EA028759B1 - Pharmaceutical composition for external application containing dexketoprofen salt and method of production thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition for external application containing dexketoprofen salt and method of production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA028759B1 EA028759B1 EA201691842A EA201691842A EA028759B1 EA 028759 B1 EA028759 B1 EA 028759B1 EA 201691842 A EA201691842 A EA 201691842A EA 201691842 A EA201691842 A EA 201691842A EA 028759 B1 EA028759 B1 EA 028759B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dexketoprofen
- composition
- solution
- pharmaceutical composition
- carbomer
- Prior art date
Links
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical class OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 167
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 140
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 105
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 40
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 claims abstract description 35
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 229960005448 dexketoprofen trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 claims abstract description 29
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 19
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 tetrahydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 45
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 72
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 43
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PPNGALBGZJBTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzoylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PPNGALBGZJBTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 2
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 101100388071 Thermococcus sp. (strain GE8) pol gene Proteins 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000222 aromatherapy Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001524 citrus aurantium oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к лекарственному средству для наружного применения, содержащему соль декскетопрофена и органического основания, которое оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие, а также способу его получения.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, specifically to a medicinal product for external use, containing a salt of dexketoprofen and an organic base, which has an analgesic and anti-inflammatory effect, as well as a method for its preparation.
Известны лекарственные препараты, содержащие действующее вещество (2К5)-2-(3бензоилфенил)пропионовую кислоту (кетопрофен), которое является смесью 5(+) и К(-) энантиомеров, в лекарственных формах для наружного применения (Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - т!сгпс!-усг8юп. - \у\у\у.г15пс1.ги). Эти препараты назначают взрослым как обезболивающее и противовоспалительное средство при ревматоидном артрите (в начальных стадиях воспалительного процесса без резких изменений суставов), анкилозирующем спондилоартрите, острых подагрических, травматических и инфекционных артритах, остеоартрозах, бурситах, тендовагинитах, радикулитах, невралгиях, миалгиях, флебитах, перифлебитах, лимфангитах, травмах мягких тканей и опорнодвигательного аппарата (ушибах, растяжениях, вывихах, повреждениях мениска и проч.). Их назначают при болезненных, воспалительных или травматических поражениях суставов, сухожилий, связок и мышц (артрит, периартрит, артросиновит, тендинит, тендосиновит, бурсит, ушибы, растяжения, вывихи, повреждения мениска колена, кривошея, люмбаго); флебит, перифлебит, лимфангит, поверхностный лимфаденит; воспалительные процессы кожи (эритема и др.).Known drugs containing the active substance (2K5) -2- (3benzoylphenyl) propionic acid (ketoprofen), which is a mixture of 5 (+) and K (-) enantiomers, in external dosage forms (Russian Drug Register: Encyclopedia of Medicines . - t! sgps! -usg8yup. - \ y \ y \ u.g15ps1.gi). These drugs are prescribed for adults as an analgesic and anti-inflammatory agent in rheumatoid arthritis (in the initial stages of the inflammatory process without abrupt changes in the joints), ankylosing spondylitis, acute gout, traumatic and infectious arthritis, osteoarthritis, bursitis, tenosynovitis, radiculitis, neuralgia, myalgia, phlebitis, periflebita , lymphangitis, injuries of soft tissues and musculoskeletal system (bruises, sprains, dislocations, injuries of the meniscus, etc.). They are prescribed for painful, inflammatory or traumatic lesions of the joints, tendons, ligaments and muscles (arthritis, periarthritis, arthrosinovitis, tendonitis, tendosynovitis, bursitis, bruises, sprains, dislocations, damage to the meniscus of the knee, torticollis, lumbago); phlebitis, peripheralitis, lymphangitis, superficial lymphadenitis; inflammatory processes of the skin (erythema, etc.).
В патенте РФ № 2238722 описана фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием (в частности, в виде геля для наружного применения), которая содержит терапевтически эффективное количество кетопрофена 1,5-5,5% и целевые добавки: спирт этиловый - 36,048,0%, нипагин - 0,05-0,25%, карбомер - 0,93-2,48%, трометамол - 0,95-1,70%, ароматизатор - 0,03-0,20% и воду до 100%. В качестве ароматизатора она содержит масло лавандовое и/или неролиевое, в качестве карбомера СатЬоро1® 940 ΝΕ или СатЬоро1® 980 ΝΕ.RF patent No. 2238722 describes a pharmaceutical composition with analgesic and anti-inflammatory effects (in particular, in the form of a gel for external use), which contains a therapeutically effective amount of ketoprofen 1.5-5.5% and target additives: ethyl alcohol - 36.048.0% , nipagin - 0.05-0.25%, carbomer - 0.93-2.48%, trometamol - 0.95-1.70%, flavor - 0.03-0.20% and water up to 100%. As a flavoring agent, it contains lavender and / or neroli oil, as a carbomer SatBoro1® 940 ΝΕ or Satboro1® 980 ΝΕ.
Указанная композиция и другие препараты кетопрофена для наружного применения имеют определённые недостатки. Во-первых, они содержат смесь 5(+) и К(-) энантиомеров кетопрофена. Однако по данным литературы (РгссНшса1 апф οΐίηίοαΐ Фсус1ортсп1 о! ФсхксЮргоГсп 1готс1ато1/Маи1соп Ό., Лтйдак К., Оатаа М.Ь. с! аГ/Югидк. 1996, 52, 5ирр1. 5. Р. 24-46; С’отрапкоп оГ 1Ис сГПсасу апф !о1сгаЫ1йу оГ ФсхксЮргоГсп апф ксЮргоГсп ίη 1Ис 1гса1тсп1 оГ рптагу ФуктспоггИса/Е/сигФа М., СоПс^ко Р.к, Бап/оп К. с! а1.//Э. С1ш. РИагтасо1. 1998, 38 (12 5ирр1.). 655-735), более рационально использовать в препаратах 5(+)энантиомер кетопрофена - декскетопрофен в виде соли трометамола, что, например, позволяет увеличить эффективность специфического действия препаратов системного действия в форме инъекций и таблеток. Во-вторых, по эффективности обезболивающего и противовоспалительного действия кетопрофен уступает другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), в частности диклофенаку, индометацину, напроксену (Лекарственная терапия воспалительного процесса/Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. М.: Медицина, 1988, 239 с). В-третьих, старые карбомеры (например, СагЬоро1® 940 ΝΡ или СагЬоро1® 980 ΝΡ) длительно набухают в воде, требуют эффективной гомогенизации для предотвращения неоднородности (образования рыбьих глаз), а препараты на их основе обладают липкостью и при втирании в кожу скатываются в комки.The specified composition and other preparations of ketoprofen for external use have certain disadvantages. Firstly, they contain a mixture of 5 (+) and K (-) enantiomers of ketoprofen. However, according to the literature (РГССНшса1 apf οΐίηίοαΐ Фсус1ортсп1 о! ФсхксУргоГсп 1готс1ата1 / Мai1соп Ό., Ltidak K., Oataa M. s. AG / Yugidk. 1996, 52, 5рр1. 5. P. 24-46; FG 1Is sGPsasu apf! o1sgaY1yu oG FsxksYurgoGsp apf kSyurgoGsp ίη 1Is 1gsa1tsp1 oG rptagu FuktspoggIsa / E / sigFa M., Sops ^ ko R.k., Bap / op K. s. a1. (12 5рр1.). 655-735), it is more rational to use the ketoprofen enantiomer dexketoprofen in the form of trometamol salt in preparations 5 (+), which, for example, allows to increase the effectiveness of the specific action of systemic drugs tions in the form of injections and tablets. Secondly, ketoprofen is inferior to other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in effectiveness of the analgesic and anti-inflammatory effects (in particular, diclofenac, indomethacin, naproxen (drug therapy of the inflammatory process / Sigidin Y.A., Schwartz G.Ya., Arzamastsev A.P. , Liberman S.S. M.: Medicine, 1988, 239 s). Thirdly, old carbomers (for example, Cagoro1® 940 ΝΡ or Cagoro1® 980 длительн) swell for a long time in water, require effective homogenization to prevent heterogeneity (the formation of fish eyes), and preparations based on them are sticky and, when rubbed into the skin, roll into lumps.
Известны лекарственные препараты в форме геля для накожного применения, содержащие в качестве действующего вещества (5)-(+)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту (декскетопрофен) в виде соли трометамола (трометамина), в частности препарат Епапдс1 дс1 12,5 тд/д (Мспапш Отирр, Испания) (МайшФа1с: ТИс Сотр1с!с Эгид КсГсгспсс. 36'1' ЕФИюп/ЕФ. 5>сс1тап 5.С. ЬопФоп: РЬагтассийса1 Ргскк, 2009. 3694 р.). Содержание декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен) в этом препарате в 2 раза меньше, чем в гелях, содержащих кетопрофен. При разработке этого препарата, видимо, исходили из ошибочного представления, что К(-)-энантиомер кетопрофена является балластным веществом и не обладает противовоспалительным и анальгетическим действием. В то же время, результаты исследований свидетельствуют, что в гелях К(-)-энантиомер в составе рацемата кетопрофена оказывает в эксперименте противовоспалительное действие на уровне (5)(+)-энантиомера и менее выраженное анальгетическое действие (табл. 9 и 10). При этом при разных патологических процессах соотношение между эффективностью анальгетического действия (5)(+)-энантиомера и рацемата кетопрофена оказывается разным, например, 75:50 (Сотрапкоп оГ ФсхксЮргоГсп 1готс1ато1 апФ ксЮргоГсп ш !Ис 1гса1тсп1 оГ о81соаг1Ьг1Й8 оГ !Ис кпсс/ВсИгап 1., Матйп-Мо1а Е., Идистоа М. с! а1.//Э. С1ш. РИагтасок 1998. Эсс; 38 (12 5ирр1). 5. 74-80). Вследствие этого гель, содержащий 12,5 мг декскетопрофена, уступает по эффективности анальгетического и противовоспалительного действия гелям, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата, в частности препарату Кетонал гель 2,5% (табл. 9 и 10).Known medicinal preparations in the form of a gel for skin application containing as active substance (5) - (+) - 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (dexketoprofen) in the form of a salt of trometamol (tromethamine), in particular the preparation Epaps1 ds1 12, 5 td / d (Мпапш Отирр, Spain) (MayFa1s: TIs Sotr1s! With Aegid KsGsgspss. 36 ' 1 ' EFIUp / EF. 5> ss1tap 5.S. BopFop: РЬгтассийса1 Ргскк, 2009. 3694 p.). The content of dexketoprofen trometamol (in terms of dexketoprofen) in this preparation is 2 times less than in gels containing ketoprofen. When developing this drug, apparently, they proceeded from the misconception that the K (-) - enantiomer of ketoprofen is a ballast substance and does not have anti-inflammatory and analgesic effects. At the same time, the research results indicate that in gels the K (-) - enantiomer in the composition of ketoprofen racemate in the experiment has an anti-inflammatory effect at the level of (5) (+) - enantiomer and a less pronounced analgesic effect (Tables 9 and 10). Moreover, for different pathological processes, the ratio between the effectiveness of the analgesic effect of the (5) (+) - enantiomer and ketoprofen racemate turns out to be different, for example, 75:50 ., Matyp-Mo1a E., Idistoa M. s! A1 .// E. S1sh. RIagtasok 1998. Ess; 38 (12 5рр1). 5. 74-80). As a result, a gel containing 12.5 mg of dexketoprofen is inferior in effectiveness to the analgesic and anti-inflammatory effects of gels containing 2.5% ketoprofen racemate, in particular Ketonal gel 2.5% (Tables 9 and 10).
В евразийском патенте № 002026 (далее ЕА 002026), выданном на имя патентообладателя Лабораториос Менарини С.А. (ЕС) и выбранном в качестве прототипа заявляемого изобретения, описан способ получения полутвёрдого (мягкого) фармацевтического препарата (геля или крема), содержащий трометаминовую соль (+)-(5)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (декскетопрофена трометамол) в качестве терапевтического агента, гелеобразующий агент и фармакологически приемлемый амин в качестве нейтрализующего агента, при котором раствор нейтрализующего амина и декскетопрофена трометамолаIn Eurasian patent No. 002026 (hereinafter referred to as EA 002026), issued in the name of the patent holder Laboratorios Menarini S.A. (EU) and selected as a prototype of the claimed invention, a method for producing a semi-solid (soft) pharmaceutical preparation (gel or cream) containing tromethamine salt (+) - (5) -2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (dexketoprofen trometamol) is described as a therapeutic agent, a gelling agent and a pharmacologically acceptable amine as a neutralizing agent, in which a solution of a neutralizing amine and dexketoprofen trometamol
- 1 028759 добавляют к дисперсии гелеобразующего агента в подходящем растворителе. При этом гелеобразующий агент является карбоксивиниловым полимером (карбомером); нейтрализующий агент - трометамином (трометамолом) или диэтаноламином или триэтаноламином; рН устанавливается в пределах от 5 до 7, оптимально от 6 до 6,5. В примерах 1, 2 и 3 в качестве подходящего растворителя для дисперсии карбомера используют смесь этанола (40,8 л) и деминерализованной воды (57,5 л). При этом декларируется, что фармацевтические препараты, являющиеся объектом изобретения, демонстрируют преимущества, являющиеся следствием их высокой стабильности при хранении без заметных изменений во внешнем виде продукта с течением времени.- 1,028,759 is added to the dispersion of the gelling agent in a suitable solvent. In this case, the gelling agent is a carboxyvinyl polymer (carbomer); a neutralizing agent is tromethamine (trometamol) or diethanolamine or triethanolamine; The pH is adjusted between 5 and 7, optimally between 6 and 6.5. In Examples 1, 2, and 3, a mixture of ethanol (40.8 L) and demineralized water (57.5 L) was used as a suitable solvent for carbomer dispersion. It is declared that the pharmaceutical preparations that are the subject of the invention demonstrate advantages resulting from their high stability during storage without noticeable changes in the appearance of the product over time.
Способ получения, описанный в патенте ЕА № 002026, и композиции, описанные в примерах к этому патенту, имеют определённые недостатки.The production method described in patent EA No. 002026, and the compositions described in the examples of this patent have certain disadvantages.
Во-первых, в смеси этанола и воды карбомеры либо не набухают, либо набухают очень плохо, вследствие чего необходимо применение гомогенизаторов с высокой частотой вращения ротора. При гомогенизации ненабухшего карбомера возникает риск для однородности препарата (образования рыбьих глаз), который тем больше, чем выше концентрация карбомера.Firstly, carbomers in a mixture of ethanol and water either do not swell or swell very poorly, which requires the use of homogenizers with a high rotor speed. When homogenizing a non-swollen carbomer, there is a risk for the homogeneity of the drug (the formation of fish eyes), which is greater, the higher the concentration of carbomer.
Во-вторых, полутвердые композиции декскетопрофена, в частности гели, получаемые по способу, описанному в патенте ЕА № 002026, на воздухе становятся вначале опалесцирующими и затем мутными. Исходно композиции по патенту ЕА № 002026 прозрачны только при концентрации декскетопрофена 1,25%, а при повышении его содержания до 2,5% они уже исходно являются сильно опалесцирующими. Изменение внешнего вида препаратов при контакте с воздухом свидетельствует, что в диапазоне рН от 6,0 до 6,5 декскетопрофен находится в виде не растворимой в воде кислой формы и, возможно, частично в виде соли с соответствующим органическим амином. При испарении этанола на воздухе происходит выпадение декскетопрофена в осадок, то есть заметное изменение во внешнем виде продукта с течением короткого отрезка времени. При этом самой плохой растворимостью обладает декскетопрофен в препаратах при нейтрализации карбомера трометамолом, затем диэтаноламином, а затем триэтаноламином. Такой же недостаток присущ аналогу по патенту РФ № 2238722.Secondly, the semi-solid dexketoprofen compositions, in particular the gels obtained by the method described in patent EA No. 002026, in the air first become opalescent and then cloudy. Initially, compositions according to patent EA No. 002026 are transparent only at a concentration of dexketoprofen of 1.25%, and when its content is increased to 2.5%, they are initially very opalescent. A change in the appearance of the preparations upon contact with air indicates that in the pH range from 6.0 to 6.5, dexketoprofen is in the form of an water-insoluble acid form and, possibly, partially in the form of a salt with the corresponding organic amine. When ethanol evaporates in air, dexketoprofen precipitates, that is, a noticeable change in the appearance of the product over a short period of time. At the same time, dexketoprofen in drugs is most poorly soluble in neutralizing carbomer with trometamol, then diethanolamine, and then triethanolamine. The same disadvantage is inherent in the analogue of the patent of the Russian Federation No. 2238722.
В-третьих, примеры, приведённые в патенте ЕА № 002026, предполагают концентрацию декскетопрофена трометамола 1,25% (в пересчёте на декскетопрофен), которая по эффективности анальгетического и противовоспалительного действия уступает препарату-аналогу, содержащему 2,5% кетопрофена рацемата (например, препарату Кетонал гель 2,5%) (табл. 9 и 10 данного описания заявляемого изобретения). Для повышения эффективности действия можно было бы повысить концентрацию декскетопрофена. В формуле изобретения патента ЕА № 002026 количественное содержание компонентов не указано, но в тексте патента указано, что способ получения распространяется на гель, содержащий декскетопрофена трометамол в диапазоне концентраций от 1,5 до 4,5% (что соответствует 1-3% декскетопрофена). При этом декларируется, что гель оказывает отличное противовоспалительное и анальгезирующее действие без приведения результатов исследований или ссылок на источники литературы.Thirdly, the examples given in patent EA No. 002026 suggest a concentration of 1.25% dexketoprofen trometamol (in terms of dexketoprofen), which is inferior to the analgesic and anti-inflammatory effects of the analogue drug containing 2.5% ketoprofen racemate (for example, Ketonal gel 2.5%) (tab. 9 and 10 of this description of the claimed invention). To increase the effectiveness of the action, the concentration of dexketoprofen could be increased. In the claims of the patent EA No. 002026, the quantitative content of the components is not indicated, but the patent text indicates that the production method applies to a gel containing dexketoprofen trometamol in the concentration range from 1.5 to 4.5% (which corresponds to 1-3% dexketoprofen) . At the same time, it is declared that the gel has an excellent anti-inflammatory and analgesic effect without bringing research results or references to literature sources.
В связи с вышеизложенным были изготовлены фармацевтические композиции декскетопрофена, описанные в патенте ЕА 002026 как примеры 1, 2 и 3, а также композиции по примерам 1, 2 и 3, но с содержанием декскетопрофена 2,5% и содержанием соответствующего нейтрализатора, необходимым для доведения рН до ~6,25. Все эти препараты, как и аналог по патенту РФ № 2238722, изменяют свой внешний вид на воздухе, что создаёт риски, во-первых, для получения качественного препарата в ходе производственного процесса, а во-вторых, для эффективности терапевтического действия в ходе применения пациентом, так как суспендированные частицы в отличие от растворённого декскетопрофена не абсорбируются через кожу. Составы трёх аналогов по патенту ЕА 002026 приведены в табл. 1.In connection with the foregoing, the pharmaceutical compositions of dexketoprofen were made, which are described in patent EA 002026 as examples 1, 2 and 3, as well as the compositions of examples 1, 2 and 3, but with a 2.5% dexketoprofen content and an appropriate neutralizing agent necessary to bring pH to ~ 6.25. All these drugs, as well as the analogue according to the patent of the Russian Federation No. 2238722, change their appearance in air, which creates risks, firstly, for obtaining a high-quality drug during the production process, and secondly, for the effectiveness of the therapeutic effect during the use by the patient since suspended particles, unlike dissolved dexketoprofen, are not absorbed through the skin. The compositions of the three analogues of the patent EA 002026 are given in table. one.
Таблица 1Table 1
Составы композиций декскетопрофена, полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026The compositions of the dexketoprofen compositions obtained by the method described in patent EA 002026
Примечание. *В пересчёте на декскетопрофен 1,25 г/100 г.Note. * In terms of dexketoprofen 1.25 g / 100 g.
* Содержание нейтрализаторов (в соответствии со способом получения) включает избыток около 10 %, использованный для доведения рН гелей до -6,25.* The content of neutralizers (in accordance with the production method) includes an excess of about 10%, used to bring the pH of the gels to -6.25.
В табл. 2 представлены значения структурной вязкости композиций -аналогов по патенту ЕА № 002026, состав которых представлен в табл. 1, а также композиций с содержанием декскетопрофена трометамола в 2 раза больше.In the table. 2 presents the values of the structural viscosity of the compositions of the analogues according to patent EA No. 002026, the composition of which is presented in table. 1, as well as compositions containing dexketoprofen trometamol 2 times more.
- 2 028759- 2,028,759
Таблица 2table 2
Структурная вязкость (η) композиций декскетопрофена, имеющих рН «6,25 и полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026, с различными нейтрализаторами при температуре 25°СStructural viscosity (η) of dexketoprofen compositions having a pH of 6.25 and obtained by the method described in patent EA 002026, with various neutralizers at a temperature of 25 ° C
При содержании декскетопрофена 1,25% композиции, в частности гели с разными нейтрализаторами, полученные по способу, который описан в патенте ЕА 002026, имеют пластический тип течения и структурную вязкость, которая характеризует гелеобразную консистенцию при низких и высоких градиентах скоростей сдвига (табл. 2).When the dexketoprofen content is 1.25% of the composition, in particular, gels with different neutralizers obtained by the method described in patent EA 002026 have a plastic flow type and structural viscosity that characterizes a gel-like consistency at low and high shear rate gradients (Table 2 )
При увеличении содержания декскетопрофена до 2,5% структурная вязкость композиций с разными нейтрализаторами, полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026, существенно уменьшается в 2,1 раза, если нейтрализатором служит трометамол, в 1,7 раза в случае диэтаноламина и в 1,6 раза - триэтаноламина. Изменяются также кривые текучести препаратов и уменьшаются их пределы текучести. При хранении препарат декскетопрофена 2,5%, содержащий в качестве нейтрализатора трометамол, разжижается ещё больше и подслаивается. Увеличить консистенцию этих препаратов можно путём повышения содержания карбомера вплоть до 5% и нейтрализатора до 3%, о чём пишется в тексте патента, однако при запатентованном способе получения это приведёт к увеличению рисков, связанных с неоднородностью композиции, и к усилению скатывания препарата в комки при его втирании в кожу.With an increase in the dexketoprofen content to 2.5%, the structural viscosity of compositions with different converters obtained by the method described in patent EA 002026 significantly decreases by 2.1 times, if tromethamol is used as a neutralizer, by 1.7 times in the case of diethanolamine and 1.6 times - triethanolamine. The yield curves of the preparations also change and their yield strengths decrease. During storage, the 2.5% dexketoprofen preparation, containing trometamol as a neutralizer, liquefies even more and is sweetened. The consistency of these drugs can be increased by increasing the carbomer content up to 5% and the neutralizing agent up to 3%, which is written in the text of the patent, however, with the patented method of preparation, this will increase the risks associated with the heterogeneity of the composition and increase the rolling of the drug into lumps when rubbing it into the skin.
В табл. 9 и 10 описания заявляемого изобретения приведены данные об эффективности анальгетического и противовоспалительного действия аналога, изготовленного по патенту ЕА 002026 (пример 1) и содержащего 1,25% декскетопрофена.In the table. 9 and 10 of the description of the claimed invention provides data on the effectiveness of the analgesic and anti-inflammatory effects of the analogue made according to patent EA 002026 (example 1) and containing 1.25% dexketoprofen.
Как следует из табл. 9, препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и аналог по патенту ЕА 002026, содержащий 1,25% декскетопрофена, имеют разную динамику анальгетического действия. Анальгетический эффект (АЭ) у аналога по патенту ЕА 002026 проявляется раньше и составляет уже через 1 ч величину 20,1%, в то время как при применении препарата Кетонал гель 2,5% через 1 ч АЭ является минимальным и равен 3,4%. Однако к третьему часу АЭ у препарата Кетонал гель 2,5% возрастает до 41,4% и далее сохраняется на высоком уровне 35,2% к пятому часу, а у аналога по патенту ЕА 002026 АЭ к третьему часу он уменьшается до 16,5% и фактически утрачивается к пятому часу эксперимента. Суммарный анальгетический эффект уменьшается в 1,9 раза при использовании декскетопрофена в концентрации 1,25% вместо 2,5% рацемата кетопрофена, то есть по суммарному анальгетическому эффекту аналог по патенту ЕА 002026 существенно уступает препарату-аналогу Кетонал гель 2,5% (табл. 9 данного описания заявляемого изобретения). Видимо, концентрация декскетопрофена 1,25% в препарате для наружного применения является недостаточной для проявления эффективного анальгетического действия и проявления преимуществ декскетопрофена перед рацематом кетопрофена.As follows from the table. 9, an analogue preparation Ketonal gel 2.5% and an analogue according to patent EA 002026, containing 1.25% dexketoprofen, have different dynamics of analgesic action. The analgesic effect (AE) of the analogue according to patent EA 002026 manifests itself earlier and amounts to 20.1% after 1 h, while when using the Ketonal gel 2.5% gel after 1 h, AE is minimal and equal to 3.4% . However, by the third hour of AE, Ketonal gel 2.5% increases to 41.4% and then remains at a high level of 35.2% by the fifth hour, and in the analogue of patent EA 002026 AE, by the third hour it decreases to 16.5 % and actually lost by the fifth hour of the experiment. The total analgesic effect is reduced by 1.9 times when using dexketoprofen at a concentration of 1.25% instead of 2.5% ketoprofen racemate, that is, according to the total analgesic effect, the analogue according to patent EA 002026 is significantly inferior to the preparation analogous Ketonal gel 2.5% (table 9 of this description of the claimed invention). Apparently, the concentration of 1.25% dexketoprofen in the preparation for external use is insufficient for the manifestation of an effective analgesic effect and the manifestation of the advantages of dexketoprofen over ketoprofen racemate.
Как следует из табл. 10 данного описания заявляемого изобретения, суммарный противовоспалительный эффект при использовании вместо 2,5% кетопрофена рацемата декскетопрофена в концентрации 1,25% уменьшается в 2,1 раза, то есть по суммарному противовоспалительному эффекту аналог по патенту ЕА 002026 существенно уступает препарату-аналогу Кетонал гель 2,5%.As follows from the table. 10 of this description of the claimed invention, the total anti-inflammatory effect when using instead of 2.5% ketoprofen racemate dexketoprofen at a concentration of 1.25% is reduced by 2.1 times, that is, by the total anti-inflammatory effect, the analogue of patent EA 002026 is significantly inferior to the preparation analogous Ketonal gel 2.5%.
Таким образом, фармацевтический препарат, получаемый по патенту ЕА 002026 и содержащий 1,25% декскетопрофена, проявляет слабое анальгетическое и противовоспалительное действие, а способ получения препарата по патенту ЕА 002026 и используемые органические основания, служащие нейтрализаторами, не подходят для включения в состав препарата более высокой концентрации декскетопрофена, необходимой для проявления высокоэффективного анальгетического и противовоспалительного действия.Thus, the pharmaceutical preparation obtained according to the patent EA 002026 and containing 1.25% dexketoprofen exhibits a weak analgesic and anti-inflammatory effect, and the method of obtaining the preparation according to the patent EA 002026 and the used organic bases serving as neutralizers are not suitable for inclusion in the composition of the drug more a high concentration of dexketoprofen, necessary for the manifestation of a highly effective analgesic and anti-inflammatory effect.
В то же время накожное применение полутвердых (мягких) препаратов с НПВС является неотъемлемой частью лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Хорошая переносимость лекарственных средств, содержащих кетопрофен, зарегистрирована во многих краткосрочных и долгосрочных исследованиях (1-12 месяцев), включавших тысячи больных, преимущественно страдающих остеоартрозом (Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века//Рус. мед. журн. 2000. Т. 8, № 17. С. 714-718; Ихерре Р., ЕойшапТег Е. Ра1йо§епе515 апб шападешеп! о£ рат ίπ О51еоаг1йпй5//Еапее1. - 2005. Уо1. 365. Р. 965-973). Гели, содержащие 2,5% кетопрофена, остаются самыми распространёнными препаратами для наружного применения при лечении остеоартроза коленных суставов, так как кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами, что показано в исследованиях ίπ νίΐΐΌ и ίπ у1уо, не обладает катаболическим действием на хрящевую ткань, а в концентрациях 10-4 моль/л стимулирует синтез протеогликана вAt the same time, the cutaneous use of semi-solid (soft) drugs with NSAIDs is an integral part of the treatment of inflammatory diseases of the musculoskeletal system. The good tolerability of drugs containing ketoprofen has been reported in many short and long-term studies (1-12 months), which included thousands of patients, mainly suffering from osteoarthritis (V. Nasonova, Clinical evaluation of non-steroidal anti-inflammatory drugs at the end of the 20th century // Rus. Honey. 2000.V. 8, No. 17. P. 714-718; Iherre R., EoyshapTeg E. Ra1yögepe515 apb chapadezep! o £ rat ίπ O51eoag1ypy5 // Eapee1. - 2005. Yo1. 365. P. 965- 973). Gels containing 2.5% ketoprofen remain the most common drugs for external use in the treatment of osteoarthritis of the knee, since ketoprofen does not significantly affect the synthesis of proteoglycans by chondrocytes, as shown in studies of ίπ νίΐΐΌ and ίπ у1уо, does not have a catabolic effect on cartilage tissue, and in concentrations of 10 -4 mol / l stimulates the synthesis of proteoglycan in
- 3 028759 клетках незрелого хряща человека (Ыопь1его1да1 апй-тйатта1огу дгидь ίη гйеита!о1д агШпйь апд оьТеоагШгг^. Зиррог! Гог 1йе сопсер! оГ геьропдег апд попге5ропдегн/Ша1кег Ι.8., 5Ееа1ег-КеМ К.В., Сагтоду И. е! а1.//Лг!йг. ИИеит. 1987. № 11. Р. 1944-1954; Остеоартроз: консервативная терапия: Монография/Авт. кол.: Н.А. Корж, А.Н. Хвисюк, Н.В. Дедух и др.; Под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. Харьков, Золотые страницы, 2007. 424 с).- 3 028759 cells immature human cartilage (Yop1ego1da1 apy-tyatta1ogu dgid ίη gyeita o1d agShpy ang oTeoagShgg ^ Zirrog Gogh 1ye sopser geropdeg og ang popge5ropdeg n / Sha1keg Ι.8, 5Eea1eg-Kem KV Sagtodu and!.!. .e! a1 .// Lg! yy. II.it. 1987. No. 11. R. 1944-1954; Osteoarthrosis: conservative therapy: Monograph / Auth. col .: N.A. V. Dedukh et al .; Edited by N.A. Korzh, N.V. Dedukh, I.A. Zupants. Kharkov, Golden Pages, 2007.442 s).
При накожном применении мягкая лекарственная форма (гель, крем, мазь) может обеспечить высокую эффективность обезболивающего и противовоспалительного действия НПВС при минимизации побочных эффектов.With cutaneous application, a mild dosage form (gel, cream, ointment) can provide high efficacy of the analgesic and anti-inflammatory effects of NSAIDs while minimizing side effects.
Таким образом, существует потребность в лекарственном средстве, содержащем кетопрофен, в форме для наружного применения, которое обладает высокоэффективным обезболивающим и эффективным противовоспалительным действием, а также стабильностью и эстетичностью применения.Thus, there is a need for a medicament containing ketoprofen in a topical form that has a highly effective analgesic and effective anti-inflammatory effect, as well as stability and aesthetics of use.
В задачу данного изобретения положено создание новой фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соль декскетопрофена и органического основания и целевые добавки, обеспечивающие проявление высокоэффективного обезболивающего действия, пролонгированного противовоспалительного действия, стабильность и эстетичность применения, а также в разработке способа изготовления этой композиции.The objective of this invention is the creation of a new pharmaceutical composition for external use containing a salt of dexketoprofen and an organic base and targeted additives that provide a highly effective analgesic effect, prolonged anti-inflammatory effect, stability and aesthetics of use, as well as in the development of a method for manufacturing this composition.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция для наружного применения, оказывающая обезболивающее и противовоспалительное действие, которая содержит декскетопрофен в виде соли с органическим основанием и целевые добавки диметилсульфоксид, этанол (96%), карбомер, ароматизатор, нейтрализатор и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition for external use is proposed, which has an analgesic and anti-inflammatory effect, which contains dexketoprofen in the form of a salt with an organic base and target additives dimethyl sulfoxide, ethanol (96%), carbomer, flavor, neutralizer and purified water, in the following ratio of components , g / 100 g of the composition:
Соль декскетопрофена с органическим основанием (вDexketoprofen salt with an organic base (in
При этом композиция предпочтительно содержит в качестве соли декскетопрофена с органическим основанием соль декскетопрофена трометамол, в качестве карбомера гидрофобно модифицированный поперечно-сшитый полиакрилатный карбомер СагЬоро1® ЕНгем 21 Ро1утег, в качестве нейтрализатора тетрагидроксипропилэтилендиамин (Ыеи1го1® ТЕ), а в качестве ароматизатора лавандовое масло.In this case, the composition preferably contains dexketoprofen salt with an organic base as dexketoprofen salt trometamol, hydrophobically modified cross-linked polyacrylate carbomer Cagoro1® Engem 21 Poll as a carbomer, and as a neutralizing agent tetrahydroxypropylethylenediamine (TEi1 aromatherapy oil).
Одним из аспектов заявляемого изобретения является композиция следующего состава: Декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен) 2,00-3,00One aspect of the claimed invention is a composition of the following composition: Dexketoprofen trometamol (in terms of 100% dry matter dexketoprofen) 2.00-3.00
Диметилсульфоксид (ДМСО) 7,5-12,5Dimethyl sulfoxide (DMSO) 7.5-12.5
Этанол (96 %) 19,5-24,5Ethanol (96%) 19.5-24.5
СагЪороГ® υΐΐτεζ 21 Ро1утег. 1,20-1,50SAGOROG® υΐΐτεζ 21 Po1 tag. 1.20-1.50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (ΝειιΕοΙ® ТЕ) 2,40-4,20Tetrahydroxypropylethylenediamine (ΝειιΕοΙ® TE) 2.40-4.20
Лавандовое масло 0,04-0,08Lavender Oil 0.04-0.08
Вода очищенная до 100,0 гPurified water up to 100.0 g
Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения заявленной фармацевтической композиции, по которому готовят отдельно раствор ароматизатора в части диметилсульфоксида, раствор соли декскетопрофена с органическим основанием в части воды очищенной, раствор нейтрализатора в части воды очищенной, затем готовят дисперсию карбомера в части воды очищенной и смешивают её под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры раствором ароматизатора, оставшейся частью диметилсульфоксида, раствором соли декскетопрофена с органическим основанием, а затем с раствором нейтрализатора до получения однородной композиции с рН от 6,5 до 7,5, при этом при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и затем дозируют его в тубы.To solve this problem, a method for producing the claimed pharmaceutical composition is also proposed, according to which a solution of a flavoring agent in a part of dimethyl sulfoxide, a solution of a salt of dexketoprofen with an organic base in a part of purified water, a solution of a neutralizer in a part of purified water are prepared separately, then a carbomer dispersion is prepared in a portion of purified water and mixed it under vacuum in series with ethanol (96%) while cooling to room temperature with a solution of flavoring, the remaining part of dimethyl sulfoxide, by dexketoprofen salt creation with an organic base, and then with a neutralizer solution until a homogeneous composition with a pH from 6.5 to 7.5 is obtained, while if necessary, the composition is kept under vacuum for degassing and then dosed into tubes.
Отдельным аспектом является способ получения заявленной композиции, по которому готовят отдельно раствор лавандового масла в части ДМСО, раствор декскетопрофена трометамола в части воды очищенной, раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина в части воды очищенной, затем готовят дисперсию СагЬоро1® ЕНгем 21 Ро1утег в части воды очищенной и смешивают полученную дисперсию под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры, раствором лавандового масла, ДМСО, раствором декскетопрофена трометамола, а затем с раствором тетрагидроксипропилэтилендиамина до получения однородной композиции с рН от 6,5 до 7,5; при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и дозируют его в тубы.A separate aspect is a method for producing the claimed composition, in which a solution of lavender oil in a part of DMSO, a solution of dexketoprofen trometamol in a part of purified water is prepared separately, a solution of tetrahydroxypropylethylenediamine in a part of purified water is prepared, then a dispersion of Cahporo1 ENgem 21 Pol1 is prepared in a part of purified water and the resulting dispersion is mixed under vacuum in series with ethanol (96%) while cooling to room temperature, a solution of lavender oil, DMSO, a solution of dexketoprofen trometamol, and then with p tetrahydroxypropyl the shots until a homogeneous composition with a pH of 6.5 to 7.5; if necessary, the composition is kept under vacuum for degassing and dosed into tubes.
Технический результат данного изобретения заключается в обеспечении высокоэффективногоThe technical result of this invention is to provide a highly efficient
- 4 028759 обезболивающего действия и эффективного пролонгированного противовоспалительного действия, высокой стабильности и эстетичности накожного применения препарата (отсутствия избыточной липкости и скатывания в комки при втирании препарата в кожу), а также в устранении рисков для качества препарата и эффективности действия, связанных с неоднородностью структуры и выпадением декскетопрофена в осадок при контакте препарата с воздухом. Как отражено в табл. 9 и 10 данного описания заявляемого изобретения, в сравнении с прототипом (ЕА 002026) обезболивающий и противовоспалительный эффект возрастает в несколько раз.- 4,028,759 analgesic effects and effective prolonged anti-inflammatory effects, high stability and aesthetics of the skin application of the drug (lack of excessive stickiness and rolling into lumps when rubbing the drug into the skin), as well as eliminating risks to the quality of the drug and the effectiveness of the action associated with heterogeneity of structure and dexketoprofen precipitation upon contact of the drug with air. As reflected in the table. 9 and 10 of this description of the claimed invention, in comparison with the prototype (EA 002026), the analgesic and anti-inflammatory effect increases several times.
Компоненты композиции имеют следующее функциональное назначение.The components of the composition have the following functional purpose.
Декскетопрофена трометамол и ДМСО - действующие вещества, которые при накожном применении препарата оказывают анальгетическое и противовоспалительное действие.Dexketoprofen trometamol and DMSO are active substances that, when used on the skin, have analgesic and anti-inflammatory effects.
ДМСО, этанол (96%) и вода очищенная являются растворителями, а ДМСО и этанол (96%) усилителями проникновения декскетопрофена и антимикробными консервантами.DMSO, ethanol (96%) and purified water are solvents, and DMSO and ethanol (96%) are penetration enhancers of dexketoprofen and antimicrobial preservatives.
СагЬоро1® РИгем 21 Ро1утег служит гелеобразователем, который способен к быстрому набуханию в воде без дополнительной гомогенизации при высоких частотах вращения ротора.Сапьоро1® Ригем 21 Ро1утег serves as a gelling agent, which is capable of rapid swelling in water without additional homogenization at high rotor speeds.
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (Кеи1го1® ТЕ) - органическое основание, которое служит регулятором рН и нейтрализатором, позволяющим получать композиции, в которых при контакте с воздухом декскетопрофен в присутствии карбомера не выпадает в осадок.Tetrahydroxypropylethylenediamine (Kei1go1® TE) is an organic base that serves as a pH regulator and a neutralizer, allowing to obtain compositions in which dexketoprofen does not precipitate in the presence of carbomer in contact with air.
Лавандовое масло является ароматизатором.Lavender oil is a flavor.
СагЬоро1® υΐΙΤΌζ 21 Ро1утег в отличие от СагЬоро1® 940/980 ΝΡ и других старых карбомеров быстро набухает в воде в ходе технологического процесса без гомогенизации. Поэтому использование в качестве гелеобразователя СагЬоро1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег, относящегося к новому поколению карбомеров, позволяет получить его дисперсию в воде быстро, без гомогенизации и без добавления этанола в качестве смачивателя. При данном способе изготовления устраняется риск получения неоднородного геля, связанный с образованием так называемых рыбьих глаз, и существенно упрощается технологический процесс по сравнению со способом получения аналогов по патенту ЕА 002026. При данном способе изготовления в ходе технологического процесса не образуются продукты разложения декскетопрофена: кетопрофена примесь А, кетопрофена этиловый эфир и неидентифицированные примеси.Сапьоро1® υΐΙΤΌζ 21 Ро1утег, unlike Сапьоро1® 940/980 ΝΡ and other old carbomers, quickly swells in water during the process without homogenization. Therefore, the use of a Clogoro1 ® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег as a gelling agent, which belongs to the new generation of carbomers, allows its dispersion in water to be obtained quickly, without homogenization and without adding ethanol as a wetting agent. With this manufacturing method, the risk of producing a heterogeneous gel associated with the formation of so-called fish eyes is eliminated, and the process is significantly simplified in comparison with the method for producing analogues of patent EA 002026. With this manufacturing method, no decomposition products of dexketoprofen are formed: ketoprofen admixture A, ketoprofen ethyl ether and unidentified impurities.
Заявляемое соотношение декскетопрофена трометамола и целевых добавок в варианте состава фармацевтической композиции найдено экспериментально, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной цели.The claimed ratio of dexketoprofen trometamol and target additives in the composition of the pharmaceutical composition is found experimentally, it is optimal and allows to obtain a technical result that matches the intended purpose.
Таблица 3Table 3
Структурная вязкость (при разных градиентах скорости сдвига (ΏΓ) и температуре 25°С) композиций, содержащих 2,5% декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен), при различных концентрациях (С) СагЬоро1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег и рН -7,0 (нейтрализатор Жи1го1® ТЕ)Structural viscosity (at different shear rate gradients (Ώ Γ ) and a temperature of 25 ° C) of compositions containing 2.5% dexketoprofen trometamol (in terms of dexketoprofen), at various concentrations of (C) Cagoro1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег and pH -7, 0 (Zhi1go1® TE neutralizer)
Как следует из табл. 3, концентрации СагЬоро1® ЕИгем 21 Ро1утег до 1,1% недостаточны для образования геля. Содержание СагЬоро1® υ1ΐΤΌζ 21 Ро1утег от 1,2 до 1,5% при рН -7,0 обеспечивает оптимальную гелеобразную консистенцию и позволяет стандартизовать структурную вязкость в пределах ±30% от структурной вязкости при оптимальной для гелеобразования концентрации этого карбомера 1,3%. Концентрации СагЬоро1® υ1ίτβζ 21 Ро1утег свыше 1,5% являются избыточными и могут способствовать скатыванию препарата в комки при втирании в кожу.As follows from the table. 3, the concentration of Saporo® Eigem 21 Ploite to 1.1% is insufficient for gel formation. The content of Cagoro1® υ1ΐΤΌζ 21 Po1utag from 1.2 to 1.5% at pH -7.0 provides an optimal gel-like consistency and allows standardizing the structural viscosity within ± 30% of the structural viscosity at an optimum concentration of 1.3% for gelation of this carbomer. Concentrations of Saporo1 ® υ1ίτβζ 21 Ро1teg over 1.5% are excessive and may contribute to the rolling of the drug into lumps when rubbed into the skin.
В отличие от СагЬоро1® 940/980 ΝΡ и СагЬоро1® 934/978 ΝΡ использование в качестве гелеобразователя гидрофобно модифицированного поперечно-сшитого полиакрилатного карбомера СагЬоро1® υ1ΐτβζ 21 Ро1утег позволяет применять его в более низкой концентрации (оптимально 1,30%), а также избежать липкости и скатывания препарата в комки при втирании в кожу.Unlike Cagoro1® 940/980 ΝΡ and Cagoro1® 934/978 ΝΡ, the use of a hydrophobically modified cross-linked polyacrylate carbomer Cagoro1® υ1ΐτβζ 21 Ро1teg as a gelling agent allows it to be used in a lower concentration (optimally 1.30%), and also stickiness and rolling the drug into lumps when rubbing into the skin.
Используемые в составе аналогов нейтрализаторы трометамол, диэтаноламин и триэтаноламин оказались непригодны в качестве регуляторов рН в препарате с декскетопрофена трометамолом.The tromethamol, diethanolamine, and triethanolamine neutralizers used as part of the analogues proved to be unsuitable as pH regulators in the drug with dexketoprofen trometamol.
- 5 028759- 5,028,759
Таблица 4Table 4
Структурная вязкость (при разных градиентах скорости сдвига (ΌΓ) и температуре 25°С) композиций, содержащих 2,5% декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен) и 1,3% СагЬоро1®Structural viscosity (at different shear rate gradients ( Γ Γ ) and a temperature of 25 ° C) of compositions containing 2.5% dexketoprofen trometamol (in terms of dexketoprofen) and 1.3% Cagoro1®
ЕНге/ 21 Ро1утег при его нейтрализации разными органическими основаниями до рН -7,0ENge / 21 Ro1uteg when neutralized with various organic bases to a pH of -7.0
Величина структурной вязкости характеризует эффективность гелеобразования. Как следует из табл. 4, наибольшая эффективность гелеобразования в диапазоне рН от 6,5 до 7,5, в котором декскетопрофен наиболее стабилен, наблюдается при использовании в качестве нейтрализатора и регулятора рН тетрагидроксипропилэтилендиамина (№и1го1® ТЕ). Так, структурная вязкость геля при оптимальном рН -7,0 и ΌΓ = 14,55 с-1 в случае нейтрализации СагЬоро1® ЕИге/ 21 тетрагидроксипропилэтилендиамином (№и1го1® ТЕ) больше в 5,6 раза, чем при его нейтрализации трометамолом, в 2,3 раза диэтаноламином и в 1,4 раза триэтаноламином. Стабильные гели с трометамолом при рН от 6,5 до 7,5 не образовывались. В пределах рН от 6,5 до 7,5 прозрачные однородные гели с очень слабой опалесценцией образовывались только при использовании в качестве нейтрализатора №и1го1® ТЕ. При использовании трометамола, триэтаноламина и диэтаноламина в указанном интервале рН образовывались либо мутные гели, либо гели с сильной опалесценцией, свидетельствующие о неполной растворимости декскетопрофена.The value of structural viscosity characterizes the efficiency of gelation. As follows from the table. 4, the greatest gelling efficiency in the pH range from 6.5 to 7.5, in which dexketoprofen is the most stable, is observed when tetrahydroxypropylethylenediamine (No. and1go1® TE) is used as a neutralizer and pH regulator. Thus, the structural viscosity of the gel at an optimum pH of -7.0 and Γ Γ = 14.55 s -1 in the case of neutralization of Cagoro1® EIGe / 21 with tetrahydroxypropylethylenediamine (Nu1go1® TE) is 5.6 times higher than when neutralized with trometamol, 2.3 times diethanolamine and 1.4 times triethanolamine. Stable gels with trometamol at pH from 6.5 to 7.5 were not formed. Within the pH range from 6.5 to 7.5, transparent homogeneous gels with very weak opalescence were formed only when using Ni1go1® TE as a neutralizer. When using trometamol, triethanolamine and diethanolamine in the indicated pH range, either cloudy gels or gels with strong opalescence were formed, indicating incomplete solubility of dexketoprofen.
В монографии Ке1орго£еп Се1 Британской Фармакопеи рН гелей кетопрофена нормируют от 5,0 до 7,5, что должно обеспечивать стабильность кетопрофена при хранении. При этом основным продуктом модификации является кетопрофена этиловый эфир, которого допускается не более 4%.In the monograph Keolorgo ep Se1 of the British Pharmacopoeia, the pH of ketoprofen gels is normalized from 5.0 to 7.5, which should ensure the stability of ketoprofen during storage. In this case, the main product of the modification is ketoprofen ethyl ether, which is allowed no more than 4%.
В табл. 5 приведены результаты скрининговых исследований по выбору оптимального диапазона рН на основании определения продуктов разложения декскетопрофена (кетопрофена примеси А кетопрофена этилового эфира и неидентифицированных примесей) в гелях декскетопрофена, имеющих разные значения рН, в процессе их хранения в течение трёх месяцев при температуре 25 и 30°С.In the table. Figure 5 shows the results of screening studies to select the optimal pH range based on the determination of the decomposition products of dexketoprofen (ketoprofen impurities A of ketoprofen ethyl ester and unidentified impurities) in dexketoprofen gels having different pH values, during storage for three months at a temperature of 25 and 30 ° FROM.
Таблица 5Table 5
Содержание примесей в препаратах декскетопрофена в процессе их хранения при температуре 25°С и 30°СThe impurity content in dexketoprofen preparations during storage at a temperature of 25 ° C and 30 ° C
Как следует из табл. 5, в препаратах с рН 6,0 и ниже кетопрофена этиловый эфир образуется при изготовлении (в ходе технологического процесса) и далее накапливается при хранении тем больше, чем выше температура. В препаратах, имеющих рН 6,5-7,5, кетопрофена этиловый эфир и другие посторонние примеси при исходном анализе и в процессе хранения при температуре 25°С в течение 3 месяцев неAs follows from the table. 5, in preparations with a pH of 6.0 and below ketoprofen, ethyl ether is formed during manufacture (during the process) and then accumulates during storage the higher, the higher the temperature. In preparations having a pH of 6.5-7.5, ketoprofen ethyl ether and other impurities during the initial analysis and during storage at a temperature of 25 ° C for 3 months
- 6 028759 обнаружены. При температуре 30°С через три месяца при рН 6,5 и 7,0 появляются лишь следы кетопрофена этилового эфира.- 6,028,759 discovered. At a temperature of 30 ° C, after three months at pH 6.5 and 7.0, only traces of ketoprofen ethyl ether appear.
Таким образом, в ходе изготовления фармацевтической композиции, имеющей рН в пределах от 6,5 до 7,5, продукты разложения декскетопрофена не образуются. При хранении изготовленной фармацевтической композиции декскетопрофен в её составе обладает высокой стабильностью. После двух лет хранения при температурах 25 и 30°С кетопрофена примесь А не образуется; содержание кетопрофена этилового эфира не превышает 0,1% после хранения в течение 2 лет при температуре 25°С и 0,2% при температуре 30°С при верхнем пределе 4,0%, установленном для этой примеси в монографии Ке1орго1еи Ое1 Британской Фармакопеи. Содержание любой неидентифицированной примеси не превышало в процессе хранения 0,05% - предела, до которого содержание примеси не учитывают. Результаты исследований свидетельствуют об оптимальности значений рН в пределах от 6,5 до 7,5 и состава композиции, который обеспечивает рН в этих пределах.Thus, during the manufacture of a pharmaceutical composition having a pH in the range of 6.5 to 7.5, no decomposition products of dexketoprofen are formed. When storing the manufactured pharmaceutical composition, dexketoprofen in its composition is highly stable. After two years of storage at temperatures of 25 and 30 ° C ketoprofen, impurity A does not form; the content of ketoprofen ethyl ester does not exceed 0.1% after storage for 2 years at a temperature of 25 ° C and 0.2% at a temperature of 30 ° C with an upper limit of 4.0% established for this impurity in the monograph Keolorgoy Oe1 of the British Pharmacopoeia. The content of any unidentified impurity did not exceed 0.05% during storage - the limit to which the impurity content is not taken into account. The research results indicate the optimality of pH values in the range from 6.5 to 7.5 and the composition of the composition, which provides a pH in these ranges.
Смешанный растворитель, состоящий из ДМСО, этанола (96%) и воды, выполняет несколько функций.A mixed solvent consisting of DMSO, ethanol (96%) and water performs several functions.
1. Является жидкой средой, в которой декскетопрофена трометамол растворим в интервале температур от 2 до 25°С. Так, в 1,0 г смешанного растворителя, состоящего из 11,0 г ДМСО, 24,0 г этанола (96 %) и 65,0 г воды очищенной и моделирующем состав дисперсионной среды фармацевтической композиции с оптимальным соотношением компонентов, при температурах 2 и 25°С соответственно растворяется 0,12 и 0,40 г декскетопрофена трометамола (в пересчёте на декскетопрофен). Учитывая, что концентрация декскетопрофена в разрабатываемом препарате составляет 2,5% (0,025 г/г), можно утверждать, что в виде соли он будет находиться в препарате в растворённом состоянии, которое является предпосылкой для высвобождения декскетопрофена из геля и его пассивной диффузии через кожу с проявлением эффективного обезболивающего и противовоспалительного действия.1. It is a liquid medium in which dexketoprofen trometamol is soluble in the temperature range from 2 to 25 ° C. So, in 1.0 g of a mixed solvent consisting of 11.0 g of DMSO, 24.0 g of ethanol (96%) and 65.0 g of purified water and simulating the composition of the dispersion medium of the pharmaceutical composition with an optimal ratio of components, at temperatures of 2 and 25 ° C, respectively, 0.12 and 0.40 g of dexketoprofen trometamol are dissolved (in terms of dexketoprofen). Given that the concentration of dexketoprofen in the developed product is 2.5% (0.025 g / g), it can be argued that in the form of salt it will be in the dissolved state of the drug, which is a prerequisite for the release of dexketoprofen from the gel and its passive diffusion through the skin with the manifestation of an effective analgesic and anti-inflammatory effect.
2. Придаёт композициям гиперосмоляльность, обеспечивающую высвобождение декскетопрофена и абсорбцию препаратом, в частности гелем, воды. Высвобождение из образцов гелей кетопрофена и декскетопрофена определяли в опытах ΐη уйго методом диализа через целлофановую мембрану при температуре (32,0±0,1)°С. Масса геля в камере составляла 3,0 г; высвобождение проходило в камеру, содержащую 50 мл воды очищенной. Количественное содержание в диализате кетопрофена и декскетопрофена определяли методом жидкостной хроматографии. Результаты исследований представлены в табл. 6.2. Gives the compositions hyperosmolality, which ensures the release of dexketoprofen and the absorption of the drug, in particular gel, water. The release of ketoprofen and dexketoprofen from gel samples was determined in experiments ΐη ugo by dialysis through a cellophane membrane at a temperature of (32.0 ± 0.1) ° С. The gel mass in the chamber was 3.0 g; the release took place in a chamber containing 50 ml of purified water. The quantitative content of ketoprofen and dexketoprofen in the dialysate was determined by liquid chromatography. The research results are presented in table. 6.
Таблица 6Table 6
Концентрация (С) в диализате декскетопрофена и кетопрофена, высвобождаемого из препарата в камеру с водой при температуре 32°С в опытах ΐη уйго методом диализа через целлофановую мембрануThe concentration (C) in the dialysate of dexketoprofen and ketoprofen released from the drug into the chamber with water at a temperature of 32 ° C in опыη experiments by dialysis through a cellophane membrane
Кинетику абсорбции воды препаратами, в частности гелями, определяли в опытах ΐη уйго методом диализа через целлофановую мембрану при (32,0±0,1)°С. Масса геля в камере составляла 3,0 г. Исследовали фармацевтическую композицию в форме геля с оптимальным содержанием компонентов и препарат-аналог Кетонал гель 2,5%, содержащий в 100 г 28,5 г этанола (96%). Результаты исследований представлены в табл. 7.The kinetics of water absorption by drugs, in particular gels, was determined in experiments йη ugo by dialysis through a cellophane membrane at (32.0 ± 0.1) ° С. The gel mass in the chamber was 3.0 g. The pharmaceutical composition in the form of a gel with the optimal content of the components and the Ketonal analogue drug, 2.5%, containing 100 g of 28.5 g of ethanol (96%) in 100 g were examined. The research results are presented in table. 7.
Таблица 7Table 7
Масса (т) воды (в % к массе препарата), абсорбируемая препаратом при температуре 32°С в опытах ΐη уйгоMass (t) of water (in% of the mass of the drug) absorbed by the drug at a temperature of 32 ° C in experiments ΐη
Как следует из табл. 6 и 7, состав препарата декскетопрофена 2,5% обеспечивает высвобождение декскетопрофена и абсорбцию воды препаратом. При этом кинетика высвобождения декскетопрофена и кинетика абсорбции воды практически идентичны для разработанной фармацевтической композиции и препарата-аналога Кетонал гель 2,5%.As follows from the table. 6 and 7, the composition of the drug dexketoprofen 2.5% provides the release of dexketoprofen and the absorption of water by the drug. Moreover, the kinetics of dexketoprofen release and the kinetics of water absorption are almost identical for the developed pharmaceutical composition and the Ketonal gel analogue 2.5%.
3. ДМСО и этанол (96%) обеспечивают препарату надлежащую эффективность антимикробного консервирующего действия (табл. 8).3. DMSO and ethanol (96%) provide the drug with the proper antimicrobial preservative effect (Table 8).
- 7 028759- 7,028,759
Таблица 8Table 8
Эффективность антимикробного консервирующего действия фармацевтической композиции при содержании ДМСО и этанола (96%) на 10% меньше их оптимального содержанияThe effectiveness of the antimicrobial preservative effect of the pharmaceutical composition when the content of DMSO and ethanol (96%) is 10% less than their optimal content
Примечание: НУ - не наблюдается увеличения числа тест-микроорганизмов по сравнению с количеством жизнеспособных тест-микроорганизмов в предыдущей контрольной точке.Note: NU - there is no increase in the number of test microorganisms compared to the number of viable test microorganisms in the previous control point.
НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены: менее 10 КОЕ/г для 8. аигеиз, Р. аегидтоза, Е. еоЕ и С. аФюапз, менее 5 КОЕ/г для А. ЪгазФепз1з (тдег).BUT - no viable cells of the test microorganisms were found: less than 10 CFU / g for 8. aigeis, R. aegidtosis, E. eOE and C. aFyuapz, less than 5 CFU / g for A. bazepeps (tdeg).
Как следует из табл. 8, в исходном высеве и в последующем жизнеспособные клетки Е. соЕ не были обнаружены; логарифм снижения числа жизнеспособных клеток Р. аегидтоза в исходном высеве составил 3,13, при последующих высевах жизнеспособные клетки Р. аегидтоза обнаружены не были. В исходном высеве число жизнеспособных клеток 8. аигеиз, С. аФюапз и А. тдег оставалось практически без изменений. На 2-е сутки и в последующем жизнеспособные клетки 8. аигеиз и С. аФюапз не были обнаружены. На 2-е сутки произошло снижение числа жизнеспособных клеток А. тдег на 4,29 порядка; через 7 суток и в последующем до 28 суток включительно жизнеспособные клетки А. тдег не были обнаружены.As follows from the table. 8, viable E. coE cells were not detected in the initial plating and subsequently; the logarithm of the decrease in the number of viable R. aegidtosis cells in the initial plating was 3.13; during subsequent plating, viable R. aegidtosis cells were not detected. In the initial seeding, the number of viable cells was 8. aigeis, C. aFuapz, and A. where it remained almost unchanged. On the 2nd day and subsequently viable cells 8. aigeis and C. aFyuapz were not found. On the 2nd day there was a decrease in the number of viable cells of A. tdeg by 4.29 orders of magnitude; after 7 days and subsequently up to 28 days inclusive, viable A. cells were not detected.
Такая эффективность антимикробного консервирующего действия превышает требования критерия А Европейской Фармакопеи (5.1.3) (Еигореап Рйагтасорое1а. 811' ЕФЕоп. Еигореап Э1гес1ога1е Гог Фе 0иа1Йу оГ МеФстез (ЕЭОМ). СоипсП оГ Еигоре, 67075 81газЪоигд Сейех, Ргапсе 2013. 3655 р.). При наличии ДМСО и этанола (96%) включение других антимикробных консервантов в состав фармацевтической композиции не требуется.This antimicrobial preservative effect exceeds the requirements of criterion A of the European Pharmacopoeia (5.1.3) (Eigoreap Ryogtasoroe1a. 8 11 'EPEop. ) In the presence of DMSO and ethanol (96%), the inclusion of other antimicrobial preservatives in the pharmaceutical composition is not required.
4. ДМСО и этанол (96%) являются усилителями проникновения, обеспечивающими трансдермальную абсорбцию декскетопрофена, необходимую для оказания обезболивающего и противовоспалительного действия.4. DMSO and ethanol (96%) are penetration enhancers that provide the transdermal absorption of dexketoprofen, which is necessary to provide analgesic and anti-inflammatory effects.
5. ДМСО является также действующим веществом, которое может оказывать анальгезирующее и противовоспалительное действие при накожном применении (Магйпйа1е: Тйе Сотр1е1е Эгид КеГегепсе. 36Л ЕФЕоп/Ей. 8\\ее1тап 8.С. йопйоп: Рйагтасеийса1 Ргезз, 2009. 3694 р.).5. DMSO is also an active substance, which can have analgesic and anti-inflammatory effects in case of cutaneous application (Magypya1e: Thye Sotr1e1e Egid Kegegepsa. 36 L EFeop / Ei. 8 \\ ee1tap 8.S. Yopyop: Ryagtaseisa Prz. )
В качестве ароматизатора (отдушки) взято лавандовое масло в концентрациях, при которых оно маскирует запах этанола и ДМСО. При изготовлении композиции лавандовое масло легко растворяется в ДМСО и не вызывает опалесценции геля.As a flavoring (fragrance) taken lavender oil in concentrations at which it masks the smell of ethanol and DMSO. In the manufacture of the composition, lavender oil is readily soluble in DMSO and does not cause gel opalescence.
В качестве растворителя декскетопрофена трометамола и вспомогательных веществ использована вода очищенная.Purified water was used as a solvent for dexketoprofen trometamol and excipients.
Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.We give specific examples of the invention.
Пример 1. Количественные показатели нескольких ингредиентов ниже значений формулы изобретения.Example 1. The quantitative indicators of several ingredients below the values of the claims.
Далее в табл. 9 и 10 показана нецелесообразность такого уменьшения содержания компонентов (терапевтические эффекты ниже, чем в таком препарате сравнения, как Кетонал гель).Further in the table. 9 and 10 show the inappropriateness of such a reduction in the content of components (therapeutic effects are lower than in such a comparison drug as Ketonal gel).
В части ДМСО (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании растворяют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 17% от её массы) при перемешивании растворяют декскетопрофена трометамол. В части воды очищенной (в количестве около 15 % от её массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабжённый мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 68% от её массы) и СагЪоро1® ϋίίΓβζ 21 Ро1утег (далее карбомер), оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор с дисперсией карбомера загружают этанол (96%) и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. В реактор загружают раствор лавандового масла и ДМСО (в количестве около 95% от его массы) и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подачеIn part of DMSO (in an amount of about 5% of its weight), lavender oil is dissolved with stirring. In part of the purified water (in an amount of about 17% of its mass), dexketoprofen trometamol is dissolved with stirring. In part of the purified water (in an amount of about 15% of its mass), tetrahydroxypropylethylenediamine is dissolved with stirring. A portion of purified water (about 68% of its mass) is charged into a vacuum reactor equipped with a stirrer, and CagLoro1® ®Γβζ 21 Po1uteg (hereinafter carbomer) is left without stirring until the carbomer is completely wetted and then mixed until a uniform dispersion is obtained. Ethanol (96%) is charged into a vacuum reactor with a carbomer dispersion and stirred under vacuum until a uniform dispersion is obtained, cooling the dispersion to a temperature of 18-25 ° C. A solution of lavender oil and DMSO (in an amount of about 95% of its weight) is loaded into the reactor and stirred under vacuum. Into the reactor in portions or at slow feed
- 8 028759 загружают раствор декскетопрофена трометамола и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают.- 8 028759 load the solution of dexketoprofen trometamol and mix under vacuum. A tetrahydroxypropylethylenediamine solution is charged in portions or at a slow feed to the reactor and stirred under vacuum. If necessary, for degassing, the composition is kept without stirring under vacuum from -0.05 to -0.07 MPa in depth. The manufactured product is dosed in aluminum tubes with an internal protective coating, after which the tail of the tubes is folded.
Лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:The drug has such a ratio of components, g / 100 g of the composition:
Декскетопрофена трометамол 1,50 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)Dexketoprofen trometamol 1.50 (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
ДМСО 5,00DMSO 5.00
Этанол (96 %) 27,00Ethanol (96%) 27.00
СагЬоро1® υΐίτβζ 21 Ро1ушег 1,10СапЬоро1® υΐίτβζ 21 Ро1ушег 1.10
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 2,80Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0) 2.80
Лавандовое масло 0,04Lavender Oil 0.04
Вода очищенная до 100,00Purified water up to 100.00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.Note. The total content of DMSO and ethanol (96%) is 32.00 g.
Пример 2. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Example 2. The inventive drug is produced analogously to example 1 with the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
Декскетопрофена трометамол 2,00 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)Dexketoprofen trometamol 2.00 (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
ДМСО 7,50DMSO 7.50
Этанол (96 %) 24,50Ethanol (96%) 24.50
СагЪоро1® ЦИгег 21 Ро1ушег 1,20Sagoro1® Zigeg 21 Pogusheg 1.20
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 3,00Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0) 3.00
Лавандовое масло 0,05Lavender Oil 0.05
Вода очищенная до 100,00Purified water up to 100.00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.Note. The total content of DMSO and ethanol (96%) is 32.00 g.
Пример 3. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Example 3. The inventive drug is produced analogously to example 1 with the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
Декскетопрофена трометамол 2,50 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)Dexketoprofen trometamol 2.50 (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
Диметилсульфоксид 10,00Dimethyl sulfoxide 10.00
Этанол (96 %) 22,00Ethanol (96%) 22.00
СагЪоро1® ЦИгег 21 Ро1утег 1,30SAGORO1® TSIGEG 21 POGUTEG 1.30
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 3,30Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0) 3.30
Лавандовое масло 0,06Lavender Oil 0.06
Вода очищенная до 100,00Purified water up to 100.00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.Note. The total content of DMSO and ethanol (96%) is 32.00 g.
Пример 4. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Example 4. The inventive drug is manufactured analogously to example 1 with the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
Декскетопрофена трометамол 3,00 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)Dexketoprofen trometamol 3.00 (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
Диметилсульфоксид 12,50Dimethyl sulfoxide 12.50
Этанол (96 %) 19,50Ethanol (96%) 19.50
СагЪоро1® ЦИгег 21 Ро1утег 1,50SAGORO1® ZIGeg 21 Poyeg 1.50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 3,80Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0) 3.80
Лавандовое масло 0,08Lavender Oil 0.08
Вода очищенная до 100,00Purified water up to 100.00
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.Note. The total content of DMSO and ethanol (96%) is 32.00 g.
Для сравнительных фармакологических исследований как аналоги были использованы препарат-аналог Кетонал гель 2,5% (Салютас Фарма ГмбХ для Сандоз, Германия), содержащийFor comparative pharmacological studies, analogues of Ketonal gel 2.5% (Salyutas Pharma GmbH for Sandoz, Germany) containing analogues were used.
2,5% кетопрофена, карбомер, триэтаноламин, этанол (96%) 28,5 г, парабен или парабены, лавандовое масло и воду очищенную до 100 г;2.5% ketoprofen, carbomer, triethanolamine, ethanol (96%) 28.5 g, paraben or parabens, lavender oil and purified water to 100 g;
аналог по патенту ЕА 002026, состав и способ получения которого описан в примере 1 патента ЕА 002026; состав этого аналога (г/100 г) указан в табл. 1. Для исследований в соответствии с технологией, описанной в патенте ЕА 002026, была изготовлена серия массой 3 кг в моделирующем промышленное оборудование вакуумном реакторе-гомогенизаторе РП-500, (фирма Промвит; ^^^.ргошуП.сош.иа);the analogue according to patent EA 002026, the composition and method of preparation of which is described in example 1 of patent EA 002026; the composition of this analogue (g / 100 g) is shown in table. 1. For research in accordance with the technology described in patent EA 002026, a series of 3 kg was manufactured in an RP-500 vacuum homogenizing reactor simulating industrial equipment (Promvit company; ^^^. Rhoshu P. sosh.ia);
а также экспериментальные образцы фармацевтических композиций со следующими составами.as well as experimental samples of pharmaceutical compositions with the following compositions.
Состав 1. В части этанола (96%) (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании раство- 9 028759 ряют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 17% от её массы) при перемешивании растворяют декскетопрофена трометамол. В части воды очищенной (в количестве около 15% от её массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабжённый мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 68% от её массы) и СагЬоро1® υΐΐΐΌζ 21 Ро1утег (далее карбомер) оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор, содержащий дисперсию карбомера, загружают часть этанола (96%) (в количестве около 95% от его массы), раствор лавандового масла и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. Далее в реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор декскетопрофена трометамола и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают.Composition 1. In a part of ethanol (96%) (in an amount of about 5% of its mass), lavender oil is dissolved with stirring. In part of the purified water (in an amount of about 17% of its mass), dexketoprofen trometamol is dissolved with stirring. In part of the purified water (in an amount of about 15% of its mass), tetrahydroxypropylethylenediamine is dissolved with stirring. A portion of the purified water (in the amount of about 68% of its mass) is charged into a vacuum reactor equipped with a stirrer, and Cagoro1® υΐΐΐΌζ 21 Ро1утег (hereinafter carbomer) is left without stirring until the carbomer is completely wetted and then mixed until a homogeneous dispersion is obtained. A portion of ethanol (96%) (in the amount of about 95% of its weight), a solution of lavender oil are loaded into a vacuum reactor containing a carbomer dispersion, a solution of lavender oil is stirred under vacuum until a uniform dispersion is obtained, cooling the dispersion to a temperature of 18-25 ° C. Then, a dexketoprofen trometamol solution is loaded in portions or at a slow feed into the reactor and stirred under vacuum. A tetrahydroxypropylethylenediamine solution is charged in portions or at a slow feed to the reactor and stirred under vacuum. If necessary, for degassing, the composition is kept without stirring under vacuum from -0.05 to -0.07 MPa in depth. The manufactured product is dosed in aluminum tubes with an internal protective coating, after which the tail of the tubes is folded.
Фармацевтическая композиция имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции: Декскетопрофена трометамол 1,50 (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)The pharmaceutical composition has such a ratio of components, g / 100 g of the composition: Dexketoprofen trometamol 1.50 (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
Этанол (96 %) 32,00Ethanol (96%) 32.00
СагЬоро1® ИНгег 21 Ро1утег 1,10SAGORO1® INGEG 21 PO1UTEG 1.10
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0) 2,80Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0) 2.80
Лавандовое масло 0,04Lavender Oil 0.04
2,002.00
32,0032.00
1,201.20
3,003.00
0,05 до 100,000.05 to 100.00
Вода очищенная до 100,00Purified water up to 100.00
Состав 2. Фармацевтическую композицию изготовляют аналогично аналогу 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Composition 2. The pharmaceutical composition is prepared analogously to analogue 1 with such a ratio of components, g / 100 g of the composition:
Декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)Dexketoprofen trometamol (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
Этанол (96 %)Ethanol (96%)
СагЬоро1® иНгег 21 Ро1утегSagoro1® Ineg 21 Po1uteg
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0)Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0)
Лавандовое масло Вода очищеннаяLavender Oil Purified Water
Состав 3. Фармацевтическую композицию изготовляют аналогично аналогу 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Composition 3. The pharmaceutical composition is prepared analogously to analogue 1 with such a ratio of components, g / 100 g of the composition:
Декскетопрофена трометамол (в пересчёте на 100 % сухое вещество декскетопрофен)Dexketoprofen trometamol (in terms of 100% dry matter dexketoprofen)
Этанол (96 %)Ethanol (96%)
СагЬоро1® ИНгег 21 Ро1утегSAGORO1® INGEG 21 PO1UTEG
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до рН ~ 7,0)Tetrahydroxypropylethylenediamine (up to pH ~ 7.0)
Лавандовое маслоLavender oil
2,502,50
32,0032.00
1.301.30
3.30 0,063.30 0.06
Вода очищенная до 100,00Purified water up to 100.00
Состав 4. В части ДМСО (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании растворяют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 15% от её массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабжённый мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 85% от её массы) и СагЬоро1® 1Л1гем 21 Ро1утег (далее карбомер), оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор с дисперсией карбомера загружают этанол (96%) и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. В реактор загружают раствор лавандового масла и ДМСО (в количестве около 95% от его массы) и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают. Полученный препарат имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:Composition 4. In part DMSO (in an amount of about 5% of its weight), lavender oil is dissolved with stirring. In part of the purified water (in an amount of about 15% of its mass), tetrahydroxypropylethylenediamine is dissolved with stirring. A portion of purified water (about 85% of its mass) is charged into a vacuum reactor equipped with a stirrer, and CagLoro1® 1L1gem 21 Ro1uteg (hereinafter carbomer) is left without stirring until the carbomer is completely wetted and then mixed until a uniform dispersion is obtained. Ethanol (96%) is charged into a vacuum reactor with a carbomer dispersion and stirred under vacuum until a uniform dispersion is obtained, cooling the dispersion to a temperature of 18-25 ° C. A solution of lavender oil and DMSO (in an amount of about 95% of its weight) is loaded into the reactor and stirred under vacuum. A tetrahydroxypropylethylenediamine solution is charged in portions or at a slow feed to the reactor and stirred under vacuum. If necessary, for degassing, the composition is kept without stirring under vacuum from -0.05 to -0.07 MPa in depth. The fabricated drug is dosed into aluminum tubes with an internal protective coating, after which the tail of the tubes is folded. The resulting preparation has the following ratio of components, g / 100 g of composition:
- 10 028759- 10,028,759
Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.Note. The total content of DMSO and ethanol (96%) is 32.00 g.
Составы 1-3 содержат разные концентрации декскетопрофена от 1,5% до 2,5% и не содержат ДМСО, что отличает их от примеров 1-3, а состав № 4 содержит 10% ДМСО, но не содержит декскетопрофен, что отличает его от примера 3. Во всех случаях содержание усилителя проникновения этанола (96%) или смеси этанола (96%) с ДМСО остаётся одинаковым 32 мас.%.Compositions 1-3 contain different concentrations of dexketoprofen from 1.5% to 2.5% and do not contain DMSO, which distinguishes them from examples 1-3, and composition No. 4 contains 10% DMSO, but does not contain dexketoprofen, which distinguishes it from Example 3. In all cases, the content of the penetration enhancer of ethanol (96%) or a mixture of ethanol (96%) with DMSO remains the same 32 wt.%.
Все изготовленные препараты декскетопрофена по примерам 1-4, а также препараты с составами 14 были прозрачными или слабо опалесцирующими как исходно, так и после 1 ч нахождения на воздухе. В то же время гель-аналог по патенту ЕА 002026, имеющий рН ~6,25, через 5-10 мин на воздухе становился очень сильно опалесцирующим, а затем мутным гелем белого цвета.All manufactured preparations of dexketoprofen according to examples 1-4, as well as preparations with compositions 14 were transparent or slightly opalescent, both initially and after 1 h in air. At the same time, the gel analogue according to patent EA 002026, having a pH of ~ 6.25, in 5-10 minutes in air became very opalescent, and then a turbid white gel.
Изучено противовоспалительное и анальгетическое действие препаратов на модели острого асептического каррагенинового воспаления стопы крыс (Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств //Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. ч. 1./Ред. А.Н. Миронов. М. Гриф и К, 2012. С. 746-758; Уоде1 И.С., Уоде1 Ш.Н. Эгид Шзсоуегу апй еуа1иайоп: рйагшасо1о§1еа1 аззауз. 8рппдег-Уег1а§ Вегйп НеШе1Ъег§ Ν.Υ., 1997. Р. 197-199). Эксперимент проведён на нелинейных половозрелых крысах-самцах массой 165-255 г.The anti-inflammatory and analgesic effects of the drugs were studied on the model of acute aseptic carrageenin inflammation of the foot of rats (Schwartz G.Ya., Syubaev R.D. Methodical recommendations for preclinical study of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Guide for preclinical studies of drugs. Part 1. / Edited by A.N. Mironov, M. Grif and Co., 2012.P. 746-758; Uode1 I.S., Uode1 Sh.N. Ν.Υ., 1997.R. 197-199). The experiment was conducted on nonlinear sexually mature male rats weighing 165-255 g.
Сравниваемые образцы препаратов, составы которых указаны в примерах 1-4, а также используемые для сравнения образцы с составами 1-4, препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и препарат-аналог 1,25% по патенту ЕА 002026 наносили на кожу стопы крыс до голеностопного сустава в количестве 100 мг, дважды за 30 мин до и непосредственно после инъекции флогогенного агента; суммарное количество геля, наносимое на крысу составило 200 мг.Comparable samples of the preparations, the compositions of which are indicated in examples 1-4, as well as the samples used for comparison with compositions 1-4, the preparation analogue Ketonal gel 2.5% and the preparation analogue 1.25% according to patent EA 002026 were applied to the skin of the foot rats to the ankle joint in an amount of 100 mg, twice 30 minutes before and immediately after injection of the phlogogenic agent; the total amount of gel applied to the rat was 200 mg.
Экссудативный отёк вызывали субплантарной инъекцией в правую заднюю стопу крыс 0,08 мл 0,5% водного раствора каррагенина через 30 мин после первого нанесенияпрепаратов. Порог болевой чувствительности (ПБЧ) регистрировали через 1 ч, 3 ч и 5 ч после инъекции флогистика методом Рендалл-Селитто при механическом болевом раздражении на анальгезиметре (мод. 7200, Уго Базиле, Италия). Анальгетический эффект (АЭ) рассчитывали по увеличению ПБЧ у крыс, которым наносили препараты, сравнительно с контрольными нелечеными животными, рассчитывая его по формулеExudative edema was caused by subplantar injection into the right hind foot of rats 0.08 ml of a 0.5% aqueous solution of carrageenin 30 minutes after the first application of drugs. The threshold of pain sensitivity (PBC) was recorded 1 h, 3 h, and 5 h after injection of the phlogistic by the Rendall-Selitto method with mechanical pain irritation with an analgesimeter (mod. 7200, Hugo Basile, Italy). The analgesic effect (AE) was calculated by the increase in CBP in rats to which the drugs were applied, compared with control untreated animals, calculated by the formula
где Ео и Ек - пороговая сила давления на стопу (г) в опытных и контрольной группах соответственно.where E about and E to - threshold pressure force on the foot (g) in the experimental and control groups, respectively.
Противовоспалительный эффект оценивали по степени ингибирования прироста отёка стопы на фоне препаратов по сравнению с контролем - группой нелеченых животных. Объём стопы измеряли до и через 1 ч, 3 ч (на пике отёка) и 5 ч после инъекции флогистика на электронном плетизмометре (мод. 7150, Уго Базиле, Италия). Противовоспалительный эффект (ПЭ) рассчитывали по формулеThe anti-inflammatory effect was evaluated by the degree of inhibition of the growth of foot edema on the background of drugs compared with the control group of untreated animals. Foot volume was measured before and after 1 h, 3 h (at the peak of edema) and 5 h after phlogistic injection using an electronic plethysmometer (mod. 7150, Hugo Basile, Italy). Anti-inflammatory effect (PE) was calculated by the formula
где ЛУк и ЛУо - средний прирост объёма отёчной стопы в контрольной и опытной группах соответственно.where LU to and LU about - the average increase in the volume of the edematous foot in the control and experimental groups, respectively.
Рассчитывали суммарный анальгетический эффект (Σ АЭ) и суммарный противовоспалительный эффект (Σ ПЭ) препаратов как площади под кривыми время-эффект. Рассчитывали также относительный суммарный анальгетический эффект и относительный суммарный противовоспалительные эффект препаратов соответственно относительно суммарного анальгетического эффекта и суммарного противовоспалительного эффекта препарата-аналога Кетонал гель 2,5%, каждый из которых принимали за 1,00.The total analgesic effect (Σ AE) and the total anti-inflammatory effect (Σ PE) of the drugs were calculated as the area under the time-effect curves. The relative total analgesic effect and the relative total anti-inflammatory effect of the drugs were also calculated relative to the total analgesic effect and the total anti-inflammatory effect of the Ketonal gel analogue drug 2.5%, each of which was taken as 1.00.
Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми в фармакологии методами (Салимов Р.М. Статистическая обработка результатов доклинических испытаний//Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С. 349-355; Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в биологических исследованиях с использованием Ехсе1. - К. Морион. 2000. 320 с.), рассчитывая средние значения показателей (х) и стандартную ошибку (3 х). Достоверность различий между средними значениями определяли по ί критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали при уровне значимости не менее 95% (р <0,05).Statistical processing of the results was carried out by methods generally accepted in pharmacology (R. Salimov. Statistical processing of the results of preclinical trials // Manual on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M., 2000. P. 349-355; Lapach S.N., Chubenko A.V., Babich P.N. Statistical methods in biological research using Ехсе1. - K. Morion. 2000. 320 p.), Calculating the average values of indicators (x) and standard error (3 x). The significance of differences between the mean values was determined by ί student criterion. The probability of the results was evaluated at a significance level of at least 95% (p <0.05).
Результаты исследований анальгетического эффекта (АЭ) фармацевтических композиций и их аналогов приведены в табл. 9.The results of studies of the analgesic effect (AE) of pharmaceutical compositions and their analogues are given in table. nine.
Как следует из табл. 9, суммарный анальгетический эффект декскетопрофена в препаратах возрастает с увеличением его содержания от 1,5 до 2,5% (составы 1, 2 и 3). Декскетопрофен, включённый в концентрации 2,5% (состав 3), обладает более эффективным обезболивающим действием в эксперименте при накожном нанесении по сравнению с препаратом Кетонал гель 2,5%, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата. Анальгетический эффект проявляется раньше и составляет уже через 1 ч 25,2%, в то время как при применении препарата Кетонал гель 2,5% через 1 ч АЭ минимален и равен 3,4%. Суммарный анальгетический эффект при использовании вместо кетопрофена декскетопрофена в концентрации 2,5% возрастает в 1,34 раза. Однако в концентрациях меньше 2,5% декскетопрофен в препаратах (составы 1 и 2) в эксперименте имеет более низкий суммарный АЭ; при этом АЭ проявляется быстро в течение 1 ч, но к 5 ч практически утрачивается (табл. 9). Кроме того, по суммарному противовоспалительному эффекту состав 3 не имеет преимуществ перед препаратом Кетонал гель 2,5% (табл. 10).As follows from the table. 9, the total analgesic effect of dexketoprofen in the preparations increases with an increase in its content from 1.5 to 2.5% (formulations 1, 2 and 3). Dexketoprofen, included in a concentration of 2.5% (composition 3), has a more effective analgesic effect in the experiment during cutaneous application compared with the preparation Ketonal gel 2.5% containing 2.5% ketoprofen racemate. The analgesic effect manifests itself earlier and amounts to 25.2% after 1 h, while when using the Ketonal drug, 2.5% gel after 1 h AE is minimal and equal to 3.4%. The total analgesic effect when using dexketoprofen instead of ketoprofen at a concentration of 2.5% increases by 1.34 times. However, in concentrations of less than 2.5%, dexketoprofen in the preparations (formulations 1 and 2) in the experiment has a lower total AE; in this case, AE manifests itself rapidly within 1 hour, but by 5 hours it is practically lost (Table 9). In addition, according to the total anti-inflammatory effect, composition 3 has no advantages over the preparation Ketonal gel 2.5% (Table 10).
- 11 028759- 11,028,759
Таблица 9Table 9
Анальгетический эффект (АЭ) заявленных фармацевтических композиций с декскетопрофеном и их аналогов на модели острого асептического каррагенинового воспаления стопы крысThe analgesic effect (AE) of the claimed pharmaceutical compositions with dexketoprofen and their analogues in a model of acute aseptic carrageenin inflammation of the foot of rats
Препарат-аналог по патенту ЕА 002026, содержащий 1,25% декскетопрофена, по суммарному анальгетического эффекту уступает в 1,9 раза препарату-аналогу Кетонал гель 2,5%, содержащему 2,5% кетопрофена рацемата. То есть концентрация декскетопрофена 1,25% недостаточна для проявления высокоэффективного анальгетического действия.The analogue preparation according to the patent EA 002026, containing 1.25% dexketoprofen, is 1.9 times inferior in the total analgesic effect to the analogue preparation Ketonal gel 2.5%, containing 2.5% ketoprofen racemate. That is, the concentration of dexketoprofen 1.25% is insufficient for the manifestation of a highly effective analgesic effect.
Таким образом, использование в препаратах декскетопрофена вместо кетопрофена не в полной мере отвечает цели изобретения и не позволяет достичь запланированного технического результата.Thus, the use of dexketoprofen instead of ketoprofen in the preparations does not fully meet the purpose of the invention and does not allow to achieve the planned technical result.
Включение в состав препаратов ДМСО потенцирует их анальгетический эффект при содержании декскетопрофена от 1,5 до 2,5% (примеры 1, 2 и 3) (табл. 9). С увеличением содержания декскетопрофена от 1,5 до 2,5% и ДМСО от 5,0 до 10,0% суммарный АЭ возрастает и при концентрации декскетопрофена 2,0% и ДМСО 7,5% (пример 2) в 1,52 раза превышает суммарный АЭ препарата-аналога Кетонал гель 2,5%. Фармацевтическая композиция, содержащая декскетопрофена 2,5% и ДМСО 10,0% (пример 3) в 1,74 раза превышает суммарный АЭ препарата-аналога Кетонал гель 2,5%. При увеличении содержания декскетопрофена до 3,0% и ДМСО до 12,5% (пример 4) суммарный АЭ не возрастает, но остаётся на том же уровне, превышая в 1,74 раза этот показатель у препарата-аналога Кетонал гель 2,5%.The inclusion of DMSO in the composition of the preparations potentiates their analgesic effect when the dexketoprofen content is from 1.5 to 2.5% (examples 1, 2 and 3) (table. 9). With an increase in the content of dexketoprofen from 1.5 to 2.5% and DMSO from 5.0 to 10.0%, the total AE also increases at a concentration of dexketoprofen of 2.0% and DMSO of 7.5% (example 2) 1.52 times exceeds the total AE of the drug-analog Ketonal gel 2.5%. A pharmaceutical composition containing 2.5% dexketoprofen and 10.0% DMSO (Example 3) is 1.74 times higher than the total AE of the Ketonal gel analogue drug 2.5%. With an increase in the content of dexketoprofen to 3.0% and DMSO to 12.5% (Example 4), the total AE does not increase, but remains at the same level, exceeding 1.74 times this indicator for the Ketonal gel analogue drug 2.5% .
В отсутствие декскетопрофена препарат, содержащий 10% ДМСО (состав 4), оказывает незначительное по эффективности анальгетическое действие; суммарный АЭ составляет всего 20,4%-ч. Увеличение эффективности анальгетического действия декскетопрофена в присутствии ДМСО не является следствием суммирования их анальгетических эффектов. Так, для составов 3 и 4 в сумме Σ АЭ составляет (165,2 + 20,4) = 185,6%-ч, в то время как для примера 3 Σ АЭ составляет 214,3 %-ч, что больше на 28,7%-ч. При сравнении суммы Σ АЭ для составов 2 и 4 с Σ АЭ для примера 2 разница оказывается ещё больше и составляет 58,1%-ч. В случае примера 1 также имеет место потенцирование эффективности анальгетического действия декскетопрофена, но при его концентрации 1,5% не достигается цель изобретения и запланированный технический результат, поскольку Σ АЭ оказывается меньше, чем у препаратааналога Кетонал гель 2,5% (табл. 9).In the absence of dexketoprofen, a preparation containing 10% DMSO (composition 4) has an insignificant analgesic effect; total AE is only 20.4% -h. The increase in the effectiveness of the analgesic effect of dexketoprofen in the presence of DMSO is not a result of the summation of their analgesic effects. So, for compounds 3 and 4, in total Σ AE is (165.2 + 20.4) = 185.6% -h, while for example 3 Σ AE is 214.3% -h, which is 28 more 7% When comparing the sum of Σ AE for compounds 2 and 4 with Σ AE for example 2, the difference is even greater and amounts to 58.1% -h. In the case of example 1, there is also a potentiation of the effectiveness of the analgesic effect of dexketoprofen, but at a concentration of 1.5% the objective of the invention and the planned technical result are not achieved, since Σ AE is less than that of the analog drug Ketonal gel 2.5% (table 9) .
Разработанная фармацевтическая композиция в эксперименте на крысах обеспечила высокую эффективность анальгетического действия, которая в 1,52-1,74 раза больше, чем у препарата-аналога Кетонал гель 2,5% и в 2,89-3,31 раза больше, чем у аналога 1,25% по патенту ЕА 002026 (табл. 9), что, воз- 12 028759 можно, позволит при применении у людей достичь также более эффективного обезболивающего действия.The developed pharmaceutical composition in an experiment on rats provided a high analgesic effect, which is 1.52-1.74 times more than that of the Ketonal gel analogue drug 2.5% and 2.89-3.31 times more than that of analogue of 1.25% according to patent EA 002026 (Table 9), which, possibly 12,028,759, can, when used in humans, also achieve a more effective analgesic effect.
Таблица 10Table 10
Противовоспалительный эффект (ПЭ) заявленных фармацевтических композиций с декскетопрофеном и их аналогов на модели острого асептического каррагенинового воспаления стопы крысAnti-inflammatory effect (PE) of the claimed pharmaceutical compositions with dexketoprofen and their analogues in a model of acute aseptic carrageenin inflammation of the foot of rats
Как следует из табл. 10, суммарный противовоспалительный эффект декскетопрофена в препаратах возрастает с увеличением его содержания от 1,5 до 2,5% (составы 1, 2 и 3). Декскетопрофен, включённый в концентрации 2,5% (состав 3), не обладает более эффективным противовоспалительным действием в эксперименте при накожном нанесении по сравнению с препаратом-аналогом Кетонал гель 2,5%, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата. Относительный Σ ПЭ состава 3 составляет 0,93, то есть Σ ПЭ находится на уровне препарата-аналога Кетонал гель 2,5%. По суммарному противовоспалительному эффекту препарат-аналог 1,25% по патенту ЕА 002026 более чем в 2 раза уступает препарату-аналогу Кетоналгель 2,5% (табл. 10).As follows from the table. 10, the total anti-inflammatory effect of dexketoprofen in the preparations increases with an increase in its content from 1.5 to 2.5% (formulations 1, 2 and 3). Dexketoprofen, included in a concentration of 2.5% (composition 3), does not have a more effective anti-inflammatory effect in the experiment during cutaneous application compared with the analogue drug Ketonal gel 2.5% containing 2.5% ketoprofen racemate. The relative Σ PE of composition 3 is 0.93, that is, Σ PE is at the level of the Ketonal gel analogue drug 2.5%. According to the total anti-inflammatory effect, the 1.25% analogue preparation according to EA 002026 is more than 2 times inferior to the Ketonalgel analogue drug 2.5% (Table 10).
Препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и препараты-аналоги, содержащие от 1,5 до 2,5% декскетопрофена (составы 1, 2 и 3), имеют подобную динамику противовоспалительного эффекта, который вначале нарастает, проходит через максимум в районе 3 ч и затем уменьшается к 5 ч (табл. 10).The analog drug Ketonal gel 2.5% and analog drugs containing 1.5 to 2.5% dexketoprofen (formulations 1, 2 and 3) have a similar dynamics of the anti-inflammatory effect, which initially increases, passes through a maximum of about 3 h and then decreases to 5 hours (table. 10).
Включение в состав препаратов ДМСО незначительно потенцирует эффективность их противовоспалительного действия при содержании декскетопрофена от 1,5 до 2,5% (примеры 1, 2 и 3) (табл. 10). При концентрации декскетопрофена 1,5% и ДМСО 5,0% (пример 1) препарат в эксперименте имеет более низкий суммарный ПЭ, чем препарат-аналог Кетонал гель 2,5%; при этом ПЭ через 1 ч оказывается в 2 раза меньше чем у препарата-аналога Кетонал гель 2,5% (табл. 10). Суммарный ПЭ с увеличением содержания декскетопрофена от 1,5 до 2,5% и ДМСО от 5,0 до 10,0% возрастает и при концентрации декскетопрофена 2,5% и ДМСО 10,0% (пример 3) в 1,09 раза (на 9%) превышает суммарный ПЭ препаратааналога Кетонал гель 2,5%. При дальнейшем увеличении содержания декскетопрофена до 3,0% и ДМСО до 12,5% (пример 4) относительный Σ ПЭ практически не возрастает и остаётся примерно на том же уровне 1,10.The inclusion of DMSO in the preparations slightly potentiates the effectiveness of their anti-inflammatory action with a dexketoprofen content of from 1.5 to 2.5% (examples 1, 2 and 3) (Table 10). When the concentration of dexketoprofen is 1.5% and DMSO is 5.0% (Example 1), the preparation in the experiment has a lower total PE than the analogue drug Ketonal gel 2.5%; in this case, PE after 1 h is 2 times less than that of the Ketonal gel analogue drug 2.5% (Table 10). The total PE with an increase in the content of dexketoprofen from 1.5 to 2.5% and DMSO from 5.0 to 10.0% increases and with a concentration of dexketoprofen 2.5% and DMSO 10.0% (example 3) 1.09 times (by 9%) exceeds the total PE of the drug analog Ketonal gel 2.5%. With a further increase in the content of dexketoprofen to 3.0% and DMSO to 12.5% (Example 4), the relative Σ PE practically does not increase and remains at about the same level of 1.10.
Суммарный противовоспалительный эффект фармацевтической композиции по примеру 3 оказывается в 2,31 раза больше, чем у препарата-аналога по патенту 002026 (табл. 10).The total anti-inflammatory effect of the pharmaceutical composition according to example 3 is 2.31 times greater than that of the drug analogue of the patent 002026 (table. 10).
Можно констатировать, что в интервале концентраций декскетопрофена от 2,0 до 3,0% и ДМСО от 7,5 до 12,5% суммарный ПЭ находится примерно на уровне препарата-аналога Кетонал гель 2,5% (табл. 10). Однако для заявляемых фармацевтических композиций (примеры 2, 3 и 4) изменяется динамика ПЭ. Если максимум противовоспалительного эффекта препарата Кетонал гель 2,5% приходится на 3 ч, то динамика противовоспалительной активности препаратов декскетопрофена 2,0%, 2,5% и 3,0%, содержащих соответственно 7,5%, 10,0% и 12,5% ДМСО, характеризуется высоким и стабильным противовоспа- 13 028759 лительным эффектом до 5 ч (табл. 10). То есть ДМСО пролонгирует противовоспалительное действие препаратов, содержащих 2,0%, 2,5% и 3,0% декскетопрофена, что является существенным преимуществом перед препаратом-аналогом Кетонал гель 2,5%. Пролонгация эффективного противовоспалительного действия не связана с ПЭ самого ДМСО (состав 4), который проходит через максимум на 3-м часе. При этом суммарный ПЭ препарата, содержащего 10% ДМСО в отсутствие декскетопрофена (состав 4), составляет всего лишь 14,8%-ч и не сопоставим с суммарным ПЭ препаратов с декскетопрофеном и кетопрофеном.It can be stated that in the range of dexketoprofen concentrations from 2.0 to 3.0% and DMSO from 7.5 to 12.5%, the total PE is approximately at the level of the Ketonal gel analogue drug 2.5% (Table 10). However, for the claimed pharmaceutical compositions (examples 2, 3 and 4), the dynamics of PE changes. If the maximum anti-inflammatory effect of Ketonal gel 2.5% falls on 3 hours, then the dynamics of the anti-inflammatory activity of dexketoprofen preparations is 2.0%, 2.5% and 3.0%, containing 7.5%, 10.0% and 12, respectively , 5% DMSO, is characterized by a high and stable anti-inflammatory effect of up to 5 hours (Table 10). That is, DMSO prolongs the anti-inflammatory effect of drugs containing 2.0%, 2.5% and 3.0% dexketoprofen, which is a significant advantage over the equivalent drug Ketonal gel 2.5%. The prolongation of an effective anti-inflammatory action is not associated with the PE of DMSO itself (composition 4), which passes through a maximum of 3 hours. Moreover, the total PE of the drug containing 10% DMSO in the absence of dexketoprofen (composition 4) is only 14.8% -h and is not comparable with the total PE of the preparations with dexketoprofen and ketoprofen.
Разработанная фармацевтическая композиция в эксперименте позволяет достаточно длительно поддерживать у крыс высокий уровень противовоспалительной активности, что, возможно, позволит при применении у людей достичь более длительного интервала между применениями препарата и более высокого противовоспалительного эффекта, чем при применении препаратов-аналогов.The developed pharmaceutical composition in the experiment allows us to maintain a high level of anti-inflammatory activity in rats for a long time, which, possibly, will allow us to achieve a longer interval between the use of the drug and a higher anti-inflammatory effect in humans than when using analog drugs.
Таким образом, доклинические исследования подтвердили, что заявляемое лекарственное средство в соответствии с изобретением обладает высокоэффективной анальгетической активностью и пролонгированным эффективным противовоспалительным действием. Цель изобретения и технический результат относительно обезболивающего и противовоспалительного действия достигаются в интервалах концентраций декскетопрофена от 2,0 до 3,0% и ДМСО от 7,5 до 12,5%.Thus, preclinical studies have confirmed that the claimed drug in accordance with the invention has a highly effective analgesic activity and a prolonged effective anti-inflammatory effect. The purpose of the invention and the technical result regarding analgesic and anti-inflammatory effects are achieved in the concentration range of dexketoprofen from 2.0 to 3.0% and DMSO from 7.5 to 12.5%.
Полученная фармацевтическая композиция, содержащая декскетопрофен (§(+)-энантиомер кетопрофена) в виде соли с органическим основанием и целевые добавки ДМСО, этанол (96%), СагЬоро1® ϋΐίίβζ 21 Ро1утег, тетрагидроксипропилэтилендиамин (№Шго1® ТЕ), лавандовое масло и воду очищенную, отвечает фармакопейным нормативным требованиям относительно качества, однородности, содержания декскетопрофена, ДМСО и этанола, содержания посторонних примесей и микробиологической чистоты и имеет срок годности более 3 лет в интервале рН от 6,5 до 7,5. Обоснован способ получения этой композиции, изложенный в примере 1.The obtained pharmaceutical composition containing dexketoprofen (§ (+) - the enantiomer of ketoprofen) in the form of a salt with an organic base and target additives DMSO, ethanol (96%), Cagloro1® ϋΐίίβζ 21 Po1uteg, tetrahydroxypropylethylenediamine (No. Schgo1® TE), lavender oil purified, meets pharmacopoeial regulatory requirements regarding the quality, uniformity, content of dexketoprofen, DMSO and ethanol, the content of impurities and microbiological purity and has a shelf life of more than 3 years in the pH range from 6.5 to 7.5. The method of obtaining this composition described in example 1 is justified.
Заявляемая фармацевтическая композиция находится в форме для наружного применения, накожное применение которого эстетично, при втирании его в кожу отсутствует скатывание в комки и устранена избыточная липкость при концентрациях СагЬоро1® υΗΐΌζ 21 Ро1утег от 1,20 до 1,50% и содержании нейтрализатора тетрагидроксипропилэтилендиамина от 2,40 до 4,20%. Декскетопрофен в составе композиции химически стабилен, а композиция устойчива к расслоению и изменению внешнего вида не только в упаковке (в тубах), но и при контакте с воздухом в течение длительного времени, что устраняет риски для ее стабильности в ходе технологического процесса и эффективности препарата при применении пациентами.The claimed pharmaceutical composition is in the form for external use, the cutaneous application of which is aesthetically pleasing, when rubbed into the skin, it does not roll into lumps and excess stickiness is eliminated at a concentration of Cahporo1® υΗΐΌζ 21 Ро1утег from 1.20 to 1.50% and a tetrahydroxypropylethylenediamine neutralizer of 2 , 40 to 4.20%. Dexketoprofen in the composition of the composition is chemically stable, and the composition is resistant to delamination and change of appearance not only in the package (in tubes), but also in contact with air for a long time, which eliminates the risks to its stability during the process and the effectiveness of the drug when use by patients.
Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о выполнении поставленной в изобретении цели и достижении технического результата, заключающихся в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей декскетопрофена трометамол и целевые добавки, обеспечивающие проявление высокоэффективного обезболивающего действия и эффективного пролонгированного противовоспалительного действия, высокого уровня стабильности и эстетичности накожного применения (отсутствия избыточной липкости и скатывания в комки при втирании препарата в кожу), а также в устранении рисков для качества препарата и эффективности действия, связанных с неоднородностью композициии выпадением декскетопрофена в осадок при контакте препарата с воздухом.Thus, all of the above indicates the achievement of the goals of the invention and the achievement of a technical result, which consists in creating a new pharmaceutical composition for external use containing dexketoprofen trometamol and targeted additives that provide a highly effective analgesic effect and effective prolonged anti-inflammatory effect, a high level of stability and aesthetics skin application (lack of excess stickiness and rolling into lumps rubbing the drug into the skin), as well as eliminating risks to the quality of the drug and the effectiveness of the action associated with the heterogeneity of the composition and the precipitation of dexketoprofen in the sediment upon contact of the drug with air.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015146420A RU2667465C2 (en) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Pharmaceutical composition for external use containing a salt of dexketoprofen, and a process for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691842A2 EA201691842A2 (en) | 2017-04-28 |
| EA201691842A3 EA201691842A3 (en) | 2017-05-31 |
| EA028759B1 true EA028759B1 (en) | 2017-12-29 |
Family
ID=58698253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691842A EA028759B1 (en) | 2015-10-28 | 2016-10-13 | Pharmaceutical composition for external application containing dexketoprofen salt and method of production thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA028759B1 (en) |
| RU (1) | RU2667465C2 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002026B1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-24 | Лабораториос Менарини С.А. | Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol |
| RU2238722C1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition with analgetic and anti-inflammatory effect |
| RU2260432C1 (en) * | 2004-10-12 | 2005-09-20 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Agent for treatment of articulation diseases |
| EP1526849B1 (en) * | 2002-08-01 | 2006-04-05 | A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. | Topical formulations containing ketoprofen stabilised with sulisobenzone |
| RU2340335C2 (en) * | 2003-03-18 | 2008-12-10 | Менарини Ричерке С.П.А. | Stabilised compositions for local application, containing ketoprofen |
-
2015
- 2015-10-28 RU RU2015146420A patent/RU2667465C2/en active
-
2016
- 2016-10-13 EA EA201691842A patent/EA028759B1/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002026B1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-24 | Лабораториос Менарини С.А. | Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol |
| EP1526849B1 (en) * | 2002-08-01 | 2006-04-05 | A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. | Topical formulations containing ketoprofen stabilised with sulisobenzone |
| RU2340335C2 (en) * | 2003-03-18 | 2008-12-10 | Менарини Ричерке С.П.А. | Stabilised compositions for local application, containing ketoprofen |
| RU2238722C1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition with analgetic and anti-inflammatory effect |
| RU2260432C1 (en) * | 2004-10-12 | 2005-09-20 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Agent for treatment of articulation diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Carbopol® Ultrez 21 Polymer. Copyright 2007, The Lubrizol Corporation [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL:http://geiic.com/files/fichas%20productos/Carbopol_Ultrez_21_hoja_tecnica.pdf> с. 3, кол. 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201691842A3 (en) | 2017-05-31 |
| RU2015146420A3 (en) | 2018-06-05 |
| EA201691842A2 (en) | 2017-04-28 |
| RU2667465C2 (en) | 2018-09-19 |
| RU2015146420A (en) | 2017-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10117829B2 (en) | Diclofenac formulations | |
| FI78235C (en) | Process for the preparation of a topical anti-inflammatory composite ion in gel ointment form | |
| JP5989095B2 (en) | Transdermal composition of ibuprofen and method of use thereof | |
| KR20080103099A (en) | External pharmaceutical composition | |
| JP2007534764A (en) | Antifungal drug delivery | |
| EP2654638A1 (en) | Composition for transdermal administration of non-steroidal anti-inflammatory drug | |
| AU2013261918A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions comprising terbinafine and urea | |
| JP4195178B2 (en) | Anti-inflammatory analgesic topical | |
| RU2353349C2 (en) | Arthronosos cure | |
| US20160058721A1 (en) | Formulation for treating equine inflammation | |
| EA028759B1 (en) | Pharmaceutical composition for external application containing dexketoprofen salt and method of production thereof | |
| CN102247374A (en) | Application of tetrahydropyrimidin and derivative thereof in preparation of medicament for treating skin wound | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| AU2004262934B2 (en) | Topical composition comprising terbinafine and hydrocortisone | |
| KR20080097420A (en) | Topical preparation composition containing a thiourea derivative for preventing or treating pruritic or irritant skin diseases | |
| JP2022036050A (en) | External preparation for skin containing loxoprofen | |
| JP6625208B2 (en) | Transdermal formulation | |
| RU2309738C1 (en) | Pharmaceutical composition possessing anti-inflammatory and analgesic effect and method for its preparing | |
| JPH09157161A (en) | Treating agent for skin disease | |
| JPH0276816A (en) | External preparation | |
| JPS63287721A (en) | Anti-inflammatory analgesic gel agent | |
| Ekka et al. | Preparation and evaluation of Diclofenac & Aceclofenac pain relieving gel | |
| RU2604149C2 (en) | Pharmaceutical composition for inflammation and pain and its preparation method (versions) | |
| EA018384B1 (en) | Topical formulation of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
| JP6701978B2 (en) | External composition |