по эффективности анальгетического и противовоспалительного действия гелям, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата, в частности препарату Кетонал гель 2,5% (табл. 9 и 10).
В евразийском патенте № 002026 (далее ЕА 002026), выданном на имя патентообладателя Лабораториос Менарини С.А. (ЕС) и выбранном в качестве прототипа заявляемого изобретения, описан способ получения полутвёрдого (мягкого) фармацевтического препарата (геля или крема), содержащий трометаминовую соль (+)-(5)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (декскетопрофена трометамол) в качестве терапевтического агента, гелеобразующий агент и фармакологически приемлемый амин в качестве нейтрализующего агента, при котором раствор нейтрализующего амина и декскетопрофена трометамола
- 1 028759 добавляют к дисперсии гелеобразующего агента в подходящем растворителе. При этом гелеобразующий агент является карбоксивиниловым полимером (карбомером); нейтрализующий агент - трометамином (трометамолом) или диэтаноламином или триэтаноламином; рН устанавливается в пределах от 5 до 7, оптимально от 6 до 6,5. В примерах 1, 2 и 3 в качестве подходящего растворителя для дисперсии карбомера используют смесь этанола (40,8 л) и деминерализованной воды (57,5 л). При этом декларируется, что фармацевтические препараты, являющиеся объектом изобретения, демонстрируют преимущества, являющиеся следствием их высокой стабильности при хранении без заметных изменений во внешнем виде продукта с течением времени.
Способ получения, описанный в патенте ЕА № 002026, и композиции, описанные в примерах к этому патенту, имеют определённые недостатки.
Во-первых, в смеси этанола и воды карбомеры либо не набухают, либо набухают очень плохо, вследствие чего необходимо применение гомогенизаторов с высокой частотой вращения ротора. При гомогенизации ненабухшего карбомера возникает риск для однородности препарата (образования рыбьих глаз), который тем больше, чем выше концентрация карбомера.
Во-вторых, полутвердые композиции декскетопрофена, в частности гели, получаемые по способу, описанному в патенте ЕА № 002026, на воздухе становятся вначале опалесцирующими и затем мутными. Исходно композиции по патенту ЕА № 002026 прозрачны только при концентрации декскетопрофена 1,25%, а при повышении его содержания до 2,5% они уже исходно являются сильно опалесцирующими. Изменение внешнего вида препаратов при контакте с воздухом свидетельствует, что в диапазоне рН от 6,0 до 6,5 декскетопрофен находится в виде не растворимой в воде кислой формы и, возможно, частично в виде соли с соответствующим органическим амином. При испарении этанола на воздухе происходит выпадение декскетопрофена в осадок, то есть заметное изменение во внешнем виде продукта с течением короткого отрезка времени. При этом самой плохой растворимостью обладает декскетопрофен в препаратах при нейтрализации карбомера трометамолом, затем диэтаноламином, а затем триэтаноламином. Такой же недостаток присущ аналогу по патенту РФ № 2238722.
В-третьих, примеры, приведённые в патенте ЕА № 002026, предполагают концентрацию декскетопрофена трометамола 1,25% (в пересчёте на декскетопрофен), которая по эффективности анальгетического и противовоспалительного действия уступает препарату-аналогу, содержащему 2,5% кетопрофена рацемата (например, препарату Кетонал гель 2,5%) (табл. 9 и 10 данного описания заявляемого изобретения). Для повышения эффективности действия можно было бы повысить концентрацию декскетопрофена. В формуле изобретения патента ЕА № 002026 количественное содержание компонентов не указано, но в тексте патента указано, что способ получения распространяется на гель, содержащий декскетопрофена трометамол в диапазоне концентраций от 1,5 до 4,5% (что соответствует 1-3% декскетопрофена). При этом декларируется, что гель оказывает отличное противовоспалительное и анальгезирующее действие без приведения результатов исследований или ссылок на источники литературы.
В связи с вышеизложенным были изготовлены фармацевтические композиции декскетопрофена, описанные в патенте ЕА 002026 как примеры 1, 2 и 3, а также композиции по примерам 1, 2 и 3, но с содержанием декскетопрофена 2,5% и содержанием соответствующего нейтрализатора, необходимым для доведения рН до ~6,25. Все эти препараты, как и аналог по патенту РФ № 2238722, изменяют свой внешний вид на воздухе, что создаёт риски, во-первых, для получения качественного препарата в ходе производственного процесса, а во-вторых, для эффективности терапевтического действия в ходе применения пациентом, так как суспендированные частицы в отличие от растворённого декскетопрофена не абсорбируются через кожу. Составы трёх аналогов по патенту ЕА 002026 приведены в табл. 1.
Таблица 1
Составы композиций декскетопрофена, полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026
| Вещество | Количество, г/100 г | ||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
| Декскетопрофена трометамол* | 1,83* | 1,83* | 1,83* |
| Этанол (96 %) | 32,65 | 32,65 | 32,65 |
| Лавандовое (эфирное) масло | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Карбомер 980 | 1,49 | 1,49 | 1,49 |
| Трометамол (трометамин) | 1,53** | - | - |
| Диэтаноламин | - | X 14** | - |
| Триэтаноламин | - | - | 1,72** |
| Вода очищенная | до 100,0 | до 100,0 | до 100,0 |
Примечание. *В пересчёте на декскетопрофен 1,25 г/100 г.
* Содержание нейтрализаторов (в соответствии со способом получения) включает избыток около 10 %, использованный для доведения рН гелей до -6,25.
В табл. 2 представлены значения структурной вязкости композиций -аналогов по патенту ЕА № 002026, состав которых представлен в табл. 1, а также композиций с содержанием декскетопрофена трометамола в 2 раза больше.
- 2 028759
Таблица 2
Структурная вязкость (η) композиций декскетопрофена, имеющих рН «6,25 и полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026, с различными нейтрализаторами при температуре 25°С
| Нейтрализатор | Содержание ДК, % масс. | η (Па с) при градиенте скорости сдвига (ϋΓ): | ||
| 14,55 с’1 | 41,64 с’1 | 82,28 с’1 | ||
| Трометамол (пример 1) | 1,25 % | 11,71 | 5,33 | 3,18 |
| 2,50 % | 5,34 | 2,48 | 1,57 | |
| Диэтаноламин (пример 2) | 1,25 % | 11,82 | 5,33 | 3,23 |
| 2,50 % | 6,87 | 3,17 | 1,98 | |
| Т риэтано ламин (пример 3) | 1,25 % | 12,23 | 5,89 | 3,34 |
| 2,50 % | 7,50 | 3,46 | 2,17 |
При содержании декскетопрофена 1,25% композиции, в частности гели с разными нейтрализаторами, полученные по способу, который описан в патенте ЕА 002026, имеют пластический тип течения и структурную вязкость, которая характеризует гелеобразную консистенцию при низких и высоких градиентах скоростей сдвига (табл. 2).
При увеличении содержания декскетопрофена до 2,5% структурная вязкость композиций с разными нейтрализаторами, полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026, существенно уменьшается в 2,1 раза, если нейтрализатором служит трометамол, в 1,7 раза в случае диэтаноламина и в 1,6 раза - триэтаноламина. Изменяются также кривые текучести препаратов и уменьшаются их пределы текучести. При хранении препарат декскетопрофена 2,5%, содержащий в качестве нейтрализатора трометамол, разжижается ещё больше и подслаивается. Увеличить консистенцию этих препаратов можно путём повышения содержания карбомера вплоть до 5% и нейтрализатора до 3%, о чём пишется в тексте патента, однако при запатентованном способе получения это приведёт к увеличению рисков, связанных с неоднородностью композиции, и к усилению скатывания препарата в комки при его втирании в кожу.
В табл. 9 и 10 описания заявляемого изобретения приведены данные об эффективности анальгетического и противовоспалительного действия аналога, изготовленного по патенту ЕА 002026 (пример 1) и содержащего 1,25% декскетопрофена.
Как следует из табл. 9, препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и аналог по патенту ЕА 002026, содержащий 1,25% декскетопрофена, имеют разную динамику анальгетического действия. Анальгетический эффект (АЭ) у аналога по патенту ЕА 002026 проявляется раньше и составляет уже через 1 ч величину 20,1%, в то время как при применении препарата Кетонал гель 2,5% через 1 ч АЭ является минимальным и равен 3,4%. Однако к третьему часу АЭ у препарата Кетонал гель 2,5% возрастает до 41,4% и далее сохраняется на высоком уровне 35,2% к пятому часу, а у аналога по патенту ЕА 002026 АЭ к третьему часу он уменьшается до 16,5% и фактически утрачивается к пятому часу эксперимента. Суммарный анальгетический эффект уменьшается в 1,9 раза при использовании декскетопрофена в концентрации 1,25% вместо 2,5% рацемата кетопрофена, то есть по суммарному анальгетическому эффекту аналог по патенту ЕА 002026 существенно уступает препарату-аналогу Кетонал гель 2,5% (табл. 9 данного описания заявляемого изобретения). Видимо, концентрация декскетопрофена 1,25% в препарате для наружного применения является недостаточной для проявления эффективного анальгетического действия и проявления преимуществ декскетопрофена перед рацематом кетопрофена.
Как следует из табл. 10 данного описания заявляемого изобретения, суммарный противовоспалительный эффект при использовании вместо 2,5% кетопрофена рацемата декскетопрофена в концентрации 1,25% уменьшается в 2,1 раза, то есть по суммарному противовоспалительному эффекту аналог по патенту ЕА 002026 существенно уступает препарату-аналогу Кетонал гель 2,5%.
Таким образом, фармацевтический препарат, получаемый по патенту ЕА 002026 и содержащий 1,25% декскетопрофена, проявляет слабое анальгетическое и противовоспалительное действие, а способ получения препарата по патенту ЕА 002026 и используемые органические основания, служащие нейтрализаторами, не подходят для включения в состав препарата более высокой концентрации декскетопрофена, необходимой для проявления высокоэффективного анальгетического и противовоспалительного действия.
В то же время накожное применение полутвердых (мягких) препаратов с НПВС является неотъемлемой частью лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Хорошая переносимость лекарственных средств, содержащих кетопрофен, зарегистрирована во многих краткосрочных и долгосрочных исследованиях (1-12 месяцев), включавших тысячи больных, преимущественно страдающих остеоартрозом (Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века//Рус. мед. журн. 2000. Т. 8, № 17. С. 714-718; Ихерре Р., ЕойшапТег Е. Ра1йо§епе515 апб шападешеп! о£ рат ίπ О51еоаг1йпй5//Еапее1. - 2005. Уо1. 365. Р. 965-973). Гели, содержащие 2,5% кетопрофена, остаются самыми распространёнными препаратами для наружного применения при лечении остеоартроза коленных суставов, так как кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами, что показано в исследованиях ίπ νίΐΐΌ и ίπ у1уо, не обладает катаболическим действием на хрящевую ткань, а в концентрациях 10-4 моль/л стимулирует синтез протеогликана в
- 3 028759 клетках незрелого хряща человека (Ыопь1его1да1 апй-тйатта1огу дгидь ίη гйеита!о1д агШпйь апд оьТеоагШгг^. Зиррог! Гог 1йе сопсер! оГ геьропдег апд попге5ропдегн/Ша1кег Ι.8., 5Ееа1ег-КеМ К.В., Сагтоду И. е! а1.//Лг!йг. ИИеит. 1987. № 11. Р. 1944-1954; Остеоартроз: консервативная терапия: Монография/Авт. кол.: Н.А. Корж, А.Н. Хвисюк, Н.В. Дедух и др.; Под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. Харьков, Золотые страницы, 2007. 424 с).
При накожном применении мягкая лекарственная форма (гель, крем, мазь) может обеспечить высокую эффективность обезболивающего и противовоспалительного действия НПВС при минимизации побочных эффектов.
Таким образом, существует потребность в лекарственном средстве, содержащем кетопрофен, в форме для наружного применения, которое обладает высокоэффективным обезболивающим и эффективным противовоспалительным действием, а также стабильностью и эстетичностью применения.
В задачу данного изобретения положено создание новой фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соль декскетопрофена и органического основания и целевые добавки, обеспечивающие проявление высокоэффективного обезболивающего действия, пролонгированного противовоспалительного действия, стабильность и эстетичность применения, а также в разработке способа изготовления этой композиции.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция для наружного применения, оказывающая обезболивающее и противовоспалительное действие, которая содержит декскетопрофен в виде соли с органическим основанием и целевые добавки диметилсульфоксид, этанол (96%), карбомер, ароматизатор, нейтрализатор и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
Соль декскетопрофена с органическим основанием (в
| чёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен) | 2,00-3,00 |
| Диметилсульфоксид (ДМСО) | 7,5-12,5 |
| Этанол (96 %) | 19,5-24,5 |
| Карбомер | 1,20-1,50 |
| Нейтрализатор | 2,40-4,20 |
| Ароматизатор | 0,04-0,08 |
| Вода очищенная | до 100,0 г |
При этом композиция предпочтительно содержит в качестве соли декскетопрофена с органическим основанием соль декскетопрофена трометамол, в качестве карбомера гидрофобно модифицированный поперечно-сшитый полиакрилатный карбомер СагЬоро1® ЕНгем 21 Ро1утег, в качестве нейтрализатора тетрагидроксипропилэтилендиамин (Ыеи1го1® ТЕ), а в качестве ароматизатора лавандовое масло.
Одним из аспектов заявляемого изобретения является композиция следующего состава: Декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен) 2,00-3,00
Диметилсульфоксид (ДМСО) 7,5-12,5
Этанол (96 %) 19,5-24,5
СагЪороГ® υΐΐτεζ 21 Ро1утег. 1,20-1,50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (ΝειιΕοΙ® ТЕ) 2,40-4,20
Лавандовое масло 0,04-0,08
Вода очищенная до 100,0 г
Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения заявленной фармацевтической композиции, по которому готовят отдельно раствор ароматизатора в части диметилсульфоксида, раствор соли декскетопрофена с органическим основанием в части воды очищенной, раствор нейтрализатора в части воды очищенной, затем готовят дисперсию карбомера в части воды очищенной и смешивают её под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры раствором ароматизатора, оставшейся частью диметилсульфоксида, раствором соли декскетопрофена с органическим основанием, а затем с раствором нейтрализатора до получения однородной композиции с рН от 6,5 до 7,5, при этом при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и затем дозируют его в тубы.
Отдельным аспектом является способ получения заявленной композиции, по которому готовят отдельно раствор лавандового масла в части ДМСО, раствор декскетопрофена трометамола в части воды очищенной, раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина в части воды очищенной, затем готовят дисперсию СагЬоро1® ЕНгем 21 Ро1утег в части воды очищенной и смешивают полученную дисперсию под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры, раствором лавандового масла, ДМСО, раствором декскетопрофена трометамола, а затем с раствором тетрагидроксипропилэтилендиамина до получения однородной композиции с рН от 6,5 до 7,5; при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и дозируют его в тубы.
Технический результат данного изобретения заключается в обеспечении высокоэффективного
- 4 028759 обезболивающего действия и эффективного пролонгированного противовоспалительного действия, высокой стабильности и эстетичности накожного применения препарата (отсутствия избыточной липкости и скатывания в комки при втирании препарата в кожу), а также в устранении рисков для качества препарата и эффективности действия, связанных с неоднородностью структуры и выпадением декскетопрофена в осадок при контакте препарата с воздухом. Как отражено в табл. 9 и 10 данного описания заявляемого изобретения, в сравнении с прототипом (ЕА 002026) обезболивающий и противовоспалительный эффект возрастает в несколько раз.
Компоненты композиции имеют следующее функциональное назначение.
Декскетопрофена трометамол и ДМСО - действующие вещества, которые при накожном применении препарата оказывают анальгетическое и противовоспалительное действие.
ДМСО, этанол (96%) и вода очищенная являются растворителями, а ДМСО и этанол (96%) усилителями проникновения декскетопрофена и антимикробными консервантами.
СагЬоро1® РИгем 21 Ро1утег служит гелеобразователем, который способен к быстрому набуханию в воде без дополнительной гомогенизации при высоких частотах вращения ротора.
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (Кеи1го1® ТЕ) - органическое основание, которое служит регулятором рН и нейтрализатором, позволяющим получать композиции, в которых при контакте с воздухом декскетопрофен в присутствии карбомера не выпадает в осадок.
Лавандовое масло является ароматизатором.
СагЬоро1® υΐΙΤΌζ 21 Ро1утег в отличие от СагЬоро1® 940/980 ΝΡ и других старых карбомеров быстро набухает в воде в ходе технологического процесса без гомогенизации. Поэтому использование в качестве гелеобразователя СагЬоро1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег, относящегося к новому поколению карбомеров, позволяет получить его дисперсию в воде быстро, без гомогенизации и без добавления этанола в качестве смачивателя. При данном способе изготовления устраняется риск получения неоднородного геля, связанный с образованием так называемых рыбьих глаз, и существенно упрощается технологический процесс по сравнению со способом получения аналогов по патенту ЕА 002026. При данном способе изготовления в ходе технологического процесса не образуются продукты разложения декскетопрофена: кетопрофена примесь А, кетопрофена этиловый эфир и неидентифицированные примеси.
Заявляемое соотношение декскетопрофена трометамола и целевых добавок в варианте состава фармацевтической композиции найдено экспериментально, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной цели.
Таблица 3
Структурная вязкость (при разных градиентах скорости сдвига (ΏΓ) и температуре 25°С) композиций, содержащих 2,5% декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен), при различных концентрациях (С) СагЬоро1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег и рН -7,0 (нейтрализатор Жи1го1® ТЕ)
| с,% | Структурная вязкость (Па-с) при: | ||
| А = 14,55 с1 | /± = 41,64 с1 | А = 82,28 с' | |
| 0,9 | 2,28 | 1,14 | 0,76 |
| 1,1 | 5,56 | 2,69 | 1,77 |
| 1,2 | 8,78 | 4,16 | 2,57 |
| 1,3 | 12,28 | 5,82 | 3,59 |
| 1,4 | 13,75 | 6,55 | 4,03 |
| 1,5 | 15,27 | 7,24 | 4,47 |
Как следует из табл. 3, концентрации СагЬоро1® ЕИгем 21 Ро1утег до 1,1% недостаточны для образования геля. Содержание СагЬоро1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег от 1,2 до 1,5% при рН -7,0 обеспечивает оптимальную гелеобразную консистенцию и позволяет стандартизовать структурную вязкость в пределах ±30% от структурной вязкости при оптимальной для гелеобразования концентрации этого карбомера 1,3%. Концентрации СагЬоро1® υ1ίτβζ 21 Ро1утег свыше 1,5% являются избыточными и могут способствовать скатыванию препарата в комки при втирании в кожу.
В отличие от СагЬоро1® 940/980 ΝΡ и СагЬоро1® 934/978 ΝΡ использование в качестве гелеобразователя гидрофобно модифицированного поперечно-сшитого полиакрилатного карбомера СагЬоро1® υ1ΐτβζ 21 Ро1утег позволяет применять его в более низкой концентрации (оптимально 1,30%), а также избежать липкости и скатывания препарата в комки при втирании в кожу.
Используемые в составе аналогов нейтрализаторы трометамол, диэтаноламин и триэтаноламин оказались непригодны в качестве регуляторов рН в препарате с декскетопрофена трометамолом.
- 5 028759
Таблица 4
Структурная вязкость (при разных градиентах скорости сдвига (ΌΓ) и температуре 25°С) композиций, содержащих 2,5% декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен) и 1,3% СагЬоро1®
ЕНге/ 21 Ро1утег при его нейтрализации разными органическими основаниями до рН -7,0
| Нейтрализатор | рН геля | Структурная вязкость (Па-с) при: | ||
| I), = 14,55 с1 | 1), =41,64 с1 | I), = 82,28 с1 | ||
| Тетрагидроксипропилэтилендиамин (ΝθΗγοΙ® ТЕ) | ~6,5 | 10,19 | 4,84 | 3,02 |
| ~7,0 | 12,28 | 5,82 | 3,59 | |
| ~7,5 | 13,64 | 6,47 | 4,03 | |
| Трометамол | ~6,5 | 1,57 | 0,81 | 0,55 |
| ~7,0 | 2,19 | 1,11 | 0,73 | |
| ~7,5 | 4,66 | 2,24 | 1,44 | |
| Диэтаноламин | ~6,5 | 5,28 | 2,54 | 1,63 |
| ~7,0 | 5,30 | 2,55 | 1,64 | |
| ~7,5 | 8,85 | 4,18 | 2,66 | |
| Т риэтано л амин | ~6,5 | 6,91 | 3,36 | 2,14 |
| ~7,0 | 8,84 | 4,18 | 2,65 | |
| ~7,5 | 9,90 | 4,72 | 2,99 |
Величина структурной вязкости характеризует эффективность гелеобразования. Как следует из табл. 4, наибольшая эффективность гелеобразования в диапазоне рН от 6,5 до 7,5, в котором декскетопрофен наиболее стабилен, наблюдается при использовании в качестве нейтрализатора и регулятора рН тетрагидроксипропилэтилендиамина (№и1го1® ТЕ). Так, структурная вязкость геля при оптимальном рН -7,0 и ΌΓ = 14,55 с-1 в случае нейтрализации СагЬоро1® ЕИге/ 21 тетрагидроксипропилэтилендиамином (№и1го1® ТЕ) больше в 5,6 раза, чем при его нейтрализации трометамолом, в 2,3 раза диэтаноламином и в 1,4 раза триэтаноламином. Стабильные гели с трометамолом при рН от 6,5 до 7,5 не образовывались. В пределах рН от 6,5 до 7,5 прозрачные однородные гели с очень слабой опалесценцией образовывались только при использовании в качестве нейтрализатора №и1го1® ТЕ. При использовании трометамола, триэтаноламина и диэтаноламина в указанном интервале рН образовывались либо мутные гели, либо гели с сильной опалесценцией, свидетельствующие о неполной растворимости декскетопрофена.
В монографии Ке1орго£еп Се1 Британской Фармакопеи рН гелей кетопрофена нормируют от 5,0 до 7,5, что должно обеспечивать стабильность кетопрофена при хранении. При этом основным продуктом модификации является кетопрофена этиловый эфир, которого допускается не более 4%.
В табл. 5 приведены результаты скрининговых исследований по выбору оптимального диапазона рН на основании определения продуктов разложения декскетопрофена (кетопрофена примеси А кетопрофена этилового эфира и неидентифицированных примесей) в гелях декскетопрофена, имеющих разные значения рН, в процессе их хранения в течение трёх месяцев при температуре 25 и 30°С.
Таблица 5
Содержание примесей в препаратах декскетопрофена в процессе их хранения при температуре 25°С и 30°С
| Посторонние примеси | рН препаратов | |||||
| 5,5 | 6,0 | 6’5 | 7’° | 7,5 | 7,8 | |
| Исходный анализ | ||||||
| Кетопрофена примесь А, % | НО | но | но | но | но | но |
| Кетопрофена этиловый эфир (КЭЭ), % | 0,03 | 0,02 | но | но | но | но |
| Неидентифицированная примесь, % | но | НО | но | но | но | но |
| Анализ через 3 месяца хранения | ||||||
| при температуре 25 | ;°с | |||||
| Кетопрофена примесь А, % | но | но | но | но | но | но |
| Кетопрофена этиловый эфир (КЭЭ), % | 0,07 | 0,05 | но | но | но | но |
| Неидентифицированная примесь, % | НО | НО | но | но | но | но |
| при температуре 30 | |°с | |||||
| Кетопрофена примесь А, % | но | но | но | но | но | но |
| Кетопрофена этиловый эфир (КЭЭ), % | 0,12 | 0,09 | 0,02 | 0,01 | но | но |
| Неидентифицированная примесь, % | НО | НО | но | но | но | но |
| Примечание. НО - не обнаружено. |
Как следует из табл. 5, в препаратах с рН 6,0 и ниже кетопрофена этиловый эфир образуется при изготовлении (в ходе технологического процесса) и далее накапливается при хранении тем больше, чем выше температура. В препаратах, имеющих рН 6,5-7,5, кетопрофена этиловый эфир и другие посторонние примеси при исходном анализе и в процессе хранения при температуре 25°С в течение 3 месяцев не
- 6 028759 обнаружены. При температуре 30°С через три месяца при рН 6,5 и 7,0 появляются лишь следы кетопрофена этилового эфира.
Таким образом, в ходе изготовления фармацевтической композиции, имеющей рН в пределах от 6,5 до 7,5, продукты разложения декскетопрофена не образуются. При хранении изготовленной фармацевтической композиции декскетопрофен в её составе обладает высокой стабильностью. После двух лет хранения при температурах 25 и 30°С кетопрофена примесь А не образуется; содержание кетопрофена этилового эфира не превышает 0,1% после хранения в течение 2 лет при температуре 25°С и 0,2% при температуре 30°С при верхнем пределе 4,0%, установленном для этой примеси в монографии Ке1орго1еи Ое1 Британской Фармакопеи. Содержание любой неидентифицированной примеси не превышало в процессе хранения 0,05% - предела, до которого содержание примеси не учитывают. Результаты исследований свидетельствуют об оптимальности значений рН в пределах от 6,5 до 7,5 и состава композиции, который обеспечивает рН в этих пределах.
Смешанный растворитель, состоящий из ДМСО, этанола (96%) и воды, выполняет несколько функций.
1. Является жидкой средой, в которой декскетопрофена трометамол растворим в интервале температур от 2 до 25°С. Так, в 1,0 г смешанного растворителя, состоящего из 11,0 г ДМСО, 24,0 г этанола (96 %) и 65,0 г воды очищенной и моделирующем состав дисперсионной среды фармацевтической композиции с оптимальным соотношением компонентов, при температурах 2 и 25°С соответственно растворяется 0,12 и 0,40 г декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен). Учитывая, что концентрация декскетопрофена в разрабатываемом препарате составляет 2,5% (0,025 г/г), можно утверждать, что в виде соли он будет находиться в препарате в растворённом состоянии, которое является предпосылкой для высвобождения декскетопрофена из геля и его пассивной диффузии через кожу с проявлением эффективного обезболивающего и противовоспалительного действия.
2. Придаёт композициям гиперосмоляльность, обеспечивающую высвобождение декскетопрофена и абсорбцию препаратом, в частности гелем, воды. Высвобождение из образцов гелей кетопрофена и декскетопрофена определяли в опытах ΐη уйго методом диализа через целлофановую мембрану при температуре (32,0±0,1)°С. Масса геля в камере составляла 3,0 г; высвобождение проходило в камеру, содержащую 50 мл воды очищенной. Количественное содержание в диализате кетопрофена и декскетопрофена определяли методом жидкостной хроматографии. Результаты исследований представлены в табл. 6.
Таблица 6
Концентрация (С) в диализате декскетопрофена и кетопрофена, высвобождаемого из препарата в камеру с водой при температуре 32°С в опытах ΐη уйго методом диализа через целлофановую мембрану
| Объект | С (мг/мл) через: | ||||||
| 0,5 ч | 1 ч | 2ч | Зч | 4ч | 5ч | 6 ч | |
| Декскетопрофен гель 2,5 % | 0,039 | 0,062 | 0,110 | 0,163 | 0,188 | 0,210 | 0,230 |
| Кетонал гель 2,5 % | 0,037 | 0,060 | 0,106 | 0,151 | 0,187 | 0,210 | 0,230 |
Кинетику абсорбции воды препаратами, в частности гелями, определяли в опытах ΐη уйго методом диализа через целлофановую мембрану при (32,0±0,1)°С. Масса геля в камере составляла 3,0 г. Исследовали фармацевтическую композицию в форме геля с оптимальным содержанием компонентов и препарат-аналог Кетонал гель 2,5%, содержащий в 100 г 28,5 г этанола (96%). Результаты исследований представлены в табл. 7.
Таблица 7
Масса (т) воды (в % к массе препарата), абсорбируемая препаратом при температуре 32°С в опытах ΐη уйго
| Объект | ш | %) через: | |||||
| 0,5 ч | 1 ч | 2ч | Зч | 4ч | 5ч | 6 ч | |
| Декскетопрофен гель 2,5 % | 20,3 | 39,7 | 52,0 | 63,0 | 71,0 | 81,5 | 84,5 |
| Кетонал гель 2,5 % | 22,6 | 41Д | 53,2 | 64,8 | 74,9 | 85,6 | 89,0 |
Как следует из табл. 6 и 7, состав препарата декскетопрофена 2,5% обеспечивает высвобождение декскетопрофена и абсорбцию воды препаратом. При этом кинетика высвобождения декскетопрофена и кинетика абсорбции воды практически идентичны для разработанной фармацевтической композиции и препарата-аналога Кетонал гель 2,5%.
3. ДМСО и этанол (96%) обеспечивают препарату надлежащую эффективность антимикробного консервирующего действия (табл. 8).
- 7 028759
Таблица 8
Эффективность антимикробного консервирующего действия фармацевтической композиции при содержании ДМСО и этанола (96%) на 10% меньше их оптимального содержания
| Экспозиция | Требования ЕФ | Число микроорганизмов, КОЕ/г (1о§ снижения) | |||||
| Число бактерий КОЕ/г, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/г, логарифм снижения | 5. аигеиз АТСС 6538 | Е. со!/ АТСС 25922 | Р. аегидтоза АТСС 9027 | с. а1Ысапз АТСС 10231 | А. ЬгазШетгз (ηίξβτ) АТСС 16404 | |
| Исходная нагрузка | 1х105 1х106 | 1х1051х106 | 3,60х105 | 2,12х106 | 5,65х105 | 2,00х105 | 2,90х105 |
| Исходный высев | - | - | 4,50х105 (-0Д0) | НО | 415 (3,13) | 2,05х105 (-0,01) | 2,70х105 (0,03) |
| 2 сут | 2 | - | НО | но | НО | НО | 15 (4,29) |
| 7 сут | 3 | - | но | но | но | но | НО |
| 14 сут | - | 2 | но | но | но | но | но |
| 28 сут | НУ | НУ | но | но | но | но | но |
Примечание: НУ - не наблюдается увеличения числа тест-микроорганизмов по сравнению с количеством жизнеспособных тест-микроорганизмов в предыдущей контрольной точке.
НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены: менее 10 КОЕ/г для 8. аигеиз, Р. аегидтоза, Е. еоЕ и С. аФюапз, менее 5 КОЕ/г для А. ЪгазФепз1з (тдег).
Как следует из табл. 8, в исходном высеве и в последующем жизнеспособные клетки Е. соЕ не были обнаружены; логарифм снижения числа жизнеспособных клеток Р. аегидтоза в исходном высеве составил 3,13, при последующих высевах жизнеспособные клетки Р. аегидтоза обнаружены не были. В исходном высеве число жизнеспособных клеток 8. аигеиз, С. аФюапз и А. тдег оставалось практически без изменений. На 2-е сутки и в последующем жизнеспособные клетки 8. аигеиз и С. аФюапз не были обнаружены. На 2-е сутки произошло снижение числа жизнеспособных клеток А. тдег на 4,29 порядка; через 7 суток и в последующем до 28 суток включительно жизнеспособные клетки А. тдег не были обнаружены.
Такая эффективность антимикробного консервирующего действия превышает требования критерия А Европейской Фармакопеи (5.1.3) (Еигореап Рйагтасорое1а. 811' ЕФЕоп. Еигореап Э1гес1ога1е Гог Фе 0иа1Йу оГ МеФстез (ЕЭОМ). СоипсП оГ Еигоре, 67075 81газЪоигд Сейех, Ргапсе 2013. 3655 р.). При наличии ДМСО и этанола (96%) включение других антимикробных консервантов в состав фармацевтической композиции не требуется.
4. ДМСО и этанол (96%) являются усилителями проникновения, обеспечивающими трансдермальную абсорбцию декскетопрофена, необходимую для оказания обезболивающего и противовоспалительного действия.
5. ДМСО является также действующим веществом, которое может оказывать анальгезирующее и противовоспалительное действие при накожном применении (Магйпйа1е: Тйе Сотр1е1е Эгид КеГегепсе. 36Л ЕФЕоп/Ей. 8\\ее1тап 8.С. йопйоп: Рйагтасеийса1 Ргезз, 2009. 3694 р.).
В качестве ароматизатора (отдушки) взято лавандовое масло в концентрациях, при которых оно маскирует запах этанола и ДМСО. При изготовлении композиции лавандовое масло легко растворяется в ДМСО и не вызывает опалесценции геля.
В качестве растворителя декскетопрофена трометамола и вспомогательных веществ использована вода очищенная.
Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.
Пример 1. Количественные показатели нескольких ингредиентов ниже значений формулы изобретения.
Далее в табл. 9 и 10 показана нецелесообразность такого уменьшения содержания компонентов (терапевтические эффекты ниже, чем в таком препарате сравнения, как Кетонал гель).
В части ДМСО (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании растворяют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 17% от её массы) при перемешивании растворяют декскетопрофена трометамол. В части воды очищенной (в количестве около 15 % от её массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабжённый мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 68% от её массы) и СагЪоро1® ϋίίΓβζ 21 Ро1утег (далее карбомер), оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор с дисперсией карбомера загружают этанол (96%) и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. В реактор загружают раствор лавандового масла и ДМСО (в количестве около 95% от его массы) и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче
- 8 028759 загружают раствор декскетопрофена трометамола и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают.
Лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:
Декскетопрофена трометамол 1,50 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
ДМСО 5,00
Этанол (96 %) 27,00
СагЬоро1® υΐίτβζ 21 Ро1ушег 1,10
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 2,80
Лавандовое масло 0,04
Вода очищенная до 100,00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.
Пример 2. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:
Декскетопрофена трометамол 2,00 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
ДМСО 7,50
Этанол (96 %) 24,50
СагЪоро1® ЦИгег 21 Ро1ушег 1,20
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 3,00
Лавандовое масло 0,05
Вода очищенная до 100,00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.
Пример 3. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:
Декскетопрофена трометамол 2,50 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
Диметилсульфоксид 10,00
Этанол (96 %) 22,00
СагЪоро1® ЦИгег 21 Ро1утег 1,30
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 3,30
Лавандовое масло 0,06
Вода очищенная до 100,00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.
Пример 4. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:
Декскетопрофена трометамол 3,00 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
Диметилсульфоксид 12,50
Этанол (96 %) 19,50
СагЪоро1® ЦИгег 21 Ро1утег 1,50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 3,80
Лавандовое масло 0,08
Вода очищенная до 100,00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.
Для сравнительных фармакологических исследований как аналоги были использованы препарат-аналог Кетонал гель 2,5% (Салютас Фарма ГмбХ для Сандоз, Германия), содержащий
2,5% кетопрофена, карбомер, триэтаноламин, этанол (96%) 28,5 г, парабен или парабены, лавандовое масло и воду очищенную до 100 г;
аналог по патенту ЕА 002026, состав и способ получения которого описан в примере 1 патента ЕА 002026; состав этого аналога (г/100 г) указан в табл. 1. Для исследований в соответствии с технологией, описанной в патенте ЕА 002026, была изготовлена серия массой 3 кг в моделирующем промышленное оборудование вакуумном реакторе-гомогенизаторе РП-500, (фирма Промвит; ^^^.ргошуП.сош.иа);
а также экспериментальные образцы фармацевтических композиций со следующими составами.
Состав 1. В части этанола (96%) (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании раство- 9 028759 ряют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 17% от её массы) при перемешивании растворяют декскетопрофена трометамол. В части воды очищенной (в количестве около 15% от её массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабжённый мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 68% от её массы) и СагЬоро1® υΐΐΐΌζ 21 Ро1утег (далее карбомер) оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор, содержащий дисперсию карбомера, загружают часть этанола (96%) (в количестве около 95% от его массы), раствор лавандового масла и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. Далее в реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор декскетопрофена трометамола и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают.
Фармацевтическая композиция имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции: Декскетопрофена трометамол 1,50 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
Этанол (96 %) 32,00
СагЬоро1® ИНгег 21 Ро1утег 1,10
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 2,80
Лавандовое масло 0,04
2,00
32,00
1,20
3,00
0,05 до 100,00
Вода очищенная до 100,00
Состав 2. Фармацевтическую композицию изготовляют аналогично аналогу 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:
Декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
Этанол (96 %)
СагЬоро1® иНгег 21 Ро1утег
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0)
Лавандовое масло Вода очищенная
Состав 3. Фармацевтическую композицию изготовляют аналогично аналогу 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:
Декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)
Этанол (96 %)
СагЬоро1® ИНгег 21 Ро1утег
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0)
Лавандовое масло
2,50
32,00
1.30
3.30 0,06
Вода очищенная до 100,00
Состав 4. В части ДМСО (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании растворяют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 15% от её массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабжённый мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 85% от её массы) и СагЬоро1® 1Л1гем 21 Ро1утег (далее карбомер), оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор с дисперсией карбомера загружают этанол (96%) и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. В реактор загружают раствор лавандового масла и ДМСО (в количестве около 95% от его массы) и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают. Полученный препарат имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:
| дмсо | 10,00 |
| Этанол (96 %) | 22,00 |
| СагЬоро1® ИНгег 21 Ро1утег | 1,30 |
| Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) | 1,90 |
| Лавандовое масло | 0,06 |
| Вода очищенная | до 100,00 |
- 10 028759
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.
Составы 1-3 содержат разные концентрации декскетопрофена от 1,5% до 2,5% и не содержат ДМСО, что отличает их от примеров 1-3, а состав № 4 содержит 10% ДМСО, но не содержит декскетопрофен, что отличает его от примера 3. Во всех случаях содержание усилителя проникновения этанола (96%) или смеси этанола (96%) с ДМСО остаётся одинаковым 32 мас.%.
Все изготовленные препараты декскетопрофена по примерам 1-4, а также препараты с составами 14 были прозрачными или слабо опалесцирующими как исходно, так и после 1 ч нахождения на воздухе. В то же время гель-аналог по патенту ЕА 002026, имеющий рН ~6,25, через 5-10 мин на воздухе становился очень сильно опалесцирующим, а затем мутным гелем белого цвета.
Изучено противовоспалительное и анальгетическое действие препаратов на модели острого асептического каррагенинового воспаления стопы крыс (Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств //Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. ч. 1./Ред. А.Н. Миронов. М. Гриф и К, 2012. С. 746-758; Уоде1 И.С., Уоде1 Ш.Н. Эгид Шзсоуегу апй еуа1иайоп: рйагшасо1о§1еа1 аззауз. 8рппдег-Уег1а§ Вегйп НеШе1Ъег§ Ν.Υ., 1997. Р. 197-199). Эксперимент проведён на нелинейных половозрелых крысах-самцах массой 165-255 г.
Сравниваемые образцы препаратов, составы которых указаны в примерах 1-4, а также используемые для сравнения образцы с составами 1-4, препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и препарат-аналог 1,25% по патенту ЕА 002026 наносили на кожу стопы крыс до голеностопного сустава в количестве 100 мг, дважды за 30 мин до и непосредственно после инъекции флогогенного агента; суммарное количество геля, наносимое на крысу составило 200 мг.
Экссудативный отёк вызывали субплантарной инъекцией в правую заднюю стопу крыс 0,08 мл 0,5% водного раствора каррагенина через 30 мин после первого нанесенияпрепаратов. Порог болевой чувствительности (ПБЧ) регистрировали через 1 ч, 3 ч и 5 ч после инъекции флогистика методом Рендалл-Селитто при механическом болевом раздражении на анальгезиметре (мод. 7200, Уго Базиле, Италия). Анальгетический эффект (АЭ) рассчитывали по увеличению ПБЧ у крыс, которым наносили препараты, сравнительно с контрольными нелечеными животными, рассчитывая его по формуле
где Ео и Ек - пороговая сила давления на стопу (г) в опытных и контрольной группах соответственно.
Противовоспалительный эффект оценивали по степени ингибирования прироста отёка стопы на фоне препаратов по сравнению с контролем - группой нелеченых животных. Объём стопы измеряли до и через 1 ч, 3 ч (на пике отёка) и 5 ч после инъекции флогистика на электронном плетизмометре (мод. 7150, Уго Базиле, Италия). Противовоспалительный эффект (ПЭ) рассчитывали по формуле
где ЛУк и ЛУо - средний прирост объёма отёчной стопы в контрольной и опытной группах соответственно.
Рассчитывали суммарный анальгетический эффект (Σ АЭ) и суммарный противовоспалительный эффект (Σ ПЭ) препаратов как площади под кривыми время-эффект. Рассчитывали также относительный суммарный анальгетический эффект и относительный суммарный противовоспалительные эффект препаратов соответственно относительно суммарного анальгетического эффекта и суммарного противовоспалительного эффекта препарата-аналога Кетонал гель 2,5%, каждый из которых принимали за 1,00.
Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми в фармакологии методами (Салимов Р.М. Статистическая обработка результатов доклинических испытаний//Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С. 349-355; Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в биологических исследованиях с использованием Ехсе1. - К. Морион. 2000. 320 с.), рассчитывая средние значения показателей (х) и стандартную ошибку (3 х). Достоверность различий между средними значениями определяли по ί критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали при уровне значимости не менее 95% (р <0,05).
Результаты исследований анальгетического эффекта (АЭ) фармацевтических композиций и их аналогов приведены в табл. 9.
Как следует из табл. 9, суммарный анальгетический эффект декскетопрофена в препаратах возрастает с увеличением его содержания от 1,5 до 2,5% (составы 1, 2 и 3). Декскетопрофен, включённый в концентрации 2,5% (состав 3), обладает более эффективным обезболивающим действием в эксперименте при накожном нанесении по сравнению с препаратом Кетонал гель 2,5%, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата. Анальгетический эффект проявляется раньше и составляет уже через 1 ч 25,2%, в то время как при применении препарата Кетонал гель 2,5% через 1 ч АЭ минимален и равен 3,4%. Суммарный анальгетический эффект при использовании вместо кетопрофена декскетопрофена в концентрации 2,5% возрастает в 1,34 раза. Однако в концентрациях меньше 2,5% декскетопрофен в препаратах (составы 1 и 2) в эксперименте имеет более низкий суммарный АЭ; при этом АЭ проявляется быстро в течение 1 ч, но к 5 ч практически утрачивается (табл. 9). Кроме того, по суммарному противовоспалительному эффекту состав 3 не имеет преимуществ перед препаратом Кетонал гель 2,5% (табл. 10).
- 11 028759
Таблица 9
Анальгетический эффект (АЭ) заявленных фармацевтических композиций с декскетопрофеном и их аналогов на модели острого асептического каррагенинового воспаления стопы крыс
| Объект | АЭ (%) через: | ΣΑ3, % · ч | Относительный ΣΑ3 | ||
| 1 ч | Зч | 5ч | |||
| Декскетопрофен 1,5 % (пример 1) ДМСО 5,0 % | 19,0 | 33,1 | 16,2 | 110,9 | 0,90 |
| Декскетопрофен2,0 % (пример 2) ДМСО 7,5 % | 22,8 | 58,6 | 35,6 | 187,0 | 1,52 |
| Декскетопрофен2,5 % (пример 3) ДМСО 10,0 % | 26,2 | 70,9 | 33,2 | 214,3 | 1,74 |
| Декскетопрофен 3,0 % (пример 4) ДМСО 12,5 % | 22,8 | 74,0 | 32,0 | 214,2 | 1,74 |
| Декскетопрофен 1,5 % (состав 1) ДМСО 0 % | 24,2 | 18,8 | 0,4 | 74,3 | 0,60 |
| Декскетопрофен 2,0 % (состав 2) ДМСО 0 % | 23,8 | 34,7 | 2,4 | 108,5 | 0,88 |
| Декскетопрофен 2,5 % (состав 3) ДМСО 0 % | 25,2 | 48,6 | 30,2 | 165,2 | 1,34 |
| Декскетопрофен 0 % (состав 4) ДМСО 10,0 % | 0 | 12,0 | 2,4 | 20,4 | 0,17 |
| Кетонал гель 2,5 % | 3,4 | 41,4 | 35,2 | 123,1 | 1,00 |
| Препарат-аналог 1,25 % по патенту ЕА 002026, пример 1 из патента | 20,1 | 16,5 | 1,6 | 64,8 | 0,53 |
Препарат-аналог по патенту ЕА 002026, содержащий 1,25% декскетопрофена, по суммарному анальгетического эффекту уступает в 1,9 раза препарату-аналогу Кетонал гель 2,5%, содержащему 2,5% кетопрофена рацемата. То есть концентрация декскетопрофена 1,25% недостаточна для проявления высокоэффективного анальгетического действия.
Таким образом, использование в препаратах декскетопрофена вместо кетопрофена не в полной мере отвечает цели изобретения и не позволяет достичь запланированного технического результата.
Включение в состав препаратов ДМСО потенцирует их анальгетический эффект при содержании декскетопрофена от 1,5 до 2,5% (примеры 1, 2 и 3) (табл. 9). С увеличением содержания декскетопрофена от 1,5 до 2,5% и ДМСО от 5,0 до 10,0% суммарный АЭ возрастает и при концентрации декскетопрофена 2,0% и ДМСО 7,5% (пример 2) в 1,52 раза превышает суммарный АЭ препарата-аналога Кетонал гель 2,5%. Фармацевтическая композиция, содержащая декскетопрофена 2,5% и ДМСО 10,0% (пример 3) в 1,74 раза превышает суммарный АЭ препарата-аналога Кетонал гель 2,5%. При увеличении содержания декскетопрофена до 3,0% и ДМСО до 12,5% (пример 4) суммарный АЭ не возрастает, но остаётся на том же уровне, превышая в 1,74 раза этот показатель у препарата-аналога Кетонал гель 2,5%.
В отсутствие декскетопрофена препарат, содержащий 10% ДМСО (состав 4), оказывает незначительное по эффективности анальгетическое действие; суммарный АЭ составляет всего 20,4%-ч. Увеличение эффективности анальгетического действия декскетопрофена в присутствии ДМСО не является следствием суммирования их анальгетических эффектов. Так, для составов 3 и 4 в сумме Σ АЭ составляет (165,2 + 20,4) = 185,6%-ч, в то время как для примера 3 Σ АЭ составляет 214,3 %-ч, что больше на 28,7%-ч. При сравнении суммы Σ АЭ для составов 2 и 4 с Σ АЭ для примера 2 разница оказывается ещё больше и составляет 58,1%-ч. В случае примера 1 также имеет место потенцирование эффективности анальгетического действия декскетопрофена, но при его концентрации 1,5% не достигается цель изобретения и запланированный технический результат, поскольку Σ АЭ оказывается меньше, чем у препаратааналога Кетонал гель 2,5% (табл. 9).
Разработанная фармацевтическая композиция в эксперименте на крысах обеспечила высокую эффективность анальгетического действия, которая в 1,52-1,74 раза больше, чем у препарата-аналога Кетонал гель 2,5% и в 2,89-3,31 раза больше, чем у аналога 1,25% по патенту ЕА 002026 (табл. 9), что, воз- 12 028759 можно, позволит при применении у людей достичь также более эффективного обезболивающего действия.
Таблица 10
Противовоспалительный эффект (ПЭ) заявленных фармацевтических композиций с декскетопрофеном и их аналогов на модели острого асептического каррагенинового воспаления стопы крыс
| Объект | ПЭ (%) через: | ΣΠ3, % · ч | Относительный ΣΠ3 | ||
| 1 ч | Зч | 5ч | |||
| Декскетопрофен 1,5 % (пример 1) ДМСО 5,0 % | 22,7 | 44,8 | 40,2 | 163,9 | 0,71 |
| Декскетопрофен 2,0 % | 36,3 | 54,7 | 56,8 | 220,7 | 0,96 |
| (пример 2) ДМСО 7,5 % | |||||
| Декскетопрофен 2,5 % (пример 3) ДМСО 10,0 % | 48,1 | 56,7 | 63,9 | 249,5 | 1,09 |
| Декскетопрофен 3,0 % (пример 4) ДМСО 12,5 % | 47,8 | 58,5 | 64,6 | 253,3 | 1,10 |
| Декскетопрофен 1,5 % (состав 1) ДМСО 0 % | 8,6 | 38,1 | 28,9 | 118,0 | 0,51 |
| Декскетопрофен 2,0 % (состав 2) ДМСО 0 % | 39,8 | 54,3 | 35,9 | 204,2 | 0,89 |
| Декскетопрофен 2,5 % (состав 3) ДМСО 0 % | 46,1 | 52,8 | 38,5 | 213,3 | 0,93 |
| Декскетопрофен 0 % (состав 4) ДМСО 10,0 % | 1,2 | 6,5 | 2,0 | 14,8 | 0,06 |
| Кетонал гель 2,5 % | 46,9 | 57,2 | 44,7 | 229,5 | 1,00 |
| Препарат-аналог 1,25 % по патенту 002026, пример 1 патента | 6,8 | 36,4 | 25,2 | 108,2 | 0,47 |
Как следует из табл. 10, суммарный противовоспалительный эффект декскетопрофена в препаратах возрастает с увеличением его содержания от 1,5 до 2,5% (составы 1, 2 и 3). Декскетопрофен, включённый в концентрации 2,5% (состав 3), не обладает более эффективным противовоспалительным действием в эксперименте при накожном нанесении по сравнению с препаратом-аналогом Кетонал гель 2,5%, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата. Относительный Σ ПЭ состава 3 составляет 0,93, то есть Σ ПЭ находится на уровне препарата-аналога Кетонал гель 2,5%. По суммарному противовоспалительному эффекту препарат-аналог 1,25% по патенту ЕА 002026 более чем в 2 раза уступает препарату-аналогу Кетоналгель 2,5% (табл. 10).
Препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и препараты-аналоги, содержащие от 1,5 до 2,5% декскетопрофена (составы 1, 2 и 3), имеют подобную динамику противовоспалительного эффекта, который вначале нарастает, проходит через максимум в районе 3 ч и затем уменьшается к 5 ч (табл. 10).
Включение в состав препаратов ДМСО незначительно потенцирует эффективность их противовоспалительного действия при содержании декскетопрофена от 1,5 до 2,5% (примеры 1, 2 и 3) (табл. 10). При концентрации декскетопрофена 1,5% и ДМСО 5,0% (пример 1) препарат в эксперименте имеет более низкий суммарный ПЭ, чем препарат-аналог Кетонал гель 2,5%; при этом ПЭ через 1 ч оказывается в 2 раза меньше чем у препарата-аналога Кетонал гель 2,5% (табл. 10). Суммарный ПЭ с увеличением содержания декскетопрофена от 1,5 до 2,5% и ДМСО от 5,0 до 10,0% возрастает и при концентрации декскетопрофена 2,5% и ДМСО 10,0% (пример 3) в 1,09 раза (на 9%) превышает суммарный ПЭ препаратааналога Кетонал гель 2,5%. При дальнейшем увеличении содержания декскетопрофена до 3,0% и ДМСО до 12,5% (пример 4) относительный Σ ПЭ практически не возрастает и остаётся примерно на том же уровне 1,10.
Суммарный противовоспалительный эффект фармацевтической композиции по примеру 3 оказывается в 2,31 раза больше, чем у препарата-аналога по патенту 002026 (табл. 10).
Можно констатировать, что в интервале концентраций декскетопрофена от 2,0 до 3,0% и ДМСО от 7,5 до 12,5% суммарный ПЭ находится примерно на уровне препарата-аналога Кетонал гель 2,5% (табл. 10). Однако для заявляемых фармацевтических композиций (примеры 2, 3 и 4) изменяется динамика ПЭ. Если максимум противовоспалительного эффекта препарата Кетонал гель 2,5% приходится на 3 ч, то динамика противовоспалительной активности препаратов декскетопрофена 2,0%, 2,5% и 3,0%, содержащих соответственно 7,5%, 10,0% и 12,5% ДМСО, характеризуется высоким и стабильным противовоспа- 13 028759 лительным эффектом до 5 ч (табл. 10). То есть ДМСО пролонгирует противовоспалительное действие препаратов, содержащих 2,0%, 2,5% и 3,0% декскетопрофена, что является существенным преимуществом перед препаратом-аналогом Кетонал гель 2,5%. Пролонгация эффективного противовоспалительного действия не связана с ПЭ самого ДМСО (состав 4), который проходит через максимум на 3-м часе. При этом суммарный ПЭ препарата, содержащего 10% ДМСО в отсутствие декскетопрофена (состав 4), составляет всего лишь 14,8%-ч и не сопоставим с суммарным ПЭ препаратов с декскетопрофеном и кетопрофеном.
Разработанная фармацевтическая композиция в эксперименте позволяет достаточно длительно поддерживать у крыс высокий уровень противовоспалительной активности, что, возможно, позволит при применении у людей достичь более длительного интервала между применениями препарата и более высокого противовоспалительного эффекта, чем при применении препаратов-аналогов.
Таким образом, доклинические исследования подтвердили, что заявляемое лекарственное средство в соответствии с изобретением обладает высокоэффективной анальгетической активностью и пролонгированным эффективным противовоспалительным действием. Цель изобретения и технический результат относительно обезболивающего и противовоспалительного действия достигаются в интервалах концентраций декскетопрофена от 2,0 до 3,0% и ДМСО от 7,5 до 12,5%.
Полученная фармацевтическая композиция, содержащая декскетопрофен (§(+)-энантиомер кетопрофена) в виде соли с органическим основанием и целевые добавки ДМСО, этанол (96%), СагЬоро1® ϋΐίίβζ 21 Ро1утег, тетрагидроксипропилэтилендиамин (№Шго1® ТЕ), лавандовое масло и воду очищенную, отвечает фармакопейным нормативным требованиям относительно качества, однородности, содержания декскетопрофена, ДМСО и этанола, содержания посторонних примесей и микробиологической чистоты и имеет срок годности более 3 лет в интервале рН от 6,5 до 7,5. Обоснован способ получения этой композиции, изложенный в примере 1.
Заявляемая фармацевтическая композиция находится в форме для наружного применения, накожное применение которого эстетично, при втирании его в кожу отсутствует скатывание в комки и устранена избыточная липкость при концентрациях СагЬоро1® υΗΐΌζ 21 Ро1утег от 1,20 до 1,50% и содержании нейтрализатора тетрагидроксипропилэтилендиамина от 2,40 до 4,20%. Декскетопрофен в составе композиции химически стабилен, а композиция устойчива к расслоению и изменению внешнего вида не только в упаковке (в тубах), но и при контакте с воздухом в течение длительного времени, что устраняет риски для ее стабильности в ходе технологического процесса и эффективности препарата при применении пациентами.
Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о выполнении поставленной в изобретении цели и достижении технического результата, заключающихся в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей декскетопрофена трометамол и целевые добавки, обеспечивающие проявление высокоэффективного обезболивающего действия и эффективного пролонгированного противовоспалительного действия, высокого уровня стабильности и эстетичности накожного применения (отсутствия избыточной липкости и скатывания в комки при втирании препарата в кожу), а также в устранении рисков для качества препарата и эффективности действия, связанных с неоднородностью композициии выпадением декскетопрофена в осадок при контакте препарата с воздухом.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для наружного применения, оказывающая обезболивающее и противовоспалительное действие, которая содержит декскетопрофен в виде соли с органическим основанием и целевые добавки диметилсульфоксид, этанол (96%), карбомер, ароматизатор, нейтрализатор и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: соль декскетопрофена с органическим основанием (в пересчёте на 100% сухое вещество декскетопрофен) - 2,00-3,00, диметилсульфоксид (ДМСО) - 7,5-12,5, этанол (96%) - 19,5-24,5, карбомер - 1,20-1,50, нейтрализатор - 2,40-4,20, ароматизатор - 0,04-0,08, вода очищенная - до 100,0 г.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли декскетопрофена с органическим основанием она содержит декскетопрофена трометамол.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве карбомера она предпочтительно содержит гидрофобно модифицированный поперечно-сшитый полиакрилатный карбомер СагЬоро1® υ 1ι^еζ 21 Ро1утег.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве нейтрализатора она предпочтительно содержит тетрагидроксипропилэтилендиамин (№Шго1® ТЕ), которым рН композиции доводится до 6,5-7,5.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ароматизатора она предпочтительно содержит лавандовое масло.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, имеющая следующий состав при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100% сухое вещество декскетопрофен) - 2,00-3,00, диметилсульфоксид (ДМСО) - 7,5-12,5, этанол (96%) - 19,5-24,5, СагЬоро1®- 14 028759 υΐίΓβζ 21 Ро1утег - 1,20-1,50, тетрагидроксипропилэтилендиамин (ΝοιιΙγοΙ® ТЕ) - 2,40-4,20, лавандовое масло - 0,04-0,08, вода очищенная - до 100,0 г.
- 7. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-6, по которому готовят отдельно раствор ароматизатора в части диметилсульфоксида, раствор соли декскетопрофена с органическим основанием в части воды очищенной, раствор нейтрализатора в части воды очищенной, затем готовят дисперсию карбомера в части воды очищенной и смешивают её под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры, раствором ароматизатора, оставшейся частью диметилсульфоксида, раствором соли декскетопрофена с органическим основанием, а затем с раствором нейтрализатора до получения однородной композиции с рН от 6,5 до 7,5, при этом при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и затем дозируют его в тубы.
- 8. Способ по п.7 получения фармацевтической композиции по п.6, по которому готовят отдельно раствор лавандового масла в части диметилсульфоксида, раствор декскетопрофена трометамола в части воды очищенной, раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина в части воды очищенной, затем готовят дисперсию карбомера в части воды очищенной и смешивают её под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры, раствором лавандового масла, оставшейся частью диметилсульфоксида, раствором декскетопрофена трометамола, а затем с раствором тетрагидроксипропилэтилендиамина до получения однородной композиции с рН от 6,5 до 7,5, при этом при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и затем дозируют его в тубы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015146420A RU2667465C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691842A2 EA201691842A2 (ru) | 2017-04-28 |
| EA201691842A3 EA201691842A3 (ru) | 2017-05-31 |
| EA028759B1 true EA028759B1 (ru) | 2017-12-29 |
Family
ID=58698253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691842A EA028759B1 (ru) | 2015-10-28 | 2016-10-13 | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA028759B1 (ru) |
| RU (1) | RU2667465C2 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002026B1 (ru) * | 1997-06-04 | 2001-12-24 | Лабораториос Менарини С.А. | Полутвердый фармацевтический препарат, содержащий декскетопрофентрометамол |
| RU2238722C1 (ru) * | 2003-06-25 | 2004-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием |
| RU2260432C1 (ru) * | 2004-10-12 | 2005-09-20 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Средство для лечения болезней суставов |
| EP1526849B1 (en) * | 2002-08-01 | 2006-04-05 | A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. | Topical formulations containing ketoprofen stabilised with sulisobenzone |
| RU2340335C2 (ru) * | 2003-03-18 | 2008-12-10 | Менарини Ричерке С.П.А. | Стабилизированные композиции для местного применения, содержащие кетопрофен |
-
2015
- 2015-10-28 RU RU2015146420A patent/RU2667465C2/ru active
-
2016
- 2016-10-13 EA EA201691842A patent/EA028759B1/ru unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002026B1 (ru) * | 1997-06-04 | 2001-12-24 | Лабораториос Менарини С.А. | Полутвердый фармацевтический препарат, содержащий декскетопрофентрометамол |
| EP1526849B1 (en) * | 2002-08-01 | 2006-04-05 | A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. | Topical formulations containing ketoprofen stabilised with sulisobenzone |
| RU2340335C2 (ru) * | 2003-03-18 | 2008-12-10 | Менарини Ричерке С.П.А. | Стабилизированные композиции для местного применения, содержащие кетопрофен |
| RU2238722C1 (ru) * | 2003-06-25 | 2004-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием |
| RU2260432C1 (ru) * | 2004-10-12 | 2005-09-20 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Средство для лечения болезней суставов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Carbopol® Ultrez 21 Polymer. Copyright 2007, The Lubrizol Corporation [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL:http://geiic.com/files/fichas%20productos/Carbopol_Ultrez_21_hoja_tecnica.pdf> с. 3, кол. 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201691842A3 (ru) | 2017-05-31 |
| RU2667465C2 (ru) | 2018-09-19 |
| RU2015146420A (ru) | 2017-05-03 |
| RU2015146420A3 (ru) | 2018-06-05 |
| EA201691842A2 (ru) | 2017-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10117829B2 (en) | Diclofenac formulations | |
| FI78235C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. | |
| JP5989095B2 (ja) | イブプロフェンの経皮組成物およびその使用方法 | |
| JP2007534764A (ja) | 抗真菌薬物送達 | |
| JPH0325406B2 (ru) | ||
| US20120157536A1 (en) | Composition for transdermal administration of non-steroidal anti-flammatory drug | |
| AU2013261918A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions comprising terbinafine and urea | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| RU2353349C2 (ru) | Средство для лечения болезней суставов | |
| AU2014250551A1 (en) | Preparation for treating equine inflammation | |
| EA028759B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения | |
| CN102247374A (zh) | 四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗皮肤创伤的药物中的应用 | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| AU2004262934B2 (en) | Topical composition comprising terbinafine and hydrocortisone | |
| KR20080097420A (ko) | 티오우레아 유도체를 함유하는 소양성 또는 자극성피부질환의 예방 또는 치료용 외용제 조성물 | |
| JP6625208B2 (ja) | 経皮製剤 | |
| RU2309738C1 (ru) | Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения | |
| JPH09157161A (ja) | 皮膚疾患治療剤 | |
| JPH0276816A (ja) | 外用剤 | |
| JPS63287721A (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
| Ekka et al. | Preparation and evaluation of Diclofenac & Aceclofenac pain relieving gel | |
| RU2604149C2 (ru) | Фармацевтическая композиция против воспаления и боли и способ ее приготовления (варианты ) | |
| EA018384B1 (ru) | Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения | |
| JP6701978B2 (ja) | 外用組成物 | |
| JP2022036050A (ja) | ロキソプロフェン配合皮膚外用剤 |