EA028676B1 - Спрессованный моксифлоксацин - Google Patents
Спрессованный моксифлоксацин Download PDFInfo
- Publication number
- EA028676B1 EA028676B1 EA201170777A EA201170777A EA028676B1 EA 028676 B1 EA028676 B1 EA 028676B1 EA 201170777 A EA201170777 A EA 201170777A EA 201170777 A EA201170777 A EA 201170777A EA 028676 B1 EA028676 B1 EA 028676B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- moxifloxacin
- pressing
- tablets
- mixture
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 43
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 40
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 3
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 65
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 5
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 101150058162 SGE1 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- SKZIMSDWAIZNDD-WJMOHVQJSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 SKZIMSDWAIZNDD-WJMOHVQJSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения таблеток, содержащих моксифлоксацин, включающему следующие стадии: (i) подготовка моксифлоксацина, его фармацевтически совместимой соли, сольвата или гидрата, необязательно, в смеси с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами; (ii) прессование в брикет; (iii) гранулирование брикета и (vi) прессование полученного гранулята в таблетки, а также к таблеткам, грануляту, брикетам, содержащим спрессованный моксифлоксацин.
Description
Изобретение относится к способу получения таблеток, содержащих моксифлоксацин, включающему следующие стадии:
(ι) подготовка фармацевтически совместимых солей, гидратов или сольватов моксифлоксацина в смеси с адгезионным средством;
(и) прессование брикетов;
(ΐΐΐ) гранулирование брикетов;
(ΐν) прессование полученного гранулята в таблетки, а также к таблеткам, грануляту и брикетам, содержащим спрессованный моксифлоксацин.
Кроме того, изобретение относится к таблеткам, содержащим моксифлоксацин, с бимодальным распределением размеров пор.
1-Циклопропил-7-([8,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3хинолинкарбоновая кислота известна под ΙΝΝ-названием Моксифлоксацин и имеет следующую структурную формулу:
Моксифлоксацин представляет собой антибиотик, который применяют для лечения инфекций дыхательных путей и пневмонии. Моксифлоксацин действует бактерицидно посредством ингибирования бактериальных ДНК-топоизомераз II (ДНК-гираз) и IV, которые отвечают за репликацию и транскрипцию ДНК в клетках бактерий.
Синтез моксифлоксацина описан в ЕР 0350733 А2, ЕР 0757990 В1 и соответственно в ΌΕ 4200414 А1.
В ЕР 0780390 А1 обнаружили, что предпочтительные фармацевтические композиции получаются в том случае, когда моксифлоксацин используют в виде моногидратов. Далее, предоставлен способ, при котором кристаллический моксифлоксацин получают не в игольчатой форме, поскольку игольчатые кристаллы нежелательно спутываются, и при этом ухудшается сыпучесть действующих веществ.
ЕР 1017392 В1 описывает лекарственную композицию моксифлоксацина с контролируемым высвобождением действующего вещества. Замедленного высвобождения достигают с помощью добавки диффузионного лака. Получение данной композиции происходит влажным гранулированием в псевдоожиженном слое.
\ΥΌ 2005/20998 А1 описывает также композицию моксифлоксацина, причем нерастворимое в воде вспомогательное вещество обрабатывают посредством влажной грануляции интрагранулярно и экстрагранулярно. Целью данного способа получения является предоставить биоэквивалентную композицию для Ανе1οx®.
Наконец, в ЕР 1128831 А обнаружили, что таблетки с высокой предельной нагрузкой и соответственно твердостью можно получить только в том случае, если использовать лактозу в качестве вспомогательного вещества и с содержанием лактозы в композиции от 2,5 до 25%. Тем не менее, использование лактозы часто является нежелательным, так как некоторая часть пациентов имеют непереносимость лактозы.
Следовательно, можно констатировать, что представленные уровнем техники способы получения содержащих моксифлоксацин таблеток имеют многочисленные недостатки, например особые требования к содержанию лактозы, к кристаллической структуре действующих веществ и соответственно необходимость особых решений для гранулирования. Кроме того, известные таблетки только условно пригодны для покрытия лаком. Исходя из этого, задачей по изобретению является исправление обнаруженных уровнем техники недостатков. В частности, недостатки в уровне техники должны быть исправлены без нанесения вреда эксплуатационной надежности.
В особенности задачей изобретения является предоставление способа получения таблеток, содержащих моксифлоксацин, причем, чтобы можно было бы применять моксифлоксацин с любым известным внешним видом кристалла (например, пластины или иглы) и/или в любой известной полиморфной форме, т.е. можно было бы применять моксифлоксацин с различной структурой действующего вещества. Также должно быть возможным применение моксифлоксацина с переменной влажностью. Применение моксифлоксацина с переменной влажностью должно в то же время, прежде всего, обеспечивать хорошую стабильность при хранении.
- 1 028676
В особенности задачей изобретения является предоставить таблетки, которые имели бы не только быстрое время распада (меньше чем 15 мин, предпочтительно меньше чем 10 мин) но и, по возможности, благоприятную прочность на разрыв (более чем 160 Н, предпочтительно более чем 180 Н). Кроме того, полученные таблетки должны иметь низкую склонность к износу.
В частности, задачей изобретения является предоставление способа получения таблеток, содержащих моксифлоксацин, которые демонстрируют благоприятную пригодность для лакирования. При лакировании таблеток по изобретению не должно происходить сколов.
Также необходимо предоставить состав гранулята моксифлоксацина, который является пригодным для получения суспензии для применения. Грануляты должны обладать хорошей текучестью, не разделяться на компоненты при хранении и обеспечивать точное дозирование из одно- и многоразовых дозирующих контейнеров.
Наконец, задачей изобретения является предоставить фармацевтические готовые формы моксифлоксацина, которые имеют хорошую стабильность при хранении. Также должна быть обеспечена благоприятная однородность содержимого (еоп1еи1 ишТогтйу). Все вышеупомянутые задачи, в частности, должны быть решены для высокого содержания действующего вещества (бгид 1оаб). Далее, при решении задач необходимо избегать применения лактозы в качестве вспомогательного вещества.
Неожиданно авторы обнаружили, что данные задачи можно решить прессованием смеси из моксифлоксацина и адгезионных средств в брикет.
Поэтому объектом по изобретению является брикет, содержащий моксифлоксацин, полученный способом, включающим стадии:
(ί) подготовка моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли в смеси с адгезионным средством;
(ίί) прессование в брикет.
Далее, объектом по изобретению является способ получения таблеток, содержащих моксифлоксацин, включающий стадии (ί) подготовка моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли в смеси с адгезионным средством;
(ίί) прессование в брикет;
(ίίί) гранулирование брикета;
(ίν) сжатие полученного гранулята в таблетки с необязательным добавлением дополнительных фармацевтических вспомогательных веществ.
Полученные способом по изобретению таблетки можно в ходе следующей необязательной стадии (ν) покрывать оболочкой.
Также таблетки и покрытые оболочкой таблетки, полученные способом по изобретению, являются объектом данного изобретения.
Далее, объектом по изобретению является гранулят, например, расфасованный в саше или капсулы, содержащий моксифлоксацин, полученный способом, включающим стадии:
(ί) подготовка моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли в смеси с адгезионным средством;
(ίί) прессование в брикет;
(ίίί) гранулирование брикета;
Во время или предпочтительно после стадии (ίίί) можно необязательно добавлять к грануляту дополнительные вспомогательные вещества. В частности, применяют вспомогательные вещества для улучшения текучести, уменьшения склонности к слипанию, склонности к разложению, улучшения вкуса и/или смачиваемости.
Полученный гранулят предпочтительно применяют для получения суспензии для применения. Данный гранулят предпочтительно расфасовывают в пригодные виды упаковки.
Примерами пригодных видов упаковки являются капсулы, флаконы, банки или предпочтительно саше. В случае флаконов или банок в них может содержаться дневная доза. Альтернативно, во флаконы или банки можно расфасовывать также дозу на несколько дней, например 10-дневную дозу.
Наконец, объектом по изобретению является применение сухого спрессованного моксифлоксацина для орального лечения инфекций, в частности инфекций дыхательных путей и инфекций мягких тканей.
Способ по изобретению для получения таблеток, содержащих моксифлоксацин, подробно описан в нижеследующих частях.
На стадии (ί) способа по изобретению, прежде всего, подготавливают моксифлоксацин.
Принципиально, в рамках данного изобретения понятие моксифлоксацин включает моксифлоксацин как в форме свободного основания, так и в виде фармацевтически совместимой соли. Причем речь может идти об одной или нескольких солях, которые также могут находиться в смеси. Далее, понятие моксифлоксацин также включает возможные гидраты или сольваты.
Предпочтительно применяют соли присоединения кислоты. Примерами пригодных солей являются гидрохлориды, карбонаты, кислые карбонаты, ацетаты, лактаты, бутираты, пропионаты, сульфаты, цитраты, тартраты, нитраты, сульфонаты, оксалаты и/или сукцинаты.
- 2 028676
В рамках данного изобретения моксифлоксацин применяют предпочтительно в форме свободного основания или в виде гидрохлорида моксифлоксацина.
Применяемый моксифлоксацин может содержать воду. Обычно содержание воды составляет от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 2 мас.% по отношению к общей массе действующего вещества.
На стадии (ί) способа по изобретению моксифлоксацин смешивают с одним или несколькими адгезионными средствами.
В одном возможном варианте осуществления по изобретению речь идет о применении полимеров в качестве адгезионного средства. Далее, понятие адгезионное средство включает также вещества, которые ведут себя подобно полимерам. Примерами являются жиры и воски. Далее, адгезионные средства включают твердые, не полимерные соединения, которые предпочтительно имеют полярные боковые группы. Примерами являются сахарные спирты или дисахариды.
Далее, применяемые в качестве адгезионного средства полимеры имеют предпочтительно среднюю молекулярную массу от 1000 до 500000 г/моль, более предпочтительно от 2000 до 90000 г/моль. Если для получения промежуточных веществ применяют растворы полимеров в воде концентрацией 2 мас.%, то полученный раствор предпочтительно имеет вязкость от 0,1 до 8 мПа/с, более предпочтительно от 0,3 до 7 мПа/с, в частности от 0,5 до 4 мПа/с, измеренную при 25°С. Вязкость предпочтительно определяют согласно Рй. Еиг. 6.0, глава 2.2.10.
Предпочтительно для получения промежуточных веществ применяют гидрофильные полимеры. В том числе подразумевают полимеры, которые имеют гидрофильные группы. Примерами пригодных гидрофильных групп являются гидроксильная, алкоксильная, акрилатная, метакрилатная, сульфонатная, карбоксилатная и четвертичная аммонийная группы.
Промежуточные вещества по изобретению могут, например, включать следующие полимеры в качестве адгезионного средства: полисахариды, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС, в частности натриевая и кальциевая соли), этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (НРС); микрокристаллическая целлюлоза, набухающая мука из зернобобовых, альгиновая кислота и/или альгинаты; синтетические полимеры такие как поливинилпирролидон, поливинилацетат (РУАС), поливиниловый спирт (РУА), полимеры акриловой кислоты и их соли, полиакриламид, полиметакрилат, сополимер винилпирролидона с винилацетатом (например, КоШбои® УА64, ВА8Р), полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоль или предпочтительно полиэтиленгликоль, блоксополимеры полиэтиленгликоля, в частности блоксополимеры из полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (Р1игошс®, ВА8Р), а также смеси из вышеуказанных полимеров.
В случае применяемого в рамках данного изобретения адгезионного средства речь может идти о полимере, температура стеклования (Тд) которого более 15°С, предпочтительно от 40 до 150°С, в частности от 50 до 110°С.
Как температуру стеклования (Тд) обозначают температуру, при которой аморфный или частично кристаллический полимер переходит из твердого состояния в жидкое состояние. При этом происходит явное изменение физических параметров, например твердости и эластичности. Ниже Тд полимер обычно стекловидный и твердый, выше Тд полимер переходит в состояние от резиноподобного до вязкотекучего. Определение температуры в рамках данного изобретения производили посредством динамического дифференциального калориметра (П8С). Кроме того, например, можно применять прибор Ме111ег То1ебо О8С 1. Определение проводят со скоростью нагревания 1-20°С/мин, предпочтительно 5-15°С/мин или соответственно со скоростью охлаждения 5-25, предпочтительно 10-20°С/мин.
Далее, адгезионное средство включает также твердые не полимерные соединения, которые предпочтительно имеют полярные боковые группы. Примерами данных соединений являются сахарные спирты или дисахариды. Примерами пригодных сахарных спиртов и/или дисахаридов являются маннитол, сорбитол, ксилитол, глюкоза, фруктоза, мальтоза и их смеси. Понятие сахарные спирты включает моносахариды. В частности, в качестве адгезионного средства применяют сорбитол и/или маннитол.
Далее, возможны смеси вышеуказанных адгезионных средств.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления речь идет об адгезионном средстве, содержащем или состоящем из микрокристаллической целлюлозы. В одном альтернативном предпочтительном варианте осуществления речь идет об адгезионном средстве, содержащем или состоящем из микрокристаллической целлюлозы и сахарного спирта, в частности о средстве, содержащем или состоящем из микрокристаллической целлюлозы а также сорбитола и/или маннитола. Массовое отношение микрокристаллической целлюлозы к сахарному спирту составляет при этом от 1:5 до 5:1, предпочтительно от 1:1 до 3:1.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению моксифлоксацин и адгезионное средство применяют в таких количествах, что массовое соотношение моксифлоксацина к адгезионному средству составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:3, еще более предпочтительно от 3:1 до 1:2, в частности от 2,5:1 до 1,5:1.
- 3 028676
Предпочтительно, если адгезионное средство применяют в виде частиц, и средний объемный размер частиц адгезионного средства (О50) составляет меньше чем 500, предпочтительно от 5 до 200.
Выражение средний диаметр частицы, или средний объемный размер частицы, обозначает в рамках данного изобретения значение ϋ50 среднего объемного диаметра частиц, который определяют посредством лазерной дифрактометрии. В частности, для определения применяют МаЧепл/ег 2000 от МаАети 1п51гитеп15 (влажное измерение (предпочтительно с парафином в качестве диспергатора), ультразвук 60 с, 2000 УпМ, причем обработку производят по модели Фраунгофера). Средний диаметр частиц, который также обозначают как значение ϋ50 интегрального распределения объемов, определяют в рамках данного изобретения как диаметр частицы, при котором 50 об.% частиц имеют меньший диаметр, чем диаметр, соответствующий значению ϋ50. Также 50 об.% частиц имеют больший диаметр, чем значение ^50. Аналогично значение Ю90 интегрального распределения объемов определяют как диаметр частиц, при котором 90 об.% частиц имеют меньший диаметр, чем диаметр, который соответствует значению О90.
На стадии (ί) способа по изобретению можно добавлять к смеси моксифлоксацина и адгезионного средства необязательные дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества. Причем речь идет предпочтительно об описанных ниже (после стадии способа (ίν)) вспомогательных веществах. Принципиально, в этой связи возможно, что описанные вспомогательные вещества добавляют на стадии (ί), на стадии (ίν) или частично на стадии (ί) и стадии (ίν). В одном предпочтительном варианте осуществления по изобретению на стадии (ί) добавляют смачивающее средство, а на стадии (ίν) добавляют средство, регулирующее текучесть и/или смазочное средство.
В одном предпочтительном варианте осуществления на стадии (ί) способа по изобретению смешивают:
(a) от 20 до 80 мас.%, более предпочтительно от 40 до 75 мас.%, в частности от 55 до 70 мас.% моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли и (b) от 20 до 80 мас.%, более предпочтительно от 25 до 60 мас.%, в частности от 45 до 30 мас.% адгезионного средства, относительно к общему весу полученной смеси.
Если вместе с адгезионным средством вводятся дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества, то вышеуказанные данные для компонента (Ь) относятся к массе адгезионного средства и дополнительного фармацевтического вспомогательного вещества. В одном предпочтительном варианте осуществления по изобретению данные для компонента (Ь) относятся к массе адгезионного средства и смачивающего средства.
Смешивание можно проводить в обыкновенных мешалках. Например, смешивание можно проводить в принудительных мешалках или бетономешалках, например, при помощи ТигЬи1а Т 10В (ВасНоГеп АС, Швейцария). Альтернативно, возможно, чтобы моксифлоксацин сначала смешивали только с частью адгезионного средства (например, от 50 до 95 мас.%) перед прессованием (Ь) и оставшуюся часть вспомогательного вещества добавляли после стадии гранулирования (с). В случае многократного прессования введение в смесь вспомогательного вещества должно происходить предпочтительно перед первой стадией прессования, между несколькими стадиями прессования или после последней стадии гранулирования.
Применяемый на стадии (ί) моксифлоксацин может иметь средний размер частиц (Э50), например,. от 20 до 200 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм.
Альтернативно, применяемый моксифлоксацин можно микронизировать. Микронизирование производят предпочтительно перед прессованием, например перед смешиванием моксифлоксацина с вспомогательными веществами. Микронизирование ведет, как правило, к увеличению шероховатости поверхности.
Микронизирование проводят, например, в штифтовой мельнице или в воздушной дробилке ударного действия. Микронизирование можно также поводить мокрым размолом в шаровых мельницах. Микронизированный моксифлоксацин предпочтительно имеет средний объемный размер частиц (Э50) от 0,5 до 20 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм.
На стадии (ίί) способа по изобретению смесь, содержащая моксифлоксацин и адгезионное средство (и необязательно дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества) из стадии (ί), спрессовывают в брикет по изобретению. Причем предпочтительно, чтобы речь шла о сухом прессовании. Поэтому вместо понятия брикет в рамках данного изобретения также применяют термин спресованный материал.
Прессование проводят предпочтительно в отсутствие растворителей, в частности в отсутствие органических растворителей.
Прессование проводят предпочтительно в валковом грануляторе.
Предпочтительно сила дробления составляет от 2 до 30 кН/см, более предпочтительно от 5 до 15 кН/см, в частности от 6 до 12 кН/см.
Ширина зазора валкового гранулятора составляет примерно от 0,8 до 5 мм, предпочтительно от 2,0 до 4,5 мм, более предпочтительно от 3,0 до 4,0 мм, в частности от 3,2 до 3,8 мм.
- 4 028676
Применяемое прессующее устройство имеет предпочтительно охлаждающее устройство. В частности, процесс проводят таким образом, чтобы температура спрессованного материала не превышала 55°С, и при необходимости охлаждают.
Типичная пропускная способность пресса составляет, как правило, 12-45 кг/ч, предпочтительно 1530 кг/ч. Для этого предпочтительно применяют вышеуказанную ширину зазора (в частности, от 2,5 до 4,5 мм) и ширину валков 100 мм.
Условия смешивания на стадии (ί) и/или условия прессования на стадии (ίί) обычно выбирают таким образом, чтобы по меньшей мере 10% поверхности полученных частиц моксифлоксацина было покрыто адгезионным средством, более предпочтительно по меньшей мере 20% поверхности, особенно предпочтительно по меньшей мере 50% поверхности, в частности по меньшей мере 60% поверхности.
Условия прессования на стадии (ίί) в общем выбирают таким образом, чтобы брикет имел кажущуюся плотность от 0,8 до 1,3 г/см3, предпочтительно от 0,86 до 1,28 г/см3, более предпочтительно от 0,92 до 1,21 г/см3, в частности от 1,00 до 1,18 г/см3.
Кажущуюся плотность брикета рассчитывают, как указано ниже:
кажущаяся плотностьбрикета = массабрикета/объембрикета.
В общем, для определения кажущейся плотности пригодны два способа, а именно а) способ расхода и Ь) способ штампа.
a) Способ расхода.
Способ расхода является предпочтительным, в частности, при использовании валкового прессования или валкового гранулирования.
Определение расхода при сухом прессовании.
Измерение производят по принципу взвешивания, так как спрессованную массу (= брикет после стадии (ίί)) в определенный промежуток времени при остальных постоянных параметрах отбирают и тщательно взвешивают. Затем возможный прирост массы спрессованного материала за счет влажности корректируют расчетным способом.
Для этого, после того как пресс заработает с постоянными скоростью вращения валков, шириной зазора и силой прессования, т.е. когда фаза разгона переходит в фазу производства, спрессованный материал в соответствующий фармацевтический контейнер собирают без остатков и потерь, и при этом соблюдают надлежащую длительность процесса. Для этого с секундомером определяют период равный 2 мин, соответственно 120 с, и отобранный за это время спрессованный материал используют для измерения. Затем спрессованный материал взвешивают и определяют влажность (влагомер с галогеновыми лампами). Взвешенную массу корректируют с учетом разницы вязкостей перед и после прессования и тогда массовый расход вычисляют делением массы (в кг) на время (в мин).
Результат: пропускную способность спрессованного материала в кг/мин умножают на 60 и получают пропускную способность спрессованного материала в кг/ч.
Измерительный принцип влагомера на галогеновых лампах.
Способ измерения представляет собой термогравиметрию, т.е. определенная масса подвергается термическому воздействию и необязательно отдает влагу. Изменение массы является мерой для имеющейся влажности (см., например, Мей1ег-То1ейо: На1одеп Мшзаиге Ληαΐν/ег НО 63).
Расчет кажущейся плотности производят тогда по следующей формуле:
кажущаяся плотность = массовый расход/объемный расход;
причем объемный расход = скорость вращения валков х ширина валков х диаметр валков х число окружности π (пи) х ширина зазора.
b) Способ штампа.
Способ штампования основан на принципе изолирования и взвешивания определенного геометрического образца из брикета.
С помощью штамповочного ножа определенный кусок брикета из пробы отделяется. Объем данного куска брикета соответствует объему штампа.
При этом применяют циллиндрический штамп. Объем штампа Уштямп определяют, как указано ниже:
Антамп-7ТХХ1? ХЬ.
где г представляет собой радиус штампа;
Ь представляет собой высоту вырезанного брикета.
Кажущуюся плотность брикета в данном случае оценивают аналогично:
кажущаяся плотностьбрикета мяссяштямпя/ объемштямпя.
Способ штампования Ь) применяют предпочтительно всегда, когда способ пропускной способности а) по причине геометрии устройств не применим на стадии процесса (ίί).
Далее, полученный на стадии (ίί) способа брикет характеризуется пористостью. Обычно пористость находится в пределах от 0,16 до 0,45, предпочтительно от 0,25 до 0,43, особенно предпочтительно от 0,28 до 0,40.
- 5 028676
Типичный расход пресса составляет обычно 12-45 кг/ч, предпочтительно 15-30 кг/ч. Для этого предпочтительно применяют вышеуказанную ширину зазора (в частности, от 2,5 до 4,5 мм) и ширину валков 100 мм.
Расчет пористости производят по следующей формуле:
Пористость эпсилон = (1-(истинная плотность исходного материала/кажущаяся плотность брикета).
В случае исходного материала речь идет о полученной на стадии (ί) способа смеси. Истинную плотность определяют на газовом пикнометре. Предпочтительно речь идет о газовом пикнометре, таком как гелиевый пикнометр, в частности применяют прибор АссиРус 1340 Нейиш Рукпоше1ег от Негз1е11ег8 Мюгошепйсз, Германия.
Пример определения пористости.
| Истинная плотность исходного материала | 1,4 г/см3 | 1,6 г/см3 | 1,4 г/см3 | 1,4 г/см3 |
| Расход | 15 кг/ч | 15 кг/ч | 45 кг/ч | 15 кг/ч |
| Ширина зазора | 3,24 мм | 3,24 мм | 3,24 мм | 5,00 мм |
| Частота вращения | 1/мин | 1/мин | 3/мин | 1/мин |
| валков | ||||
| Диаметр валков | 250 мм | 250 мм | 250 мм | 250 мм |
| Ширина валков | 10 0 мм | 10 0 мм | 10 0 мм | 10 0 мм |
| Результат: | ||||
| Кажущаяся | 0, 982 | 0, 982 | 0, 982 | 0637 |
| плотность | г/ см3 | г/см3 | г/ см3 | г/см3 |
| Пористость | 0,298 | 0,386 | 0,298 | 0,545 |
На стадии (ίίί) способа по изобретению брикет гранулируют. Гранулирование производят известным из уровня техники способом.
В предпочтительном варианте осуществления условия гранулирования выбирают таким образом, чтобы полученные частицы (гранулят) имели средний объемный размер частиц (значение Ό50) от 20 до 600 мкм, более предпочтительно от 50 до 400 мкм, еще более предпочтительно от 80 до 200 мкм, в частности от 90 до 130 мкм. Значение Ό90 полученных частиц (гранулята) обычно находится в пределах от 500 до 1300 мкм, предпочтительно от 800 до 1200 мкм.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления значение Ό50 составляет от 30 до 200 мкм и/или значение Ό90 составляет от 250 до 1200 мкм.
Далее, условия гранулирования предпочтительно выбирают таким образом, чтобы полученный гранулят имел насыпную плотность от 0,3 до 0,85 г/см3, более предпочтительно от 0,4 до 0,8 г/см3, в частности от 0,5 до 0,7 г/см3. Индекс Хауснера находится обычно в районе от 1,02 до 1,4, более предпочтительно от 1,04 до 1,20 и, в частности от 1,1 до 1,25. Под индексом Хауснера в данной работе понимают соотношение плотности спрессованного вещества и насыпной плотности.
Средний объемный размер частиц (Ό50) таблетированной конечной смеси составляет предпочтительно от 20 до 300 мкм, особенно предпочтительно от 45 до 100 мкм. Значение Ό90 в данном распределении частиц по размерам предпочтительно составляет от 350 до 1500 мкм, особенно предпочтительно от 500 до 1000 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления гранулирование производят посредством гранулирующих сит, которые могут быть встроены в пресс или находиться отдельно; или в другой просеивающей мельнице. В данном случае размер ячеек сетчатого фильтрующего элемента обычно составляет от 0,1 до 4 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм, более предпочтительно от 0,8 до 2 мм, в частности от 1,0 до 1,5 мм.
В некоторых случаях частицы моксифлоксацина - адгезионного средства имеют недостаточно шероховатую поверхность, так что вышеописанная стадия прессования (ίί) затрудняется. Тогда, в зависимости от свойств поверхности при необходимости можно повторить стадию прессования (ίί) и стадию гранулирования (ίίί).
Поэтому в следующем варианте осуществления способа по изобретению процесс организуют таким образом, чтобы проводить многократное прессование, при этом полученный на стадии (ίίί) гранулят однократно или многократно возвращают на стадию прессования (ίί).
Предпочтительно гранулят после стадии (ίίί) возвращают от 1 до 5 раз, в частности от 2 до 3 раз.
В случае многократного прессования происходит гранулирование (ίίί) предпочтительно с помощью так называемых 1те\уШ сит. Просеивание происходит предпочтительно с размером ячеек сита от 50 до 250 мкм.
- 6 028676
Кроме того, в случае многократного прессования можно добавлять вышеуказанные количества вспомогательных веществ только частично на стадии (ί), причем оставшуюся часть добавляют перед следующими процессами прессования.
Вышеуказанный способ осуществления стадий (ί) и (ίί) при этом находит применение не только для получения таблеток по изобретению, но и также для получения брикетов по изобретению. Вышеуказанные способы осуществления стадий от (ί) до (ίίί) также находят применение для получения гранулята по изобретению.
На стадии (ίν) способа по изобретению полученный на стадии (ίίί) гранулят прессуется в таблетки, т.е. происходит сжатие в таблетки. Сжатие проводят с помощью известной из уровня техники таблетировочной машины. Стадию (ίν) способа проводят предпочтительно в отсутствии растворителей, в частности органических растворителей, т.е. способом сухого прессования. Примерами пригодных таблетировочных машин являются эксцентриковый пресс или ротационный пресс. Например, можно применять Рейе 102т (Рейе СтЬН, Германия). В случае ротационного пресса и эксцентрикового пресса обычно прикладывают усилие прессования от 2 до 40 кН, предпочтительно от 2,5 до 35 кН. На эксцентриковом прессе усилие прессования может составлять до 100 кН.
На стадии (ίν) способа по изобретению к грануляту, полученному на стадии (ίίί), можно добавлять вспомогательные вещества.
Примерами пригодных вспомогательных веществ являются, например, добавки для улучшения текучести (например, дисперсный диоксид кремния), смазочное средство для таблеток (например, тальк, стеариновая кислота, адипиновая кислота, стеарилфумарат натрия и/или стеарат магния) и смачивающее средство. Далее, можно также добавлять упомянутые для стадии (ί) адгезионные средства. В частности, на стадии (ίν) добавляют средства для регулирования текучести и/или смазочные средства. Если смачивающее средство не было добавлено еще на стадии (ί), то его предпочтительно добавляют также на стадии (ίν).
Как смачивающее средство, в общем, обозначают вещества, которые ускоряют разрушение формы выпуска, в частности таблеток, после ее попадания в воду. Пригодными смачивающими средствами являются, например, органические смачивающие средства, такие как каррагинан, кроскармеллоза и кросповидон.
Альтернативно, можно применять щелочные смачивающие средства. Под щелочными смачивающими средствами понимают смачивающие средства, которые при растворении в воде создают значение рН больше чем 7,0. Предпочтительно применяют неорганические щелочные смачивающие средства, в частности соли щелочных и щелочно-земельных металлов. Предпочтительно следует в данном случае упомянуть натрий, калий, магний и кальций. В качестве анионов предпочтительны карбонат, гидрокарбонат, фосфат, гидрофосфат и дигидрофосфат. Примерами являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, гидрокарбонат кальция и т.п.
Смачивающее средство обычно применяют в количестве от 0,5 до 15 мас.%, предпочтительно от 3 до 7 мас.% по отношению к общему весу состава.
Примером добавки для улучшения текучести порошка (средство для регулирования текучести) является дисперсный диоксид кремния, например, известный под торговым названием Аегокй®. Предпочтительно диоксид кремния применяют с удельной поверхностью от 50 до 400 м2/г, определяемой способом газовой адсорбции согласно Рй. Еиг., 6-е изд., 2.9.26. Средства для регулирования текучести обычно выполняют задачу, уменьшать не только трение (когезию) между отдельными частицами порошка или соответственно зернами гранулята, но и их прилипание к стенкам прессовального устройства.
Добавки для улучшения текучести порошка обычно применяют в количестве от 0,1 до 3 мас.% по отношению к общему весу состава.
Далее, можно применять смазочные средства. Смазочные средства служат в основном для уменьшения трения скольжения. В частности, требуется уменьшить трение скольжения, которое образуется при таблетировании, с одной стороны, между передвигающимся вверх и вниз в отверстии штампа штемпелем и стенками штампа, а с другой стороны - между краями таблеток и стенками штампа. Пригодные смазочные средства представляют собой, например, стеариновую кислоту, адипиновую кислоту, стеарилфумарат натрия и/или стеарат магния.
Смазочные средства обычно применяют в количестве от 0,1 до 3 мас.% по отношению к общему весу состава.
Количество вспомогательных веществ, которое добавляют на стадии (ίν), обычно зависит от вида получаемых таблеток и от количества вспомогательных веществ, которое уже было добавлено на стадии (ί) или (ίί).
Отношение действующего вещества к вспомогательным веществам предпочтительно выбирают таким образом, чтобы полученные таблетки содержали:
(a) от 35 до 85 мас.%, более предпочтительно от 45 до 75 мас.%, в частности от 55 до 65 мас.% моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли и (b) от 15 до 65 мас.%, более предпочтительно от 25 до 55 мас.%, в частности от 35 до 45 мас.% фармацевтически совместимых вспомогательных веществ, по отношению к общему весу не покрытых обо- 7 028676 лочкой таблеток.
Данные указанные количества, в частности, предпочтительно применяют тогда, когда полученные способом по изобретению таблетки следует глотать не разжевывая.
В случае полученных способом по изобретению таблеток речь может идти о таблетках, которые следует глотать не разжевывая (не покрытые оболочкой или предпочтительно покрытые оболочкой).
Также речь может идти о жевательных таблетках или дисперсионных таблетках. Под дисперсионными таблетками при этом понимают таблетки для получения водной суспензии для принятия.
Далее, условия таблетирования в способе по изобретению предпочтительно выбирают таким образом, чтобы полученные таблетки имели отношение размера таблетки к весу от 0,005 до 0,3 мм/мг, особенно предпочтительно от 0,005 до 0,01 мм/мг.
Далее, полученные таблетки предпочтительно имеют прочность на разрыв от 160 до 400 Н, особенно предпочтительно от 200 до 350 Н, в частности от 220 до 270 Н. Прочность на разрыв определяют согласно РН.Еиг.6.0, основное издание 2008, часть 2.9.8.
Кроме того, полученные таблетки предпочтительно имеют истираемость менее 2%, особенно предпочтительно менее 1%, в частности менее 0,5%. Истираемость определяют согласно РН.Еиг. 6.0, часть 2.9.7.
Наконец, таблетки по изобретению имеют однородность состава (СоШеШ ишГоттйу) от 95 до 105%, предпочтительно от 97 до 103%, в частности от 99 до 101% от среднего состава. СоШеШ ишГоттйу определяют согласно РН. Еиг. 6.0, часть 2.9.6.
Профиль высвобождения действующего вещества таблеток по изобретению имеет в случае ΙΚ-состава согласно И8Р-способу (предпочтительно способ райй1е) после 10 мин обычно меньшей мере до 30% высвобожденного состава, предпочтительно по меньшей мере 60%, в частности по меньшей мере 80%.
Вышеуказанные параметры прочности на разрыв, истираемости, СоШеШ ишГоттйу и профиля высвобождения относятся предпочтительно к непокрытым оболочкой таблеткам.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению не добавляют лактозу или, по меньшей мере, добавляют только незначительное количество лактозы. Несмотря на отсутствие лактозы, достигают желаемой прочности на разрыв. Поэтому объектом данного изобретения являются таблетки, включающие моксифлоксацин, содержащие меньше чем 10 мас.% лактозы, предпочтительно меньше чем 5 мас.% лактозы, что, в частности, по существу, можно считать свободные от лактозы, при этом имеющие прочность на разрыв от 140 до 400 Н.
В необязательной стадии (ν) способа по изобретению таблетки после стадии (ίν) покрывают оболочкой. При этом можно применять обычные известные из уровня техники способы покрывания таблеток оболочкой.
Для покрытия оболочкой предпочтительно применяют высокомолекулярные вещества, например модифицированные целлюлозы, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат, зеин и/или шеллак.
Толщина оболочки составляет предпочтительно от 10 до 100 мкм, более предпочтительно от 15 до 50 мкм.
Способ по изобретению пригоден, в частности, для получения таблеток, которые содержат большое количество моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли. В предпочтительном варианте осуществления таблетки по изобретению содержат от 100 до 1000 мг, особенно предпочтительно от 200 до 800 мг, в частности от 200 до 600 мг моксифлоксацина или его фармацевтически совместимой соли.
Оказалось, что способ по изобретению предпочтительно проводить со следующими количествами веществ:
от 200 до 600 мг моксифлоксацина, предпочтительно от 380 до 450 мг моксифлоксацина, причем моксифлоксацин предпочтительно применяют в виде свободного основания или гидрохлорида;
от 100 до 300 мг адгезионного средства, предпочтительно от 180 до 250 мг адгезионного средства, причем в качестве адгезионного средства предпочтительно применяют микрокристаллическую целлюлозу;
от 20 до 50 мг, предпочтительно от 28 до 38 мг смачивающего средства, причем в качестве смачивающего средства предпочтительно применяют кроскармелозу натрия;
от 0 до 10 мг, предпочтительно от 3 до 8 мг средства регулирующего текучесть, причем в качестве средства регулирующего текучесть предпочтительно применяют дисперсный диоксид кремния (Аегош1®);
от 0 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 15 мг смазочного средства, причем в качестве смазочного средства предпочтительно применяют стеарат магния.
Способ по изобретению предпочтительно проводят с использованием вышеназванных веществ. Также объектом изобретения являются таблетки, полученные с помощью способа по изобретению и содержащие вышеуказанный состав.
- 8 028676
Таким образом, объектом по изобретению являются, как было разъяснено выше, не только способ по изобретению, но и также полученные данным способом таблетки. Было обнаружено, что полученные данным способом таблетки имеют бимодальное распределение пор. Объектом по изобретению являются также таблетки, содержащие моксифлоксацин или фармацевтически совместимые соли, а также необязательно фармацевтически совместимые вспомогательные вещества, причем таблетки имеют бимодальное распределение пор.
Таблетка по изобретению образуется, когда спрессовывают гранулят из стадии (ΐΐΐ) способа. Данное спрессованное вещество состоит из твердого вещества и пор. Пористая структура может быть охарактеризована с помощью определения распределения величины пор.
Распределение размеров пор определяли способом ртутной порометрии. Измерение способом ртутной порометрии производили с помощью порозиметра Роге§17ег от фирмы Мзсгошепйез, ΝοΓΟΓΟδδ, ИЗА. Размеры пор рассчитывались при этом при допущении, что поверхностное натяжение ртути составляет 485 мН/м. Исходя из совокупного объема пор, распределение величин пор рассчитывали как распределение сумм и соответственно процентное содержание фракций пор. Средний диаметр пор (4У/Л) был установлен исходя из всего удельного объема поглощенной ртути (ν^δώί,) и всей площади пор (Ά^δρρ0Γ) с помощью следующего уравнения:
4У/А = 4'Уее?[мД] |мУг|
Под бимодальным распределением размеров пор понимают, что распределение размеров пор обнаруживает два максимума.
Изобретение наглядно объяснено при помощи следующих примеров.
Примеры
Примеры по изобретению 1-3.
Получают смесь из гидрохлрида моксифлоксацина и адгезионного средства, интенсивно перемешивая моксифлоксацин, адгезионное средство, а также кроскармеллозу Να 10 мин в бетономешалке. Вслед за этим данную смесь дробили в пригодном для фармацевтических целей валковом прессе с шириной зазора 3,5 мм и над измельчающим ситом с размером ячеек 1,2 5 мм. Полученный раздробленный спрессованный материал (= гранулят) смешивали с высокодисперсным после просеивания диоксидом (бетономешалка тип Кйопгай) и смешивали со стеаратом магния (бетономешалка тип Кйоптай). После прессования на высокопроизводительном ротационном таблеточном прессе в таблетки заданного размера проводили обычный для лекарственных форм контроль технологического процесса.
Применяемые количества представлены в табл. 1.
Таблица 1
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | ||||
| Ядро | мг | Масс.% | мг | Масс.% | мг | Масс.% |
| Моксифлоксацин-НС1 | 436, 8 | 64,35 | 436,80 | 64,35 | 436,80 | 64,35 |
| МСС (Микрокр. целлюлоза) | 195,00 | 28,73 | 128,00 | 18,86 | 136,00 | 20, 04 |
| Моногидрат лактозы | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 68,00 | 10, 02 |
| Маннит | 0,00 | 0,00 | 67,00 | 9, 87 | 0,00 | 0,00 |
| Кроскармелоза Иа | 32,00 | 4,71 | 32,00 | 4,71 | 32,00 | 4,71 |
| Мд-стеарат (Е572) | 10,00 | 1,47 | 10,00 | 1,47 | 6, 00 | 0,88 |
| АегозИ | 5, 00 | 0,74 | 5, 00 | 0,74 | 0,00 | 0,00 |
| 678,80 | 100,00 | 678,80 | 100,00 | 678,80 | 100,00 | |
| Оболочка | Пример 1а | Пример 2а | Пример За | |||
| Гипромеллоза | 10,80 | 10,80 | 10,80 | |||
| Диоксид титана | 3,24 | 3,24 | 3,24 | |||
| Полиэтиленгликоль | 3, 60 | 3, 60 | 3, 60 | |||
| Оксид железа, красный | 0,36 | 0,36 | 0,36 | |||
| 18,00 | 18,00 | 18,00 | ||||
| Таблетка, покрытая оболочкой (ГТ) | 696,80 | 696,80 | 696,80 | |||
| Способ получения | Сухая грануляция | Сухая грануляция | Сухая грануляция |
Примеры по изобретению 1а-3а.
Ядра таблеток согласно примерам 1-5 покрывали оболочкой. Для этого гидромелозу (Рйагшасоа! 603) и полиэтиленгликоль 6000 смешивали с водой и после растворения объединяли с отдельно приготовленной суспензией диоксида титана, оксида железа в воде. Ядра таблеток покрывали полученной суспензией в барабанном устройстве для нанесения покрытий. Применяемые количества представлены в табл. 1.
Альтернативно, можно применять также готовые лаки, а также различные дозировки гидромелозы (средняя молекулярная масса 10000-150000), полиэтиленгликоля (средняя молекулярная масса 200-8000), диоксида титана и красящих пигментов.
- 9 028676
Примеры по изобретению 4, 4а, 5 и 5 а.
Аналогично примерам 1-3 и 1а-3а получают примеры 4-5 и 4а-5а, причем вместо соли гидрохлорида моксифлоксацин применяют в виде свободного основания.
Применяемые количества представлены в табл. 2.
Таблица 2
| 1. Ядро | Пример 4 мг | Масс.% | Пример 5 мг | Масс.% |
| Моксифлоксацин (свободное основание) | 400,00 | 58, 93 | 400,00 | 58, 93 |
| МСС (Микрокр. целлюлоза) | 231,80 | 34,15 | 230,80 | 34,00 |
| Кроскармелоза Ыа | 32,00 | 4,71 | 5,00 | 0,74 |
| АегозИ | 5,00 | 0,74 | 5,00 | 0,74 |
| Κοίΐίάοη УА 64 | 0,00 | 0,00 | 28,00 | 4,12 |
| Мд-стеарат (Е572) | 10,00 | 1,47 | 10,00 | 1,47 |
| 678,80 | 100,00 | 678,80 | 100,00 | |
| Оболочка | Пример 4а | Пример 5а | ||
| Гипромеллоза | 10,80 | 10,80 | ||
| Диоксид титана | 3,24 | 3,24 | ||
| Полиэтиленгликоль | 3, 60 | 3, 60 | ||
| Оксид железа, красный | 0,36 | 0,36 | ||
| 18,00 | 18,00 | |||
| Таблетка, покрытая оболочкой (ГТ) | 696,80 | 696,80 | ||
| Способ получения | Сухая грануляция | Сухая грануляция |
Сравнительный пример 6.
Ядра таблеток получали, как было описано в примере 6 ЕР 1128831 В1, с помощью влажного гранулирования. Применяемые количества представлены в табл. 3.
ТаблицаЗ
| Ядро | Пример 6 (Сравнительный) | Масс.% |
| Моксифлоксацин-НС1 | 436,80 | 64,35 |
| МСС (Микрокр. целлюлоза) (Е460 (1)) | 136,00 | 20, 04 |
| Моногидрат лактозы | 68,00 | 10, 02 |
| Маннит | 0,00 | 0,00 |
| Кроскармелоза Иа | 32, 00 | 4,71 |
| Мд-стеарат (Е572) | 6, 00 | 0,88 |
| АегозИ | 0,00 | 0,00 |
| 678,80 | 100,00 | |
| Оболочка | Не получали таблеток, покрытых оболочкой | |
| Способ получения | Влажная грануляция |
Сравнение физических свойств.
Физические свойства полученных таблеток сравнивают в табл. 4.
Таблица 4
| Пример 6 (Сравнительный) | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | |
| Усилие прессования [кЫ] νΡΚ НРК зге1 [%] | 14 23 4,3 | 12 23 5,5 | 12 23 4,2-6, 8 | 12 23 8, 6 | 8 15 7,22 | 8 15 4,78 |
| ВГК ядра [Ν] /зге1 [%] | 152,66/7,42 | 250,72/7,17 | 230,43/5,94 | 235,6/5,36 | 188/7,32 | 200/5,63 |
| Истирание ядра [%] | примерно; >1% | 0,26 | 0,25 | 0,31 | 0,55 | 0,41 |
| Сколы [%] | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ВГК ГТ [Ν] /зге1 [%] | непригодный для лакирования | 313,13/6,13 | 285,6/6,77 | 290,03/8,95 | 271,73 | 284 |
| Разрушение ГТ [мин] | ГТ не получали | 1'43 | 2'2 9 | 2'25 | 1'25 | 4 ' 0 7 |
ВЕК = прочность на разрыв;
νΡΚ = усилие предварительного прессования;
НРК = усилие основного прессования;
5ге1 = относительное стандартное отклонение;
ЕТ = таблетка, покрытая оболочкой;
Кегп = таблетка, не покрытая оболочкой.
Оказалось, что полученные (сухим) прессованием таблетки (как покрытые оболочкой, так и непокрытые оболочкой) показывают выгодные качества применительно к прочности на разрыв и истираемости. Также таблетки по изобретению лучше лакируются, и получают меньше сколов.
Далее, оказалось, что свободные от лактозы составы показывают лучшую однородность содержимого (еоп1еп1 ишГогтку).
- 10 028676
В общем, установлено, что способ по изобретению оказывает положительное влияние на физические свойства полученных таблеток. Далее способ по изобретению является выгодным в аспекте снижения энергозатрат, которые при способе соответствующем уровню техники не являются оптимальными, поскольку влагу в виде раствора для гранулирования сначала вносят и затем в требующем больших энергозатрат процессе осушения снова удаляют.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения таблеток, содержащих моксифлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 200 до 600 мг, включающий следующие стадии:(ί) подготовка моксифлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с адгезионным средством, где адгезионное средство состоит из микрокристаллической целлюлозы или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сахарного спирта, где сахарный спирт выбирают из маннитола и/или сорбитола, где (а) от 50 до 85 мас.% моксифлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) от 15 до 50 мас.% адгезионного средства смешиваются по отношению к общему весу смеси на стадии (ί);(ίί) прессование в брикет, причем прессование проводят в валковом грануляторе, ширина зазора в валковом грануляторе составляет от 2 до 4 мм и/или прижимная сила составляет от 2 до 30 кН/см;(ίίί) гранулирование брикета;(ίν) прессование полученного гранулята в таблетки с добавлением дополнительных фармацевтических вспомогательных веществ.
- 2. Способ по п.1, в котором условия прессования на стадии (ίί) выбирают таким образом, чтобы брикет имел кажущуюся плотность от 0,86 до 1,38 г/см3.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором условия гранулирования на стадии (ίίί) выбирают таким образом, чтобы полученные частицы имели средний объемный размер частиц И50 от 80 до 500 мкм и значение И90 от 800 до 1200 мкм.
- 4. Способ по пп.1-3, в котором адгезионное средство состоит из микрокристаллической целлюлозы.
- 5. Способ по пп.1-4, в котором на стадии (ίν) способа добавляют дополнительные вспомогательные вещества, такие как смачивающее средство, средство, регулирующее текучесть, и/или смазочное средство.
- 6. Способ по пп.1-5, дополнительно включающий стадию (ν), на которой таблетки покрывают оболочкой.
- 7. Таблетка, содержащая моксифлоксацин или его фармацевтически приемлемые соли для лечения инфекций, полученная способом по пп.1-6.
- 8. Таблетка по п.7, отличающаяся тем, что таблетка является свободной от лактозы и имеет прочность на разрыв от 160 до 300 Н.
- 9. Таблетка по п.7 или 8, которая имеет истираемость меньше 1% и однородность содержимого от 95 до 105%.
- 10. Брикет, содержащий моксифлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 200 до 600 мг для получения гранул, полученный способом, включающим следующие стадии:(ί) подготовка моксифлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с адгезионным средством, где адгезионное средство состоит из микрокристаллической целлюлозы или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сахарного спирта, где сахарный спирт выбирают из маннитола и/или сорбитола, где (а) от 50 до 85 мас.% моксифлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) от 15 до 50 мас.% адгезионного средства смешиваются по отношению к общему весу смеси на стадии (ί); и (ίί) прессование в брикет, причем прессование проводят в валковом грануляторе, ширина зазора в валковом грануляторе составляет от 2 до 4 мм и/или прижимная сила составляет от 2 до 30 кН/см.
- 11. Гранулят, содержащий моксифлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 200 до 600 мг, полученный способом, включающим следующие стадии:(ί) подготовка моксифлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с адгезионным средством, где адгезионное средство состоит из микрокристаллической целлюлозы или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сахарного спирта, где сахарный спирт выбирают из маннитола и/или сорбитола, где (а) от 50 до 85 мас.% моксифлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) от 15 до 50 мас.% адгезионного средства смешиваются по отношению к общему весу смеси на стадии (ί); и (ίί) прессование в брикет, причем прессование проводят в валковом грануляторе, ширина зазора в валковом грануляторе составляет от 2 до 4 мм и/или прижимная сила составляет от 2 до 30 кН/см; и (ίίί) гранулирование брикета, где указанный гранулят предназначен для наполнения саше или капсул.
- 12. Применение таблетки в соответствии с пп.7-9 для лечения инфекций.
- 13. Применение по п.12, где инфекции представляют собой инфекции дыхательных путей и инфекции мягких тканей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102008061083 | 2008-12-08 | ||
| PCT/EP2009/008692 WO2010066385A1 (de) | 2008-12-08 | 2009-12-04 | Kompaktiertes moxifloxacin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170777A1 EA201170777A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA028676B1 true EA028676B1 (ru) | 2017-12-29 |
Family
ID=41600617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170777A EA028676B1 (ru) | 2008-12-08 | 2009-12-04 | Спрессованный моксифлоксацин |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110293717A1 (ru) |
| EP (3) | EP2735307A1 (ru) |
| EA (1) | EA028676B1 (ru) |
| ES (1) | ES2467105T5 (ru) |
| PL (1) | PL2364141T5 (ru) |
| WO (1) | WO2010066385A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102204911B (zh) * | 2011-03-25 | 2013-04-17 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种盐酸莫西沙星药物组合物及其制备方法 |
| KR101435244B1 (ko) * | 2011-04-12 | 2014-08-29 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| CN103284962B (zh) * | 2012-02-23 | 2015-09-16 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 莫西沙星分散片及制备方法 |
| CN103301080B (zh) * | 2012-03-15 | 2014-12-10 | 成都国为医药科技有限公司 | 一种含有盐酸莫西沙星的药物组合物及其制备方法 |
| CN103768063B (zh) * | 2012-10-19 | 2016-04-20 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星药物组合物及其制备方法 |
| GR1008169B (el) * | 2013-03-19 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιβακτηριακο παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN104622821B (zh) * | 2013-11-13 | 2018-04-10 | 武汉先路医药科技有限公司 | 解决溶出行为受制粒时间影响问题的莫西沙星片剂配方 |
| WO2015093669A1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| RU2558932C1 (ru) * | 2014-05-22 | 2015-08-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления |
| SG11201610921PA (en) * | 2014-07-18 | 2017-02-27 | Msd Wellcome Trust Hilleman Lab Pvt Ltd | A thermostable freeze dried rotavirus vaccine formulation and process to prepare thereof |
| CN106074413A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 南通雅本化学有限公司 | 一种含有莫西沙星的药物组合物 |
| CN108969497A (zh) * | 2018-10-12 | 2018-12-11 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 一种碳酸镧片剂组合物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007128349A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Evonik Degussa Gmbh | Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE4200414A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| DE19546249A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| PL192273B1 (pl) | 1997-09-25 | 2006-09-29 | Bayer Ag | Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej |
| HU229065B1 (en) | 1998-11-10 | 2013-07-29 | Bayer Ip Gmbh | Pharmaceutical moxifloxacin compositions |
| US7157100B2 (en) * | 2002-06-04 | 2007-01-02 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system |
| US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
| US7230006B2 (en) * | 2003-04-09 | 2007-06-12 | Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form III of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
| WO2005020998A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation |
| EP1849459A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ezetimibe compositions |
| EP2076249A2 (en) * | 2006-10-27 | 2009-07-08 | FMC Corporation | Dry granulation binders, products, and use thereof |
| WO2009135646A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
| FR2992218B1 (fr) * | 2012-06-22 | 2015-01-23 | Rivopharm Sa | Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation |
-
2009
- 2009-12-04 WO PCT/EP2009/008692 patent/WO2010066385A1/de active Application Filing
- 2009-12-04 ES ES09765042.8T patent/ES2467105T5/es active Active
- 2009-12-04 PL PL09765042T patent/PL2364141T5/pl unknown
- 2009-12-04 EP EP14155501.1A patent/EP2735307A1/de not_active Withdrawn
- 2009-12-04 EP EP09765042.8A patent/EP2364141B2/de not_active Not-in-force
- 2009-12-04 EP EP14193132.9A patent/EP2837376A3/de not_active Withdrawn
- 2009-12-04 EA EA201170777A patent/EA028676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-12-04 US US13/132,103 patent/US20110293717A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-14 US US14/541,274 patent/US20150133489A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007128349A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Evonik Degussa Gmbh | Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2364141A1 (de) | 2011-09-14 |
| EP2364141B1 (de) | 2014-03-05 |
| ES2467105T5 (es) | 2017-12-05 |
| PL2364141T5 (pl) | 2018-02-28 |
| EP2837376A2 (de) | 2015-02-18 |
| EP2837376A3 (de) | 2015-03-25 |
| PL2364141T3 (pl) | 2014-07-31 |
| WO2010066385A1 (de) | 2010-06-17 |
| US20150133489A1 (en) | 2015-05-14 |
| EA201170777A1 (ru) | 2011-12-30 |
| ES2467105T3 (es) | 2014-06-11 |
| EP2735307A1 (de) | 2014-05-28 |
| EP2364141B2 (de) | 2017-08-02 |
| US20110293717A1 (en) | 2011-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA028676B1 (ru) | Спрессованный моксифлоксацин | |
| EP2777696B1 (en) | Preparation of stable pharmaceutical dosage forms | |
| EP2590630B1 (en) | Oral dosage form of deferasirox | |
| EP3981399A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| US20130095177A1 (en) | Method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod | |
| US20120009258A1 (en) | Compacted cinacalcet | |
| RU2661402C2 (ru) | Твердые дозированные формы (s)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата | |
| EP2620140A1 (en) | Crizotinib containing compositions | |
| EP2560618A1 (en) | Melt-granulated fingolimod | |
| EA034711B1 (ru) | Лекарственная композиция, содержащая ингибитор всасывания холестерина и ингибитор биосинтеза холестерина | |
| CA2785684A1 (en) | Melt-granulated cinacalcet | |
| TW201023894A (en) | Directly compressible high functionality granular dibasic calcium phosphate based co-processed excipient | |
| WO2012100948A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib | |
| US20120058183A1 (en) | Retigabine tablets, preferably having modified release | |
| JP6855459B2 (ja) | 媒体に依存しない活性成分の放出を有する錠剤 | |
| CN115137705A (zh) | 一种吲哚布芬片 | |
| Majekodunmi et al. | Development of Novel Drug Delivery System Using Calcium Silicate | |
| JP5359061B2 (ja) | 製剤用核粒子 | |
| CN113855672A (zh) | 一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法 | |
| TR2021022062A2 (tr) | Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş empagli̇flozi̇n fi̇lm kapli tablet formülasyonlari i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ | |
| CN116782888A (zh) | 药物组合物 | |
| EP2621472A1 (en) | Dry processing of atazanavir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |